JPS6322575A - ４−（アロイルアミノ）ピペリジンブタンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗下痢剤、該薬剤を含む製薬学的組成物及び下
痢にかかった定温動物の処置方法に関する。 下剤は最も普通の疾患の１つである。世界の多くの場所
で、下痢は多くの病気をもたらし、合併した全ての他の
病気よりも幼児及び子供を死亡させる。従って、下痢の
有効的な処置はより生存を助け、一般に認められている
よりも不都合を軽減する。 本発明は多くの４−（アロイルアミノ）ピペリジンブタ
ンアミド誘導体の有用な抗下痢特性及び下痢の処置にお
けるその用途に関する。 本発明の４−（アロイルアミノ）ピペリジンブタンアミ
ド誘導体のあるものは米国特許出願第３６２．８１４号
に対応するヨーロッパ特許出願公開グｓＯ，０７６，５
３０号から公知であり、一方、他のものは新規である。 米国特許第３．６４７．８０５号、同ｔｔＳ４，０６９
．３３１号及び同第４．１３８．４９２号において、胃
潰瘍、精神病及び片頭痛の処置において、そして制吐剤
として有用な化合物として、ピペリジン環の１−位置に
置換基をもつ多くのＮ−ピペリジニルベンズ７ミドが開
示されている。 本発明は式 式中、Ｒ’は水素、Ｃ１〜、アルキル、アリールＣ１〜
＆アルキル、Ｃ１〜、アルキルカルボニル、アミンＣ１
〜６アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ＋−ｓアルキル）
アミノ０１〜４アルキルからなる群から選ばれる一貫で
あり； １＜’は水素及びＣ１〜６アルキルからなる群より選ば
れる一員であり； Ａｒはｆ−エニル、ハロチェニル、フラニル、ハロフラ
ニル、ピリノニル、アミノピリノニル、チアゾリル、イ
ミダゾリルまたは式％式％ Ｒコ、Ｒ４及びＲ’は各々独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−４びジ（Ｃ３〜６アル
キル）アミノ、アミ７カルポニル、アリールカルボニル
アミノ、０１〜６アルキルカルポニルアミノ、０１〜６
−７ルキルカルポニル、Ｃ４〜６アルキルカルボニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル
カルボニルオキシ、アミノスルホニル、０１〜．アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜
６アルキルチオ、ノルカプト、０３〜．アルキニルオキ
シ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ、アリ−ルＣ、〜、アル
キルオキシ、アリールオキシ及び４個までのノ１０原子
で置換されたＣ１−＆アルキルからなる群より選ばれ；
Ａｌｋは−ＣＨｚ　−ＣＨ２−または−ＣＨ，−ＣＨ（
Ｃ）１．）−であり； Ａｒ’及びＡｒ２は各々独立して、フェニルまたはハロ
フェニルであり； Ｒ・及びＲ７は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル
、フェニルメチルまたは２−プロペニルであるか、或い
は１（６及びＲ７は該Ｒ６及びＲ７をもつ窒素原子と結
合してピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ０〜６アルキル
ビベリノニル、４−モルホリニルまたは２，６−）（Ｃ
３〜６アルキル）−４−モルホリニル基を形成すること
ができ；ここに、アリールはノ）口、ヒドロキシ、Ｃ１
〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノスルホ
ニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフル
オロメチル、アミノ、アミノカルボニル及ゾフエニル力
ルボニルからなる群より各々独立に選ばれる３個まで、
即ち１．２または３個の置換基で随時置換されていても
よいフェニルからなる群より選ばれる一員であり、該フ
ェニルカルボニルは３個までのハロ原子で随時置換され
ていてもよ（；そしてチェニルはハロまたはＣ１〜６ア
ルキルで随時置換されていてもよい、を有する化合物、
そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たは可能な立体異性体型の下痢を処置する際に有効量を
定温動物に全身的に投与することからなる下痢にががっ
た定温動物の処置方法に関する。 上記の定義に用いた如きハロなる用語は一般にフルオロ
、クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ１〜Ｇアルキ
ル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分技頷状の
飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエ
チル、１．１−ツメチルエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が含まれることを意味する。「Ｃ１
〜６アルケニル」は１個の二重結合を含み且つ炭素原子
３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例え
ば３−プロペニル、２−ブテニル等が含まれることを意
味し；１−Ｃｓ〜６フルキニル」は１個の三重結合を有
し且つ炭素原子３〜６個を右動る直鎖状及び分枝鎖状炭
化水素基、例えばプロパルギル、２−ブチニル、３−ブ
チニル、２−ペンチニル等が含まれることを意味する。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、１個または数個の
窒素原子がいわゆるＮ−オキシド型に酸化された式（Ｉ
）の化合物からなることを意味する。 殊に、ピペリジン−窒素がＮ−酸化されたＮ−オキシド
である。 殊に本発明は、ピペリジン環の３−及（／４−位置にお
ける置換基がトランス立体配置を有する式（Ｉ）の化合
物の下痢を処置する際に有効量を定温動物１こ全身的に
投与することがなる下痢にかがった定温動物の処置方法
に関する。 式（Ｉ）の多くの活性成分は新規のものであり、本発明
の方法における活性物質として特に開発された０本発明
の更に一面を構成する化合物は式式中、Ｒ１、Ｒ２，１
（６、Ｒ１、Ａｒ、Ａｒ’、Ａｒ２及びＡｌｋは上記の
意味を有し、条件として、Ｒ“及びＲ７が双方メチルで
ある場合、Ａｒはフェニル＊た１ｉ４−７ミ１５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル以外のものであるものとする
、 によって表わされる化合物、そのＮ−オキシド型、製薬
学的に許容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体型
であることができる。 好ましくは新規化合物は式（Ｉ′）、但し、ｌ＼１はチ
ェニル、ハロチェニル、フラニル、へ〇フラニル、ピリ
ジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル
または式 の基である、の化合物であり、ここに、Ｒ”は０１〜ｂ
アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキニルオキシ、アリー
ルオキシ、アリールオキシまたは４個までのハロ原子で
ＩｆｒＩＡされた０１〜６アルキルであり、該Ｒ”は０
−１論−またはｐ−位置に置換され、そしてＲ９及びＲ
５は上記の意味を有する。 更に好ましい新規化合物は、ピペリジン環の３−及び４
−位置における置換基がトランス立体配置を有する好ま
しい新規化合物である。 殊に好ましい新規化合物は次の特定の置換基の１つまた
はそれ以上を有する更に好ましい新規化合物である：Ａ
ｒがチェニル、ハロチェニル、フラニル、ハロフラニル
、ピリノニル、アミノピリミジニル、チアゾリル、イミ
ダゾリルまたは式（ａ−２）の基であり、ここにＲ”　
はフェニルメトキシ、フェノキシ、プロペニルオキシま
たは４個本でのハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル
であり、そしてＲ″及Ｃ／Ｒゝは各々独立して、水素、
０１〜４アルキル、Ｃ４〜４アルキルオキシ、ハロ、ヒ
ドロキシ、二）口、アミノ、４個までのハロ原子で置換
されたＣ１〜４アルキル、フェニルメトキシ、フェノキ
シまたはプロペニルオキシであり；Ｒ１が水素またはＣ
１〜、アルキルであり；またはＲ′及びｔ＜　’は各々
独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル
オキシ、アルキル、７エ二ルメチル又は２−プロペニル
であるか、或いはＲ３、Ｒ４及びＲ７は該Ｒ′及びＲ７
をもつ窒素原子と結合してピロリジニル、ピペリジニル
または４−モルホリニル基を形成することができる。 特に好ましい新規化合物は、Ａｒが式（Ｃ２）の基であ
り、ここに、Ｒ”　が醜−位置に置換されたトリフルオ
ロメチルであり、そしてＲ４及びＲ５が各々独立して、
水系、メチル、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、トリフルオロメチル、フェニルメトキン、フェ
ノキシまたはフ゛ロベニルオキシである殊に好ましい新
規化合物である。 本化合物の範囲内で最も好ましい新規化合物はトランス
−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−
ジフエニル−４−［［３−（）リフルオロメチル）ベン
ゾイル］アミノ］−ピペリジンブタリアミド及びその製
薬学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれる。 式（Ｉ）の化合物並びにそのある前駆物質及び中間体の
補遺表示を簡単にするために、以下に基Ｈ１“ λ、・ を記号りによって表わす。 一般に式（Ｉ）の化合物は式 １１０−Ｃ−Ａｒ　　　　　（ｌ［Ｉ）のカルボン酸ま
たはその官能性誘導体、例えばハライド、対称体、混成
もしくは分子内無水物、例えば式（ト１）の環式無水物
、または分子内的に活性化されたエステル、例えば式（
ＩＩ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシｂ）のエ
ステルからなる活性化されたエステルとのアミノ化反応
によって製造することができる。 式（Ｉｌ１〜ａ）におけるＲ２−ａは水素またはモノＣ
１〜６アルキルであり、そしてｌ？４及びＲ５は上に定
義した通りである。 該官能性誘導体をその場で生成させ得るか、または必要
に応じて、式（■）のアミンとの反応前に単離し、そし
て更に精製することができる。官能性誘導体を当該分野
において公知の方法に従って、例えば式（Ｉ）のカルボ
ン酸を塩化チオニル、正塩・化リン、ポリリン酸、塩化
ホスホリル等と反応させるか、または式（Ｉ）のカルボ
ン酸を酸ハロゲン化物、例えば塩化アセチル、エチルカ
ルボ／クロリゾートと反応させることによって製造する
ことができる。 或いは、式（

【）の化合物は、式（Ｕ）及Ｖ（Ｉ１）の
化合物をアミドを生成し得る適当な試薬、例えばジシク
ロヘキシルカルボシイミド、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムフイオグイド等と反応させることによって製
造することができる。該アミノ化反応は適当な反応に不
活性溶媒、例えばノ）ロデン化された炭化水素、例えば
ノクロロメタン、トリクロロメタン等、芳香族炭化水素
、例えばメチルベンゼン等、エーテル、例えば１．１′
−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン等、または有
極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド等中で攪拌す
ることによって有利に行うことができる。適当な塩基、
例えばＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミンの添加が適当であ
る１反応工程中に遊離する水、アルコールまたは酸を好
ましくは反応混合物から当該分野において公知の方法に
従って、例えば共沸蒸留、錯体形成、塩生成等の如訃方
法によって除去する。 Ｒ１が水素であり、そしてピペリジン環の３−及び４−
位ｍ　）こおける置換基がトランス立体配置を有する式
（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−１）によって
表わす、はまた式（ＩＶ　、）の７−オキサ−３−７ザ
ビンクロ［４，１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキ
シＯｌヘプタンを式（Ｖ）のアミドと反応させて製造す
ることができる。更に、式（Ｉ　　ａ−１）の化合物は
当該分野において公知の方法に従って、０−アルキル化
または〇−アシル化することができ、かくして、式（Ｉ
−ａ−２）、但し、ピペリジン環の３−及び４−位置に
おける置換基はトランス立体配置を有し、そしてＥ＜　
＋は水素以外のものであり、該Ｒ’をＲ’−”によって
表わす、の対応する化合物をｇＩ造する。 （ｙ）　　　　　　　（Ｖ） （Ｉ−ａ−１）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
−ａ−２）式（ｒ−ａ−１）及び（Ｉ−ａ−２）におい
て、記号ｒｔＪは置換基がトランス立体配置であること
を示す０式（■）において、Ｗは適当な反応性の脱離性
基、例えば八〇、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード
、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニル
オキシもしくは（４−メチル７エ二ル）スルホニルオキ
シを表わす。 式（ｒＶ）と（Ｖ）との反応は適当な反応に不活性な溶
媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール
等中で反応体を攪拌し、そして必要に応じて加熱するこ
とによって有利に行うことがでｂる。 ０−アルキル化または０−アシル化反応は有利には不活
性有８！溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン
、メチルベンゼン、メチルベンゼン等；低級アルカ／−
ル、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール等
；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペ
ンタノン等；工°−テル、例えば１．４−７オキサン、
１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン等；
或いは双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、１−メチル−２−ビロリノノン、等巾で行われる。 反応工程中に′Ｒ離する酸を採り上げるために、適当な
塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムま
たは有機塩基、例えばＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミンも
しくはＮ−（Ｉ−メチルエチル）−２−プロパンアミン
を用いることができる。ある場合には、アイオグイド塩
、好ましくはアルカリ金属アイオグイドの添加が適当で
ある。やや外温により、反応速度を高めることができる
。 とベリシン環の３−及び４−位置における置換基がシス
立体配置を有する式（Ｈの化合物、該化合物を式（１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシｂ）によって表わ
す、はまた式（■）のピペリドンを式（Ｖ）の７ミドで
還元的Ｎ−アルキル化してＭ　４することもで外る。 式（１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシｂ）にお
いて、記号ｒｃＪは置換基がシス立体配置であることを
示す。該還元的Ｎ−アルキル化反応は当該分野において
公知の触媒的水素添加法に従って、適当な反応に不活性
な有機溶媒中で反応体の攪拌した且つ加熱した混合物を
触媒的に水素添加することによって有利に行うことがで
きる。 適当な溶媒は例えば水；フルカ／−ル、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパツール等；環式エーテル、
例えば１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ４−ジ
オキサン等；ハロゲン化された炭化水素、例えば、トリ
クロロメタン等；有啄性の非プロトン性溶媒、例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシド等
：或いはかかる溶媒の２種またはそれ以上の混合物であ
る。［当該分野において公知の触媒的水素添加法」なる
用語は、反応を水素雰囲気下で且つ適当な触媒、例えば
木炭に担持させたパラジウム、木炭においてさせた白金
等の存在下において行うことも意味する０反応体及び反
応生成物におけるある官能基の更に望ましくない水素添
加を防止するために、反応混合物に適当な触媒毒、例え
ばチオフェン等を加えることが有利である。 式（Ｉ）の化合物はまた式（■）のピリノンを式（ＩＸ
）の中間体または式（Ｘ）の７ンモニツム塩でＮ−アル
キル化によって製造することができる。 （ＩＸ）　　　　　　　　（■） 式（Ｉ’Ｘ）において、Ｗｌは適当な離脱性基、例えば
ハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、まタハス
ルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシもし
くは４−メチルスルホニルオキシをＲｂｔ、式（Ｘ）に
おいて、Ａｎ−は過当なアニオン、例えばハライド７ニ
オン、例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイ
ドを表わす。 該Ｎ−アルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ツメナル
ベンゼン、等；アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、１−ブタ／−ル等；ケトン、例えば２−プロパ
ノン、４−メチル−２−ペッツフッ等；エーテル、例え
ば１．４−ノオキサン、１．１′−オキシビスエタン、
テトラヒドロ７ラン等；双極性の非プロトン性溶媒、例
えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド（Ｄ　Ｍ　Ａ　）、ニト
ロベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−
メチル−２−ピロリジン、等巾で有利に行われる。反応
工程中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩らしくは炭酸水素塩または有
機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンもＬ＜Ｉ
ＸＮ−（Ｉ−メチルエチルプロパンアミンが適している
．ある場合には、アイオグイド塩、好ましくはアルカリ
金属アイオグイドの添加が適当である．やや昇温により
、反応速度を高めることができる。 別法として、式（Ｉ）の化合物は式Ｌ’＝Ｏ（ＸＩ）、
該Ｌ′＝０は２個の水素原子が＝０によって置換された
式Ｌ−Ｈの化合物である、の適当なケトンまたはアルデ
ヒドと式（■）のピペリジンとの還元的アミノ化反応に
よって製造することができる。 Ｌ’＝Ｏ　　　＋　　（■）□ーー→　（Ｉ）（ＸＩ） また式（Ｈの化合物を当該分野において公知の官能基転
換法に従って相互に転化することもできる．そのある例
を以下に示す。 ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒
、例えば木炭に担持させた白金、木炭に担持させたパラ
ジウム、ラネーニッケル等の適量の存在下において、含
水素媒質中で出発ニトロ化合物を攪拌し且つ必要に応じ
て加熱することによって対応するアミンに転化すること
ができる。適当な溶媒は例えばメタノール、エタノール
等である。 式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の水素原子を当該分野
において公知の方法、例えばＮ−アルキル化、還元的Ｎ
−アルキル化、Ｎ−アシル化等に従って置換することが
できる： １）　アルキルカルボニル、アリールカルボニル等の基
は出発アミンを適当なカルボン酸またはその誘導体、例
えば塩ハロゲン化物、酸無水物等と反応させて導入する
ことができる。 ２）アルキル基は過当な溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール等中で、水素雰囲気下にて且つ適当な触媒、例え
ば木炭に担持させたパラノウム、木炭に担持させた白金
等の存在下において出発アミンをフルカナールまたはア
ルカノンと反応させて導入することができる。反応体及
び反応生成物におけるある官能基の望ましくないそれ以
上の水素転化を防止するために、反応混合物に適当な触
媒毒、例えば千オフエン等を加えることが有利である。 ヒドロキシ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、このもの
を適当なアシル化剤、例えば酸無水物と共に攪拌して、
Ｃ７〜６アルキルカルボニルオキシ官能基を含む式（Ｉ
）の化合物に転化することができる。 Ａｒがフェニルノドキシで置換されたフェニルである式
（Ｉ）の化合物は当該分野において公知の触媒的水添分
解法に従って、Ａｒがヒドロキシで置換されたフェニル
である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。 ベンズアミド部分に置換されたハロ原子は、当該分野に
おいて公知の水添分解法に従って、適当な触媒、例えば
木炭に担持させたバラノウム等の存在下において、適当
な溶媒中で水素雰囲気下にて出発化合物を攪拌し、そし
て必要に応じて、加熱することによって、水素と置換す
ることができる。 式（Ｉ）の化合物を、３価の窒素をそのＮ−オキシド型
に転化するために当該分野において公知の方法に従って
、対応するＮ−オキシド型に転化することができる。一
般に該Ｎ−オキシド化反応は式（Ｉ）の出発物質を適当
な有機または無機過酸化物と反応させて行うことができ
る。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化す
）　１７ウム、過酸化カリウム、過酸化バリウム等から
なる；適当な有機過酸化物はパーオキシ酸、例えばベン
ゼンカルボパーオキソ酸またはハロ置換されたベンゼン
カルボパーオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボ
パーオキソ酸等、パーオキソアルカン酸、例えばパーオ
キソ酢酸等、アルキルヒドロパーオキシド、例えばＬ−
プチメヒドロパーオキシド等からなる。必要に応じて、
該Ｎ−オキシド化を適当な溶媒、例えば水、低級アルカ
ノール、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブタ／−ル等、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ツメチルベンゼン等、ケトン、例えば２−プロ
パノン、２−ブタノン等、ハロゲン化された炭化水素例
えばジクロロメタン、トリクロロメタン等、及びかかる
溶媒の混合物中で行うことができる。反応速度を高める
ために、反応混合物を加熱することが適当である。 上記及び以下の全ての製造において、反応生成物を反応
混合物から単＃ｌ＃′ることがでさ、そし゛Ｃ必要に応
じて、一般に当該分野において公知の方法に従って更に
精製することができる。 塩基特性を有する式（Ｉ）の化合物を適当な酸、例えば
無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸等；または有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−
ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、シ
ュウ酸、プロパンジオン酸、ブテンジオン酸、（Ｚ）−
２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−ブテンジオン酸、２−ヒ
ドロキシブタンジオン酸、２．３−ノヒドロキシブタン
７オンｆｉｌ、２−ヒドロキシ−１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルキルオキシ２，３−プロパントリカルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン２−ヒドロキシ安Ｑ
香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息Ｓ酸等で処理し
て、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化する
ことができる。 逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩型に転化するこ
とができる。 上記の製造における中間体及び出発物質のあるものは公
知であり、一方、他のものは新規である。 これらのものは該公知の化合物または同様な公知の化合
物を製造する当該分野において公知の方法に従って製造
することができる。かかる中間体を製造ｒるある方法を
以下に更に詳細に述べる。 式（ＩＩ）の中間体は式（Ｘ　［１）の適当に置換され
たピペリジンから、該ピペリジンを式（ＥＸ）または（
Ｘ）の試薬と反応させ、式（Ｘ）及び（■）から出発し
て式（Ｉ）の化合物を製造する際に述べたＮ−アルキル
化法に付し、次にかくして得られた中間体における保護
基Ｐを当該分野において公知の方法に従って、例えば場
合に応じて、酸性またはアルカリ性の水性媒質中で加水
分解するか、或いは触媒的水素添加によって除去するこ
とにより誘導することができる。 （ＸＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ
［ｌ−１）（■） 式（■）の中間体は式（ＸＩＶ）の適当に置換されたピ
ペリジンから、該ピペリジンを式＜１１［）の試薬また
はその官能性誘導体と反応させ、式（ｎ）及び（Ｉｌ［
）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造する際に述べた
アミノ化法に付し、次に当該分野において公知の方法に
従って、かくして得られる中間体における保護基Ｐを除
去することによって誘導することができる。 （Ｘ■）　　　　　　　　　　　（ＸＶ）（■） 上記及び下記の反応式において、Ｐは水素添加または加
水分解に上って容易に除去し得る適当な保護基、例えば
フェニルメチル、０１〜．アルキルオキシカルボニル等
の基を表わす。 一般に、出発物質として用いるピペリジン（Ｘ■）、（
ＸＩＶ）、（■）及び（ＩＶ）は米国特許出１１１ｔｊ
Ｓ３６２．８１４号に対応するヨーロッパ特許出願第０
．０７６，５３０り及びドラッグ・デベロップメントφ
リサーナ（Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ）８．２２５−２３２（Ｉ９８６）に記
載された方法と同様の方法に従って製造することができ
る。 ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基がトラ
ンス立体配置を有するピペリジン（Ｘ　ＩＶ　）、該ピ
ペリジンを式（ＸＩＶ−ａ）によって表わす、は好まし
くは適当に置換された７−オキサ−３−７ザビシクロ［
４，１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＯ］ヘプ
タン（ｘ■）から、該（ＸＶＨを適当な反応に不活性な
媒質中でアルカリ金属アジド（Ｘ■）と反応させ、そし
てかくして得られる４−７ジドー３−ヒドロキシピペリ
ジン（Ｘ■）を、場合によっては、式（１〜６アルキル
、Ｃ１〜６アルキルオキシａ−１）及び（Ｍ）から出発
して式（１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシａ−
２）の化合物を製造する際に上に述べた方法に従ってヒ
トミキシ置換基をＯ−アルキル化またはＯ−アシル化し
た後、合金属触媒の存在下において水素添加することに
よって製造される。 式（Ｘ■）において、Ｍは適当なアルカリ土属イオン、
例えばナトリウム、カリウム等のイオンである。 式（ＸＩＶ）の化合物は、第一アミン官能基に保護基Ｐ
ｌを導入し、そして第二アミン官能基における保護基Ｐ
２を選択的に除去することによって、式（Ｘ■）の化合
物に容易に転化することができる。 保護基Ｐ１及びＲ２は、Ｒ２がＰ′に影響を及ぼさずに
除去し得るように選ぶべきである。適当な保護基は例え
ばＲ１基として水添分解し得る基、例えばフェニルメチ
ル基等、及びＲ２基として加水分解し得る基、例えば０
１〜６アルキルカルボニル基等である。 式（■）及び（Ｘ）の中間体並びにその！！遺は米国特
許第３，７１４，１５９号及びツヤ−ナル・オプ・メデ
イシナル・ケミストリイ（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｒＭ
ｅｄｉｃｉｎａｌ　　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　１−
β−１７８２（Ｉ９８３）に記載されている。上記の全
ての文献を参照として本明細書に加える。 Ａｒがチェニル、ハロチェニル、フラニル、ハロフラニ
ル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミ
ドゾリルまたは式 式中、Ｒ″′はアリールＣ１〜６アルキルオキシ、アリ
ールオ々シ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ、Ｃｘ〜Ｓアル
キニルオキシまたは４個までのハロ原子で置換されたＣ
１〜６アルキルであり、そしてＲ４及びＲ５は上記の意
味を有する、の基である式（■）の中間体、該中間体を
式（■−ム）によって表わす、は新規な中間体と巧えら
れ、そのままで、これらのものは本発明の追加のｖｔ徴
を表わす。 本発明における式（Ｉ）の化合物及びある中間体はその
ｖＩＴＬ式中に１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
している。キラル（ｃｈｉｒａ−１）中心の各々がＩ（
−またはＳ−立体配置において存在することがでさ、こ
のＲ−及びＳ−立体配置はジャーナル・オプ・オーガニ
ック・ケミスリイ（Ｊ、　Ｏｒｂ、　Ｃｈ。、）、±１
．２８４９−２８６７（Ｉ９７０）に記＠された規則と
一致する。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型は当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ノ
アステレオマ−は物理的分離法、例えば分別結晶及びク
ロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離すること
ができ、そしてエナンチオマーはそのノアステレオマ−
塩の光学的活性酸による選択的結晶化によって相互に分
離することができる。 また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。 シス及びトランスノアステレオマ−ラセミ体を、当該分
野に精通せる者にとっては公知の方法を適用して、光学
的異性体、シス（Ｉ）、シス（−）、トランス（十）及
びトランス（−）に更に分割し得ることは明白である。 ある化合物においては、立体化学的配置を実験的に決定
しなかった。これらの場合、正確な立体化学的配置を更
に示さずに、最初に単離されたちのを１″ＡＪまたはｒ
Ｘ］として、第二に単離されたものを［ＢＪ＊たはｒＹ
Ｊとして立体化学的異性体型を表示することが通常認め
られている。 式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に包含されるものとする。 本発明の方法において、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オ
キシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩及びその立体
異性体型の用途はその有用な抗下痢活性に基づくもので
ある。この特性は例えば「ラットにおけるトウゴマ油試
験」（ｋｔ　１ｃｂｉｎｕｓ　　Ｏｉｆ’１’ｅｓＬ　
　ｉｎ　　Ｒａｔ＋″′）において得られる実験データ
によって明白である１本化合物は、望ましくない中枢系
への作用が強度に減じられ、そして度々無いために、殊
に魅力的である。このことは例えば［ラットにおける尾
引き込め試験］（′Ｉ’　ｎ　ｉ　ｌ　　Ｗ　ｉＬｌ＋
ｄｒａｗａｌ　　Ｔｅ５ｔ　　ｉｎ　　Ｒａｔｓ”）の
結果によって立証することができる。その有用な抗下痢
活性のために、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド型
、製薬学的に許容し得る酸イ・１加塩及び立体異性体型
を下痢の処置に使用し得ることが明白である。望ましく
ない中枢系への作用が強度に減じられ、そして度々ない
ために、これらのものは望ましくない中枢系への作用を
有する薬剤が有害である患者の下痢の処置に、例えば子
供及び幼児の処置において殊に有用である。 その有用な抗下痢特性にがんがみて、本化合物を投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。 本発明の９１薬学的組成物を製造するために、活性成分
として塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有
効量を製薬学的に許容し得る過当な担体との十分な混合
物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の形
態に応じて、広く種々な形態をとることができる。これ
らの製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与また
は非経腸注射に適する一体となった投与形態が望ましい
。 例えば経ロ投１ｉ、形聾における組成物を製造する際に
、普通の製薬学的媒質、例えば経［コ用液体調製物、例
えば懸濁駅、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には
水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、火剤
、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば
澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩解剤等を
用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及び
カプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この
場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白である。 非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他の
成分を含ませることができる。 例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水
溶液及びグルコース溶液の混合物からなる担体によって
製造することができる。経皮投与に適する組成物におい
ては、担体は随時少量のあらゆる種類の適当な添加物と
配合されていてもよい浸透性増加剤及び／または適当な
湿潤剤がらなり、該添加物は皮ふに者しく有害な作用を
起こさぬものである。該添加物は皮ふへの投与を促進す
ることができ、そして／または所望の組成物を製造する
助けとなり得ろ、これらの組成物を種々な方法で、例え
ば経皮貼剤１．嶽滴剤、軟膏として投与することができ
る１式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその
水に対する溶解度が増加するために、水性組成物の製造
において明らかにより適している。 投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である０本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かがる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、火剤、粉剤小包、ウェハース、注射？８液
または懸濁液、茶さじ一杯号、大さじ一杯号等、及びそ
の分けた倍量である。 下痢を処置する専門家には後記の試験結果から有効量を
容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０
０１８／ｋｇ体重乃至１０ｍｇ／ｋｒ体重、より好まし
くは０．００５−ｇ／ｋｇ体重乃至５ＩＩｇ／ｋｇ体重
であると考えられる。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、全てその
解釈において本発明の範囲を限定するものではない、特
記せぬ限り、全ての部は重量部である。 Ａ、東血准！υＧ【 実施例１ ａ）濃塩酸１６．８部及び水１４０部中の２＝アミノ−
６−メトキシ安息昏酸１６．１部の攪拌された溶液に〃
ス状カルポニツクノクロライドを２時冊吹き込んだ。こ
の混合物に窒素〃スを１５分間吹き込んだ。生成物を炉
別し、水で洗浄し、乾燥し、５−メトキシ−２Ｈ−３、
１−ベンズオキサノン−２，４（ＩＨ）−ノオン１６．
５部（８８゜９％）を得た（中間体１）。 ｂ）　　Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド５４部中の５−
メトキシ−２Ｈ−３、１−ベンズオキサノン−２，４（
ＩＨ）−ジオン９．６５ｇの攪拌され且つ冷却された（
く１０℃）溶液に５０％水素化ナトリウム分散体２．６
４部を一部づつ加えた。水浴中で１時間攪拌した後、ヨ
ードメタン７．８１部をく１５℃で滴下した１反応混合
物が固化しｒ−際、Ｎ、Ｎ−シメナルホルム７ミド４５
部を加え、更に５０％水素化ナトリウム分牧体を滴下し
た。添加終了後、反応混合物を室温にしながら攪拌を一
夜続けた０反応混合物を氷水中に注ぎ、２　、２　’−
オキシビスプロパンを加えた。沈澱した生成物を枦別し
、水で洗浄し、乾燥し、５−メトキシ−２Ｈ−３，１−
ベンズオキサノン−２，４（ＩＨ）−ノオン８．３７部
（８０，７％）を得た；融点２１５．８℃（中間体２）
。 実施例２ ａ）　　？−オキサー３−７ザビシクＯ［４，１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ０１へブタン−３−カ
ルボン酸エチル５３．８部、エタノール１７．６部及び
水１９５ｎの攪拌された乳濁液に水浴中で冷却しながら
１５分開にわたり、ナトリウムアット２８．６部を一部
づつ加えた。 混合物を徐々に室温に加温し、攪拌を室温で一夜続けた
。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合液
した有機相を少量の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させ、トランス−４−アット−３−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル８０％（中間体３）及びトラ
ンス−３−７ノドー４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル１５％の混合物５６，３部を得た。 ｂ）　　Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド５４部中の２−
メチル−２−プロパ／−ル、カリウム塩２０゜６部の攪
拌された溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５部中
のトランス−４−アット−３−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチル及びトランス−３−アンド−４−
ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチルの混合物
３０．３ｅの溶液を２０’Ｃ以下の温度（水浴）で２内
下した。添加終了後、攪拌を室温で１時間行った。ヨー
ドメタン２５．９部を温度く１０℃で滴下した。添加終
了後、攪拌を室温で一夜続けた０反応混合物を水４００
部中に注いだ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。 抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして真空下で蒸発させた。 残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
を片１いてカラムクロマトグラフィーによって精製した
。所望の７ラクレヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残
渣としてトランス−４−７ジドー３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１５．６ｆｉ（４８，８％）
を得た（中間体４）。 ｅ）　　）ランス−４−アジド−３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１５．６ｆｌ＆及びメタノー
ル２００部の混合物を炭素ｔこ担持させた１０％パラジ
ツム触に２部を用いて常圧及び室温で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒を枦別し、炉液を真空下
で蒸発させ、残虐としてトランス−４−アミノ−３−メ
トキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１３．１１！
（９７，４％）を得た（中間体５）。 実施例３ ａ−１）？−オキサー３−７ザビシクロ［４，１゜０］
へブタン−３−カルボン酸エチル５１．３＆３、Ｎ−メ
チルベンゼンメタンアミン３６．４部及（７二タ／−ル
４８０部の混合物を４２時間攪件し且つ還流させた０反
応混合物を蒸発させ、残渣を希塩酸溶液に採り入れた。 水相を２，２′−オキシビスプロパンで３回洗浄し、５
０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９７：３容量比）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させ、６２．３％及び３２．９％の割合に
おいて、トランス−４−ヒドロキシ−３−［メチル（フ
ェニルノナル）アミノ１−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル及びトランス−３−ヒＩｆｏｑシー４−［メチル（
フェニルノチル）アミノ】−１−ピペリジンカル−ボン
酸エナＪしく中間体６）の混合物４５．９部（５２，３
％）を得た。 また中間体６は次の方法に従っても製造された：ｕ　　
２）　　）ランス−３−ヒトａキシ−４−［（７エ二ル
メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル４
０部、ポリ（オキシメチレン）１５部、メタノール中の
チオフェン溶液２部及びメタノール４００ｇの混合物を
、木炭に担持させた１０％パラノウム４部触媒を用いて
、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を炉別し、炉液を蒸発させた。残渣をトリク
ロロメタンに溶解した。有８ｉ層を順次希釈水酸化アン
モニウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、２濾過し、真空
下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル８０部から結晶
させた。生成物を炉別し、乾燥し、トランス−３−ヒド
ロキシ−４−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−１
−ピペリジンカルボン酸エチル３２．７部（７９，９％
）を得た（中間体６）。 ｂ）　　）ランス−４−ヒドロキシ−３−［メチル（７
エ二ルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル及びトランス−３−ヒドロキシ−４−［メチル（フ
ェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エ
チルの混合物４５．９部、水酸化カリ・ンム８７．９ｆ
ｆｆ＋並び；こ２−プロパツール５７６部の混合物を４
時間攪件し且つ還流させｒこ。反応混合物を蒸発させ、
水を加え、全ての２−プロパ／−ルが除去されるまで、
蒸発を続けｊこ。生成物をノクロロメタンで３回抽出し
た。合液した抽出液を少量の水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアを飽和したメタ
ノールの混合物（９２：８容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨン
を４＋Ｂ果し、溶ａｗｑを蒸発させ、トランス−３−Ｅ
ノチル（フェニルメチル −ピペリジツール及びトランス−４−［メチル（フェニ
ルメチル）アミノＪ−３−ピペリジツールの混合物３２
部を得た（中間体７）。 実施例４ ａ）　　）リフ００フフフフ５部中のトランス−３−７
トキシー１−（フェニルメチル）４−ピペリジンアミン
１０部及びＮ．Ｎ−ノエナルエタンアミン５．９５部の
攪拌された溶液に、水浴中で冷却しながら、Ｎ　＋　Ｎ
−ジエチルエフ２フ２２１５部中の３−（トリフルオロ
メチル）ベンゾクロライド１０、４部の溶液を滴下した
。添加終了後、攪拌を室温で２０時間続けた．混合物を
５％水酸化ナトリウム溶液で２回、そして水で１回洗浄
し、乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をメチ
ルベンゼン２７部から結晶させた後、生成物を炉別し、
メチルベンゼン４５部で洗浄し、乾燥し、トランス−Ｎ
−［３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル１−３−（）リフルオロメチル）ベンズ７ミド
１　４．４１！Ｓ（８　０．９％）を得た；融点１３５
．２’Ｃ（中間体８）。 ｂ）　　）ランス−Ｎ−１３−メトキシ−１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−３−（）リフルオロ
メチル）ベンズアミド１２部及びメタノール２００部の
混合物を、木炭に担持させた１０％バラノウム触媒２部
と共に常圧及び室温で水素添加した．計ｒＬｉの水素を
吸収した後、触媒を炉別し、ｔＰ液を真空下で蒸発させ
た．残渣は２　、　２　’ーオキシビスプロパン中でこ
すった際に固化した。 沈澱した生成物を炉別し、メチルベンゼン１３５部及び
１．１′−オキシビスエタン１０５部に溶解した．上澄
液をすて、希釈水酸化アンモニウム溶液で２回洗浄し、
生成物をメチルベンゼンで抽出した．水相を炭酸カリウ
ムで飽和し、生成物をメチルベンゼンで抽出した．合液
した有機相を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、トラ
ンス−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−３−
（）リフルオロメチル）ベンズアミド６、４３部（７１
％）を得た；融点１００．３℃（中間体９）。 同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２−フェノ
キシベンズアミド；融点９３．９℃（中間体１０）； シス−５−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル）−２−フェノキシベンズアミドエクンノオエー）
　（Ｉ　：１　）；融点１　８　０．９℃（中間体１１
）；及び トランス−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；融点１６
４゜８°Ｃ（中間体１２）。 実施例５ Ｕ）　　）ジクロロメタン１３５１１Ｓ中の４−クロロ
−２−メトキシ−５−二トロ安、ｖ、香酸８１部の攪拌
され且つ冷却された（５℃）懸濁液に５°Ｃ以下の温度
で、まずＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミン３５．４部、次
にエチルカルボックロリデート３８部を加えた。全体を
水浴中で２時間攪拌した。温度を１０℃以下に保持しな
がら、トリクロロメタン１１２５部中のシス−４−アミ
ノ−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル６
５部の溶液を加えた。攪拌を水浴中で１時間、次に室温
で一夜続けた。混合物を順次水で１回、５％水酸化ナト
リウム溶液で２回、そして水で３回洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、シス−４−（（４
−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）アミ
ノ】−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１００１１１６（７５％）を得た；融点１８１〜６アル
キル、Ｃ１〜６アルキルオキシ３°Ｃ（中間体１３）。 ｂ）　ンスー４−［（４−クロロ−２−メトキシ−５−
二トロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル９０．５ｉ１Ｌ、／り／−ル中
の４％チオフェン溶液３部及びメタノール４００部の混
合物を木炭担持させた５％白金５部と共に常圧及び５０
℃で水素添加した。計算１ｔの水素を吸収した後、触媒
を炉別し、炉液を蒸発させた。残渣を２−プロパ／−ル
から結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、シス−４−
［（５−アミノー４−クロロ−２−メトキシベンゾイル
）アミノ１−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸
エチル８０部（９４％）を得た；融、ｒ：４１４２．５
℃（中間体１４）。 Ｃ）　シス−４−（（５−アミノー４−クロロ−２−メ
トキシベンゾイル）アミノ］−：（−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル８１ｇ、水酸化カリウム１２
２部及び２−プロパツール８００部の混合物を還流温度
で６時間攪拌しｒこ。次に全体を室温で一夜攪拌した。 反応混合物を蒸発させた。 残渣を水に採り入れ、しばらく加熱した。混合物を再び
蒸発させた。残渣を水に採り入れ、水相をノクロロメク
ンで２回抽出した。合液した有機相を水で洗浄し、乾燥
し、ｔ濾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ルがら結晶させた・生成物をｔＰ別し、乾燥し、シス−
５−アミノ−４−クロロ−２−７トキシーＮ−（３−メ
トキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド５８部（８５
％）ヲ得た；１故点１９１．８℃（中間体１５）。 同様の方法において、また犬のものを製造した。 トランス−４−アミノー５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル）−２−メトキシベンズアミド
；融点１８５．２℃（中間体１６）；及び トランス−４−アミノ−５−クロロ−２−メト糖シーＮ
−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド；
融点１３６．３℃（中間体１７）。 実施例６ ａ）　　）ランス−４−１（フェニルメナル）アミノ］
−３−ビペリノノール１７．６８Ｂ、炭酸ナトリウム２
ＴｆｌＦ＆び４−メチル−２−ペンタノン６８０部の混
合物を、水分離器を用いて、４５分間攪件し且つ２１！
流させた。冷却後、Ｎ−（ジヒドロ−５−メチル−３，
３−ノフエニルー２（３Ｈ）−７ラニリデン）−Ｎ−７
チルメタンアルミニウムブロマイド 間続けた．混合物を冷却し、水で洗浄した．有機相を乾
燥し、を濾過し、そして蒸発させた．残渣を１、１′−
オキシビスエタンに溶解し、塩化水素で飽和した２−プ
ロパツールで酸性にした。液体をデカンテーションし、
半固体の沈澱した生成物を水に溶解し、水酸化アンモニ
ウムで処理した．生成物をトリクロロメタンで抽出した
。抽出衣を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてＹリクロロメタン及びア
ンモニアで飽和したメタノールの１Ｈ合％（９　０　：
１０容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。所望の７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣は石油エーテル中でこすった際に固化し
た。生成物を炉別し、７セトニトリルから２回結晶させ
た。生成物を炉別し、乾燥し、トランス−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−Ｆリメチルーａ、α−７フエニルー４
−４（フェニルメチル）アミノ］−ピペリジンブタリア
ミド１８．８部（４５％）を得た；融点１３４．５°Ｃ
（中間体１８）。 Ｉ））トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメ
チル−〇、α−ジフエニル−４−［（フェニルメチル）
アミノ】−１−ピペリジンブタン７ミド６３ｆｆＩＳ及
び２−メトキシエタノール４８５部の混合物を木炭に担
持させた１０％パラジウム５部と共に常圧及び５０℃で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別
し、炉液をメチルベンゼンと共に蒸発させ、トランス−
４−アミノー３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル
−ａ、α−ノフェニル−１−ピペリジンブタンアミド４
５部（８７，５％）を得た（申開体１９）。 同様の方法において、また次のものを製造したニドラン
ス−４−アミノー３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ツメチル−
ａｌα−ジフエニル−１〜ピペリジンブタンアミド（申
開体２０）； トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−
４−（メチルアミノ）　−ａ　ｌα−ジフエニル−１−
ピペリジンブタンアミド；１ｍ点９３．７℃（中間体２
１）； トランス−１−（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル）−１−オキソ−２，２−ジフエニル
ペンチル１ピロリジン、残渣として（中間体２２）； トランス−４−（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル）−１−オキソ−２，２−ジフェニル
ベンチル１モルホリン、残渣として（中間体２３）；及
び シス−４−フミノー３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−）　
＋７　／　ｆルーα、ａ−Ｖフェニル−ピペリジンブタ
リアミド、残渣として（中間体２４）。 実施例７ ａ）　　）ランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−
ピペリジンカルボン酸エチル２９ｆｆ、Ｒ、（−）−（
Ｓ−（Ｒ本＊　Ｒ’　）　１−２　ｔ　３　７　ヒＦ　
Ｏ＊　シフ’　９７ノオン酸２３．２部及びエタノール
２００部の混合物を加熱し、生成物を晶出させた。エタ
ノール上３２０部から４回結晶させた後、生成物を炉別
し、乾燥し、（３Ｂ、）ランス）−４−アミノ−３−ヒ
トａキン−１−ピペリジンカルボンＭ（−）−エチル［
５−（Ｒ＊、Ｒ木目−（２，３−ジヒドロキシブタンジ
オエート（Ｉ：１　）−水和物１２部（２１゜３％）を
得た；融、９′、１４８．８℃：　［ａ］　：：　、＝
−４０。 ０３°（ｃ＝１％、水中）（申開体２５）。 ｂ）（３Ｂ、）ランス）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−１−ピペリジンカルボン酸（−）−エチル［５−（Ｒ
”、Ｒ京）］−２＋　３−ジヒドロキシブタンジオエー
ト（ｉ：１）ｉｉ部、ベンズアルテ゛ヒト４゜２部、メ
タノール中の４％千オフエン溶液２ｇ、酢酸カリウム７
．４部及びメタ／−ル２００部の混合物を木炭に担持さ
せた５％白金触媒３８３と共Ｉこ常圧及び室温で水素添
加した。水酸化カリウム３．６部を加え、計算量の水素
を吸収した後、触媒を炉別し、そして蒸発させた。残渣
を２−プロパ／−ル中で塩酸塩に変えた。この塩を炉別
し、乾燥し、（３１３，）ランス）−３−ヒドロキシ−
４−［（フェニルメチル）アミノＪ−１−ピペリジンカ
ルボン酸（Ｉ）エチル−塩酸塩１０部（９７，化合物）
を得た；融点１５９，８°Ｃ；［α］；二、＝＋７８．
４６゜（ｃ＝１％、水中）（申開体２６）。 ｅ）（３Ｂ、）ランス）−３−ヒドロキシ−４−［（フ
ェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸（
Ｉ）−二チル＋３．Ｓｇ％、水酸化カリウム１６．８部
及び２−プロパツール１２０部の混合物を還流温度で８
時間攪拌した。蒸発後、残渣に水を加え、溶媒を再蒸発
させた。残渣を水に採り入れ、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣を２−プロパツール及び２．２′−オキシ
ビスプロパン中で塩酸塩に変えた。この塩を炉別し、乾
燥し、（Ｉ）−（３Ｂ、）ランス）−４−［（フェニル
メチル）アミノ１−３−ビベリシノールニ塩酸塩１゜３
５部（Ｉ６，１％）を得た；融点１９６．６℃；「α」
二：、＝＋９２．０１”　（ｃ＝１％、エタノール中）
（申開体２７）。 ｄ）（十）　　（３Ｂ、トランス）−４−［（フェニル
メチル）アミノ】−３−ピベリノノール８．８部、炭酸
ナトリウム６．３部及び４−メチル−２−ペンタノン２
００部の混合物を、水分離器を用いて、３０分間攪拌し
且つ還流させた。冷却後、Ｎ−（ノビドロー５−メチル
−３，３−ノフエニルー２（３Ｈ）−７ラニリテ゛ン）
−Ｎ−メチルメタナミニウムブロマイド１６．９Ｂを加
え、攪拌を還流下で１７時間続けた。混合物を濾過し、
炉液を蒸発させた。残渣をシリカゾル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリル及び２　、２　’−オキシ
ビスプロパンの混合物中で攪拌した。生成物を炉別し、
乾燥し、（−）−（３Ｂ、）ランス）−３−ヒドロキシ
−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、ａ−ジフエニル−４−
［（フェニルメチル）アミノ】−１−ピペリジンブタン
７ミド１１．５部（５５，０％）を得た（中間体２８）
。 ｃ）　　（）　　（３Ｂ、）ランス）−３−ヒドロキシ
Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ、ａ−ジフエニル−４−［
（フェニルメチル タンアミド９．５部及びメタノール２００部の混合物を
木炭に担持させた１０％パラノワム触媒２都と共に常圧
及び５０°Ｃで水素添加した。計ｎｉｌの水素を吸収し
た後、触媒を炉別し、炉液を蒸発させ、（Ｉ）−（３Ｂ
，）ランス）−４−アミノー３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，
γートリメチルー〇，α−ジフエニル−１−ピペリジン
ブタンアミド１（Ｉ（Ｉ００％）を得た；［α］：：，
＝＋４　９．６　２”　（０２１％、エタノール中）（
中間体２９）。 同様の方法において、また次のものを製造した：（−）
−（３Ｂ，）ランス）−４−アミノー３−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ．γーＦリメチルーα，αージ７工二ルー１−ピ
ペリジンブタンアミド、［０月：、＝−　１　３．６　
８°（０２１％、エタノール中）（中間体３０）。 実施例８ ａ）（Ｉ）（３Ｂ，）ランス）−４−［（フェニルメチ
ル）アミノコ−３−ピペリジツール２０Ｂ．炭酸ナトリ
ウム１４．３部及び４−メチル−２−ペンタ７ン４５４
部の混合物を、水分離器を用いて、３０分間攪件し且つ
還流させた．冷却後、Ｎ−（ジヒドｏー５ーメチルー３
，３−７フエニルー２（３Ｈ）−７ラニリデン）−Ｎ−
メチルメタナミニウムブロマイド３８．４部を加え、攪
拌を還流下で１８時間続けた。混合物を濾過し、炉液を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量比
）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製しｒ
こ。所望の７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣をアセトニトリル及び２　、　２　’ーオキシビ
スプロパンの混合物中で攪拌した．沈澱した生成物を炉
別し、アセトニトリルから２回結晶させた．生成物を炉
別し、乾燥し、（−）−［１（Ｙ）、３Ｂ）ランス］−
３−ヒドロキシ−Ｎ．Ｎ．γートリメチルーａ，ａ−ジ
フエニル−４−（（７エ二／？メチル）アミノＪ−１−
ピペリジンブタンアミド１　１．４１）ｍｓ（２　３．
９％）を得た、［α］：：ｓ＝＋６。 ６０°（０２１％、エタノール中）（中間体３１）。 ｂ）（−）−［１（Ｙ）、３Ｂ．）ランス］−３−ヒド
ロキシ−Ｎ，Ｎ，γートリメチルーα，α−ジフエニル
−４−［（フェニルメチル）アミノ］ー１ーピペリジン
ブタンアミド１１部及びメタ／−ル１２０部の混合物を
木炭に担持させた１０％パラジウム２１ｒｌｓと共に常
圧及び５０’Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を炉別し、炉液を蒸発させ、残渣として１１
（Ｙ）、３　Ｂ．）ランス】−４−アミノー３−ヒドロ
キシ−Ｎ．Ｎ，γートリメチルーα，αーノフェニルー
１−ピペリジンブタンアミド９部（９８．９％）を得た
く中間体３２）６同禄の方法において、また次のものを
製造した＝［１　（Ｙ）、３　Ａ．）ランス］ー４ーア
ミノー３ーヒドロキシ−Ｎ．Ｎ，γートリメチルーａ，
ａ−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド、残渣と
して（中間体３３）。 旦−一Ｗ的」Ｌ叡飛ぼと１泣− 実施例９ トリクロロメタン１２０部中のトランス−４−アミノー
３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ｆｆ、α−
ジフエニル−１−ピペリジンブタン７ミド４部の攪拌さ
れ且つ冷却された溶液にＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミン
１．２１６を加エタ。トリクロロメタン７５１１１（中
の３−（）リフルオロメチル）ベンゾイルクロライド２
．３部のｆＢｔを滴下した。添加終了後、反応混合物を
室温で一夜攪拌した。水中の炭酸ナトリウム溶液を加え
た１分離した有機層を２．２′−オキシビスプロパンに
採り入れた。沈澱した生成物を炉別し、真空下にて６０
℃で乾燥し、トランス−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリ
メチル−α、α−ジフエニル−４−［［３−（）ＩＪ　
フルオロメチル）ベンゾイルＪアミノ１−１−ピペリジ
ンブタンアミド４．９部（８６，３％）を得た；融点１
４０．７°Ｃ（化合物１）。 同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：シスー３−ヒ
ドロキシーＮ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ、ａ−ジフエニ
ル−４−［［３−（）リフルオロメチル）ベンゾイル１
アミｚ１〜１−ビベリノンブタンアミドエタンノオエー
ト（Ｉ：１　）；融点２０６゜３°Ｃ（化合物２８）。 実施例１０ トリクロロメタン９０部中の２−（フェニルメトキシ）
安息香酸４部の攪拌され且つ冷却された（水浴）溶液に
〈５℃で、まずＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン１．４フ
Ｂ、次にエチルカルボックロリゾ−）１．６部を加えた
。水浴中で１時間攪件した後、かくして得られた混合物
を５℃以下の温度で、トリクロロメタン９０部中のトラ
ンス−４−アミノー二）−ヒトａキシ−Ｎ、Ｎ、γ−ト
リメチル−ａ。 ａ−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド５゜９４
部の冷却された溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を室
温で一夜続けた。有機層を水、水中の炭酸ナトリウム溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９５：５容量比）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２　
、２　’−オキシビスプロパン中で固化させた。生成物
を炉別し、真空下にて６０℃で乾燥し、トランス−３−
ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジフエ
ニル−４−［［２−（フェニルメトキシ）ベンゾイル１
アミノ］−１−ピペリジンブタンアミド３７部（４０，
７％）を得た；融点１４９．０℃（化合物２つ）。 同様の方法において、また次のものをｇＪ＆造した：同
様の方法において、また次のものを５Ｉ造したニドラン
ス−４−［［４−（アセチルアミノ）−２−（アセチル
オキシ）ベンゾイル１アミノ］−１−［４−（ツメチル
アミノ）−１−メチル−４−オキソ−３，；３−ノフェ
ニルブチル１−３−ビベリノノールアセテート（エステ
ル）；融点１５６．４°Ｃ（化合物４０）；及び トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−
ａ、ａ−ジフエニル−４−［（３−チェニル）カルボニ
ルアミノ１−ピペリジンブタリアミド半水和物；融点１
９４．４℃（化合物４１）。 実施例１１ トリクロロメタン１５０都中のトランス−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジ
フエニル−１−ピペリジンブタンアミド３．９５部及び
４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロ斗シ安息昏酸１．
７８都の攪拌された溶液１こＮ、Ｎ’−メタンテトライ
ルビス［シクロヘキサンアミン１３．１部を加え、攪拌
を室温で週末にわたって続けた６反応混合物を水中の酢
酸溶成で酸性にした。分離した有機層を水で洗浄し、乾
燥し、を濾過し、そして蒸発させた。残渣を７セトニト
リルに採り入れ、沈澱物を枦別した。炉液をシリカゲル
上で・溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ／−ルの
混合物（９０：１０容量比）を用いてカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。 残渣をアセトニトリルがら結晶させた。生成物を枦別し
、乾燥し、トランス−４−ＥＣ４−アミノー５−シアノ
−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ１−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ１α−ジフエニル−１
−ピペリジンブタンアミド−水和物０．５５部（Ｉ０％
）を得た；融入χ２１１．４’Ｃ（化合物４２）。 実施例１２ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド３６部中の５Ｈ。 １０Ｉ４−ノイミグゾ［１＋　５　　ｍ、”　１　’１
５　′−ｄ］ピラノンー５．１０−ジオン１部の溶液（
二Ｎ、Ｎ−ノエチルエタンアミン２８部を加えた。かく
して得られた懸濁液をＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド１
８部中のトランス−４−アミノー３−ヒドロキシ−Ｎ。 Ｎ、γ−トリメチル−ａ、α−ノフェニル−ピペリジン
ブタリアミド３．９５部の攪拌し且つ加熱した（７０℃
）溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を７０℃で一夜続
けた。蒸発後、残渣をシリカゾル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ／−ルの
混合物（９０：１０容量比）を用いてカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨンをｈｌ
ｌ集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン、メタノール及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（９０：９：１容量
比）を用いて、カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
によって更に精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を粉砕し、再蒸発させ、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（（ＩＨ−イミダゾルー５
−イル）カルボニルアミノ］−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル
−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンフミド１
．１３部（２３％）を得た；融点１５５．０°Ｃ（化合
物４３）。 実施例１３ トリクロロメタン５２部中のトランス−４−アミノ−３
−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ、ａ−ジフ
エニル−１−ピペリジンブタンアミド３．９５部の攪拌
し且つ冷却した（〈５℃）溶液にジクロロメタン４８部
中の１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサノン−２
，４（ＩＨ）−フォア２．０３部の溶液を滴下した。添
加終了後、混合物を室温で３２時間攪拌した。分離した
有機層を水中の５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９６：４容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。 残渣をトリクロロメタンに溶解した。有機層を水中の５
％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を７セトニトリルから結晶
させた。生成物を枦別し、真空下にて６０℃で乾燥し、
トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、アートリメチル−
４−［［２−（メチルアミノ）ベンゾイル］アミ７］−
α、α−ノフエニルー１−ピペリジンブタンアミド０，
５６（９，４％）を得た；融点２４０，３°Ｃ（化合Ｐ
４Ｊ４４）。 実施例１４ トリクロロメタン１８０部中のトランス−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジ
フエニル−１−ビベリノンフタンアミド１１．９部の攪
拌された溶液１こ５０℃で％ＮｌＮ−ツメチルホルムア
ミド４５都中の５−ノ）キシ−２８−３、１−ベンズオ
キサジン−２，４（ＩＨ）−ジオン５．８部の溶液を加
えた。攪拌を５０℃で２時間続けた。蒸発後、残虐を水
に懸濁させた。生成物を炉別し、シリカゾル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメ
タノールの混合物（９５：５容菫比）を用いて、カラム
クロマトグラフィーによって精製した。最初の７ラクシ
ヨンを捕集し、ｍ離削を蒸発させた。 残渣を２．２′−オキシビスプロパンに懸濁させた。 生成物を炉別し、乾燥し、トランス−４−（（２−アミ
ノ−６−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、＋７−ノフエニル−
１−ピペリジンブタンアミド７．６０部の最初の７ラク
シヨンを得た！二の７ラクシヨンを捕集し、ｍ離削を蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成
物を炉別し、乾燥し、トランス−４−［（２−アミノー
６−ノトキシベンゾイル）アミノ１−３−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリジン
ブタンアミド１．２３部の第二の７ラクシヨンを得た１
合計数１１ニドランスー４−［（２−アミノー６−ノト
キシベンゾイル）アミノ１−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、
γ−トリメチル−α、α−ノ７工二ルー１−ピペリジン
ブタンアミド８，８３７１；融点１７５．１℃（化合物
４５）。 同様の方法において、また次のものを製造したニドラン
ス−４−（（２−アミノベンゾイル）アミノ】−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α。 α−７フエニル−１−ピペリジンブタンアミド−水和物
；融、ζ１６４．５°Ｃ（化合物４６）；トランス−４
−１（２−アミノー５−クロロベンゾイル）アミノ】−
３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−）リメチルーａｌα−ジ
フエニル−１−ビベリンンブタンアミド；融点１８３．
１℃（化合物４７）；トランス−４−［（２−アミノ−
４−ニトロベンゾイル）アミノ】−３−ヒドロキシ−Ｎ
、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジフエニル−１−ピペ
リジンブタンアミド（化合物４８）；及び トランス−３−ヒドロキシ−［［２−メトキシ−（メチ
ルアミ７）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ、Ｎ、γ−トリメ
チル−ａ、α−ジノフェニル−１−ピペリジンブタンア
ミド融点１５９．１°Ｃ（化合物４９）。 実施例１５ トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル）−２−ノドキシベンズアミド
４．５部、炭酸ナトリウム４ｇ、ヨウ化カリウム０．１
部及び４−メチル−２−ペンタノン１２０ｆ！￥１の混
合物を、水分離器を用いて、ｉ流下で１時間攪拌した。 Ｎ−（ジヒドロ−５−メチル−３，３−ジフエニル−２
（３Ｈ）−７ラニリテ°ン）−Ｎ−メチルメタナミニウ
ムプロマイド５．９５部を加え、攪拌を還流下で１時間
続けた。 有Ｗｉ層を順次、水、水中の炭酸す）　−１）ラム溶液
及び水で洗浄し、炉別し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゾル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（９８：２容量比
）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋な７ラクシヨンを捕集し、ｍ離削を蒸発させた
。残渣を真空下にて８０°Ｃで乾燥し、トランス−４−
［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキンベンゾイル
）アミノ１−３−ヒドロ曳シーＮ、Ｎ、γ−トリメチル
−α、ａ−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド２
゜６６部（３０，化合物）を得た；有機層１３１．９°
Ｃ（化合物５０）。 同様の方法において、また次のらのを製造した：シスー
４−（（５−アミノ−４−クロロ−２−メトキシベンゾ
イル）アミノ〕−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−αｌａ−ジフエニル−１−ピペリジン
ブタンアミド；融、げ、（Ｉ９１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルキルオキシ１℃（化合物５１）。 実権例１６　′ トランス−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−
３−（）リフルオロメチル）ベンズアミド３．０部、炭
酸ナトリウム２．６５部及び４−メチル−２−ペンタノ
ン８０部の混合物を、水分離器を用いて、還流温度で３
０分間攪件した。冷却後、Ｎ−（ジヒドロ−５−メチル
−３，３−ノフェニル−２（３１＋）−’７ラニリテ゛
ン）−Ｎ−メチルメタナミニウムプロマイド３．９６部
を加え、攪拌を還流下で５時間続けた。室温で一夜冷却
した後、反応混合物を水５０部で２回洗浄し、濾過し、
真空下で蒸発させた。残渣をシリカゾル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：
５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、′ｆ＃離剤
を蒸発させた。残渣をアセトニトリル８部から結晶させ
た。生成物を炉別し、乾燥し、トランス−３−メトキシ
−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ノ７二二ルー４−
［［３−（）リフルオロメチル）ベンゾイル】アミノ］
−１−ピペリジンブタンアミド１．３部（２２，５％）
を得た；融点１９７．８℃（化合物５２）。 同様の方法において、また次のものを！！！遺したニド
ランス−４−［（４−アミノ−５−クロｏ−２−メトキ
シベンゾイル）アミノ１−３−メトキシ−Ｎ。 Ｎ、γ−トリメチル−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリ
ジンブタンアミド；融点１８４．８℃（化合物５３）。 実施例１７ シスー４−アミノークロロー２−メトキシ−Ｎ−（３−
メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズ７ミド４．７１ｉ
１炭酸ナトリウム３．６６ｇ、ヨウ化カリウム０．１部
及び４−メチル−２−ペンタノン１２０部を、水分離器
を用いて、１５分間攪件し且つ還ｔＩＬさせた。ａ−（
２−ブロモプロピル）−Ｎ、Ｎ−ツメチル−ａ−フェニ
ルベンゼンアセトアミド６部を加え、攪拌を還流下で２
．５時間続けた。水を加えた。有機層を分離し、塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及び７ンモニ７で飽和したメタ７−ルの混合物（
９５：５容量比）を用いて、カラムクロマ）グラフィー
によって精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビスプロパン
に懸濁させり、生成物を炉別し、アセトニトリルから結
晶させ、シス−４−［（４−アミノー５−クロロ−２−
７トキシベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ
、γ−トリメチル−α、ａ−ジフエニル−１−ピペリジ
ンブタン７ミド２．８３部（３１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルキルオキシ８％）を得た；融点１９８．３℃（化
合物５４）。 実施例１８ ａ）　　）リクロロメタン１１４ｇ及びＮ、Ｎ−ジエチ
ルエタンアミン０．９４部中の（Ｉ）−（３Ａ。 トランス）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリジン
ブタンアミドの攪拌し且つ冷却した溶液に、トリクロロ
メタン７５部中の３−（）リフルオロメチル）ベンゾイ
ルクロライド１．８部の溶液を滴下した。添加終了後、
攪拌を室温で一夜続けた。 反応混合物を水中の炭酸カリウム溶液及び水で洗浄した
６分離した有８！層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を２．２′−オキシビスプロパン中で固化させ
、７セトニトリル及Ｖ２．２’−オキシビスプロパンの
混合物から結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、（−
）−（３Ａ、　）ランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、
γ−トリメチル−ａ、α−ノ７二二ルー４−［［３−（
）リフルオロメチル）ベンゾイル１アミノ１−ピペリジ
ンブタリアミド１．３部（２９，３％）を得た：融点１
９７．７“Ｃ；［α］：：、＝−２５，０１°（ｃ＝１
％、エタノール中）（化合物５５）。 ｂ）（−）−（３Ａ、）ランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ
、Ｎ、アートリメチルー〇、α−ジフエニル−４［（３
−（）トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１
−ピペリジンブタンアミド１１．５ｆｆｌＳをアセトニ
トリルから３回結晶させた。生成物を炉別し、（−）−
［１（Ｘ）、３　Ａ、　）ランス１−３−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−シ７工二ル−４−［
［３−（）リフルオロメチル）ベンゾイルｊアミノ１−
ピペリジンブタリアミド６．７ｇ（５９，０％）を得た
；融点２１５．１’Ｃ；［α１：：。 ＝−４１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ６８°
（０２１％、エタノール中）（化合物５６）。 同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｉ）
−（３Ｂ、）ランス）−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−ａ、α−ジフエニル−４−［［３−ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ１−１−ピペリ
ジンブタンアミド；融点２０５．９℃；

【αＧ：、＝＋
３６，１６°（０２１％、エタノール中）（化合物５７
）；及び （Ｉ）−［１（ＸＬ３　Ｂ＋）　ランス）−３−ヒＶｏ
キシーＮ、Ｎ、γ−シリメチル−α、α−ジフエニル−
４−Ｌ［３−（）　リフルオロメチル）ベンゾイル］ア
ミノ１−１−ヒペベリソンプタンアミド；融点２１５．
０°Ｃ；［ｆｆＪ：：、＝＋４３．４７”　（０２１％
、エタノール）（化合物５８）。 実施例１９ トリクロロメタン３００部中の（Ｉ（Ｙ）、３Ｂ。 トランス［−４−アミノー３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−α、ａ−７フエニルー１−ピペリジン
ブタンアミド９部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン２
．９８１Ｓの攪拌し且つ冷却した（ｔ＜１０℃）溶液に
、トリクロロメタン１５０部中の３−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイルクロライド５゜２１部の溶液を滴下し
た。添加終了後、反応混合物を室温で３時間攪件した６
反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
５：５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣を２−プロパ／−ル中で塩酸塩に変
えた。この塩を炉別し、真空下に１００℃で４８１Ｌ’
ｚ開乾燥し、（−）−［１（Ｙ　）、３Ｂ、）ランス１
−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−　ａ　、
　ａ−ノア、ｒ−＝ルー　４−［［３−（）　ｉｊ　フ
ルオロメチル）ベンゾイル】アミノ】−１−ピペリジン
ブタン７ミドー塩酸塩４．５６ｇ（３２，８％）を得た
；融点２０９．６℃；［α］”＝−３７，６２゜（０２
１％、エタノール中）（化合物５９）。 同様の方法において、また次のものをＳ１遺した：（Ｉ
）−［１（Ｙ）、３Ａ、）ランス１−３−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ−トリｌチＡｙ−６．Ｑ−’／７ｚ＝ルー４−［
［３−（）リフルオロメチル）ベンゾイル１アミノ１−
１−ピペリジンブタン７ミド；融点１４６．０℃；［ｆ
ｆｌ：：、＝＋２１．４４＠（０２１％、エタノール中
）（化合物６０）。 実施例２０ 酢酸２０部中のトランス−４−（（２−アミノ−６−ノ
トキシベンゾイル）アミノ１−３−ヒトａキシ−Ｎ、Ｎ
、γ−トリメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジ
ンブタンアミド２．７２部の攪拌された溶液に無水酢酸
０．５６部を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応混合
物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及ｖ７ンモニ７で飽和したメタノールの
混合物（９５：５容景比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨンをｈｎ
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビ
スプロパンから結晶させた。生成物を炉別し・　８０℃
で乾燥し、トランス−４’−［［２−（７セチルアミノ
）−６−ノトキシベンゾイル）アミノ１−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ。 α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド２゜４５
部（８３，５％）を得た；融点１４　Ｇ、５℃（化合物
６１）。 同様の方法ミニおいて、また次のものを！Ｉｌｔた：シ
スー４−’［（５−（７セチルアミノ）−２−７トキシ
ベンゾイル）アミノ］−３−／）キシーＮ、Ｎ、γ−ト
リメチル−ａ、α−ジフエニル−１−ピペリジンブタン
７ミド；融点１２２．９℃（化合物６２）；トランス−
４−［［４−（アセチルアミノ）−２−メトキシベンゾ
イル１アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ。 Ｎ、γ−トリメチル−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリ
ジンブタンアミド；融点１９３．８℃（化合物６３）；
及び トランス−４−［［４−（７セチルアミノ）−５−クロ
ロ−２−メトキシベンゾイル１アミノ１−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジフエニル−１
−ピペリジンブタンアミド：融点１４７．２“Ｃ（化合
物６４）。 実施例２１ ツク０ロフフ２１９５部中のシス−４−［（５−アミノ
ー４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ１−：
）−７トキシーＮ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ、ａ−ジフ
エニル−１−ピペリジンブタン７ミド６．５２部の攪拌
された溶液にブタメイルクロフィト２．６部を加えた。 １５分間攪拌した後、Ｎ、Ｎ−ノエチルエタンアミン２
．９４部を加えた。 全体を室温で一夜攪拌した。反応混合物を順次炭酸す）
　＋７ウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの
混合物（９５：５容量比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した６純粋な７ラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビス
プロパン中で攪拌した。生成物を炉別し、乾燥し、シス
−４−

【［４−クロロ−２−メトキシ−５−（（Ｉ−オ
キシブチル）アミノ」ベンゾイルコアミノ１−３−メト
キシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−〇、α−ノ７工二ルー
１−ピペリジンブタンアミド３．３９ｔｌＦ６（４６゜
５％）を得た：融、α１３０．７“Ｃ（化合物６５）。 実施例２２ トランス−４−（（４−アミノ−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチ
ル−α、α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミン
２．３ｇ、ポリ（オキシメチレン）２部、メタノール中
の４％チオフェン洛液及びメタノール１２０部の混合物
を木炭に担持した１０％パラジウム触媒２部と共に常圧
及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収した後
、触媒を炉別し、炉液を蒸発させた。残渣をアセトニト
リルから結晶させた。生成物を炉別し、真空下にて５０
℃で乾燥し、トランス−４−（［４−（ツメチルアミノ
）−２−メトキシベンゾイルＪアミノ１−３−ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメナルーａ、ａ−ジフエニル−１
−ピペリジンブタンアミド０゜９１部（３９，７％）を
得た；融点２１０．９℃（化合物６６）。 実施例２；（ トランス−４−［（４−フルオロ−２−ニトロベンゾイ
ル）アミノコ−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチ
ル−ａ，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド
４部、メタノール中の４％チオフェン溶液１部及びメタ
ノール２００部の混合物を木炭に担持させた５％白金触
媒２部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を炉別し、炉液を蒸発乾固させた
。残渣をアセトニトリルに採り入れた。有機層を再蒸発
させ残渣をアセトニトリル及び水２．３滴の混合物から
結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、トランス−４−
［（２−アミノー４−フルオロベンゾイル）アミノ］−
３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａ、α−ジ
フエニル−１−ピペリジンブタン７ミドー水和物１．９
３部（５１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ８％
）を得た；融、ｅ７，１２７，０℃（化合物６７）。 同様の方法において、また次のものを製造したニドラン
ス−４−［（３−アミノー２−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ］−３−ヒドロキシ−ＮＩＮ、γ−トリメチル−
α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミン；融
点１５７．２℃（化合物６８）；トランス−４−［（２
−アミノー３−クロロベンゾイル）アミノ［−３−ヒド
ロキシ＝Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−ａｌα−ジフエニル
−１−ピペリジンブタンアミド；融点１９７．０℃（化
合物６９）；トランス−４−［（２−アミノー４−クロ
ロベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ
−トリメチル−〇Ｉα−ジフエニル−１−ピペリジンブ
タンアミド−水和物；融点１３０，９°Ｃ（化合物７０
）； トランス−４−［（２−アミ７−５−メナルベンゾイル
）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリ／チル
ーα、α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド；
融点２１　Ｇ、８°Ｃ（化合物７１）；トランス−４−
［（２，４−ジアミノベンゾイル）アミノＪ−３−ヒド
ロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、ａ−ノフェニル
−ピペリジンブタリアミド；蔵人°天１３６．１℃（化
合物７２）；及びトランス−４−［（２−アミノ−３−
メトキシベンジイル）アミノ１−３−ヒドロキシ−Ｎ、
Ｎ、γ−トリメチル−〇、α−ジフエニル−１−ピペリ
ジンブタンアミド半水和物；融点１６９．５℃（化合物
７：（）。 実施例２４ シス−４−［（５−アミノー４−クロロ−２−メトキシ
ベンゾイル）アミノ１−３−メトキシ−Ｎ。 Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジフエニル−】−ピペリ
ジンブタンアミド１７．３１！Ｉｓ、酸化カルシウム５
部及び２−メトキシエタ／−ル２５０部の混合物を木炭
に担持させた１０％パラノウム触媒２部と共ｉ二常圧及
び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を炉別し、炉液を蒸発させた。残渣をシリカゾル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（９５：５容量比）を用いて
、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をア
セトニトリルから結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し
、シス−４−［（５−アミノ−２−ノドキンベンゾイル
）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ、Ｎ。 γ−トリメチル−α、α−ジフエニル−１−ピペリジン
ブタン７ミド１６，２部（Ｉ００％）を得た；融点１８
９，０°Ｃ（化合物７４）。 同様の方法において、まｐ、犬のものを製造したニドラ
ンス−４−（（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）
アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−
α、ａ−ジフエニル−１−ピペリジンブタン′？ミド；
融点２１２．５℃（化合物７５）；及びシス−４−［（
４−アミノー２−メトキシベンゾイル）アミノ１−３−
ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−α、α−ジフエ
ニル−１−ピペリジンブタンアミド；融点１５１．２℃
（化合物７６）。 実施例２５ トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、γ−トリメチル−
ａ、α−ジフエニル−４−［［２−（フェニルメトキシ
）ベンゾイル１アミノ】−１−ピペリジンブタンアミド
２．７部及びメタ／−ル１２０部の混合物を木Ｒに担持
させた１０％パラノウム触媒２ｇと共に常圧及び室温で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別
し、炉液を蒸発させた。残ｍをシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５
：５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をメチルベンゼンに採り入れ、溶媒を
再蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及
Ｖ７セトニトリル２．３滴の混合物に懸濁させた。生成
物を炉別し、真空下にて７０℃で乾燥し、トランス−３
−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシベンゾイル１ア
ミノ　］　−Ｎ　。 Ｎ、γ−Ｙリメチルー〇、α−ジフエニル−１〜ピペリ
ジンブタン７ミド１．３部（６３，０％）を得た；融点
１５４．３℃（化合物７７）。 Ｌ−粂１３４阻乱１且 式（Ｉ）の化合物及びその薬３ｊｌ学的に許容し得る酸
付加塩の有用な薬理学的特性を１−トウゴマ油試駿」及
び「尾引き込め試験」によって立証することができる。 実施例２６ ラットにおけるトウゴマ′試 銀ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）ラットを一夜断食させた
。各動物を試験化合物の投薬量レベルで経口的に処置し
た。そのＩ　Ｒ開後、動物のトウゴマ油１１を経口的に
与えた。各動物を個々のかごに保持し、トウゴマ油処置
から１時間後、下痢の有無を調べた。試験動物の５０％
に下痢が存在しないＥＤｓｏ値をｍｇ／ｋｇ体重におけ
る投薬量として測定した。本発明の化合物に対する該Ｉ
ＥＤｓｏ値を第１表の第１コラムから知ることができる
。 実施例２７ 吊１１λ詰Ｊすに髪− 雄ウイスター・ラットを一夜断食させた。各動物を試験
化合物の投薬量レベルで経口的に処置した。か（して処
置しｊこラットを個々の拘束かごにいれた。投与して種
々なＭ開後、５５°Ｃの一定温度で水を満したフツブの
中に尾の底部の５ｃ＋ｅ部分を浸漬した。典型的な尾の
引っ込め反応を浸漬後１０秒問評価した。ｕ＋ｇ／ｋｇ
体重におけるＥ　Ｄ　ｑ　ａ値を、試験動物の５０％に
おいて１０秒開を越えて典型的な尾の引っ込め反応を＋
ＱＪ制し得る試験化合物の投薬型として決定した１本′
Ｑ明の化合物に対して得られた該Ｅ−１）　ｓ　ｏ値を
第１表の第２コラムに示した。 爪ユ」４ 以−」し＆劣ヌＪｊＬ 次の調整物は本発明に従って動物及び人間の思考に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的ｍ酸物を例示するものである。 これらの実施例に用いて如き「活性成分」（Ａ。 １、）は（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得
る酸付加塩に関する。 実施例２８：経口用ドロップ Ａ、１．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
１及びポリエチレングリフール１．５２に６０〜ｇｏ’
ｃで溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレン
グリコール３５１を加え、この混合物を十分に攪拌した
１次に精製水２．５１中のすＦリウムサツカリン１７５
０ｇの溶液を加え、攪拌しながら、コフ７風味剤２．５
２及び容量５０１１こするために十分な量のポリエチレ
ングリフールを加え、１ｍ１当たりＡ、１．１０ｍｇか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。 実施例２９：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４１に溶解
した。この溶液３１中にまず２゜３−ノヒドロキシプタ
ンノオイックｆｉｌＯビ、その後、Ａ、１．２０ｇを溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し
、これに１．２．３−プロパントリオール】２２及び７
０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサッカ
リン４０ｇを水０．５１に溶解し、きいちごエツセンス
２−１及びグーズベリーエッセンス２１を加えた。後者
の溶液を前者と合液し、十分な撮の水を加えて容量２０
１にし、茶さじ一杯（５１）当たり活性成分２０＋Ｈか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。 実施例３０：カプセル剤 Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ％澱粉５
６ｇ、ラクトース５６「、コロイド状二酸化ケイ素０，
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげ
しく攪拌した１次に生じた混合物を活性成分各２０ｍｇ
からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充
填した。 実施例３１：フィルム−被覆した錠剤 （肚五些１１ Ａ、Ｉ、１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び澱粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２００１中の
ドデシル硫酸す）　ＩＪウム５１？及びボ！７　ヒニ）
しｈ’　ａ　＋）トン〔コリトン−ｋ（Ｋｏｌｌｉｄｏ
ｒ＋　　Ｋ９０＠３１０．の溶液で湿らせた。湿った粉
末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた
０次に微結晶性セ゛ルロース［アとセル（＾ｖｉｃｅｌ
■）］１１００ｇび水素添加した植物脂［ステロテック
ス（Ｓ　Ｌｅｒｏｔｅｘ’　）］　１５　ｇを加えた。 全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０
−ｇを含有する１０，０００個の錠剤を得た。 変性エタノール７５１中のメチルセルロース［メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅり６０　）（Ｇ　＠］１０　ｇの溶液
に、ノクロロメタン１５０ＩＩｌ中のエチルセルロース
［エトセル（Ｅ　Ｌｈｏｃｅ−１）２２　ｃｐｓ０１５
　ｇの溶液を加えた。 次にジクロロメタン７５ｍ１及び１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルキルオキシ２．３−プロパントリオール２．５
＋ａｌを加えた。ポリエチレングリコール１０ｇをＰ＆
／Ｍし、そしてジクロロメタン７５曽１に溶解した。後
者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウ
ム２，５６１ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁
液［オパスブレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ−１−２１０
９’１３０ｍ１を加え、全体を均質化した。 被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。 実施例３２：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息ｅａメチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５ｊ！に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳
酸４ｇ、プロピレングリコール０゜０５ｇ及びＡ、１．
４ｇを加えた。この７８液を室温に冷却し、十分な量の
注射用水を補足して容量ＩＱにし、１ｓ＋ｌ当たりＡ、
Ｉ、４鎗ｇの溶液を得た。この溶液をｔｐ過によって滅
菌しく　Ｕ　、　Ｓ　、　−１）　、　Ｘ■９＋　　８
１１）、無菌の容器に充填した。 実施例３３：生薬 Ａ、Ｉ　、３ｇをポリエチレングリコール４００２５ｍ
１中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ’）］
１２Ｈｉび３００Ｈｉ：するたＩ／）＋：十分な量のト
リグリセリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓ。 ＋）５５５”Ｊを共に溶融した。後者の混合物を前者の
溶液と十分に混合した。かくして得られた混合物を３７
〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分３０Ｂを含有
する１００個の生薬を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル並びにモノ−
   及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルからなる群から選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素及びＣ＿１＿〜６アルキルからなる群より
   選ばれる一員であり； Ａｒはチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフラニ
   ル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミ
   ダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ− I ） の基であり、ここに、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及
   びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、アミノカルボ
   ニル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ、ア
   ミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフイニル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルチオ、メルカプト、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル
   オキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、アリールＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ及び４個
   までのハロ原子で置換された Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群より選ばれ； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾６及びＲ＾７は該Ｒ＾６及びＲ＾７を
   もつ窒素原子と結合してピロリジニル、ピペリジニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）−４−
   モルホリニル基を形成することができ；ここに、アリー
   ルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、アミノ、アミノカルボニル及びフェニルカルボニ
   ルからなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基
   で随時置換されていてもよいフエニルからなる群より選
   ばれる一員であり、該フエニルカルボニルは３個までの
   ハロ原子で随時置換されていてもよく；そしてチエニル
   はハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随時置換されて
   いてもよい、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または可能な立体異性体型の下痢を処置
   する際に有効量を定温動物に全身的に投与することを特
   徴とする下痢にかかつた低温動物の処置方法。 ２、活性化合物が式（ I ）、但し、ピペリジン環の３
   −及び４−位置における置換基はトランス立体配置を有
   する、の化合物である特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフ
   ラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、
   イミダゾリルまたは式（ａ−１）の基であり、ここに、
   Ｒ＾３はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリ
   ールオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿３
   ＿〜＿６アルキルオキシ及び４個までのハロ原子で置換
   されたＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、そしてＲ＾４及
   びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニト
   ロ、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）
   アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカル
   ボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、アリール
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ＿
   ３＿〜＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニ
   ルオキシ並びに４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルからなる群より各々独立に選ばれる特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ａｒが式（ａ−１）の基であり、ここにＲ＾３、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ
   、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニル
   アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
   ルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ並びにメルカプ
   トからなる群から各々独立に選ばれる特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。 ５、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフ
   ラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、
   イミダゾリルまたは式（ａ−１）の基であり、ここに、
   Ｒ＾３はフエニルメトキシ、フエニルオキシ、プロペニ
   ルオキシ、４個までのハロ置換基で置換されたＣ＿１＿
   〜＿６アルキルであり、そしてＲ＾４及びＲ＾５は各々
   独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
   ノ、フエニルメトキシ、フェノキシ、プロペニルオキシ
   または４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１＿〜＿４
   アルキルであり；Ｒ＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキルであり；そしてＲ＾６及びＲ＾７が、各々独立し
   て、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、フエニルメチルま
   たは２−プロペニルであるか、或いはＲ＾６及びＲ＾７
   は該Ｒ＾６及びＲ＾７をもつ窒素原子と結合してピロリ
   ジニル、ピペリジニルまたは４−モルホリニル基を形成
   することができる特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６、Ａｒが式（ａ−１）の基であり、ここに、Ｒ＾■は
   ｍ−位置に置換されたトリフルオロメチルであり、そし
   てＲ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、メチル、メ
   トキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフル
   オロメチル、フエニルメトキシ、フェノキシまたはプロ
   ペニルオキシである特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、化合物がトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−
   トリメチル−α，α−ジフエニル−４−［［３−（トリ
   フルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジ
   ンブタリアミドである特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル並びにモノ−
   及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルからなる群から選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素及びＣ＿１＿〜＿６アルキルからなる群よ
   り選ばれる一員であり； Ａｒはチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフラニ
   ル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミ
   ダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１） の基であり、ここに、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及
   びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、アミノカルボ
   ニル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ、ア
   ミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜６アルキルスルフイニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルチオ、メルカプト、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオ
   キシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、アリールＣ＿
   １〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ及び４個まで
   のハロ原子で置換された Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群より選ばれ； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾６及びＲ＾７は該Ｒ＾６及びＲ＾７を
   もつ窒素原子と結合してピロリジニル、ピペリジニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）−４−
   モルホリニル基を形成することができ；ここに、アリー
   ルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、アミノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニ
   ルからなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基
   で随時置換されていてもよいフエニルからなる群より選
   ばれる一員であり、該フエニルカルボニルは３個までの
   ハロ原子で随時置換されていてもよく；そしてチエニル
   はハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随時置換されて
   いてもよく、 条件として、Ｒ＾６及びＲ＾７が双方メチルである場合
   、Ａｒはフエニルまたは４−アミノ−５−クロロ−２−
   メトキシフエニル以外のものであるものとする、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または可能な立体異性体型。 ９、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフ
   ラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、
   イミダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２） の基であり、ここに、Ｒ＾３′はアリールＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６ア
   ルケニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシまた
   は４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１＿〜＿６アル
   キルであり、そしてＲ＾４及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハロ
   、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ
   （Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、アミノカルボニル
   、アリールカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   カルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ、アミノス
   ルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフイニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ルチオ、メルカプト、４個までのハロ原子で置換された
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６アル
   キルオキシ、アリールオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニ
   ルオキシ並びにＣ＿３＿〜＿６アルキニルオキシからな
   る群より各々独立に選ばれる特許請求の範囲第８項記載
   の化合物。 １０、ピペリジン環の３−及び４−位置における置換基
   がトランス立体配置を有する特許請求の範囲第９項記載
   の化合物。 １１、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロ
   フラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル
   、イミダゾリルまたは式（ａ−２）の基であり、ここに
   、Ｒ＾３′はフエニルメトキシ、フェノキシ、プロペニ
   ルオキシまたは４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１
   ＿〜＿４アルキルであり、そしてＲ＾４及びＲ＾５は各
   々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
   ミノ、フエニルメトキシ、フェノキシ、プロペニルオキ
   シまたは４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１＿〜＿
   ４アルキルであり；Ｒ＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿４
   アルキルであり；そしてＲ＾６及びＲ＾７が、各々独立
   して、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、フエニルメチル
   または２−プロペニルであるか、或いはＲ＾６及びＲ＾
   ７は該Ｒ＾６及びＲ＾７をもつ窒素原子と結合してピロ
   リジニル、ピペリジニルまたは４−モルホリニル基を形
   成することができる特許請求の範囲第１０項記載の方法
   。 １２、Ａｒが式（ａ−２）の基であり、ここに、Ｒ＾３
   ′がｍ−位置に置換されたトリフルオロメチルであり、
   そしてＲ＾４及びＲ＾５が各々独立して、水素、メチル
   、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリ
   フルオロメチル、フエニルメトキシ、フェノキシまたは
   プロペニルオキシである特許請求の範囲第１１項記載の
   方法。 １３、化合物がトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ
   −トリメチル−α，α−ジフエニル−４−［［３−（ト
   リフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリ
   ジンブタンアミドである特許請求の範囲第８項記載の方
   法。 １４、不活性担体及び活性成分として少なくとも１種の
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜６アルキルカル
   ボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル並びにモノ−及
   びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿６
   アルキルからなる群から選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素及びＣ＿１＿〜＿６アルキルからなる群よ
   り選ばれる一員であり； Ａｒはチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフラニ
   ル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミ
   ダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１） の基であり、ここに、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及
   びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、アミノカルボ
   ニル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ、ア
   ミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフイニル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルチオ、メルカプト、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル
   オキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、アリールＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ及び４個
   までのハロ原子で置換された Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群より選ばれ； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾６及びＲ＾７は該Ｒ＾６及びＲ＾７を
   もつ窒素原子と結合してピロリジニル、ピペリジニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）−４−
   モルホリニル基を形成することができ；ここに、アリー
   ルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、アミノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニ
   ルからなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基
   で随時置換されていてもよいフエニルからなる群より選
   ばれる一員であり、該フエニルカルボニルは３個までの
   ハロ原子で随時置換されていてもよく；そしてチエニル
   はハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随時置換されて
   いてもよい、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または可能な立体異性体型の抗下痢量か
   らなることを特徴とする抗下痢組成物。 １５、活性化合物が式（ I ）、但し、ピペリジン環の
   ３−及び４−位置における置換基はトランス立体配置を
   有する、の化合物である特許請求の範囲第１４項記載の
   抗下痢組成物。 １６、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロ
   フラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル
   、イミダゾリルまたは式（ａ−１）の基であり、ここに
   、Ｒ＾３はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ア
   リールオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿
   ３＿〜＿６アルキルオキシ及び４個までのハロ原子で置
   換されたＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、そしてＲ＾４
   及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
   トロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミ
   ノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   カルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホ
   ニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、アリ
   ールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ、
   Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アル
   キニルオキシ並びに４個までのハロ原子で置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルからなる群より各々独立に選ばれ
   る特許請求の範囲第１５項記載の抗下痢組成物。 １７、Ａｒが式（ａ−１）の基であり、ここにＲ＾３、
   Ｒ＾４及びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
   ノ、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニ
   ルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   スルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ並びにメルカ
   プトからなる群から各々独立に選ばれる特許請求の範囲
   第１５項記載の抗下痢組成物。 １８、Ａｒがチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロ
   フラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル
   、イミダゾリルまたは式（ａ−１）の基であり、ここに
   、Ｒ＾３はフェニルメトキシ、フエニルオキシ、プロペ
   ニルオキシ、４個までのハロ置換基で置換されたＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルであり、そしてＲ＾４及びＲ＾５は各
   々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
   ミノ、フエニルメトキシ、フェノキシ、プロペニルオキ
   シまたは４個までのハロ原子で置換されたＣ＿１＿〜＿
   ４アルキルであり；Ｒ＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿４
   アルキルであり；そしてＲ＾６及びＲ＾７が、各々独立
   して、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、フエニルメチル
   または２−プロペニルであるか、或いはＲ＾６及びＲ＾
   ７は該Ｒ＾６及びＲ＾７をもつ窒素原子と結合してピロ
   リジニル、ピペリジニルまたは４−モルホリニル基を形
   成することができる特許請求の範囲第１８項記載の抗下
   痢組成物。 １９、Ａｒが式（ａ−１）の基であり、ここに、Ｒ＾３
   はｍ−位置に置換されたトリフルオロメチルであり、そ
   してＲ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、メチル、
   メトキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフ
   ルオロメチル、フエニルメトキシ、フェノキシまたはプ
   ロペニルオキシである特許請求の範囲第１８項記載の抗
   下痢組成物。 ２０、化合物がトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ
   −トリメチル−α，α−ジフエニル−４−［［３−（ト
   リフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリ
   ジンブタンアミドである特許請求の範囲第１４項記載の
   抗下痢組成物。 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII−ａ） 式中、Ａｒはチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロ
   フラニル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル
   、イミダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２） の基であり、ここに、 Ｒ＾３′はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ア
   リールオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿
   ３＿〜＿６アルキニルオキシまたは４個までのハロ原子
   で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、Ｒ＾４及
   びＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニト
   ロ、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）
   アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、４個ま
   でのハロ原子で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル、ア
   リールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ
   、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ及びＣ＿３＿〜＿６
   アルキニルオキシからなる群より各々独立に選ばれ； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリールＣ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニ
   ル、アミノＣ＿１＿〜＿６アルキルならびにモノ−又は
   ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素及びＣ＿１＿〜＿６アルキルからなる群よ
   り選ばれる一員であり； ここに、アリールはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスル
   ホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、
   トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びフ
   エニルカルボニルからなる群より各々独立に選ばれる３
   個までの置換基で随時置換されていてもよいフエニルか
   らなる群より選ばれる一員であり、該フエニルカルボニ
   ルは３個までのハロ原子で随時置換されていてもよく；
   そしてチエニルはハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで
   随時置換されていてもよい、 の化合物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカ
   ルボニル、アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル並びにモノ−
   及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルからなる群から選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素及びＣ＿１＿〜＿６アルキルからなる群よ
   り選ばれる一員であり； Ａｒはチエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフラニ
   ル、ピリジニル、アミノピリジニル、チアゾリル、イミ
   ダゾリルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１） の基であり、ここに、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して、水素、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−及
   びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、アミノカルボ
   ニル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ、ア
   ミノスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフイニル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルチオ、メルカプト、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル
   オキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ、アリールＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオキシ及び４個
   までのハロ原子で置換された Ｃ＿１＿〜＿６アルキルからなる群より選ばれ； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾６及びＲ＾７は該Ｒ＾６及びＲ＾７を
   もつ窒素原子と結合してピロリジニル、ピペリジニル、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）−４−
   モルホリニル基を形成することができ；ここに、アリー
   ルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメ
   チル、アミノ、アミノカルボニル及びフエニルカルボニ
   ルからなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基
   で随時置換されていてもよいフエニルからなる群より選
   ばれる一員であり、該フエニルカルボニルは３個までの
   ハロ原子で随時置換されていてもよく；そしてチエニル
   はハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルで随時置換されて
   いてもよく、 条件として、Ｒ＾６及びＲ＾７が双方メチルである場合
   、Ａｒはフエニルまたは４−アミノ−５−クロロ−２−
   メトキシフエニル以外のものであるものとする、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または可能な立体異性体型を製造するに
   あたり、 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のピペリジンを反応に不活性な溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のカルボン酸またはその官能性誘導体と反応させるか； ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
   ンを反応に不活性な溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のアミドと反応させるか； ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のピペリドンを還元的媒質中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のアミドと反応させるか；或いは ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のピペリジンを反応に不活性な溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｗ＾１は反応性の離脱性基を表わす、 の試薬または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ａｎ＾−はアニオンを表わし、そして上記式にお
   いてＬは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 の試薬でＮ−アルキル化し、そして必要に応じて、該化
   合物を当該分野において公知の官能基転換法に従つて相
   互に転化し；更に必要に応じて、式（ I ）の化合物を
   適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩に
   転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによつて
   遊離塩基型に転化し、そして／またはその立体化学的異
   性体型を製造することを特徴とする上記式（ I ）の化
   合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容し得る酸付
   加塩またはその可能な立体異性体型の製造方法。