JPS63225363A - シンノリン−カルボキサイドおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−ヒドロキシシンノリン−カルボキサミド
、その免疫調節剤としての使用、その製法およびそれを
含有する医薬組成物に係る。

４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミドを包含
するシンノリン化合物の調１は、Ｊ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　２８２８　（１９６１）に「シンノリンの
新しい合成：バート１．メソキサアリルクロライドを環
化して置換４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボン酸
を合成する」と題して記載されている。

抗不安薬（ａｎＸｉｏＩｙｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ
ｓ）として有用なビラゾロ−シンノリンの合成の際中間
化合物として使用される４−ヒドロキシシンノリン−３
−カルボン酸のアルキルエーテルもまた、ムロ特許第２
、５４９．８３３号明１Ｂミで合成されている。

更に、４−ヒドロキシ−３−シンノリンカルボキサミド
は米国特許第３，６５７，２４１号明号明に記載されて
いる。しかしながら、その有用性については記載がなく
、前記化合物は、殺虫剤、殺菌剤および殺昆虫剤として
有用な４−ハロシンノリンの合成の中間化合物である。

ヨーロッパ特許出願公開第２０５，２７４号明号明ｍの
目的化合物の非常に広い一般式は、４−アミノ−及び４
−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボンＷｉ誘導体を
包含しており、この化合物はＣＮＳ抑圧活性を有してい
る。しかし、このヨーロッパ特許出願公ｒｒｔｉＦｆＩ
ｍ書には、４−ヒドロキシ−Ｎ、８−ジプロピル−シン
ノリン−３−カルボキサミド及び８−クロ０−４−ヒド
ロキシートブロビル−シンノリン−３−カルボキサミド
の他に、４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミ
ドｆｆ１ｉａ体について具体的に記載するところがない
。更に、本発明の化合物が免疫調節剤（１ｌｌｕｎｏｌ
ｏｄＬＩＩａｔｉｎＱ　ａ（ｌｅｎｔ）として有用であ
ること、又は免疫調節活性（ｌｌｍｔｌｎｏｌｏｄＵｌ
ａｔｉｎｇ　ａＣｔｉｖｉｔｙ　）を有する医薬組成物
の１１１１！に該化合物が利用できることについては、
いずれの先行文献も開示しておらず、示唆もしていない
。

本川Ｉｌｌに記載する式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−３−
シンノリンカルボ４？、ミド及びその製薬上許容し得る
塩が免疫調節活性を有していることが本発明に於いて知
見された。

したがって、本発明は第１の目的として、式（Ｉ）の化
合物又はその製薬上許容し得る塩の免疫ｗ４ＷＪ剤とし
ての使用、式（Ｉ＞の化合物又はその製薬上許容し得る
塩を活性成分として含有する医薬組成物、およびこれら
の医薬組成物を調製するために式（Ｉ）の化合物又はそ
の製、桑上許容し得る塩を使用することに関する。

式（Ｉ）の化合物は、下記の一般式 で表わされ、該式（Ｉ＞中、 ｎは０．１又は２を示し： ＲとＲ２の各々は独立してａ）水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル若しくはＣ−０６のアルキル：ｂ）ヒドロ
キシ、０１〜Ｃ６アルコキシ若しくはＣ３〜Ｃ４アルケ
ニルオキシ二Ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアＡノ若し
くは０２〜．Ｃ８アルカノイルアミノを示し； Ｒは水素又はＣ〜Ｃ８アルキルを示し：は未置換のＣ〜
０２ｏフルキル（ここに、ＲｏおよびＲｂの各々は独立
してフェニル若しくは０１〜Ｃアルキルを示すか、又は
ＲとＲｂはそれａ らが結合する窒素原子と共にＮ−ピロリジニル、トビベ
ラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモル
ホリノ、モルホリノ若しくはピペリジノの各国のいずれ
かを形成し、ただしこれらの複素環は０１〜Ｃ６アルキ
ル若しくはフェニルで置換されていてもよく又は未置換
である）；ｂ’）メチルで置換されているか又は未置換
の０５〜Ｃ１ｏシクロアルキル； Ｃｏ）２−若しくは３−ピロリジニル、２−ピペラジニ
ルのピペリジル（ただし、これらの複素環は０１〜Ｃ６
アルキルで置換されているか又は未置換である）： ｄ’）イソキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これら
の複素環はＣ−０６アルヤルで置換されているか又は未
置換である）−二 ｅ’）ハロゲン、Ｃ−Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アル
コキシから独立して選択された１つ若しくは２つの置換
基によって置換されているか又は未置換のピリジル；又
は ｆ’）ハロゲン、ＣＦ　　、Ｃ−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃ
６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミル アミノ 独立して選択された１つ若しくは２つの置換基によって
置換されているか又は未は換のフェニルを示す。

これらの化合物及びそれらの塩は以下「活性化合物又は
「本発明化合物」と称する。

上記した先行文部と対比すると、前記一般式（Ｉ）で表
わされる２つの化合物は前記ＥＰ−Ａ−　２０５２７２
に記載されている公知化合物であり、そのうちのいくつ
かは該ヨーロッパ特許出願間ＩｆｆｌｌＪに具体的に記
載されていないもののその一般式に包含されているが、
しかしその他の一般式（Ｉ）の化合物は眞記先行文献の
いずれにも記載されていない。

一般式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−ジノンリン誘導体はま
た次の式で表わされる互変異性シンノリンとしても存在
し得ることに留意すべぎである。

しかし、いずれにしろ本発明のすべての化合物は以下４
−ヒドロキシ−シンノリン誘導体と称する。

本発明はまたその範囲内に於いて、そべての可能性のあ
る異性体、立体異性体、光学異性体、それらの混合物、
並びに式（Ｉ）化合物の代謝産物、代謝前駆体又は生物
学的前駆体のすべてを包含する。

ハロゲン原子は好ましくは塩素又はフッ素である。

アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルカノイ
ルアミノの各基は、分枝鎖状の基または直鎖状の基のい
ずれであってもよい。

Ｃ−Ｃアルキル基は好ましくはＣ−Ｃ１６，特にＣ””
’Ｃａアルキル基である。

０１〜Ｃ８アルキル基は好ましく０１〜Ｃ６アルキル基
はである。

０１〜Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔブ
チルであり、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔブ
チルである。

Ｃ３〜Ｃ４アルケニルオキシ基は、好ましくはアリルオ
キシである。

Ｃ−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ若しく　
ｔａｒｔブトキシであり、好ましくはメトキシ、エト１
ニジ又はプロポキシである。

Ｃ５〜Ｃ１ｏシクロアルキル基は好ましくはシクロペン
デル、シクロヘキシル又はシクロへブチルである。

Ｃ２〜Ｃ８アルカイツル基は好ましくはアセチルアミノ
又はプロピオニルアミノである。

＋ＩＩＡＪ薬上許容口上許容の例としては、無機塩基と
の塩たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化アルミニウムとの塩、有機塩基と
の塩たとえばリジン、トリエチルアミン、トリエタノー
ルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、
ジー（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、
トエチルビベリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルア
ミン、トエチルーモルホリン、β−ヘネチルアミン、ト
ベンジルーβ−ヘネヂルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、ｌ
ｌ−ジメブルアミン及びその他の許容可能な有機アミン
との塩などがあるが、その他に無機酸たとえば塩化水素
、臭化水素、硫酸との塩及び有機酸たとえばクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸との塩などもある。

式（Ｉ）化合物の好ましい塩は、ナトリウムおよびカリ
ウム塩である。

上記したように、本発明はまたその発明の範囲中に、式
（Ｉ）化合物の製薬上許容し得る生物学的前駆体（すな
わちプロドラッグといわれるもの）、言い換えると、式
（Ｉ）とは違った化学式で表わされるものであるが、し
かしヒトに投与された場合には直接又は間接にｉｎ　ｖ
＋ｔｒｏで式（Ｉ）の化合物に転換され得る化合物を包
含する。

本発明の好ましい化合物としては、式（Ｉ）の化合物に
おいて、 ｎＩｆｉＯ，１又は２を示し； ＲおよびＲ２の各々が独立して水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメヂル若しくはＣ−０４のアルキル、ニトロ、ア
ミノ又はＣ〜Ｃ４アルコキシであり； Ｒが水素又はＣ−Ｃ４アルキルであり；は未置換のＣ〜
Ｃ１６アルキル（ここに、Ｒ゛、およびＲ′ｂの各々は
独立して０１〜Ｃ４アルキルであるか、又はそれらが結
合している窒素原子と共にトビロリジニル、トビベラジ
ニル、モルホリノ若しくはピペリジノの多環のいずれか
を形成し、ただしこれらの複素環はＣ１〜Ｃ２アルキル
で置換されていてもよく又は未置換である）；ｂパ）メ
チルで置換されているか又は未置換のＣ５へＣ７シクロ
アルキル； Ｃ”）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル、イ
ンキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これらの複素環
はＣ〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよく又は未置換
である）； ｄ゛°）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２
アルコキシから独立して選択された１つ若しくは２つの
置換基によって置換されているか又は未置換のピリジル
；又は ｅ”）　ハｎゲン、ＣＦ　　、Ｃ−Ｃ４７）Ｌｔキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニドＯ及びアミノから独立して
選択された１つ若しくは２つの置換基によって置換され
ているか又は未置換のフェニルである化合物およびその
製薬上許容し得る塩である。

本発明のより好ましい化合物としては、式＜Ｉ）の化合
物において、 ｎが０，１又は２であり； ＲおよびＲ２の各々が独立して水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、Ｃ〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコ
ヤシであり； Ｒ３が水素又は０１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒがａ′＃
）ジ（Ｃ−５−０２）アルキルアミ八モルホリノ若しく
はピペリジノ又はＮ−ピロリジニル環若しくはＮ−（０
１〜Ｃ２）アルキル−Ｎ−ピペラジニル環で置換されて
いるか又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル； ｂ”　）メチルで置換されているか又は未置換の０５〜
Ｃ６シクＯアルキル： Ｃ＃）２−若しくは３−ピロリジニル又はインキサゾリ
ル（ただし、これらの′ｍｓ環はＣ−Ｃ２アルキルで置
換されているか又は未置換である）；ｄ”　）塩素、臭
素、メチル若しくはメトキシで置換されているか又は未
置換のピリジル；又はｅ”　）　Ａログン、ＣＦ３、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ若し
くはアミノで置換されているか又は未置換のフェニルで
ある化合物およびその製薬上許容し得る塩である。

本発明の特に好ましい化合物の例は、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−シンノリン−
３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン−
３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−ピリジル）−シンノリン−３
−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（６−メチル−２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシートフェニルーシンノリン−３−カルボ
キサミド： ４−ヒドロキシートメヂルート（２−ピリジル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒトＯキシート（３−メチル−２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（４−メチル−２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； トシク０へキシル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−
カルボキサミド； Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド； トベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボ
４．サミド： ４−ヒドロキシ−６−メドキシーＮ−（２−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシートフエネチルーシンノリン−３−カル
ボキサミド； ４−ヒトΩ生シート（３−メチル−フェニル）−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−メトキシ−フェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ト（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシーシン
ノリシー３−カルボキリミド； Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボ
キサミド； ４−とドロキシ−Ｎ−（２−メチル−フェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ〜フェニル）−シ
ンノリン−３−カルボ１サミド； Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシート（３−ニトロ−フェニル）−シンノ
リン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−シンノリン−３−カルボキサミド；ト（３−ブロ
モ−フェニル）−４−ヒトＯキシーシンノリンー３−カ
ルボキサミド： Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
−シンノリン−３−カルボ４サミド； Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボ４サミド： ト（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−メチルート（２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド： ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒ
ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド：６−クロ
ロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
−シンノリン−３−カルボキサミド：６−クロロート（
３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリン
−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェ
ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−
ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド；６−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３
−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−フェニル−シンノリ
ン−３−１カルボキサミド： ４−とドｑキシー６−メト４シーＮ−フェニル−シンノ
リン−３−カルボキサミド： Ｎ−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−シンノリ
ン−３−カルボキサミド： Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−シンノ
リンー３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−シンチルーフエニル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）、−４
−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド：６−
フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒド
ロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド：６−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル
）−シンノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロ
ロ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド：４−ヒドロキシ−Ｎ−（
３−ジメチルアミノ−プロピル）−シンノリン−３−カ
ルボキサミド； ４−ヒト［１キシ−Ｎ−（２−ジメヂルアミノーエチル
）−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（２−モルホリノ−エチル）−シン
ノリン−３−カルホキ（ナミド； ４−ヒドロキシート［２−（１−メチル−ピロリジン−
２−イル）−エチルＪ−シンノリンー３−カルボキサミ
ド；Ｎ−［（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メ
チル］−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサ
ミド；及びこれらの製剤上許容し得る塩、特にナトリウ
ム塩およびカリウム塩がある。

式（Ｉ）の化合物のうち選択されたクラスの活性化合物
は、 式（Ｉａ） ［式中、ｎは０．１又は２を示し； Ｒ１とＲ２の各々は独立してａ）水素、ハロゲン、トリ
フルオロメブル若しくは０１〜Ｃ６のアルキル；ｂ）ヒ
ドロキシ、Ｃ〜Ｃ６アルコキシ若しくはＣ３〜Ｃ４アル
ケニルオキシ；Ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ若
しくはＣ２〜Ｃ８アルカノイルアミノを示し； Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルを示し；は未置換の
Ｃ１〜Ｃ２゜アルキル（ここに、Ｒ２およびＲｂの各々
は独立してフェニル若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルを示す
か、又はＲａとＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に
トビロリジニル、トビベラジニル、ヘキサヒトＯアゼピ
ンー１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ若しくはピ
ペリジノの各国のいずれかを形成し、ただしこれらの複
素環はＣ−Ｃ６アルキル若しくは）Ｉニルで置換されて
いてもよく又は未置換であ−る）；ｂ’）メチルで置換
されているか又は未置換のＣ５〜Ｃ１ｏシクロアルキル
； Ｃｏ）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル又は
２−ピペラジニル（ただし、これらの複素環はＣ１〜Ｃ
６アルキルで置換されているか又は未置換である）： ｄ’）イソキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これら
の複素環はＣ−Ｃ６アルキルで置換されているか又は未
置換である）： ｅ’）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ア
ルコキシから独立して選択された１つ若しくは２つの置
換基によって置換されているか又は未置換のピリジル；
又は ｒ’）ハロゲン、ＣＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０〜Ｃ６
アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ及びＣ２
〜Ｃ８アルカノイルアミノから独立して選択された１つ
若しくは２つのｎ１１１１ｕによって置換されているか
又は未置換のフェニルである。］ で表わされる化合物又は製剤上許容され得る該化金物の
塩であって、Ｒが未置換Ｃ１〜Ｃ１゜アルキル又は未置
換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである場合には、Ｒおよび
Ｒ２の少なくともいずれか一方はホルミルアミノ又は０
２〜Ｃ８アルカノイルアミノであるような前記化合物又
はその塩である。

式（Ｉａ）の化合物はＥ　Ｐ　−Ａ　−２０５２７２に
記載されている一般式に包含されるが；該ＥＰ−Ａ−２
０５２７２にはいずれも具体的”に記載されていないも
のである。したがって、式（Ｉａ）の化合物およびその
製薬上許容し得る塩は本発明の第２の目的物である。更
に、本発明は、活性成分として式（ｊａ）の化合物又は
その製薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供す
ることをも目的とする。

式（Ｉａ）の化合物のうち好ましいものは、式（Ｉａ）
の化合物において、 ｎが０，１又は２を示し： ＲおよびＲ２の各々が独立して水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル若しくは０１〜Ｃ４のアルキル、ニトロ、
アミノ又はＣ１〜９４アルコキシであり： Ｒが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒが、ａｌ）
Ｃ１１〜Ｃ１６の未ＩＩ換アルキル；アルキル（ここに
、Ｒ゛　およびＲ′ｂの各々は独立してＣ１〜Ｃ４アル
キルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と共
にトビロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ若し
くはピペリジノの各１１のいずれかを形成し、ただしこ
れらの複素環はＣ−Ｃ２アルキルで置換されていてもよ
く又は未置換である）； Ｃ１）メチルで置換されているシクロヘキシル；ｄｌ　
）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル、イソキ
サゾリル又はチアゾリル（ただし、これらの複素環はＣ
〜Ｃ２アルキルでは検されていてもよく又は未置換であ
る）： ｅ　）ハロゲン、Ｃ〜Ｃ２アルキル及び０１〜Ｃ２アル
コキシから独立して選択された１つ若しくは２つの置換
基によって置換されているか又は未置換のピリジル；又
は ｆ　）ハロゲン、ＣＦ　　、Ｃ−０４アルキル、Ｃ−Ｃ
４アルコキシ、ニトロ及びアミノから独立して選択され
た１つ若しくは２つの置換基によってｎ＠されているか
又は未置換のフェニルであ−る化合物、およびその製薬
上許容し得る塩である。

式（Ｉａ＞の化合物のうち最も好ましいものは、式（Ｉ
ａ）の化合物において、 ｎが０．１又は２であり： ＲおよびＲ２の各々が独立して水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、Ｃ−、−Ｃ４アルキル又は０１〜Ｃ４ア
ルコキシであり； Ｒが水素又はＣ−Ｃ２アルキルであり；Ｒがａ　）ジ（
Ｃ〜Ｃ２）アルキルアミノ、モルホリノ若しくはピペリ
ジノ又はＮ−ピロリジニル環若しくはＮ−（Ｃ−０２）
アルキルートピペラジニル環で置換されているＣ　　−
Ｃ８アルキル；ｂ２）２−若しくは３−ピロリジニル又
はインキサゾリル（ただし、これらの複素環はＣ１〜Ｃ
２アルキルで置換されているか又は未置換である）；Ｃ
２）塩素、臭素、メチル若しくはメトキシで置換されて
いるか又は未置換のピリジル；又はｄ　）ハロゲン、Ｃ
，Ｆ　　、Ｃ−０４アルキル、Ｃ〜Ｃ４アルコキシ、ニ
トロ若しくはアミンで置換されているか又は未置換のフ
ェニル化合物、およびその製薬上許容し得る塩である。

一般式（Ｉａ）の化合物の具体例としては、４−ヒドロ
キシート（４−ピリジル）−シンノリン−３−力ルボキ
サミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン−
３−カルボキナミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−シンノリン−
３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（６−メチル−２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシートフェニルーシンノリンー３−カルボ
キサミド； ４−ヒドロキシートメチルート（２−ピリジル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミドニ ド（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カル
ボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−メドキシート（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシートフエネチル−シンノリン−３−カル
ボキサミド：゛ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メ°チル−フェニル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルーフェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（２−メトキシ−フェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミドニ ド（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニドローフェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ト（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−シンノリン−３−カルボキサミド；ト（３−ブロ
モ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カ
ルボキサミド： Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（２，３−ジクロロ−゛フェニル）−４−ヒドロキ
シ−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−″３−カルボキサミド： Ｎ−（３−）、ルオローフェニル）−４−ヒドロキシ−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−メトキシ−フェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−メチルート（２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシート（２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロート（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒド
ロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド；６−クロロ
ート（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミド；６−クロロ−Ｎ−（３
−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリン−
３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェ
ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒトＯキシート（６−メチル−２−ピ
リジル）−シンノリン−３−カルボキサミド；６−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−
カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−フェニル−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メドキシーＨ−フェニルーシンノ
リン−３−カルボキサミド； トベンジルー６−クロロー４−ヒドロキシ−シンノリン
−３−カルボキサミド； トベンジルー４−ヒトＯキシ−６−メチル−シンノリン
−３−カルボキサミド； トベンジルー４−ヒドロキシ−６−メドキシーシンノリ
ンー３−カルボ４サミド； ４−ヒドロキシート（２，６−シンチルーフエニル）−
シンノリン−３−カルポキサミド： ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
リン−３−カルボ４サミド： ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロート（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒ
ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド；６−フル
オロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキ
シ−シンノリン−３−カルボキサミド；６−フルオロ−
４−ヒドロキシート（３−メチル−フェニル）−シンノ
リン−３−カルボキサミド；ト（３−クロロ・−フェニ
ル）−６−フルオ、ロー４−ヒドロキシ−シンノリン−
３−カルボキサミド；４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメ
チルアミノ−プロピル）−シンノリン−３−カルボキサ
ミド； ４−ヒドロキシート（２−ジメチルアミノ−エチル）−
シンノリン−３−カルボ４サミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−Ｅルホリノ　エチル）−シ
ンノリン−３−カルボ４サミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン
−２−イル）−エチル１−シンノリン−３−カルボキサ
ミド：Ｎ−［（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−
メチル１−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキ
リミド；及びこれらの製剤上許容し得る塩、特にナトリ
ウム塩、カリウム塩を挙げることができる。

式（Ｉ）のシンノリン及びその塩、並びにそれらから選
択された式（Ｉａ）の群は、例えば、式（ＩＩ） Ｈ （Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りであり、ｌはカル
ボキシあるいはその反応性官能誘導体である）の化合物
を、式（Ｉ［Ｉ） （ｎ、　ＲおよびＲ４は上記に定義した通りである）の
化合物と反応させ、所望により式（Ｉ）の化合物を別の
式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または所望により式
（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容される塩に変換し、及
び／または所望により塩を遊離の化合物に変換し、及び
／または所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物
を単一の異性体に分離することからなる方法により１Ｊ
ＩＩし得る。

式（ＩＩ）の化合物において、２がカルボキシ基の反応
性官能誘導体である場合、例えば、ａＩｖ）　　Ｃ−Ｃ
アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコ
キシカルボニル基、 ｂＩｖ）　　ハロカルボニル基、好ましくはクロロカル
ボニルまたはブロモカルボニル基、特にクロロカルボニ
ル、 Ｃ’）　　−ＣＯＯＣＯＯＩｔ　基（Ｒは例えばｃｌ−
ＣＧアルキル、フェニル、ベンジル）である。

２がカルボキシである式（ＩＩ）の化合物と式Ｕ［［）
の化合物との反応は、例えば、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、１，１−カルボニルジイミダゾール ジオキサン、アセトニトリルのような不活性有灘溶媒中
、約り℃〜約５０℃までの種々の温度にて行なうことが
できる。

Ｚがｃ’−ｃ，アルコキシカルボニル 式（ＩＩ）の化合物と式（ＤＩ）の化合物との反応は、
例えば、溶剤の非存在下またはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、トルエンあるいはキシレンのよ
うな不活性有機溶剤の存在下に約り０℃〜約２００℃の
種々の温度にポリリン酸またはメタンスルホン酸と共に
加熱するか、あるいは、何等の酸物質も存在させないか
あるいはトルエンまたはキシレンのような芳香族炭素水
素の存在下に、好ましくは反応中に発生する遊離アルキ
ルアルコールを希釈剤とともにゆっくりと蒸発除去しな
がら、約り０℃〜約１５０℃の温度に加熱することによ
って行なうことができる。

２がハロカルボニル基である式（ｎ）の化合物と式（Ｉ
ｌｌ）の化合物の間の反応は、例えば、ジクロロエタン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒の存在下、約り℃〜約１００℃や の間の稲々温度で行なうことができる。

２が−ｃｏｏｃｏｏ＋’ｔ　　基（Ｒ５は上記で定義し
た通り）である式（ｆｆ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化
合物の間の反応は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、塩
化メヂレンまたはテトラヒドロフランのような不活性有
機溶媒中、約り℃〜約５０℃の種々の温度で、好ましく
はトリエチルアミンのような塩基の存在下に行なうこと
ができる。

上記したように、式（Ｉ）の化合物は公知の方法により
別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば
必要に応じて酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランの
ような共溶媒を使用し、室温から約１００℃の種々の温
度で、濃塩酸中の塩化第一スズでの処理により、ニドＯ
基をアミノ基に変換することができる。また例えば、溶
媒を存在させることなく、あるいはジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒
中、通常はピリジンあるいはト、リエチルアミンのよう
な塩基の存在下、０℃〜約１００℃の種々の温度で、ギ
酸あるいは適当なＣ２−Ｃ８アルカノイル無水物と反応
させることによりアミノ基をホルミルアミノ基またはＣ
−Ｃ８アルカノイルアミノ基に変換することができる。

また周知の方法により任意に、式（Ｉ）の化合物を塩に
すること並びに塩を遊離の化合物に変換すること及び異
性体の混合物を単一の異性体に分離することができる。

Ｚがカルボキシの式（Ｉ［）の化合物は、例えば、式（
ＴＶ） （Ｒ及びＲ２は上記で定義の通り）の化合物を環化し、
その後反応生成物を希アルカリで加水・分解することに
より調製することができる。

式（ＩＶ）の化合物の環化は、例えば、ニトロベンゼン
またはジクロロエタンのような不活性溶媒中、室温から
約１００℃までの種々の温度でＴｉｃｅ４゜ＳｎＧ！　
　またはＮα３により処理することにより行なうことが
できる。反゛応生成物の加水分解は、例えば、約り℃〜
約１００℃の種々の温度で水性Ｎａ０１ｌまたはに０１
１により処理することにより行なうことができる。

２がハロカルボニルである式（Ｉ［）の化合物は、例え
ば、エーテル、ベンゼン、ジクロロエタン、ジオキサン
のような不活性溶媒中、約り℃〜約１００℃の種々の温
度で、Ｚがカルボキシである対応する式（ＩＩ）の化合
物を例えば塩化オキザリル、塩化チオニルのような適当
な酸ハロゲン化物、ＰＧ！　　、　ＰＢｒ３と反応させ
てＸＩ！Ｊ製することができる。

２がＣ−Ｃγアルコキシカルボニル基である式（ＩＦ）
の化合物は、例えば、好ましくは希釈剤なしに約り℃〜
約１００℃の種々の温度で、２がハロカルボニルである
対応する式（］Ｉ）の化合物を、適当なｃｌ−Ｃ６アル
キルアルコールと反応させることにより調製することが
できる。

あるいはＣ−ＣＩアルコキシカルボニル基である式（ｎ
）の化合物は、例えば気体ＨＣｊあるいはＢＦ３エーテ
ル化物の存在下、約り０℃〜約１００℃の種々の濃度で
２がカルボキシ基である対応する式（ｎ）の化合物を適
当なＣ１−０６アルキルアルコールと反応させることに
よっても調製することができる。

Ｚが基−ＣＯＯＣＯＯＲ５（Ｒ５は上記で定義した通り
）の式（Ｉ）の化合物は、ベンゼン、トルエン、ジオキ
サン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムの
ような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下
、約り℃〜約５０℃の種々の温度で、ＺがＴｔＭカルボ
キシ猛である式（Ｉ［）の化合物を式ＹＣＯＯＲ（Ｒ５
は上記で定義した通りであす、Ｙはハロゲン原子であっ
て好ましくは塩Ｍまたは臭素である）の化合物と反応さ
せることによりＩｌｌすることができる。

式（ｒＶ）の化合物は例えば、以下のようにして調製す
ることができる。式（Ｖ） （Ｒ及びＲ２は上記で定義した通り）のジアゾ化７Ｓ香
族アミンを、例えば酢酸ナトリウムの存在下にジエチル
マロネートとカップリングさゼて式（Ｒ及びＲ２は上記
に定義した通り）のジエチルケトマロネートフェニルヒ
ドラゾンを得る。式（Ｖｌ）の化合物を次に例えば、沸
謄エタノール中で水性Ｈａ叶またはＫＯＪ＋で処理する
ことにより加水分解して式（■） （Ｒ及びＲ２は上記で定義した通り）の対応づす る二塩基酸にし、これを今度は例えば５ＯＣｉ！２また
はＰα５と、ベンゼンまたはジクロロエタンのような不
活性溶媒中、還流温度で反応させて式（Ｖ）の化合物を
得る。

以上に記載した方法の後、式（Ｖ）の化合物から出発し
τ式（ＩＶ）の化合物を得るのに有用な実験条件は、ｔ
ｌ、　Ｊ、　ＢａｒｂｅｒによりＪ、　Ｃｈｅｌｌｌ、
　Ｓａｃ、　２８２８゜（１９６１）に報告されている
。

式（ＩＩＩ）の化合物は市販される製品として入手可能
であり、また慣用の方法で製造することができる。

式（Ｖ）の化合物は公知の生成物であり、当業者に周知
の合成法により調製することができる。

本発明の化合物及びその中間生成物にＪ′３いてＮＨ２
及び／又はＯＨのような基が存在する場合は、上記に説
明した反応にかｔプる前にそれ等を保護する必要がある
が、有機化学において周知の方法により反応が起る前に
保護し、その後脱保護することができる。

式（１）と（Ｉａ）の化合物は免疫調節活性を有してお
り、特に、たとえば哺乳類において細菌およびウィルス
による急性および慢性の感染症の治療ならびにＭｌｆＡ
に関係する病気の治療に免疫刺激剤として使用すること
ができる。

本発明の化合物の免疫調節活性は、たとえば、これらの
化合物がインビトロにおいてマクロファージの腫瘍細胞
に対する細胞毒性を増強するのに有効であるという事実
によって立証される。

この活性を評価する実験手順は次、の通りである。

一群４匹のマウスを供試化合物で腹腔内処置し、７日後
ｒｍ膜細胞を集めて３１℃で２時間平板培養する。その
後壁を洗浄して付着性でない細胞を除去し、標的腫ａｍ
胞を添加して４８時間インキュベーションを続ける。こ
の培養期間の終了時標的細胞の生存率を比色法によって
評価し、かつ５７０ｎｍで定量する。

Ｔｔ１５１１ｉ瘍細胞（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｉｉｍｕｎｏ
ｌ、、　１９８２．１２゜３２０）を用い、と記の実験
手順に従って得た本発明のいくつかの化合物の免疫刺激
活性データをまとめて次の表に示す。

細胞ｍ性は次式を用いてＴＵ５Ｂ！ｌ！細胞の増殖の阻
害率（％）として計譚する。

ここで、 ０、口、Ａ、−ベヒコール（ｖｅｈｉｃｏｌ）で処理し
たマクロファージと共に培養したＴＵ５の光学密度、０
、口、Ｂ、−ベヒコール（ｖｅｈｉｃｏｌ）で処理した
マクロファージ単独の光学密度、 ０、　Ｄ、　Ｃ，−ＦＣＥ化合物で処理したマクロファ
ージと共に培養したＴＵ５の光学密度、 ０、　Ｄ、　Ｄ、　−ＦＣＥ化合物で処理したマクロフ
ァージ単独の光学密度、 ＦＣＥ　２４０８９−４−ヒドロキシート（２−ピリジ
ル）−シンノリン−３−カルボキサミド、 ＦＣＥ　２５００８−４−ヒドロキシートフェニルーシ
ンノリンー３−カルボキサミド、 ＦＣＥ　２５０５１糟４−ヒ下ロキシートメチルート（
２−ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド、 である。

免疫調節活性を有する式（１）または（Ｉａ）の化合物
の好ましい例としては、４−ヒドロキシート（２−ピリ
ジル）−シンノリン−３−カルボキサミド（内部コード
ＦＣＥ　２４０８９）を挙げることができる。

本発明の化合物は医薬中に安全に使用することができる
。

たとえば、化合物４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル
）−シンノリン−３−カルボキサミドのマウスにおける
急性毒性（ＬＤ５ｏ）はおよそ８００ｑ／Ｋｇより高い
。これは、化合物をいろいろなｍ１で一回経口投与した
後７日目に測定したものである。本発明の他の化合物に
ついても同様な毒性データが得られている。

臨床に゛おけるさまざまな病状の治療法は、通常通り、
投与経路、化合物の投与形態ならびに処置すべぎ思考の
年齢、休１および状態も考慮して病理学の種類に応じて
適応させなければならない。

一般にこのような化合物を必要とするあらゆる場合に経
口経路が使用される。急性の感染症の治療には静脈注射
または注入が好ましい。

維持療法の場合には経口経路または非経口経路たとえば
筋肉内もしくは皮下注射が好ましい。

これらの目的の場合本発明の化合物は、たとえば成人に
対して毎日体Ｎ　１　Ｋｙ当たり約０．５〜約１０ηの
範囲の用量で経口投与することができる。成人に非経口
投与するには、たとえば体重１句当たり約０．２〜約５
ηの範囲の用量の活性化合物を使用することができる。

もちろんこれらの療法は最適な治療効果が得られるよう
に調節できる。

薬剤として許容できる担体または希釈剤と共に本発明の
化合物を含有する薬剤組成物の性質（種類）は当然所望
の投与経路に依存する。

これらの組成物は通常の成分を用いて常用の方法で調合
できる。たとえば、本発明の化合物は、水性もしくは油
性の溶液か懸濁液、錠剤、火剤、ゼラチンカプセル、シ
ロップ、ドロップまたは座薬の形態で投与できる。

経口投与の場合本発明の化合物を含有する薬剤組成物は
錠剤、火剤またはゼラチンカプセルが好ましく、これら
は活性物質と共に、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースなど
のような希釈剤、潤滑剤たとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリ
ン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコー
ルを含有しており、あるいはまた、デンプン、ゼラチン
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ア
ラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン
、などのような結合材、デンプン、−アルギン酸、アル
ギン酸塩（エステル）、ナトリウムデンプングリコレー
トなどのような崩壊剤、起泡性α合物、染料、甘味料、
レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなど
のような湿潤剤、および一般に薬剤調合の際に使用され
る非毒性で薬理学的に不活性な物質を同時に含有してい
てもよい。これらの薬剤（製剤）は公知の方法、たとえ
ば混合、造粒、打錠、糖衣化またはフィルムコーチ′イ
ング法によって製造できる。

経口投与用の分散液はたとえばシロップ、エマルジョン
およびサスペンションでよい。

シロップは、担体として、たとえばショ糖またはショ糖
とグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／また
はソルビトールを含有し得る。

サスペンションと１マルジヨンは、担体として、たとえ
ば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、
メチルセルロ−ス ルロース 得る。

筋肉内注射用のサスペンションまたは溶液は、活性化合
物と共に、薬剤として許容できる担体、たとえば無菌水
、オリーブ油、オレイン酸エヂル、グリコール（たとえ
ばプロピレングリコール）、および所要によっては、適
当量の塩酸リドカインを含有し得る。

静脈注射または注入用の溶液は担体としてたとえば無菌
水を含有し得、あるいは好ましくは無菌の等張生理食塩
水溶液の形態とし得る。

座薬は、活性化合物と共に、薬剤として許容できる担体
、たとえばカカオ′バター、ポリエチレングリコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性
剤またはレシチンを含有し得る。

以上のことから分かるように、本発明によって以下のよ
うな特徴が得られる。

（ａ）式（１）の化合物またはその薬剤として許容でき
る塩の、免疫調節剤としての用途。

（１））式（Ｔ）の化合物またはその薬剤として許容で
きる塩を活性成分として含有し、かつ適切な担体を含有
する、免疫調節活性を有する薬剤組成物。

（Ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容でき
る塩の、免疫調節活性を有する薬剤組成物の製造におけ
る用途。

（ｄ）式（ｒａ）の４−ヒドロキシ−３−シンノリン−
カルボキサミドおよびその薬剤として許容できる塩。

（ｅ）適切な担体および／または希釈、剤と、活性成分
としての式（Ｉａ）の化合物またはその薬剤として許容
できる塩とを含有する薬剤組成物。

（「）式（１）と（Ｉａ）のシンノリンカルボキシミド
類およびその薬剤として許容できる塩の製造方法。

以下に実施例を挙げて本発明をざらに詳述するが本発明
はいかなる意味でも以下の実施例に限定されることはな
い。

実施例　１ ４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボン酸（４ｇ）
を運Ｒ温度で２時間５Ｏ（ｊ！２（３３９）と反応させ
た。

冷却後、反応ｕ合物を真空下に蒸発乾固し、残渣（塩化
４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボニル）をジク
ロルエタン（７００ｍ　）に懸濁し、攪拌下に室温で２
　Ｒ１ｍ３−アミノピリジン（３，９５ｇ）と反応させ
た。沈澱をｒ別し、ジクロルエタンで次いで水で中性に
なるまで洗浄した。このようにして得た生成物は５ｉ０
２カラムでクロロムホルム−メタノール−酢１　（９５
：５：１）を溶離剤として精製した。

沸騰メタノールで洗浄したところ、２．６！：？の精製
４−ヒドロキシート（３−ピリジル）−シンノリン−３
−カルボキサミドを得た。１１１．１）、　３２６へ３
２８℃。Ｎ　Ｍ　Ｒ（０８３０ｄ（ｉ）δｐｐｌ　：　
７．３（ｍ）（７１１，Ｃ−４，Ｃ−５及びｃ−ｅピリ
ジルプロトン及びフェニルプロトン）　、８．８７（ｄ
）（ｉｌｌ、Ｃ−２ピリジルプロトン）　、１１．９５
（ｂｓ）（１）１゜Ｃ０ＮＩ＋−）。

同様にして、次の化合物を合成することができた： ４−ヒドロキシート（４−メトキシ−３−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシートフェニル−シンノリン−３−カルボ
キサミド、ｍ、ｐ、　３３５〜３３７℃；４−ヒドロキ
シ−Ｎ−タプル−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
ボキサミド、ｍ、ｐ、　２６４〜２６６℃；Ｎ−エチル
ー４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カ
ルボキサミド； Ｎ−（３−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　３５０℃、分解
二Ｎ−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド、１．０．３６２〜３６５
℃：Ｎ−（３−ブロムフェニル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミド： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）メチル−シンノ
リン−３−カルボキサミド、１．Ｅｌ、　２８０〜２８
４℃；４−ヒドロキシート（３−ピリジル）メチル−シ
ンノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシート（４−メトキシフェニル〉−シンノ
リン−３−カルボキサミド、園、９．３２９〜ｂ４−ヒ
ドロキシート（４−メチルフェニル）−シンノリン−３
−カルボキサ“ミド、■、ｐ、　３３５〜３３７℃：４
−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオルメチルフェニル
）−シンノリン−３−カルボキサミド、１１．１）、　
３３２〜３３４℃； ４−ヒドロキシート（４−ニトロフェニル）−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−トメチ
ル−シンノリン−３−カルボキサミド： Ｈ−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３
−カルボキサミド、ｍ、ρ、２４９〜２５３℃；Ｎ−シ
クロペンデル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カル
ボキサミドニ ドベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボ
キサミド、ｍ、凱２８４〜２８７℃；Ｎ−ヘプチル−４
−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド、ｍ、
ｏ、　１７３〜１７４℃：Ｎ−ブヂルー４−ヒドロキシ
−トメチル−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボ
キサミド： Ｎ−ｔｅｒｔ−アブルー４−ヒドロキシ−シンノリン−
３−カルボキサミド； Ｎ−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−トメチル−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジオクチル−シンノリン−３
−カルボキサミド： Ｎ−ヘキサデシル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−
カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ト［（１−エヂルビロリジンー２−イル）−メチル］−
４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド：Ｎ
−（３，５−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（２，３−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−
シンノリン−３−カポキサミドニ ド（２−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； ト（３−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド： ４−ヒト１コギシート（３−メチルフェニル）−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（２−メチルフェニル）−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； ４−ヒトＯキシート（２，６−シンチルフエニル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド、■、ｐ、　３６０〜３
６５℃、分解： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−ニトロフェニル）−シンノリ
ン−３−カルボキサミド、１．ρ、３５０℃、分解：４
−ヒドロキシートフェネヂルーシンノリン−３−カポキ
サミド； キサミドニ ド（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−１ト（３−メトキシベンジル−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ト（２−ジエブルアミノエチル）−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−メチルビペラジン−
１−イル）−エチルｌ−シンノリン−３−カルボキサミ
ド；４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１，−イル
）−エチル１−シンノリン−３−カルボキサミド：４−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピロ、リジン−２
−イル）−エチルゴーシンノリン−３−カルボキサミド
；４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（３−ジメチルアミノプロピル）−
シンノリン−３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　１９６〜
１９８℃；４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルート（２−ジメ
チルアミノエチル）−シンノリン−３−カルボキサミド
；Ｎ−シクロへブチル−４−ヒドロキシ−シンノリン−
３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−
シンノリン−３−カルボキサミド：及び ４−ヒドロギシーＮ−（４−メチルシクロヘキシル）−
シンノリン−３−カルボキサミド。

友瀝ｆＰ＋　　２ Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　６８７（１９６８）の
方法により合成した４−ヒドロキシ−シンノリン−３−
カルボン酸メチルエステル（６ｇ）を攪拌下に１５０℃
で１０時間ポリリンＭ（３００ｇ：　ＨＰＯ１６０ｙと
Ｐ２Ｏ５１４０ｇ）中で２−アミノピリジン（１６，６
グ、段階的−に添加）と反応させた。冷却、氷水希釈及
び３５％Ｈａ叶による中和後、沈澱を戸別し、水洗した
。ジメチルホルムアミドから晶析させたところ、４．９
９の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリ
ン−３−カルボキサミドを得た。　ｍ、ｐ、　３４１〜
３４３℃。

同様にして、次の化合物を合成することができた： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−シンノリン−
３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　３５８〜３６０℃；４
−ヒドロキシート（３−メチル−２−ピリジル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシート（５−メチル−２−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド、＋１．ｐ、　３３９〜
３４１℃；４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジル）−シンノリン−３−カルボキサミド： Ｎ−（５−クロル−２−ピリジル）−４−ヒドロキシ−
シンノリン−３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　３６８〜
３７０℃：４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−
シンノリン−３−カルボキサミド、ｓ、ｐ、　３４４〜
３４１℃；４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−チ
アゾリル）−シンノリン−３−カルボキサミド；及び ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサシ
リル）−シンノリンー３−カルボキサミド。

実施例　３ ４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボンＭ（８，８
ｇ）をトリエチルアミン（５，６ｇ）の存在下にジクロ
ルメタン（６００ｄ　）に溶解した。この溶液にジクロ
ルメタン（５０ｄ　）で希釈したクロル蟻酸エチル（６
グ）を攪拌下に０〜約５℃の範囲の温度で滴下した。混
合物を０〜５℃で１時間反応させ、ついで２−メチルア
ミノピリジン（４，５５Ｇ　）を添加した。反応混合物
を０〜５℃に１時間、ついで室温で２時間、攪拌下に保
持した。得られた有機溶液を２．５％Ｎａ１ｌＣ０３と
水とで洗浄し、ついで真空下に蒸発乾固した。残漬はＳ
　ｔ　０２カラムで溶離剤として酢酸エチル、ついで酢
酸エチル−メタノール（９５：５）を用いて精製した。

エタノールから晶析させると、１．６５９の４−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン
−３−カルボキサミドが得られた。１．ｐ、　２３７〜
２３９℃。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏｄ６）δｐｐｌ：３．
４３（ｓ）（３１１，Ｃ１３）、　７．０〜８．３（ｓ
）（８１１）工二ル及びピリジルプロトン）。

同様にして、次の化合物を合成できた：６−クロルー４
−ヒドロキシートメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−シン
ノリン−３−カルボキサミド；４−ヒドロキシ−６、ト
ジメヂルーＮ−（２−ピリジル）−シンノリン〜３−カ
ルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｇ−メトキシ−トメチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド；６−フ
ルオル−４−ヒドロキシートメチルート（２−ピリジル
）−シンノリン−３−カルボキサミド：及び８−クロル
−４−ヒドロキシートメチルート（２−ピリジル）〜シ
ンノリンー３−カルボキサミド。

支１亘−１ ４〜ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（０，６！ｊ　）を還流温度で４８時間、キシレ
ン（１２０Ｉｄ）中で攪拌下に２−アミノピリジン（０
，５６９）と反応させた。反応の因にキシレン（６０ｄ
　）を徐々に留去した。冷却後、沈澱を戸別し、キシレ
ンで洗浄した。ジメチルホルム７ミドから品析させると
、０．３５９の４−ヒドロキシート（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミドを得た。−１ｐ。

３４１〜３４３℃。

同様にして、次の化合物を合成できた。

４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
ボキサミド、１．１）、　３３５〜３３７℃；４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−シンノリン−３−カル
ボキサミド、ｍ、ｐ、　３２６〜３２１℃；及び４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−シンノリン−３−カ
ルボキサミド、１．１）、　３５８〜３６０℃。

実施例　５ 実施例１〜４と同様にして、次の化合物を合成できた： ６−クロルー４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　３５９〜
３６２℃；８−クロル−４−ヒドロキシート（２〜ビリ
ジ”ル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチルート（２−ピリジル）−シ
ンノリン−゛３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−ミドキシーＮ−（２−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−二トローＮ−（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボ４サミド： ６−クロルー４−ヒドロキシート（３−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド： ６−クロル−４−ヒドロキシート（４−ピリジル）−シ
ンノリン−３−カルボキサミド： ６−クロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリ
ン−３−カルボキサミド、購、９．３５０℃、分解：４
−ヒドロキシ−６−ミドキシーＮ−（３−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−ミドキシーＮ−（４−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ６−ｔｅｒｃ　−４−ブチル−４−ヒト°ロキシーＮ−
（２−ピリジル）−シンノリン−３−カルボ４・サミド
；６−フルオルー４−ヒドロキシート（２−ピリジル）
−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオル−４−ヒドロキシートフェニルーシンノリ
ンー３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチルードフエニルーシンノリン
ー３−カルボキサミド； ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルＮ−フェニル
−シンノリン−３−カルボキサミド： ４−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｎ−フェニル−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； ８−クロル−４−ヒドロキシートフェニルーシンノリン
−３−カルボキサミド： ８．６−ジクロル−４−ヒドロキシートフェニルーシン
ノリン−３−カルボキサミド； ６−クロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル〜２−
ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド；６−フ
ルオル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ビリ
ジル）−シンノリン−３−カルボキサミド：６．８−ジ
クロル−４−ヒドロキシート（２−ピリジル）−シンノ
リン−３−カルボキサミド； ７．８−ジクロル−４−ヒドロキシート（２−ピリジル
）−シンノリン−３−カルボキサミドニ ア、８−ジクロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シ
ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６，８−ジメチルートフェニルーシン
ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６，８−ジメチルート（２−ピリジル
）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロル−Ｎ−（３−クロルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−シンノリン−３−カルボキサミド： ６−りＯルート−（４−フルオルフェニル）−４−ヒド
ロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロルート（３−フルオルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−シンノリン−３−カルボキサミド： ６−クロル−４−ヒドロキシート（３−メチルフェニル
）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロル−４−ヒドロキシート（３−メトキシフェニ
ル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−シンチル
フエニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−ベ
ンジル−６−クロル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３
−カルボキサミド； トベンジルー８−クロルー４−ヒドロキシ−シンノリン
−３−カルボキサミド； Ｎ−ペンシル−６−フルオル−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミドニ ドベンジルー４−ヒドロキシ−６−メチル−シンノリン
−３−カルボキサミドニ ドベンジルー４−ヒドロキシ−６−メドキシーシンノリ
ンー３−カルボキナミド； トペンシルー６，８−ジクロル−４−ヒドロキシ−シン
ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−７，８−ジクロル−４−ヒドロキシ−シ
ンノリン−３−カルボキサミドニ ドベンジルー４−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−シン
ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−シンノリ
ン−３−カルボキサミド； ６−クロル−Ｎ−（２−クロルフェニル）−４−ヒトＯ
キシーシンノリンー３−カルボキサミド； ６−クロル−Ｎ−（３，５−ジクロルフェニル）−４−
ヒトＯキシーシンノリンー３−カルボキサミド；６−ク
ロル−Ｎ−（２，３−ジクロルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−シンノリン−３−カルボキサミド：６−クロル−
４−ヒドロキシート（２−メトキシフェニル）−シンノ
リンー３−カルボキサミド； ６−クロル−°４−ヒトａキシーＮ−（２−メチルフェ
ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロル−４−ヒドロキシート（３−ニトロフェニル
）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオル−Ｎ−（３−フルオルフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド；６−フル
オルート（４−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−
シンノリン−３−カルボキサミド；ト（３−クロルフェ
ニル）−６−フルオル−４−ヒドロキシ−シンノリン−
３−カルボキサミド；ト（３−クロルフェニル）−４−
ヒドロキシ−６−メトキシ−シンノリンー３−カルボキ
サミド；ト（３−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ
−６−メトキシ−シンノリンー３−カルボキサミド：Ｎ
−（４−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メ
！−キシ−シンノリン−３−カルボキサミド；ト（３−
クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−シン
ノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルフェ
ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−
メチル−シンノリン−３−カルボキサミド；ト（４−フ
ルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−シン
ノリン−３−カルボキサミド；８−クロル−Ｎ−（３−
りＯルフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−
カルボキサミド； ８−クロルート（４−フルオルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−シンノリン−３−カルボキサミド；８−クロルー
ト＜３−フルオルフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド；８−クロル−４−ヒドロキ
シート（３−メチルフェニル）−シンノリンー３−カル
ボキサミド； ６−ｔｅｒｔ−ブチルート（４−フルオルフェニル）−
４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド：６
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオルフェニル）−
４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド；及
びｅ−ｔｅｒｔ−ブチルート（３−クロルフェニル）−
４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド。

実施例　６ ４−ヒドロキシート（３−ニトロフェニル）−シンノリ
ン−３−カルボキサミド（３，ＩＬ：ｊ）を旧１７下９
０℃で３時間、３７％ＨｃＪｌ（１６ｄ　）及び酢１　
ｆ１４４ｄ　）中で５ｎＣ１−２１１２０（２２，５ｇ
）と反応さ゛ぜた。

冷却後、沈澱を戸別し、酢酸で洗浄し、ついで攪拌下に
１時聞２Ｎ　Ｎａ０１１に懸濁させた。生成物を戸別し
、水洗し、ついで熱５％Ｎａ１ｌ□Ｐ０４水溶液で攪１
７下に処理し、戸別し、中性になるまで水洗した。ジメ
チルホルムアミド／エタノールから晶析さ°せると、２
．．３ｔＪのト（３−アミシフ１ニル）−４−ヒドロキ
シ−シンノリン−３−カルボ４ザミドが得られた。

同様にして、次の化合物を合成できた：６−アミノー４
−ヒドロキシート（２−ピリジル）−シンノリン−３−
カルボキサミド； ６−アミノ−４−ヒドロキシートフェニルーシンノリン
ー３−カルボキサミド： ６−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリ
ン−３−カルボキサミド；及び Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノ
リン−３−カルボキサミド。

実施例　７ ト（３−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−シンノリ
ン−３−カルボキサミド（１り）を８０℃で２時間、ピ
リジン（５ｄ）の存在下でジメチルホルムアミＦ（５０
ｉ＋ｄり中テ無水酢ｗｉ（５ＩＩｉ）ト反応さセタ。

冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、生じた沈澱をＶ別
、水洗した。熱エタノールで洗浄したところ、０．７５
９のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−４−ヒドロ
キシ−シンノリン−３−カルボキサミドを得た。

同様にして、次の化合物を合成できた：６−アセチルア
ミノー４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノ
リン−３−カルボキナミド； ６−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−
シンノリン−３−カルボキサミド； ト（４−アセチル７ミノフエニル）−４−ヒドロキシ−
シンノリン−３−カルボキサミド：及び６−アセデルア
ミノ−Ｎ−ベンジル−４〜ヒドロキシ−シンノリン−３
−カルボキサミド。

実施例　８ ４−ヒドロキシート（３−ピリジル）−シンノリン−３
−カルボキナミドをエタノール中の当１９のす１〜リウ
ムエトキシドで処理して溶解した。溶液を蒸発乾固し、
残漬をイソプロピルエーテルで処理し、ついで戸別した
ところ、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−シン
ノリン−３−カルボキサミドのす１〜リウム塩をｖまた
。ｍ、ｐ、　＞３００℃。

開襟にして、次の化合物を合成できた＝４−ヒドロキシ
ート（２−ピリジル）−シンノリン−３−力ルポキサミ
ド、ナトリウム塩： ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
ボキサミド、ナトリウム塩；及び Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カル
ボキサミド、ナトリウム塩。

実施例　９ 各々重さ　１５０■で活性物質５０ｍｇを含有するタブ
レットを次のようにして［１した： 組　成（１０，０００タブレツトにつき）４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン−３−カルボキ
サミド　　　５００ｇ乳　　　糖　　　７１０ｇ コーンスターチ　　２３８ＩＪ タルク末　　３６３ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１６ｇ４−ヒド
ロキシート（２−ピリジル）−シンノリン−３−カルボ
キサミド、乳糖及びコーンスターチの半分を註合した。

混合物はついでＯ，Ｓｍｒｎ聞孔の篩に通した。コーン
スターチ（１８ｇ）を温水（１８０ｄ　＞に懸濁した。

得られたペーストを使用して粉末を粒状にした。粒子を
乾燥し、篩寸法１．４＃の篩上で細末にした。ついで残
量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを
加え、注意深く混合し、ついで直径８ｍのパンチを使用
してタブレットに加工した。

同様にして、同一組成のタブレットを［１１，た。

ただし、活性物質として例えば次の化合物の一つを含有
させた： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
ボキサミド： Ｇ−クロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリ
ン−３−カルボキサミド；及び ４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
シンノリン−３−カルボキサミド。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０、１又は２を示し； Ｒ＿１とＲ＿２の各々は独立してａ）水素、ハロゲン、
   トリフルオロメチル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル
   ；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ若しくは
   Ｃ＿３〜Ｃ＿４アルケニルオキシ；ｃ）ニトロ、アミノ
   、ホルミルアミノ若しくはＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイル
   アミノを示し； Ｒ＿３は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルを示し；Ｒ＿
   ４は、ａ′）▲数式、化学式、表等があります▼で置換
   されているか又は未置換のＣ＿１〜Ｃ＿２＿０アルキル
   （ここに、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂの各々は独立してフェニ
   ル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを示すか、又はＲ＿
   ａとＲ＿ｂはそれらが結合する窒素原子と共にＮ−ピロ
   リジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−
   １−イル、チオモルホリノ、モルホリノ若しくはピペリ
   ジノの各環のいずれかを形成し、ただしこれらの複素環
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル若しくはフェニルで置換され
   ていてもよく又は未置換である）； ｂ′）メチルで置換されているか又は未置換のＣ＿５〜
   Ｃ＿１＿０シクロアルキル； ｃ′）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル又は
   ２−ピペラジニル（ただし、これらの複素環はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキルで置換されていてもよく又は未置換であ
   る）； ｄ′）イソキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これら
   の複素環はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで置換されていても
   よく又は未置換である）； ｅ′）ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル及びＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルコキシから独立して選択された１つ若しくは
   ２つの置換基によつて置換されているか又は未置換のピ
   リジル；又は ｆ′）ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミル
   アミノ及びＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルアミノから独立
   して選択された１つ若しくは２つの置換基によつて置換
   されているか又は未置換のフェニルである。］ で表わされる化合物又は製剤上許容し得る該化合物の塩
   からなる免疫調節剤。
2. （２）式（ I ）の化合物において、 ｎが０、１又は２を示し； Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が独立して水素、ハロゲン、
   トリフルロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル、ニトロ
   、アミノ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであり；Ｒ＿３
   が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＿４が、
   ａ″）▲数式、化学式、表等があります▼で置換されて
   いるか又は未置換のＣ＿１〜Ｃ＿１＿６アルキル（ここ
   に、Ｒ′＿ａおよびＲ′＿ｂの各々は独立してＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルであるか、又はそれらが結合している窒
   素原子と共にＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モ
   ルホリノ若しくはピペリジノの各環のいずれかを形成し
   、ただしこれらの複素環はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置
   換されていてもよく又は未置換である）； ｂ″）メチルで置換されているか又は未置換のＣ＿５〜
   Ｃ＿７シクロアルキル； ｃ″）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル、イ
   ソキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これらの複素環
   はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されていてもよく又は
   未置換である）； ｄ″）ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル及びＣ＿１〜
   Ｃ＿２アルコキシから独立して選択された１つ若しくは
   ２つの置換基によつて置換されているか又は未置換のピ
   リジル；又は ｅ″）ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ及びアミノから独立
   して選択された１つ若しくは２つの置換基によって置換
   されているか又は未置換のフェニルである特許請求の範
   囲第１項記載の免疫調節剤。
3. （３）式（ I ）の化合物において、 ｎが０、１又は２であり； Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が独立して水素、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシであり； Ｒ＿３が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルであり；Ｒ＿
   ４がａ′″）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキルアミノ、モ
   ルホリノ若しくはピペリジノ又はＮ−ピロリジニル環若
   しくはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル−Ｎ−ピペラジ
   ニル環で置換されているか又は未置換のＣ＿１〜Ｃ＿８
   アルキル； ｂ″′）メチルで置換されているか又は未置換のＣ＿５
   〜Ｃ＿６シクロアルキル； ｃ″′）２−若しくは３−ピロリジニル又はインキサゾ
   リル（ただし、これらの複素環はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキ
   ルで置換されているか又は未置換である）；ｄ″′）塩
   素、臭素、メチル若しくはメトキシで置換されているか
   又は未置換のピリジル；又はｅ″′）ハロゲン、ＣＦ＿
   ３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
   シ、ニトロ若しくはアミノで置換されているか又は未置
   換のフェニル である特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。
4. （４）次のグループ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−シンノリン−
   ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン−
   ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−シンノリン−
   ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
   ボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３
   −カルボキサミド； Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カル
   ボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
   −シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−シンノリン−３−カ
   ルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−シ
   ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−シ
   ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボ
   キサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−フェニル）−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−シ
   ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェ
   ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−プロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
   −シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ
   −シンノリン−３−カルボキサミド； ト（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
   ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
   ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−
   シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒ
   ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒ
   ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒド
   ロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェ
   ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−
   ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリ
   ン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−フェニル−シンノリ
   ン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
   リン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−シンノリ
   ン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−シンノリ
   ン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−シンノ
   リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）
   −シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
   リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
   −シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノ
   リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−
   ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−
   ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２
   −ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−
   （３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロ
   キシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル
   ）−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）
   −シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）−シ
   ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン
   −２−イル）−エチル］−シンノリン−３−カルボキサ
   ミド；Ｎ−［（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−
   メチル］−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキ
   サミド；及びこれらの製剤上許容し得る塩から選択した
   化合物からなる免疫調節剤。
5. （５）免疫調節活性を有する医薬組成物の製造における
   、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
6. （６）免疫刺激活性を有する医薬組成物の製造における
   、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
7. （７）哺乳動物のバクテリアおよびウイルス起源による
   急性又は慢性感染症を治療するための医薬組成物の製造
   における、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに
   記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し得る塩
   の使用。
8. （８）哺乳動物のネオプラズマ症を治療するための医薬
   組成物の製造における、特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上
   許容し得る塩の使用。
9. （９）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、ｎは０、１又は２を示し； Ｒ＿１とＲ＿２の各々は独立してａ）水素、ハロゲン、
   トリフルオロメチル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル
   ；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ若しくは
   Ｃ＿３〜Ｃ＿４アルケニルオキシ；ｃ）ニトロ、アミノ
   、ホルミルアミノ若しくはＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイル
   アミノを示し； Ｒ＿３は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルを示し；Ｒ＿
   ４は、▲数式、化学式、表等があります▼で置換されて
   いるか又 は未置換のＣ＿１〜Ｃ＿２＿０アルキル（ここに、Ｒ＿
   ａおよびＲ＿ｂの各々は独立してフェニル若しくはＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルを示すか、又はＲ＿ａとＲ＿ｂはそ
   れらが結合する窒素原子と共にＮ−ピロリジニル、Ｎ−
   ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオ
   モルホリノ、モルホリノ若しくはピペリジノの各環のい
   ずれかを形成し、ただしこれらの複素環はＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル若しくはフェニルで置換されていてもよく又
   は未置換である）； ｂ′）メチルで置換されているか又は未置換のＣ＿５〜
   Ｃ＿１＿０シクロアルキル； ｃ′）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル又は
   ２−ピペラジニル（ただし、これらの複素環はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキルで置換されているか又は未置換である）
   ； ｄ′）イソキサゾリル又はチアゾリル（ただし、これら
   の複素環はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで置換されているか
   又は未置換である）； ｅ′）ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル及びＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルコキシから独立して選択された１つ若しくは
   ２つの置換基によつて置換されているか又は未置換のピ
   リジル；又は ｆ′）ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミル
   アミノ及びＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルアミノから独立
   して選択された１つ若しくは２つの置換基によつて置換
   されているか又は未置換のフェニルである。］ で表わされる化合物又は製剤上許容し得る該化合物の塩
   であつて、Ｒ＿４が未置換のＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル又は未置換のＣ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキルである場
   合、Ｒ＿１およびＲ＿２のうち少なくとも一方はホルミ
   ルアミノであるか又はＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルアミ
   ノである前記化合物又はその塩。
10. （１０）式（ I ａ）の化合物において、 ｎが０、１又は２を示し； Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が独立して水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル
    、ニトロ、アミノ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであり
    ； Ｒ＿３が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＿
    ４がａ＿１）未置換のＣ＿１＿１〜Ｃ＿１＿６アルキル
    ；▲数式、化学式、表等があります▼で置換されている
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿６アルキル（ここに、Ｒ′＿ａおよび
    Ｒ′＿ｂの各々は独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
    るか、又はそれらが結合している窒素原子と共にＮ−ピ
    ロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ若しくはピ
    ペリジノの各環のいずれかを形成し、ただしこれらの複
    素環はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されていてもよく
    又は未置換である）； ｃ＿１）メチルで置換されているシクロヘキシル；ｄ＿
    １）２−若しくは３−ピロリジニル、ピペリジル、イソ
    キサゾリル又はチアゾリル（ただし、これらの複素環は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されていてもよく又は未
    置換である）； ｅ＿１）ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル及びＣ＿１
    〜Ｃ＿２アルコキシから独立して選択された１つ若しく
    は２つの置換基によつて置換されているか又は未置換の
    ピリジル；又は ｆ＿１）ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ及びアミノから独
    立して選択された１つ若しくは２つの置換基によって置
    換されているか又は未置換のフェニルである特許請求の
    範囲第９項記載の化合物又はその製薬上許容し得る塩。
11. （１１）式（ I ａ）の化合物において、 ｎが０、１又は２であり； Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が独立して水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿
    １〜Ｃ＿４アルコキシであり； Ｒ＿３が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルであり；Ｒ＿
    ４がａ＿２）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキルアミノ、モ
    ルホリノ若しくはピペリジノ又はＮ−ピロリジニル環若
    しくはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル−Ｎ−ピペラジ
    ニル環で置換されているＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル；ｂ＿
    ２）２−若しくは３−ピロリジニル又はインキサゾリル
    （ただし、これらの複素環はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで
    置換されているか又は未置換である）；ｃ＿２）塩素、
    臭素、メチル若しくはメトキシで置換されているか又は
    未置換のピリジル；又はｄ＿２）ハロゲン、ＣＦ＿３、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
    ニトロ若しくはアミノで置換されているか又は未置換の
    フェニル である特許請求の範囲第９項記載の化合物又はその製薬
    上許容し得る塩。
12. （１２）次のグループ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−シンノリン−
    ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シンノリン−
    ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−シンノリン−
    ３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−
    シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリン−３−カル
    ボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
    シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）−
    シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−
    シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カル
    ボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
    −シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−シンノリン−３−カ
    ルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−シ
    ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−フェニル）−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−シ
    ンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−プロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シン
    ノリン−３−カルボキサミド； （３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
    ノリン−３−カルボキサミド； （２，３−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シ
    ノリン−３−カルボキサミド； （４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンリ
    ン−３−カルボキサミド； （３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シンリ
    ン−３−カルボキサミド； ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−シンノ
    ン−３−カルボキサミド； ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−シン
    ノン−３−カルボキサミド； クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−シン
    ノン−３−カルボキサミド； クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロ
    キ−シンノリン−３−カルボキサミド； クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロ
    キシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒド
    ロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フェ
    ニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−
    ピリジル）−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノリ
    ン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−フェニル−シンノリ
    ン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
    リン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−シンノリ
    ン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−シンノリ
    ン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−シンノ
    リン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）
    −シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−シンノ
    リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル）
    −シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−シンノ
    リン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−
    ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−
    ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−フ
    ェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒ
    ドロキシ−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル
    ）−シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）
    −シンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）−シ
    ンノリン−３−カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン
    −２−イル）−エチル］−シンノリン−３−カルボキサ
    ミド；Ｎ−［（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−
    メチル］−４−ヒドロキシ−シンノリン−３−カルボキ
    サミド；及びこれらの製剤上許容し得る塩から選択した
    化合物。
13. （１３）活性成分としての特許請求の範囲第９項記載の
    式（ I ａ）の化合物、および適当な担体及び／又は希
    釈剤を含有する医薬組成物。
14. （１４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第９項と同
    義であり、Ｚはカルボキシ基又はその反応性の官能誘導
    体基である］ の化合物を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｎ、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第９項
    と同義である］ の化合物と反応させ、所望により式（ I ａ）の化合物
    を他の式（ I ａ）の化合物に転換し、及び／又は所望
    により式（ I ａ）の化合物をその製薬上許容し得る塩
    に転換し、及び／又は所望により式（ I ａ）の化合物
    の塩を遊離の化合物に転換し、及び／又は所望により式
    （ I ａ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分
    離することからなる特許請求の範囲第９項に記載の式（
    I ａ）の化合物又はその製薬上許容し得る塩の製造方
    法。