JPS6322588A - １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法および薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ Ｃ０ＮＨ−Ａｒ ［式中、Ａｒはピリジル、キノリニル、イソキノリニル
、ナフチリジニル、ピリミジル、キナゾリニル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、オキサシリル、ベンゾキサゾリル、チェニル、
ベンゾチェニル又はナフチル基であり、そしてこれらの
基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアルキル、
アルキロキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒオロキシ
、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、スルファミド、アルキルスルファミド、ジアルキルス
ルファミド、アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコ
キシカルボニル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、
アルキルカルボニロキシ、ベンジロキシ、アルキルカル
ボニルアミノ、ベンズアミド、フェニル、フェノキシ又
はフェニルチオ基で置換されていてよく、なお（ｉ）Ａ
ｒがピリジル基のとき、ピリジル基は置換されていなけ
ればならず、（ｉｉ）アルキル残基は炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖であり、（ｉｉｉ＞フェニル残基は未置換
であっても或いは１つ又はそれ以上のハロゲン或いはア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチ
ル、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒド
ロキシ、シアノ、フェニル又はベンジル基で置換されて
いてもよいコ の化合物、その対掌体形の化合物又はその混合物、或い
はその製薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の１つの観点によれば、−ｍ式（１）の化り物は
一般式 ％式％（） ［式中、Ａｒは上述と同義である］ のアミンを、随時保護された形で、式 のセラミ酸又は光学活性酸或いはこの酸の反応性誘導体
と反応させ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護
基を除去し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容
しうる塩に転化することによって製造することができる
。

事実、式（Ｉ［［）の酸を活性化された形例えば酸クロ
ライドの形で使用し或いはそれを一般式（ＩＩ）のアミ
ンを縮合させる前にＮ、Ｎ′　−カルボニルジ、イミダ
ゾール又はアルキルクロルホーメートと反応させること
は特に有利である。

一般に酸クロライドを使用し且つ反応を酸受容体の存在
下に０℃ないし反応混合物の還流温度の温度において有
機溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン又はジオキサ
ン中で行うことは好適である。

式（ＩＩＩ）のラセミ酸はヨーロッパ特許第０，１１５
．９７９号に記述された方法に従って製造しつる。

−ｍ式（Ｉｆ）のアミンは文献にすでに記述されている
方法を適用する又は当てはめることによって製造できる
。

本発明による一般式（１）の化合物は、ピロロ［１，２
−ｃ］チアゾール環の３−位の不斉炭素原子のために、
ラセミ化合物の形で又は対掌体の形で存在しつる。上述
の方法は一般にラセミ生成物を与えるが、光学活性の式
（Ｉ［［＞の酸を用いて反応を行えば対応する対掌体の
直接得られることが理解される。

式（ＩＩ［）の酸の光学活性形は次の如くして製造する
ことができる： Ａ、　第１法ニー最式 ［式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
基を表わし、そして星（＊）印は不斉原子を示し、従っ
て用いる生成物は右旋性か左旋性かである］ の対応する比旋光性を有する光学活性エステルをけん化
する。

このけん化反応は、分子中に存在する不斉中心をラセミ
化しないでエステルを酸に添加するために同業者には公
知のいずれか穏やかな方法で一般に行われる。けん化を
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムを用いて２０〜５０℃の温度で行うことは特
に有利である。

一般式（ＩＶ）のエステルは、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド、トリエチルアミン及び式［式中、星印は上
述した対応するエステルＮＶ）の場合と同義である］ の酸の反応生成物を、有機溶媒例えば１．２−ジクロル
エタン又は塩化メチレン中２０℃ないし反応混合物の還
流温度の温度において、トリエチルアミ及び一般式 ［式中、Ｒ′は上述と同義である］ のアルキル２．３−ジクロルプロピオネートの反応生成
物と反応させることによって製造することができる。

一般式（Ｖ）の酸はぎ酸及び無水酢酸の混合物を式 の酸と反応させ、そして続いて常法に従って、例えば再
結晶及び／又はα−メチルベンジルアミンのような光学
活性な塩基との生成、これらの塩の分離及び対応する酸
の遊離によって右旋性及び左旋性形を分離することによ
り製造することができる。

Ｂ、　第２法−式（ＩＩＩ）の酸の対掌体を、同業者に
は公知の方法により、特にα−メチルベンジルアミンの
光学活性形のような光学活性の塩基で塩を生成させ、得
られた塩を再結晶し、そしてこれを塩酸のような酸で分
解することにより分離する。

右旋性、左旋性又はラセミ体であってよい一般式（１）
の化合物は、ｐ−トルエンスルボニルクロライド、トリ
エチルアミン及び式 ［式中、星（車）印は不斉原子を示す］のラセミ酸又は
光学活性酸を反応させ、そしてこの生成物を、トリエチ
ルアミン及び一般式［式中、Ａｒは上述と同義である］ の、随時保護された形の化合物との反応生成物と反応さ
せ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護基を除去
し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容しうる塩
に転化することによって製造することができる。

この反応は一般に有機溶媒例えば１．２−ジクロルエタ
ン又は塩化メチレン中、２０℃ないし反応混合物の還流
温度の温度で行なわれる。

−ＪＲ式（■）の化合物は文献から公知の方法を適用す
る又は当てはめることにより、特に２．３−ジクロルプ
ロピオニルクロライドを上述の一般式（Ｉｔ）のアミン
と反応させ、これをトルエン中２０°Ｃないし反応混合
物の還流温度で行なうことによって製造できる。

上述の方法を行なうためには、用いる異なる化合物のＡ
ｒに存在するいくつかの基に対して保護基を導入するこ
とが必要の場合のあることも理解される。この保護基は
後に合成の最も適当な段階で除去される。即ち基Ａｒが
アミノ又はアルキルアミノ基を含有する場合、後者は例
えばｊｅｒｋ−ブチロキシカルボニル基で保護でき、次
いで水（１酸、例えば塩酸との水溶液、又は好ましくは
塩化水素ガスを酢酸中に溶解して含有する溶液と反応さ
せることによって遊離させることができる。基Ａｒがヒ
ドロキシ基を含有する時、これはテトラヒドロビラニロ
キシ又はメトキシメチロキシ基の形で有利に保護でき、
後に加水分解を含む反応によって遊離させることができ
る。基Ａｒがカルボニル基を含む場合、これは常法に従
いけん化によって対応する酸を与えるアルキルエステル
の形で有利に保護しうる。

一般式（１）の化合物は有機溶媒例えばアルコール、ケ
トン、エーテル又は塩素化溶媒中で酸と反応させること
によって酸付加塩に転化できる。

塩は一般にその溶液を濃縮した時に沈澱し、これをｒ過
又は傾斜によって分離する。

分子中に酸基を含有する一般式（【）の化合物は１分子
の残りに影響しないで塩を生成せしめるための同業者に
は公知の方法によって金属塩又は窒素塩基の付加塩に転
化しうる。

化学名によって同定される所望の化合物を本明細書にお
いて言及する場合、異性体のＮ類を特に言及しないなら
ば、それは常に対応するラセミ化合物を指すものと理解
すべきである。

本発明の化合物及びその付加塩は有用な薬理学性を低毒
性と共に備えている。それらは、［’Ｈ］−１−０−オ
クタデシルー２−〇−アセチルー３−ｎｓ−グリセロホ
スホリルコリン［トリチウム化Ｐ。

Ａ、Ｆ、アセター（ａｃｅｔｂｅｒ）（血小板活性化因
子）］の、次の技術に従う血小板のレセプタ一部位への
結合に対する拮抗試験において１〜１１０００ｎの禁止
濃度（ＩＣ５゜）で活性な二゛とがわかった。

ａ）　洗浄したウサギの血小板の調製 体重的２．５に＋ｒの雄のニュージランド産のウサギの
耳の動脈に孔を開けた０次いでクエン酸（１，９ｓＭ）
、クエン酸三ナトリウム（９ｍ　Ｍ　）、燐酸−ナトリ
ウム（１，７５ｍＭ）及びデキストロース＜５．６ｍＭ
）の混合物中に血を集めた。

この血液を１５℃で２０分間１２０ｇの遠心分離にかけ
た。これによって血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を得た
。この血漿を１５℃で１５分間１０００Ｉ？の遠心分離
にかけた。このようにして得た血小板ベレットを、最初
に牛の血清アルブミン（ＢＳＡ）０．３５％、Ｍｇ０１
２　２ｍＭ／　１　、ＥＧＴＡｏ、２論Ｍ／１を含有す
る改変チロード（Ｔｙｒｏｄｅ　）液で、次いでＥＧＴ
Ａを含まない千ロード液で洗浄した。最後に血小板を次
の組成の試行緩衝液（＆Ｉ衝液Ａ）中に再懸濁させた：
ＮａＣＩ（１４０ｍＭ）　　、　ＫＣＩ　　（２，７ｍ
Ｍ）　　、　ＮａＨ，ＰＯ２（０，４１１Ｍ）、ＭｇＣ
ｌ　２（２ＩＢＭ）、ｊ’ＪａＨＣＯ−（１２ｍＭ）、
）リスーＨＣＩＩＪＥ衝液（１０ｒｎＭ）、デキストロ
ース（６，２ｍＭ）及びＢＳＡ（０，２５％）５．この
懸濁液の最終濃度を緩衝液で４×１０１血小板／ａｃに
調節した。

ｂ）　実際の試験の履行。

上述のＭ衝液Ａ、検討すべき生成物、ｌ・リチウム化Ｐ
、Ａ、Ｆ、アセター（０，５ｍＭ；比活性：８０Ｃｉ　
／　ｍ　Ｍ　）及び上述の如く得た血小板（０，５Ｘ１
０−血小板）を５ｃｃの試験管中に連続的に入れ、最終
容量を０．５ａｅにし、この混合物を２０℃で１時間培
養した０次いで４℃に冷却したＭ街液Ａ（２ｃｃ）を添
加し、試験管の内容物をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ
）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃ（商品名）フィルターを通して迅速
にｒ過し、そして試験管を、４℃に冷却した＆！衝液Ａ
（３Ｘ２ｃｃ）で非常に素早くゆすいだ４次いでフィル
ターを乾燥し、液体シンチレーション・レディー・ソル
ダ（Ｒｅａｄｙ　　５ＯＩＶ、）ＭＰ（商品名、ベック
マン）　　（４，５ｃｃ）を含む薬ビン中に置き、そし
て放射能をＬＫＢラック・ベータ（Ｒａｃｋ　　ｂｅｔ
ａ）　１２１８万能計数管を用いて測定した。このよう
にして全体の結合した放射能を決定した。トリチウム化
Ｐ、Ａ、Ｆ、アセターの比結合は、Ｎ−（３−メチキシ
フェニル）−３−（３−ピリジル−ＩＨ，３Ｈ−ピロロ
［１，，２−ｃ］チアゾール−７−カルポキサミド１０
μモルの添加後のフィルター上に残留する放射能を、全
体の結合した放射能から差し引くことによって決定した
。

検討すべき各生成物に対し、ＩＱ−１０〜１０−’Ｍの
範囲で濃度を増大させつつ試行を３回縁返した。

各生成物に対して、ＩＣ５，を禁止曲線のｌｏｇプロビ
ット分析によりグラフ的に決定した。

Ｐ、Ａ、Ｆ、アセターが多くの病気及び変調例えばアレ
ルギー反応（喘息又は気管支炎）又は異なる器官の胃腸
の粘膜の炎症及び特に放射線により及び内毒性ショック
によって誘導される炎症反応に、また血小板凝集と関連
する変調に含まれていることは公知である。これらの変
調の際に遊離されるＰ、Ａ、Ｆ、アセターは中介体の特
異的レセプターに結合するようになる。上述した血小板
のレセプターに結合させる試験は、生成物のこれらのレ
セプターに結合する能力を検討するための可能な実験モ
デルの１つである。

本発明の化合物はＰ、Ａ、Ｆ、アセターをその結合部位
から置換する。従ってそれらはＰ、Ａ、Ｆ。

アセターと競争関係にあり、その作用に拮抗する。

それ故に本発明による化合物は上述の病気及び状態の処
置において治療学的役割を果す。

Ｐ、Ａ、Ｆ、アセターに対しである禁止効果を示すピロ
ロチアゾールはヨーロッパ特許第０．１１５．９７９号
からすでに公知であるが、本発明による化合物は非常に
低い投薬量で血小板レセプターに結合し、従ってＰ、Ａ
、Ｆ、アセターの作用をより良く禁止することができる
。

更に本発明による生成物は低毒性である。その経口ＬＤ
、。は−最にマウスにおいて３００〜９００階ｇ／ｋｇ
である。

Ａｒが随時１つ又はそれ以上のハロゲン原子或いはアル
キル又はアルキロキシ基で置換されていてもよいピリジ
ル又はナフチル基を表す、但しＡｒがピリジル基を表す
場合にはこれが必ず置換されている一般式（１）の化合
物は特に有用である。

Ａｒがハロゲン原子又はアルキル基で１配換されたピリ
ジル基を表す一般式（１）の化合物は更に特に好適であ
る。

次の化合物は非常に特に有用である： （＋）−Ｈ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−く３
−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−Ｃ］チア
ゾール−７−カルボキサミド Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ビＣ７０［１，２−ｃ　］チアゾー
ル−７−カルポキサミド Ｎ−（６−クロル−２〜ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピｏｏ［１，２−ｃコチアゾール−
７−カルボキサミド Ｎ−（４−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピリジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ビｏｏ　［１，２−ｃ　］チアゾー
ル−７−カルポキサミド。

−ｍに最も有用である本発明の化合物はラセミ形のもの
及び右旋性の光学異性体である。

治療上の使用に対しては、−ａ式（ｆ）の化合物はその
ままで使用でき、或いは適当な場合には製薬学的に許容
しうる塩、即ち使用時の投薬量において無毒性である塩
の形で使用しうる。

製薬学的に許容しうる塩としては、無機酸の付加塩例え
ば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩或いは有機酸の付加
塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩
、フェノールフタリネート、メチレン−ビス−８−オキ
シナフトエ酸塩又はこれらの化合物の置換誘導体を挙げ
ることができる。また存在するならば、アルカリ金属塩
例えばナトリウム、カリウム又はリチウム塩、アルカリ
土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び
有機塩基例えばエタノールアミンの付加塩又はリシン塩
を挙げることができる。

限定するものではない次の実施例は、本発明の実施方法
を例示する。

実施例　１ ６０℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６”−クロル
ビリジン（３，９２）及びＩ・リエチルアミン（６，１
ｇ　＞のジオキサン＜２００ｃｃ）中溶液に、７−クロ
ルホルミル−３−（３−ピリジル）１Ｈ，３１−１−ピ
ロロ［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩〈９ｇ）を６０〜
６８°Ｃの温度で５分間にわたって添加した。　５ｊＩ
ｊられな懸濁液を撹拌しながら１００℃付近の温度に５
時間４５分加熱し、次いで２０°Ｃ付近の温度で１６時
間撹拌した。溶媒を６０℃付近の温度で減圧（２０ｉｍ
Ｈｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発さぜな、残渣を塩化
メチレン（５００ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液
を蒸留水（全量で３００ｃｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（全量で３００ｃｃ）で２回及び蒸留水
（全量で３００ｃｃ）で２回洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｙ）で処理し、沢
過し、そして５０℃付近の温度におイテ減圧（２０＋＋
＋ｘＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この
結果粗生成物（９，５１１）を得た。

この生成物を沸とうするブタン−１−オール（１４０ｃ
ｃ）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５ｙ）を
添加し、懸濁液を加熱状態で？過した。？液を４“Ｃ付
近の温度に１６時間冷却した。

生成した結晶を濾過によって分離し、ブタ〉′−１−オ
ール（全量で３０ｃｃ）で３回及び、ジエチルエーテル
（全量で１５０ｃｃ）で３回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムペレットの存在下に、２０°Ｃ付近の温度において
減圧（２０ｉ＊Ｉ（ｇ　；　２．７ｋＰａ）乾燥した。

この結果、Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−（
３−ピリジル）−１１−１，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
］チアゾール−７−カルボキサミド（５，６ｙ）を融点
１８６℃のベージュ色の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−クロルピリジンは、Ｊ、Ｐ。

ライボウｌ−（ｗ　１ｂａｕｔ　）及びＪ、、Ｒ，ニコ
ライ（Ｎ　１ｃｏｌａｉ　）　、レフ・トラブ・ヒム（
Ｒｅｅ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｂｉｍ、）　、５８．７０９
　（１９３９）に従って製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−１４（，
３１−１−ピロロｉｌ、１．．２−ｃ］チアゾール塩酸
塩はヨーロッパ特許第０．１１５，９７９号に記述され
ている方法に従って製造した。

実施例　２ ６０℃付近の温度に加熱した２−アミノ−６−フルオル
ピリジン（４，５ｇ　）及びトリエチルアミン（８，１
ｇ　＞のジオキサン（２５０ｃｃ）中温液に、７−クロ
ルボルミルー３−（３−ピリジル）−ＩＨ，３８−ピロ
ロ［１，２−Ｃ］チアゾール塩酸塩（１２ｙ）を６０〜
７０℃の温度で５分間にわたって添加した。得られた懸
濁液を撹拌しながら１００°Ｃ付近の温度に６時間４５
分加熱し、次いで２０℃付近の温度で１６時間撹拌した
。溶媒を６０°Ｃ付近の温度で減圧（２０ｉ＊Ｉｇ；２
．７ｋＰａ＞下に蒸発させた。残渣を塩（ヒメチレン（
５００ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液を蒸留水（
全員で３００ｃｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（全量で３００ｃｃ）で２回及び蒸留水（全量で３
００ｃｃ）で２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、脱色炭（０、５ｇ）で処理し、１ｊ３過し、
そして５０℃付近の温度において減圧（２０ｚｊＨｇ　
；　２．７ｋＰａ＞下に濃縮乾固した。この結果粗生成
物（１１，４ｇ＞を得た。この生成物を沸とうするブタ
ン−１−オール（７０ｃｃ）に溶解した。得られた溶液
に脱色炭（０，５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状憩で濾
過した。７ｒ１液を４℃付近の？ＩＪ１度に２時間冷却
した。

生成した結晶を濾過によって分離し、ブタン−１−オー
ル（全量で４５ｃｃ）で３回、エタノール（全量で５０
ｃｃ）で２回及びジエチルニーデルく全量で９０ｃｃ）
で３回洗浄し、そして水酸化カリウムベレットの存在下
に、２０℃付近の温度において減圧（２０ｉ＊Ｉｇ　；
　２．７ｋＰａ）乾燥した。この結果、Ｎ−（６−フル
オル−２−ピリジル）−３−（３ピリジル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ［１。

２−ｃｌチアゾール−７−カルボキサミド（５，３ｇ）
を融点１９８℃のベージュ色の結晶の形で得た。

２−アミノ−６−フルオルビリンは英国特許第２．０７
８，７３８号に記述されている方法に従って製造した。

７−クロルホルミル−３−ピリジル）−１Ｈ。

３　Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩はヨー
ロッパ特許第０．１１５，９７９号に記述されている方
法に従って製造した。

１１１例１ ６０″Ｃ付近の温度に加熱した２−７ミノー６−ビコリ
ン（２，２ｇ）及びトリエチルアミン（４，ＯＳｇ）の
ジオキサン（１３０ｃｃ）中温液に、７−クロルホルミ
ル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ビｏｏ［１，
２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を６０〜６６゛Ｃの
温度で５分間にわたって添加した。得ら間攪拌した。溶
媒を６０℃付近の温度で減圧（２０ｆｆｉｍＨｇ：２，
７ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（３０
０ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量
で３００ｃｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶′
ｅ、（全量で３００　ｃｃ）で２回及び蒸留水（全量で
３００ｃｃ）で２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ）で処理し、ｔ濾過し、
そして６０℃付近の温度において減圧（２０＋＋＋ｌｌ
Ｈｇ；　２　、７　ｋＰａ）下に濃縮乾固した。

この結果粗生成物（５，６ｇ）を得た。この生成物を沸
とうするアセトニシリル（６０ｃｃ）に溶解した。

得られた溶液に脱色炭（０，５１１）を添加し、懸濁液
を加熱状態で濾過した。得られた炉液を４℃付近の温度
に２　ｍ９間冷却した。生成した結晶を濾過によって分
離し、４°Ｃ付近の温度に冷却したアセトニリトル（全
量で２０ｃｃ）で２回及びジエチルエーテル（全量で５
０ｃｃ）で２回洗浄し、そして水酸化カリウムのベレッ
トの存在下に、２０℃付近の温度において減圧（２０ｍ
ｍＨｇ’、　２　、７　ｋＰａ）乾燥した。

この結果、Ｎ−（６−メチル−２−ピリノル）−３−（
３−ピリジル）−１Ｈ１３Ｈ−ピｏ　ｏ［１，２−ｃｌ
チアゾール−７−カルボキサミド（２，５ｇ）を融点１
６２℃のベージュ色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−ＩＨ、３
Ｈ）−ピｏ　ｏ［１，２−ｃＪチアゾール塩酸塩はヨー
ロッパ特許Ｐｔ５Ｏ，１１５，９７９号に記述されてい
る方法に従って製造した。

実」１例−４ ４０℃付近の温度に加熱した２−アミ／−６−７トキシ
ピリジン（２，５ｇ）及びトリエチルアミン（４，１ｇ
）のジオキサン（８０ｃｃ）中溶液に、７−クロルホル
ミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１
，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を４０℃付近の温
度で１５分間にわたって添加した。

得られたＳ濁液を攪拌しながら１００℃付近の温度に６
０間加熱し、次いで２０℃付近の温度で１２時間攪拌し
た。溶媒を６０℃付近の温度で減圧（２０ｓ＋ｍＨｇ；
２．７ｋＰａ）下に蒸！３せな、残渣を塩化メチレン（
３００ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液を蒸留水（
全量で２００ｃｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化す）　＋７
ウム溶ｉｔ（全量で２００ｃｃ）で２回及び蒸留水（全
量で２００ｃｃ）で２回及び蒸留水（全量で５００　ｃ
ｃ）で５回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、脱色炭（０、５ｇ）で処理し、濾過し、そして５０
℃付近の温度において減圧（２０ａ＋ａＨｇ；２．７ｋ
Ｐａ）下に濃縮乾固した。この結果生成物（５，６ｇ）
を得、これをシリカ（０，０４〜０゜０６．３ｍｍ；４
８０ｇ）を含有する直径６ｃ＋ｎのカラムクロマトグラ
フィーに供した。酢酸二チル及Ｖメタノールの混合物を
用いて０．４バール（４１ｋＰａ）の圧力で流出を行な
い、７５ずつ画分を集めた。

最初の９つの両分を捨てた６次の６つの画分を一緒にし
、５０℃付近の温度で減圧（２０ａｍＨｇ；２・７ｋＰ
ａ）下に濃縮乾固した。このようにして融、貞１５１℃
ネ■生成物（３，６ｇ）を得、これを沸とうするエタノ
ール（５０ｃｃ）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（
０，５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾過した。得
られたが奴を４℃付近の温度に２時間冷却した。生成し
た結晶を炉別し、４℃付近の温度に冷却したエタノール
（全量で１０ｃｃ）で２回及びジエチルエーテル（全量
で２０ｃｃ）で２回洗浄し、次いで水酸化カリウムベレ
ットの存在下に２０°Ｃ付近の温度において減圧（２０
ｍＩＩＨｇ；２，７ｋＰＩＩ）乾燥した。この結果、Ｎ
　−（６−／）キシ−２−ピリジル）−３−（３−ピリ
ジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２ｃｌナアゾールー
７−カルボキサミド（３１１＞を融点１５４℃の白色の
結晶の形で得た。

２−７ミノー６−７トキシビリジンはＡ、Ｆ。

ピッケル（Ｂｉｃｋｅｌ）及びＪ、Ｐ、ウイボウト、レ
フ・トラブ◆ヒム、６５，６５（１９４６）に従ってｓ
１遺した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−１８、３
Ｈ）−とロロ［１，２ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロッ
パ特許第０．１１５．９７９号に記述されている方法に
従って製造した。

火１１」− ６０℃付近の温度に加熱した１−す７チルアミン（２，
９ｇ）及びトリエチルアミン（４，１ｇ）のジオキサン
（１００ｃｃ）中溶液に、７−クロルホルミル−３−（
３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１゜２−ｃ１チ
アゾール塩酸塩（６ｇ）を６０−６５℃の温度で５分間
にわたって添加した。得られた懸濁液を攪拌しながら１
００℃付近の温度に５時間加熱し、次いで２０℃付近の
温度で１６時Ｉ′ｉｒＩ攪件した。溶媒を６０°Ｃ付近
の温度で減圧（２０ａ＋ｍＨＨ；２．７ｋＰａ）下に蒸
発させた。残渣を塩化メチレン（ＬＯＯｃｃ）に溶解し
、そして得られた溶液を蒸留水（全量で２００ｃｃ）で
２回、水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（全量で２００ｃ
ｃ）で２回及び蒸留水（全量で５００ｃｃ）で５回洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０
，５ｇ）で処理し、濾過し、そして６０℃付近の温度に
おいて減圧（２０”Ｈｇ；　２−７　ｋＰ　ａ）下に濃
縮乾固した。この結果粗生成物（７，５ｇ）を得た。こ
の生成物を沸とうするエタノール（５０ｃｃ）に溶解し
た。得られた溶液に脱色炭（０，５ｇ＞を添加し、懸濁
液を加熱状態で濾過した。炉液を４℃付近の温度に１６
時間冷却した。生成した結晶を濾過によって分離し、エ
タノール（全量で２０ｃｃ）で２回及びノエチルエーテ
ル（全量で９０ｃｃ）で２回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムペレットの存在下に、２０℃付近の温度において減
圧（２０ｍｍＨＨ；２　、７　ｋＰａ）乾燥した。この
結果融点１３５℃の生成物（３，９ｇ）を得た。この生
成物の１ｔＢ（３，７ｇ）を沸とうするインプロパツー
ル（５５ｃｃ）に溶解した。

得られた溶液を加熱状態で濾過した。炉液を４℃付近の
温度に１６時間冷却した。生成した結晶を濾過によって
分離し、インプロパツール（全量で１０ｃｃ）で２回及
びンエチルエーテル（全量で４５ｃｃ）で３回洗浄し、
そして水酸化カリウムペレットの存在下に、２０℃付近
の温度において減圧（２０ｗｍＨビ；２．７ｋＰａ）乾
燥した。この結果、Ｎ−（１−す７チル）−３−（３−
ピリジル）−１）１．３ト１−とＣｌ０１１，２−ｃｌ
チア／−ルー７−カルボキサミド（３，３ｇ）を融点１
３６℃のクリーム色の結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−ＩＨ，３
１−［−ピｏｏ［１，２ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロ
ッパ特許ｔｊＳＯ，１１５，９７９号に記述されている
方法に従って製造した。

１１九Ｌ ６７“Ｃ付近の温度に加熱した２−アミ／−４−クロル
ピリジン（２，９ｇ）及びトリエチルアミン（４，０５
ｇ）のジオキサ７（１５０ｃｃ）中溶液に、７−クロル
ホルミル−３−（３−ビリノル）−１１−１゜３１１−
ビｏｏ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を６．
７℃付近の温度で１５分間にわたって添加した。得られ
た懸濁液を攪拌しながら１００℃付近の温度に７時間３
０分加熱し、次いで２０℃付近の温度で１６時間攪件し
た。？８媒を６０℃付近の温度で減圧（２０＋ｅａＨｇ
；　２　、７　ｋＰ　＆）下に蒸発させた。残渣を塩化
メチレン（３５０ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液
を蒸留水（全量で２ＱＯｃｃ）で２回、水性ＩＮ水酸化
す）　１７ウム溶液（全量で２００ｃｃ）で２同友ｒＪ
蒸留水（全量で３００ｃｃ）で３回洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０、５ｇ）で処理
し、濾過し、そして５０℃付近の温度において減圧（２
０ｍｍＨｇ：２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この結
果粗生成物（５ｇ）を得た。この生成物を沸とうするア
セトニトリル（２００ｃｃ）に溶解した。得られた溶液
に脱色炭（０゜５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾
過した。炉液を４℃付近の温度に２１１；７間冷却した
。生成した結晶を濾過によって分離し、４℃付近の温度
まで冷却したアセトニトリル会堂で１０ｃｃ）で２回及
びノエチルエーテル（全量で２０ｃｃ）で２回洗浄し、
そして水酸化カリウムペレットの存在下に、２０°Ｃ付
近の温度において減圧（２０ｍｍＨｇ；　２　、７　ｋ
Ｐａ）乾燥した。この結果、Ｎ−（４−クロル−２−ビ
リノル）−３−（３−ビリノル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
［１，２ｃＪチアゾール−７−カルポキサミド（２，６
ｇ）を融点１ｓ　ｏ℃のクリーム色の結晶の形で得た。

２−７ミノー４−クロルビリノンはＲ，グラフ（Ｇｒａ
ｆ）、ケム・ベル（ＣＩ＋ｅｌｌＩ、　Ｂ　ｅｒ、　）
、１３４．２１（１９３１）に従って製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ［１，２ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロッパ
特許第０．１１５，９７９号に記述されている方法に従
って製造した。

Ｌ！ ６８℃付近の温度に加熱した２−７ミ／−６−ニチルピ
リジン（２，４５，）及びトリエチルアミン（４，０５
１＋１のジオキサン（１５０ｃｃ）中溶液に、７−クロ
ルホルミル−３−（３−ピリジル）−１０゜３日−ビｏ
　ｏ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を６・８
〜７５℃付近の温度で５分間にわたって添加した。得ら
れた懸濁液を攪拌しながらｉ　ｏ　Ｏ℃付近の温度に６
時間１５分加熱し、次いで２０℃付近の温度で１６ｖｆ
間攪件した。溶媒を６０℃付近の温度で減圧（２０ａｕ
ａＨＦｉ；２．７ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣を塩化
メチレン（３００ｃｃ）に溶解し、そして得られた溶液
を蒸留水（全量で３００ｃｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化
す）　＋７ウム溶液（全量で３００ｃｃ）で２回及び蒸
留水（全量で３００ｃｃ）で２回洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５と）で処理し
、濾過し、そして６０℃付近の温度において減圧（２０
ｍａＨｇ：２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この結果
粗生成物（６，５ｇ）を得た。この生成物を沸とうする
アセトニトリル（７５ｃｃ）に溶解した。得られた溶液
に脱色炭（０，５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾
過した。炉液を４°Ｃ付近の温度に１６時間冷却した。

生成した結晶を濾過によって分離し、４℃付近の温度に
冷却したアセトニトリル（全量で１Ｏｃｃ）で２回及び
ンエチルエーテル（全景で９０ｃｃ）で３回洗浄し、そ
して水酸化カリウムペレットの存在下に、２０℃付近の
温度において減圧（２０ｍ＋ａＨｇ；２．７ｋＰａ）乾
燥した。この結果、Ｎ−（６−エチル−２−ビリノル）
−３−（３−ビリクル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２
−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド（２，３ｇ）を
融点１５０”Ｃのクリーム色の結晶の形で得た。

２−７ミノー６−エチルビリクンは、Ｓ、Ｊ。

チャイルドレス（Ｃｈｉｌｄｒｅｓｓ）及びＪ、スキュ
ジ（Ｓｃｕｄｉ）、ジエイ・オルグ・ケム（Ｊ　、　Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｗ、）、■、６７（１９５８）に従って製
造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ビリノル）−１８、３
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロッ
パ特許第０．１１５，９７９号に記述されている方法に
従って製造した。

実ＪｔｌＬＬ ７０℃付近の温度に加熱した３−メチル−１−す７チル
アミン塩酸塩（３，９ｇ）及びトリエチルアミン（６，
１ｇ）めジオキサンに２００ｃｃ）中溶液に、７−クロ
ルホルミル−３−（３−ピリジル）−１８゜３汁−ピロ
ロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を７０〜７
６℃の温度で５分間にわたって添加した。得られたＳ濁
液を攪拌しながら１００℃付近の温度に７時間加熱し、
次いで２０℃付近の温度で１６時間攪拌した。溶媒を６
０℃付近の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）
下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（５００ｃｃ）に
溶解し、そして得られた溶液を蒸留水（全量で４００ｃ
ｃ）で２回、水性２Ｎ水酸化す）　１７ツム溶ＷＬ（全
量で４００ｃｃ）で２回及び蒸留水（全量で４００ｃｃ
）で２回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、脱色炭（０、５ｇ）で処理し、濾過し、そして６０℃
付近の温度において減圧（２０ｍａ＋Ｈｇ：２．７ｋＰ
ａ）下に濃縮乾固した。この結果生成物（７，６ｇ）を
得、これをシリカ（０，０２−０，０４５ｍｔａ：４８
０１ｒ）を含有する直径６ｃｍ＋のカラムクロマトグラ
フィーに供した６酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合
物を０゜４バール（４’０ｋＰａ）の圧力で用いて流出
を行ない、２００ｃｃずつ画分を集めた。酢酸エチル：
シクロヘキサン（容量比８０二２０）混合物での流出に
白米する最初の１４の両分を捨てた１次いで酢ａニジク
ロヘキサン（容量比８０：２０）混合物での流出に白米
する次の１１の一分及び酢酸エチルでの流出に白米する
次の７つの両分を一緒にし、６０℃付近の温度において
減圧（２０ＩＩＩｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固
した。この結果融点１７０°Ｃの粗生成物（６，８ｇ）
を得た。この生成物を沸とうするアセトニトリル（５０
ｃｃ）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５ｇ）
を添加し、懸濁液を加熱状態で濾過した。枦澗を４℃付
近の温度に１６時間冷却した。生成した結晶を濾過によ
って号離し、７セト二トリル（全量で３０ｃｃ）で２回
及びノエチルエーテル（全量で９０ｃｃ）で３回洗浄し
、そして水酸化カリウムベレットの存在下に、２０℃付
近の温度において減圧（２０＋ｍＨｇ；２，７ｋＰａ）
乾燥した。

この結果、Ｎ−（３−メチル−１−す７チル）−３−（
３−ビリノル）−１Ｈ，３Ｈ−ビｏｏ［１，２ｃ］チア
ゾール−７−カルボキサミド（３゜５ｇ）を融点１７２
℃の淡黄色の結晶の形で得た。

３−メチル−１−す７チルアミン塩酸塩はＮ。

Ｐ、ブホイ（Ｂｕｕ　　Ｈｏ１）、Ｍ、マンゲイン（Ｍ
ａＢａｎｅ）及ｔｌＪ、　　ツヤキノン（Ｊ　ａｑｕｉ
ｇｎｏｎ）、ノエイ゛ケＡ−ツク（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、Ｓ
ｏｃ、）、Ｃ，６６２（１９６７）に従って製造した。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３
Ｈ−ビｔｙａ［１，２ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロッ
パ特許ｔｊＳ０，１１５．９７９号に記述されている方
法に従って製造した。

及ｌ鮭１ ６５°Ｃ付近の温度に加熱した２−アミ／−４−メチル
ビリジン（２，１５ｇ）及びトリエチルアミン（４，０
５ｇ）のジオキサン（１００ｃｃ）中溶液に、７−クロ
ルホルミル−３−（３−ビリノル）−１８゜３日−ピロ
ロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を６５・〜
７２℃の温度で２０分間にわたって添加した。得られた
懸濁液を攪拌しながら１００℃付近の温度に５時間４５
分間加熱し、次いで２０℃付近の温度で１６時間攪拌し
た。溶媒を６０℃付近の温度で減圧（２０＋ｌｌｍＨｇ
；２．７ｋＰｕ）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン
（２５０ｃｃ）に溶解した。得られた溶液を蒸留水（全
量で１００ｃｃ）で１回、水性４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（全量で１００ｃｃ）で」回及び蒸留水（全量で４５
０　ｃｃ）で３胎１洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ）で処理し、濾過し、そ
して５０℃付近の温度において減＋４（２０ＨｍＨｇ；
２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（
４，８ｇ）を得た。この生成物を沸とうするアセトニト
リル（５０ｃｃ）に溶解した６得られた溶液に脱色炭（
０、５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾過した。炉
液を４℃付近の温度に１時間冷却した。生成した結晶を
濾過によって分離し、４℃付近の温度に冷却したアセト
ニトリル（全量で１０ｅｅ）で２回洗浄し、そして水酸
化カリウムペレットの存在下に、２０°Ｃ付近の温度に
おいて減圧（２０如−Ｈビ；２．７ｋＰａ）乾燥した。

この結果、Ｎ−（４−メチル−２−ビリノル）−３−（
３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−とロロ［１，２−ｃｌチ
アゾール−７−カルボキサミド（２，１［＋）を融点１
４４°Ｃの淡黄色の結晶の形で得た。

７、−クロルホルミル−３−（３−ビリノル）−１Ｈ、
３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩はヨーロ
ッパ特許第０．１１５．９７９号に記述されている方法
に従って製造した。

実１目１上」− ６０℃付近の温度に加熱した２−７ミノー４−メチルビ
リジン（４，３ｇ＞及びトリエチルアミン（８゜１ｇ）
のジオキサン（３００ｃｃ）中溶液に、（＋）−３−（
３−ビリノル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｅｌチ
アゾール−７−カルボン酸に白米する酸クロライドの塩
酸塩（１２ｇ）を６５〜７２℃の温度で５分間にわたっ
て添加した。得られた懸濁液を攪拌しながら１００℃付
近の温度に７時間加熱し、次いで２０　’Ｃ付近の温度
で１６時間攪拌した。溶媒を６０℃付近の温度で減圧（
２０＋＋ｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣
を塩化メチレン（５００ｃｃ）に溶解し、そして得られ
た溶液を蒸留水（全量で３００ｃｃ）で２回、水性飽和
炭酸水素す）　＋７ウム溶液（全量で３００ｃｃ）で２
回及び蒸留水（全量で３００　ｃｃ）で２回洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ
）で処置し、濾過し、そして［ｉ　０　’（：、付近の
温度において減圧（２０＋ｓｍＨｇ；２，７ｋＰ　ａ）
下に濃縮乾固した。この結果粗生成物（１３゜３ｇ）を
１ひ、これを沸とうするアセトニトリル（１４０ｃｃ）
に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０゜５１１）を添
加し、懸濁液を加熱状態で濾過した。炉液を２０℃付近
の温度に２時間冷却した。生成した結晶を炉別し、アセ
トニトリル（全量で７５ｃｃ）で３回及びノエチルエー
テル（全量で９０ｃｃ）で３回洗浄し、次いで水酸化カ
リウムのペレットの存在下に２０℃付近の温度において
減圧（２０１１１１１Ｈ［ｌ；２．７ｋＰａ）乾燥した
。この結果、（＋）−Ｎ　−（４−メチル−２−ピリジ
ル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，２Ｈ−ピロロ［１
，２−ｃｌチアゾール−７−カルボキサミド（３、１ｇ
）を融点１７４°Ｃのクリーム色の結晶の形で得た。

［（２１Ｕ＝＋８２’±０．９’（ｃ＝１．０９；ツメ
チルホルムアミド）。

（＋）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−
［１゜２−〇］チアゾールー７−カルボン酸に白米する
酸クロライドの塩酸塩は次の如く製造した：塩化チオニ
ル（５２，１ｇ）、ジメチルホルムアミド（０，１ｃｅ
）及び１，２−ジクロルエタン（２９０ｃｃ）の混合物
中（＋）−３−（３−ピリジル）−１）（，３８−ピロ
ロ［１，２−Ｃ］チアゾール−７−カルボン酸の懸濁液
を８０℃付近の温度に３時間加熱しｔこ、２０’Ｃ付近
の温度まで冷却した後、結晶を枦別し、１，２−ノクロ
ルエタン（全量で１５０ｃｃ）３回、ノエチルエーテル
（１５０ｃｃ）で３回洗浄し、２０′Ｃ付近の温度にお
−１で減圧（２０ｇｍＨＨ：２．７ｋＰａ）乾燥した。

この結果、（＋）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ
−とロロ［１、２−ｃｌチアゾール−７−カルボン酸に
由来する酸クロライドの塩酸塩（２４，５ｇ）を融点１
７５℃のクリーム色の結晶の形で得た。

（＋）−３−（３−ピリノル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［
１゜２−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸は次の方法の
１つに従って製造することができた： へ−第１法：エタノール（７０ｃｃ）及び蒸留水（７０
ｃｃ）の混合物中（＋）−３・（３−ピリノル）−１Ｈ
，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌチアゾール−７−カルボ
ン酸エチル（１９，５８）及び水酸化カリウムのベレッ
ト（１１，９ｇ）の溶液を、４０℃付近の温度に１４時
間加熱した。溶媒を４０℃付近の温度において減圧（２
０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣を蒸
留水（２００ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を、水性Ｉ
Ｎ塩酸溶液（２５０ｃｃ）の添加によって４付近のｐＨ
に調節し、２０°Ｃ付近の温度で１時間攪件した。生成
した結晶を枦別し、蒸留水（全量で２５０ｃｃ）で５回
、エタノール（全量で１５０ｃｃ）で５同友１ノエチル
エーテル（全量で９０ｃｃ）で３回洗浄し、次いで水酸
化カリウムのベレットの存在下に２０℃付近の温度にお
いて減圧（２０ｍｕｌ−１ｇ：２．７ｋＰａ）乾燥した
。融、弘２１０°Ｃのネ１生成物（１４、Ｉｇ）を得た
。この生成物を沸とうするエタノール（４２０ｃｃ）に
溶解し、得られた溶液に脱色炭（０，５ｇ）を添加し、
ｌ！ｉ濁液を加熱状態で濾過した。

炉液を４℃付近の温度に１６時間冷却した。生成した結
晶を枦別し、エタノール（全量で９０ｃｃ）で３同友Ｖ
ノエチルエーテル（全量で１５０ｃｃ）で３回洗浄し、
次いで２０℃付近の温度で減圧（２０論ｍ）１　ｇ：　
２　、７　ｋＰ　ａ）乾燥した。この結果、（＋）−３
−（３−ピリノル）−１Ｈ，３）１−ビｏｏ［１，２−
ｃｌチアゾール−７−カルボン＠（１０，３ｇ）を融点
２１０°Ｃのクリーム色の結晶の形で得た。

［ａｌｌ＝＋１６３°±１６６°（ｃ＝１．０８＋ＩＮ
水酸化ナトリウム）。

（＋）−３−（３−ピリノル）−１１−Ｌ３）１−ピロ
ロ［１゜２−ｃ］チアゾール−７−カルボン酸エチルは
次のよ）にして製造することができた：１，２−ノクロ
ルエタン（９０ｃｃ）中（２Ｒｒ　４　Ｒ）−Ｎ−ホル
ミル−２−（３−ピルノル）チアゾリジン−４−カルボ
ンｌ’［１（２３，８ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミ
ン（１１，２ｇ）を２０〜２７℃の温度におい−０２分
間にわたり添加した。得られた懸濁液を２０℃付近の温
度で１時間攪拌し、得られた溶液を１．２−ノクロルエ
タン（１１０ｃｃ）中ｐ−）ルエンスルホニルクロライ
）’（２１ｇ）の溶液に２０℃付近の温度で５０分間に
わたり添加した。ＩＦＪっな溶液を得た（溶液Ａ）。別
の操作において、１，２−ノクロルエタン（１００ｃｃ
）中２゜３−ノクロルプロビオン酸エチル（１Ｈ，６ｔ
ｒ）の溶液に、トリエチルアミン（３３，４ｇ）を２０
〜３０゛Ｃの温度で１５分間にわたって添加した。得ら
れた懸濁液（懸濁液Ｂ）に、先に製造した溶液Ａを２０
〜３６℃の温度て゛５分間にわたって添加した。

得られた懸濁液を、４０　’Ｃ付近の温度で１時間４０
分、次いで６０℃付近の温度で２０分間攪件した。得ら
れた懸濁液を２０℃付近の温度まで冷却した後、これ・
に蒸留水（１００ｃｃ）を添加した。有機相を分離し、
蒸留水（全量で３００ｃｃ）で３回、飽和水性炭酸水素
す）　１７ウム溶液（全量で３００ｃｃ）で２回、次い
で蒸留水（全量で３００ζＣ）で２１１ｉ１洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱水炭（０，５ｇ）で処
理し、濾過し、６０℃付近の温度において減圧（２０ｍ
ｍ１ｇ；２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。粗生成物（
２５，６ｇ）を得、これを酢酸エチル（２５０ｃｃ）に
Ｗ＃解した。得られた溶液を水性２Ｎ塩酸溶液（全量で
３００ｃｃ）で３回抽出した。水性抽出物を一緒にし、
酢酸エチル（２５０ｃｃ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウ
ムの添加によってｐ　Ｈを８付近に調節した。得られた
懸濁液を最初にノエチルエーテル（２５０ｃｃ）及び酢
酸エチル（２５０ｃｃ）の混合物で、次いで酢酸エチル
（全量で４５０ｃｃ）で３回抽出した。有機抽出物を一
緒にし、蒸留水（全量で３００ｃｃ）で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ）で処
理し、濾過し、シリカ（０，０２０〜０．０４５Ｉ；３
０ｇ＞で処理し、濾過し、６０℃付近の温度におり・て
減圧（２０ｉｅａ＋Ｈｇ”、　２　、７　ｋＰ　ａ）下
に？ａ縮乾固した。この結果・（＋）−３−（３−ピリ
ジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ１チアゾール
−７−カルボン酸エチル（１９，６ｇ＞を橙色の油の形
で得た。Ｒｒ＝０．５（シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー；展開剤：酢酸エチル）：［ｌＶ＝＋１１５’±１
°（ｅ＝１，５１；ツメチルホルム７ミＶ）。

２．３・ノクロルプロピオン酸エチルは特公昭５６−８
７，５３１号〔ツム・アブストル（Ｃｈｅｍ、　Ａ　ｂ
ｓｔｒ、）９５１２０３：（３５（１９８１＞１に記述
されている方法に従って９１造できすこ。

（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ホルミル−２−（３−ビリノル）
チアゾリジン−４−カルボン酸は次のようにして８ｉｉ
造した：無水酢酸（３４ｏｇ）を、１０℃付近の温度に
おいて２５分間にわたりぎ酸（４２０ｃｃ）に添加した
。得られた溶液を１０℃付近の温度で３０分間攪件し、
次いで（２Ｒ８，４Ｒ）−２−（３−ビリノル）チアゾ
リノン−４−カルボン酸（２３３，）を１０゛Ｃ付近の
温度において５０分間にわたって添加した。

得られた溶液を１０°Ｃ付近の温度で３０分間、次いで
２０℃付近の温度で１６［Ｌ？間攪攪拌た。溶媒を６０
℃付近の温度において減圧（２０ｍ１６８ｇ；　２　。

７ｋＰａ）下に蒸発させた。得られた残渣を沸とうする
エタノール（２６００ｃｃ）中に懸濁させた。得られた
ｉ濁液を４℃付近の温度に２時間冷却した。

生成した結晶を炉別し、４°Ｃ付近の温度に冷却したエ
タノール（全量で５３０ｃｃ）で２回洗浄し、空気乾燥
した。この結果融、α２３０℃ｙ＞　生ｔ＆　＊　（２
４５ｇ）を得た。この生成物の−？ｆｔＳ（ＧＯｇ）を
沸とうする水性５０％エタノール（５４０ｃｃ）に溶解
した。得られた溶液を１０℃付近の温度に２時間冷却し
た。生成した結晶を炉別し、エタノール（全量で３００
　ｃｃ）で３回及びジエチルエーテル（４５０ｃｃ）で
３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのベレットの存在下
に２０’Ｃ付近の温度において減圧（２０ｓ＋ｗＨｇ：
２．７ｋＰａ）乾燥した。この結果（２Ｒ。

４Ｒ）−Ｎ−ホルミル−２−（３−ビリノル）チアゾリ
ジン−４−カルボン酸（４８，２ｇ）を融点２５０℃の
白色の結晶の形で得た。

［α］Ｖ！＝＋１００’±１°（ｃ＝！、３７；ＩＮ水
酸化ナトリウム）。

（２１ｔｓ、４　Ｒ）−２−（３−ビリノル）チアゾリ
ジン−４−カルボン酸は、Ａ、／（ナシエフ（Ｂ　ａｎ
ａｓｌ＋ｅｋ）及びＭ、Ｉ、シュナユキナ（Ｓ　ｈｃｈ
ｕｋｉｎａ）、シェイ・デン・ケＡ（Ｊ　、Ｇｅｎ、Ｃ
Ｉ＋ｅｍ、）［Ｊ、Ｓ、Ｓ、Ｒｏ、３１．１３７４（１
９６１）；ツム・アプストル、５５’、２４７３９ｈ（
１９６１）に従って製造した。

Ｂ、　ＰＩＳ２法：（＋）−３−（３・ピリジル）−１
Ｈ，３ｔｔ−ピロロ（１，２−ｃｌチアゾール−７・カ
ルボン１９（２００ｇ）及びＬ−（−）−α−メチルベ
ンシルアミン（１４７ｇ）を沸とうインプロパツール（
１０００ｃｃ）中に溶解した。得られた溶液に脱色炭（
０、５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾過した。炉
液を２０′ｃ付近の温度に１６時間冷却した。生成した
結晶を炉別し、４　’Ｃ付近の温度に冷却したインプロ
パツール（全ｆｉで４５０ｃｃ）で３回及びジエチルエ
ーテル（全量で６００ｃｃ）で３回洗浄し、次いで水酸
化カリツムのベレットの存在下に２０°Ｃ付近の温度に
おいて減圧（２０−ｍｌ（ｉｒ：２．７ｈＰａ）乾燥し
た。

生成物（１３４，１＋）を得、これを沸とうするインプ
ロパツール（５００ｃｃ）に溶解した。得られた溶液に
脱色炭（０，５ｇ）を添加し、懸濁液を加熱状態で濾過
した。炉液を２０℃付近の温度で１６時開冷却した。生
成した結晶を炉別し、４°Ｃ付近の温度に冷却したイン
プロパツール（全４１　ｔ’　３００　ｃｃ）で３［ｉ
ｉｌ及びジエチルエーテル（４００ｃｃ）で２回洗浄し
、次いで水酸化カリウムのベレットの存在下に２０℃付
近の温度において減圧（２０＋＊ａ＋Ｈ）１：２゜７ｋ
Ｐａ）乾燥した。生成物（８８，３ｇ）を得、これを沸
とうするインプロパツール（５００ｃｃ）に溶解し、得
られた溶液を加熱状態で濾過し、炉液を４℃付近の温度
に１６時間冷却した。生成した結晶を炉別し、４℃付近
の温度に冷却したイソプロパ／−ル（全量で１０００ｃ
ｃ）で２回及びジエチルエーテル（全量で３００ｃｃ）
で３回洗浄し、次いで水酸化カリツムのペレットの存在
下に２０℃付近の温度におい−〔減圧（２０ｍｍｌ　Ｆ
Ｉ；　２　、７　ｋＰ　ａ）乾燥した、　（＋）−３−
（３−ピリノル）−１１−１，３Ｈ−ピロロ［１，２−
ｅ］チアゾール−７−カルボン酸のＬ−（−）−Ｑ−メ
チルペンシルアミン塩（７７，３ｇ）をＦＭｔ魚１５４
℃のクリーム色の結晶の形で得た。

［ａ］背＝＋１１０°±２°（ｃ＝　１．０１　；水）
。

この生成物を６５℃付近の温度で蒸留水（６００ｃｃ）
に溶解した。得られた溶液を加熱状態で濾過し、１０℃
付近の温度に冷却し、そして１０〜１５℃の温度で濃塩
酸を添加することによってｐＨを３．５に調節した。生
成した結晶を枦別し、蒸留水（全量で６００ｃｃ）で３
回、エタノール（全量で１６０ｃｃ）で２回及びジエチ
ルエーテル（全量で２００　ｃｃ）で２回洗浄し、そし
て水酸化カリウムのベレットの存在下に２０℃付近の温
度において減圧（２０ｉ＊ａＨｇ；２．７ｋＰａ）乾燥
した。生成物（４８ｇ＞を得、これを沸とうエタノール
（１０００ｃｃ）に溶解し、得られた溶液に脱色炭（０
，５ｇ）を添加し、ｓ８３液を加熱状態で濾過した。得
られた炉液を４℃付近の温度に２時間冷却した。生成し
た結晶を枦別し、４℃付近の温度に冷却したエタノール
（全量で６０ｃｃ）で２回、次いでジエチルエーテル（
２００ｃｃ）で洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレッ
トの存在下に２０℃付近の温度において減圧（２０ｍｍ
Ｈｇ：２．７ｋＰａ）乾燥した。この結果（＋）−３−
（３−ピリノル）−１Ｈ，３Ｈ−ビｇｏ［ｌ＋２−ｃｌ
チアゾール−７−カルボン酸（４２，５ｇ）を融、α２
１０′Ｃの黄色の結晶の形で得た。

［α］１９＝＋１６８°±２°（ｃ＝１．０２；ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ）。

（＋）−３−（３−ピリノル）−１Ｈ，３）１−ピロロ
［１゜２−ｃｌチアゾール−７−カルボン酸はヨーロッ
パ特許第０．１１５，９７９号に記述されている方法に
従って製造することができた。

束］ｌ性ユ」− ６０℃付近の温度に加熱した２−アミ／−４，６−ツメ
チルピリジン（２，４ｇ）及びトリエチルアミン（４，
、Ｉｇ）のノオキサン（ｊｏｏｃｃ）中溶液に、７−ク
ロルホルミル−３−（３−ピリノル）−１Ｈ，３Ｈ−と
ロロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩（６ｇ）を６０〜
７０℃の温度で５分間にわたって添加した。得られた懸
濁液を攪拌しながら１００℃付近の温度に５時間３０分
加熱し、次いで２０℃付近の温度で１６時間攪件した。

溶媒を５０℃付近の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７
ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣を塩化メチレン（４００
ｃｃ）に溶解した。得られた溶液を蒸留水（全量で１０
０ｅｅ）で２回、水性ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（全量
で２００ｃｃ）で２回及び蒸留水（全量で３００ｃｃ）
で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色炭（０、５ｇ）で処置し、濾過し、そして６８℃付
近の温度において減圧（２０ｉ６ａ＋Ｈｇ’、２．７ｋ
Ｐａ）下に濃縮乾固した。

この結果粗生成物（６，３ｇ）を得た。この生成物を沸
とうするアセ）二）リル（１４０ｃｃ）に溶解した。

得られた溶液に脱色炭（０，５ｇ）を添加し、懸濁液を
加熱状態でｔＰ遇した。炉液を２０℃付近の温度に１時
間冷却した。生成した結晶を濾過によって分離し、４℃
付近に冷却したアセトニトリル（全量で２０ｃｃ）で２
回洗浄し、そして水酸化カリウムベレットの存在下に、
２０℃付近の温度において減圧（２０ｍｌ−ＩＨ；　２
　、７　ｋＰ　ａ）乾燥した。この結果、Ｎ−（４，６
−ノメチルー２−ピリジル）−３−（３−ピリノル）−
１Ｈ，３Ｈ−ピａｏ（ｌ、２−ｃｌチアゾール−７−カ
ルボキサミド（３，９ｇ）を融点１７１　’Ｃの白色の
結晶の形で得た。

７−クロルホルミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌチアゾール塩酸塩はヨーロッ
パ特許第０，１１５，９７９号に記述されている方法に
従って製造した。

本発明は、本発明の化合物及び適合しうる且つ製薬学的
に許容しうる希釈剤又は助剤を含んでなる製薬学的組成
物も提供する。また本組成物は不活性である或いは生理
学的に活性である他の製薬学的に適合しうる生成物も含
有しうる。本製薬学的組成物は経口的、非経口的、直腸
的又は局所的に投与することができる。

錠剤、丸薬、粉剤（特にゼラチンカプセル又はウニハス
カプセル型）又は顆０は経口投与に対する固体組成物と
して使用しうる。これらのＩＩＬ成物において、本発明
の化合物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば澱
粉、セルロース、スクロ−ス、ラクトース又はシリカと
混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例え
ば１種又はそれ以上の滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム又はタルク、色素、コーティング（糖衣）又はラッ
カーも含有しうる。

不活性な希釈剤例えば水、エタノール、グリセロール、
植物油又は液体パラフィンを含有する製薬学的に許容し
うる溶液、懸濁液、乳化液、シロップ及びエリキサ−剤
は経口投与に対する液体組成物として使用できる。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質例えば湿潤剤、甘味剤、
増粘剤、風味剤又は安定剤も含有しうる。

非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは水性又は
非水性の溶液、懸濁液又は乳化液であってよい、水、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
、Ｑｌこオリーブ油、注射しうる有機エステル例えばオ
レイン酸エチル或いは他の適当な有機溶媒は溶剤又は賦
形剤として使用することができろ。

丈にこれにの組成物は助剤特に湿潤剤、ｓＭ調剤、乳化
剤、分散剤、及び安定剤も含有しうる。殺菌はいくつか
の方法で、例えばＳ、薗ｔ濾過により、殺菌剤を組成物
中に混入することにより、照射により、或いは加熱によ
り行なうことができる。それらは無菌の固体組成物の形
で調製し、これを使用時、αにおいて注射しうる無菌の
媒体に溶解してもよい。

直腸投与のための組成物は、活性生成物の他に賦形剤例
えばコファパター、半合成グリセリド又はポリエチレン
グリコールを含有する生薬又は直腸用カプセルである。

局所的使用のための組成物は、例えばクリーム、軟こう
、ローシツン、服用ローンタン、口腔洗浄剤、鼻腔点滴
剤又はエーロゾルであってよい。

人間の治療において、本発明の製薬学的生成物は、Ｐ、
Ａ、Ｆ、アセターが直接又は間接的に関与する。すべて
の病気の状態、特にアレルイー及び炎症状態及び消化器
系の＠気例えば潰瘍、大陽炎及び放射能又は内毒素によ
って誘導されるショックによって引き起こされた小腸の
損傷の処置に特に有用である。

投薬量は意図する効果及び処置期間に依存するが、成人
の場合経口又は静脈内或いは吸入により１回又は分割投
与で投与して一般に２５〜３００ｍｇ／日である。

一般に薬剤を取扱う者は、年令、体重及び処置すべき対
象に特別なすべての池の因子に依存しζ最も適当である
と考える当薬量を決定しよう。

次の１ｊ考例は本発明の組成物を例示するが、これを限
定するものではない。

ＩＬ！Ｌ匠Ｎ 活性生成物２５ｍｇを含む次のｍ或の錠剤を常法に従っ
て製造した： 澱　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６０ｍｇラクトース　　　　　　　　
　　　　５０ｍｇステアリン酸マグネジ１ンム　　　　
　　２ｗｇ蚤」」（影 活性生成物５醜ビを含む次の組成の注射しうる溶液剤を
常法に従って製造した： ０、ＩＮ塩酸溶液　　　　　　　　　　０．２５ｃｃ注
射しうる水溶液　　　　　　　　　　２ｃｃ次の表は本
発明の化合物の生物学的検討結果を示す： 支９ｊ３ｊ９％ξ牧 （ａ）　　塩酸に溶解して。

（１，）　　メトセル（Ｍ　ｅ　Ｌｈｏｃｅ　ｌ　）中
懸濁液において。

なお、毒性（ＬＤ５ｏ）はマウスに経口投与した時にそ
の５０％の死を誘発する試験化合物の投薬量で示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａｒはピリジル、キノリニル、イソキノリニル
   、ナフチリジニル、ピリミジル、キナゾリニル、チアゾ
   リル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
   ゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チエニル、
   ベンゾチエニル又はナフチル基であり、そしてこれらの
   基は随時１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアルキル、
   アルキロキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒオロキシ
   、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
   、スルファミド、アルキルスルファミド、ジアルキルス
   ルファミド、アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコ
   キシカルボニル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、
   アルキルカルボニロキシ、ベンジロキシ、アルキルカル
   ボニルアミノ、ベンズアミド、フェニル、ベンジル、フ
   ェノキシ又はフェニルチオ基で置換されていてよい、但
   し（ｉ）Ａｒがピリジル基のとき、ピリジル基は置換さ
   れていなければならず、（ｉｉ）アルキル残基は炭素数
   １〜４の直鎖又は分岐鎖であり、（ｉｉｉ）フェニル残
   基は未置換であっても或いは１つ又はそれ以上のハロゲ
   ン成いはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフ
   ルオルメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
   ミノ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル又はベンジル基で
   置換されていてもよい］の化合物、その対掌体形の化合
   物又はその混合物、或いはその製薬学的に許容しうる塩
   。 ２、Ａｒが１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアルキル
   又はアルコキシ基で置換されたピリジル基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ａｒが随時１つ又はそれ以上のハロゲン或いはアル
   キル又はアルコキシ基で置換されたナフチル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、右旋性の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、（＋）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−
   （３−ピルジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］
   チアゾール−７−カルボキサミド。 ６、Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−３−（３−ピ
   リジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミド又はその製薬学的に許容しうる
   塩。 ７、Ｎ−（６−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピ
   リジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミド又はその製薬学的に許容しうる
   塩。 ８、Ｈ−（４−クロル−２−ピリジル）−３−（３−ピ
   リジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾー
   ル−７−カルボキサミド又はその製薬学的に許容しうる
   塩。 ９、一般式（II） Ａｒ−ＮＨ＿２（II） ［式中、Ａｒは特許請求の範囲第１項記載と同義である
   ］ のアミンを、随時保護された形で、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のセラミ酸又は光学活性酸或いはこの酸の反応性誘導体
   と反応させ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護
   基を除去し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容
   しうる塩に転化する特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を製造する方法。 １０、式（III）の化合物をその酸クロライドの形で用
   いる特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、トリエチル
   アミン及び式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、星（＊）印は不斉原子を示す］ のラセミ酸又は光学活性酸を反応させ、そしてこの生成
   物を、トリエチルアミン及び一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ａｒは特許請求の範囲第１項記載と同義である
   ］ の、随時保護された形の化合物との反応生成物と反応さ
   せ、生成物を分離し、存在するいずれかの保護基を除去
   し、そして必要ならば生成物を製薬学的に許容しうる塩
   に転化することを含んでなる特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を製造する方法。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び適合しう
   る且つ製薬学的に許容しうる希釈剤又は助剤を含んでな
   る製薬学的組成物。