JPS63225320A - 抗体を含有する安定水性組成物 - Google Patents

抗体を含有する安定水性組成物

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JPS63225320A
JPS63225320A JP63036447A JP3644788A JPS63225320A JP S63225320 A JPS63225320 A JP S63225320A JP 63036447 A JP63036447 A JP 63036447A JP 3644788 A JP3644788 A JP 3644788A JP S63225320 A JPS63225320 A JP S63225320A
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    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１８票以上の抗体を含有する安定な水性組成
物に係る。
現在、ヒト又は動物のための予防、診断又は治療用薬剤
として抗体がしばしば使用されている。
感染性疾患の（予防）治療には抗ウイルス抗体又は抗菌
抗体が使用され、ホルモンレベルの調節には抗ゴナドト
ロピンがしばしば使用され、腫瘍の検出及び攻撃には腫
瘍ｔＸ原に対する抗体が使用される。
従って、抗体を含有しておりその他の操作又は処置を要
せずにヒト又は動物に直接注射できる安定な水性調製物
の必要性が大きい。
しかしながら基本的な問題は、抗体の水性組成物が、特
に不安定であり極めて短時間の後にも抗体活性を全く又
は実質的に全くもたないことが実際に知見されているこ
とである。
この問題の容易な解決方法は該当組成物を凍結乾燥する
ことであろう。
しかしながら、組成物を凍結乾燥しても所望通りの結果
は得られない、凍結乾燥過程で二次反応として該当抗体
の不可逆的な二量体化がしばしば生じ、このため凍結乾
燥組成物のがなりの活性低下が生じる。更に、二量体又
はより大きいオリゴマーは、ヒトに好ましくないアナフ
ィラキシ−反応を生じる。
従って、抗体の水性組成物に添加されると抗体の生物学
的活性と物理的品質とを長期間にわたりて実質的に一定
に維持するような物質の研究が進められてきた。
この研究の過程で多数の物質が検討されたが、該当抗体
の安定性を所望程度まで十分に与える物質は知見されな
かった。
発明者等は、デキストランを水性組成物に添加すると１
１類以上の抗体の水性組成物を長期間安定に維持できる
ことを知見した。
デキストランなる用語は、例えばＭｅｒｃｋ　Ｉｎｃｌ
ｅｘ、１０ｔｈ　ｅｃｌｉｔｉｏｎ、　Ｎｏ、２９１１
に記載のごとき平均分子量約ｚｏ、ｏｏｏ〜約１５０，
０００の範囲の水溶性多糖のグループを意味する０本発
明の範囲内の代表的な至適デキストランは、分子量約ｚ
ｏ、ｏｏｏ〜７５，０００の比較的低分子量のデキスト
ラン、例えば平均分子量約４０，０００のデキストラン
４０及び分子量７０，０００のデキストラン７０である
。
本発明によって安定化された抗体は例えば、抗血清から
得られてもよく（ポリクローナル抗体）、又はＫｏｈｌ
ｅｒ　ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、　Ｎａｔｕｒｅ　２
５６，４９５（１９７５）の方法によって不死化された
Ｂ−リンパ球によって得られるモノクローナル抗体でも
よく、又はトリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）又はカドローマ
（ｑｕａｄｒｏｍａ）から得られる二価のモノクローナ
ル抗体でもよい６組換ＤＮ＾技術によって得られたモノ
クローナル抗体も本発明に包含される。
該当抗体、より好ましくはモノクローナル抗体はいかな
る抗原又はハプテンに対する抗体でもよい０本発明で使
用されるのが好ましい抗体はホルモン特にゴナドトロピ
ンに対する抗体であり、例えば、抗ヒト絨毛ゴナドトロ
ピン（抗ＨＣＧ＞、抗卵胞刺激ホルモン（抗ＦＳＩ＋）
、抗黄体形成ホルモン（抗Ｌ）（）、抗妊娠ウマ血清ゴ
ナドトロピン（腔１’ＭｓＧ）、抗ヒト閉経期ゴナドト
ロピン（抗ＨＭＧ）がある。
常用の抗体使用濃度は水性組成物１１１１当たり０，１
〜約５ｚｇの範囲であり、特に０．５〜２．５ｍｇ７ｘ
１の範囲である。！＆も甘過の濃度は１〜！、５ｚｇ／
ｌ／（全組成物）である。
デキストランは一般に、抗体１重量部に対して０．３〜
約５重量部の範囲の量で使用される。抗体１重量部当た
りデキストラン１〜２重量部が最も好ましい。
実際には、本発明によるデキストランの使用量は水性組
成物１１当たり約０．０５〜２０ｚ’ｇの範囲、好まし
くは水性組成物１ｚ１当たり０．５〜５Ｂの範囲でよい
、１〜１．５Ｂの抗体を含有する水性組成物を安定させ
るには約１〜Ｚｍｇ７ｘｉのデキストランが極めて適量
であることが判明した。一般に、デキストランの使用量
は水性組成物の粘度を上昇させるほどの量ではない。
注射に適した水性抗体組成物は前記の成分く抗体及びデ
キストラン）に加えて以下のごとき別成分を含有する。
一組成物を等張にする成分、例えば適当な濃度のＮａＣ
１、ンルビトール、マンニトール、−組成物のρ１１を
５．０〜９．０、特に７．０〜８．５に調整する成分、 一ベンジルアルコールのごとき防腐剤、−パラベンのご
とき殺菌物質、 一抗炎症物質及び／又は麻酔剤のごとき生物学的活性物
質。
例えば安定なモノクローナル抗ゴナドトロピン水性組成
物は、該当抗ゴナドトロピンとデキストランとそれ以外
の成分とを滅菌水に導入することによって常法で調製さ
れる。
以下の実験に基づいて本発明をより詳細に説明する。
１ｍｇ７ｍＮのモノクローナル抗ＨＣＧ（マウス）の水
溶液を調製し、安定化特性を試験する物質を種々の量で
添加した。各溶液を４℃、２０℃及び４０℃で１箇月間
維持し、以下の３つの要因に基づいて評価を行なった。
（１）　　オリゴマー、特に二量体の存在、（２）抗Ｈ
ＣＧの分解、及び （３）物理的不安定性、特に蛋白光の出現及び粒子の形
成。
（上記期間の保存後に）上記の３つの要因がすべて陽性
であるときは溶液を（＋）と判定し、３つの要因がすべ
て陰性であるときは溶液を（−）と判定し、前記要因の
１つ又は２つが陰性のときは溶液を”０”と判定した。
１箇月保存後に得られた結果を表Ｉに示す。
１箇月後にも陽性を維持していた物質を更に３．６及び
９箇月後に評価した（表■参照）。
艮１ 艮１ ６箇月及び９箇月の保存後にもデキストラン４０の評価
は陽性であった。
九１涯り 以下の注射剤を調製しな。
モノクローナル抗ＨＣＧ　（マウス）１１９デキストラ
ン４０　　　　　　　　　１　　ｍｇＮａＣｆ　　　　
　　　　　　　　　　　３．５　Ｈリン酸バッファｐＨ
＝８ ＮａＪＰＯ４７，５ｍｇ ＮａＨｔＰＯ＊　　　　　　　　　　０．３３ｊｌｌＦ
水　　　　　　　注射液がＩＭｌになる量この組成物は
少なくとも９箇月安定であった。
夾１」ＬＬ 以下の注射剤を調製した。
モノクローナル抗１１ｃＧ　（マウス）　　１　　ｙｔ
ｙ、ノ デキストラン４０．’　　　　　　　　２　　ｍｇグル
コース　　　　　　　　　　２０　　Ｈリン酸バッファ
ｐＨ＝８ ＮＩＬ２ＨＰＯ４７，５ｍｇ ＮａＨｚＰＯ＜　　　　　　　　　　０．３３ｚｙ水　
　　　　　　注射液がＩＭｌになる量え１１１ モノクローナル抗ＰＨＳＧ（マウス）１．５ｉｇデキス
トラン４０　　　　　　　　１　　ｘｇベンジルアルコ
ール　　　　　　１　　ｍｇグリシンバッファｐＨ＝８
．５

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）安定剤としてデキストランが添加されていること
    を特徴とする１種類以上のモノクローナル抗体の安定水
    性組成物。
  2. （２）デキストランの量が抗体１重量部当たり０．３〜
    ５重量部であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    に記載の組成物。
  3. （３）デキストランの量が抗体１重量部当たり１〜２重
    量部であることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は
    第２項に記載の組成物。
  4. （４）平均分子量２０，０００〜７５，０００のデキス
    トランを使用することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項から第３項のいずれかに記載の組成物。
  5. （５）組成物１ｍｌ当たり１〜１．５ｍｌの抗体と１〜
    ２ｍｇのデキストランとを使用することを特徴とする特
    許請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の組成
    物。
  6. （６）抗体としてモノクローナル抗ＨＣＧ抗体を使用す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第５項の
    いずれかに記載の組成物。
  7. （７）抗体としてモノクローナル抗ＰＨＳＧ抗体を使用
    することを特徴とする特許請求の範囲第１項から第６項
    のいずれかに記載の組成物。
JP63036447A 1987-02-20 1988-02-18 抗体を含有する安定水性組成物 Expired - Lifetime JP2655667B2 (ja)

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EP0280358B1 (en) 1992-12-30
ATE83930T1 (de) 1993-01-15
ES2053704T3 (es) 1994-08-01
EP0280358A1 (en) 1988-08-31
DE3877015T2 (de) 1993-05-06

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