JPS6072861A

JPS6072861A - 新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS6072861A
Application number: JP58181084A
Authority: JP
Inventors: Kazuharu Ienaga; 和治家永; Ko Nakamura; 耕中村
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-28
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1985-04-24
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPH0751560B2; KR850002468A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なアシルインドール誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物に関する。

各種の血栓、特に脳血栓、脳閉塞による脳梗塞、虚血性
心疾患は生命に重大な影響を与える。本発明者らは、こ
れらの血栓、塞栓及びこれらにより引き起こされる各種
病変の予防、治療に有効な医薬をめ研究するうち、本発
明アシルインドール誘導体が優れた血小板凝集抑制作用
を有し、しかも低毒性で医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。

本発明の目的は、新規なアシルインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容しうる塩、その製法並びに該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することにある
。

本発明アシルインドール誘導体は、以下の一般式Ｎ）で
表される化合物である。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２は各々同−若しくは異なり水素、０
炭素数１乃至５の低級アルキル基、又は１〜Ｃ−Ｒ３、Ｒ３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を
表し、−ＯＲ基は０−位又はｐ−位である〕Ｒ、Ｒは各々同−若しくは異なり水素、炭］　２素数１乃至５の低級アルキル基、例えば、メチル、（Ｒ
３は炭素数１乃至５の低級アルキル基を表す）、例えば
アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等を表す。

本発明アシルインドール誘導体は、前記一般式（１）で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、
又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
又はアルミニウム等との塩、低級アルキルアミン等の有
機アミン等との塩があげられる。

これらの塩は公知の方法により、遊離の本発明アシルイ
ンドール誘導体より製造でき、或いは相互に変換できる
。

本発明化合物は、通常の方法によって合成出来るが、例
えばインドールにアシル基を導入することにより合成で
きる。

アシル基の導入に際しては、インドールに、（］）グリ
ニヤール試薬を反応させ、次いで目的化合物のアシル基
に対応した酸塩化物を不活性溶媒中、１乃至数時間適宜
加熱して反応させる方法、（２）オキシ塩化燐を用いて
目的化合物のアシル基に対応したアミド化合物を１乃至
数時間適宜加熱して反応させる方法があげられる。

さらに、得られたアシルインドール化合物は、通常のア
シル化反応、アルキル化反応、脱アシル化反応及び脱ア
ルキル化反応を用いて、他の本発明アシルインドール誘
導体に変換できる。

以下に、本発明化合物の製造例を示す。

実施例Ｉ。

ヨウ化メチルマグネシウム（５，０ｇ）のエーテル溶液
１０ｍ１に、インドール（４，０ｇ）のエーテル溶液３
０ｍ１を加え、次いで、塩化アニソイル（５，７ｇ）の
エーテル溶液３０ｍ　ｌを滴下し、数時間放置した＃＆
３時間加熱還流した。冷接、炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、有機層を減圧乾固した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、エタノールから再結晶して、３−（ｐ−
メトキシベンゾイル）インドール（化合物１）の白色結
晶を４２％の収率で得た。

ｍ、ｐ、：　２００　−２００．５　°ＣＩ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）：　３１９５．１６０８．１５９０．１４３３ｃｍ
−’ＮＭＩ？　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ−３，９０
（ｓ、３１１）、　７．０８（ｄ、２ｔｌ。

Ｊ＝８１１ｚ）、　７．１−７．４（ｍ、２１１）、　
７．４−７．６（ｍ、ＩＩＩ）。

７．８２（ｄ、２１１．Ｊ＝８１１ｚ）、　７．９４（
ｓ、ＩＩＩＬ　８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）、　１３
．９（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、　７．８２（ｄ、２１１．Ｊ
＝８１１ｚ）ＭＳ　：　Ｍ”；　２５１　ｍ／ｚ；　２
２０．１４４．１１６．８９．６３実施例２゜２．６ｇのインドール及び８．６ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
アニスアミドをオキシ塩化リン２．６　ｍｌに加えた混
液を８０−８５°Ｃで３時間加熱した。冷接、５０ｍ１
のエーテルを加え、次いで反応液を水中に注ぎ、水酸化
ナトリウム水溶液でｐｌ＋を１０にｇｕする。濾過後、
得られた固体をエタノールから結晶化して化合物１の白
色結晶を得た。

実施例１及び２と同様にして、以下の化合物を得た。

３−（ｏ−メトキシベンゾイル）インドール（化合物２
）ｍ、ｐ、：　２１０−２１１　”ＣＴ　Ｒ（ＫＩｌｒ）：　３０７５．１５９５．１４４２
．７４６　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：　
δ−３，７０（ｓ、３Ｈ）、　６．９−７．７（ｍ。

７１１）、７．６０（ｓ、ＩＩＩ）、８．０−８．４（
ｍ、ｌ１ｌ）、１２．０（ｂｒｓ、ＩＩＩ）ＭＳ　：　Ｍ＋；　２５１　ｍ／ｚ；　２３４．　１４
４．　１１６．　８９．　６３実施例３゜１ｇの化合物１を３ｇのピリジン塩酸塩と、窒素気流中
、２１５°Ｃに１時間加熱する。冷接、１．５Ｎ塩酸を
加え、遠心して上澄を除（。残渣を１０％の水酸化ナト
リウムを含むメタノール溶液に溶解し、不溶物を濾別後
、酸性にして粗生成物を得た。酢酸エチルより再結晶し
て３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドール（化合
物３）を６６％の収率で得た。

ｍ、ｐ、：　２８Ｂ　−２８８，５ｔｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３１９０．　１６１２．　１５９
６．　１２２０ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−九）：　
δ−６，８８（ｄ、２８．Ｊ＝８１１ｚ）、　７．１−
７．３（ｍ、２１１）、　７．４−７．６（ｍ、１１０
．７．７０（ｄ、２１１゜Ｊ＝８ｔｌｚ）、　７．９４
（ｓ、１Ｂ）、　８．１−８．３（ｍ、ＩＩＩ）。

１０．１（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、　１３．９（ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）ＭＳ　：　Ｍ”；　２３７　ｍ／ｚ；　２２０．１
４４．１１６．８９．６５同様にして３−（ｏ−ヒドロ
キシベンゾイル）インドール（化合物４）を得た。

ｍ、ｐ、：　１６５　−１６５．５　℃Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）：　３２６０．　１５５５．　１４４１．　１２００
．　７００　ｃｍ−重ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６）　：
　δ−６，８−７，８（ｍ、７１１）、　７．９７（ｄ
、１．１１゜Ｊ＝３１１ｚ）、８．０−８．４（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、１０．８（ｂｒｓ、ＩＩＩ）。

１２．０（ｂｒｓ、ＩＩＩ）ＭＳ　：Ｍ＋；　２３７　ｍ／ｚ；　１４４，１１７．
８９実施例４゜１ｇの化合物１を無水酢酸、ピリジン各５０ｍ１ノ混合
溶液に加え室温下−晩攪拌する。反応溶液を減圧上濃縮
乾固し、得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶して
、３−（ｐ〜メトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物５）の白色結晶を９０％の収率で得た。

ｍ、ｐ、　：　１５９　１６０　ＩＩ　Ｒ（ＫＲｒ）：　３１２５．１７２０．１６２０．
１６００．１２１２ｃｍ−’ＮＭＩＩ（ＣＤＣｌ２）　
：　δ−２，６６（ｓ、３１１）、　３．８８（ｓ、３
１１）。

６．９８（ｄ、２１Ｌ、Ｉ＝８１１ｚ）、　７．２−７
．６（ｍ、２１＋）、　７．８５（ｓ、ＩＨ）、　７．
８６（ｄ、２ｔＬＪ＝８１１ｚ）、　８．０−８．５（
ｍ、２１１）。

ＭＳ：ｌ＋；２９３τｎ／ｚ；２５Ｌ２２０，１４４，
１０８，９２゜７７、５６同様にして以下の化合物を得た。

３−（ｏ−メトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルインド
ール（化合物６）ｍ、ｐ、　：　１３３　１３４　ＩＩ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７２４，１６４０，１２１２，
１０２０．７６２　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６
）　：　δ−２，３０（ｓ、３１１）、　３．７７（ｓ
、３１１Ｌ６．９−７．７（ｍ、６ｔｌ）、７．８］（
ｓ、ＩＩＩ）、８．０−８．５（ｍ、２＋１）ＭＳ　：　Ｍ＋；　２９３　ｍ／ｚ；　２５１．２３４
．　１６５．　１４４゜１１６、　９２．　７７、　５
１３−（ｐ−アセトキシベンゾイル）−Ｎ−アセチルイン
ドール（化合物７）ｍ、ｐ、：　１５３　−１５３．５　℃ｒ　Ｒ（ＫＢｒ
）：　１７４９．１７１８．１２１６　ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＩｌＣＩ３）：　δ−２，３０（ｓ、３１１）、　
２．６０ｓ、３１１Ｌ７．１９（ｄ、２１１．Ｊ＝８１
１ｚ）、　７．１−７．６（ｍ、２＋１）、　７．８０
（ｓ、ＩＨ）、　７．８５（ｄ、２！ｌ、Ｊ＝８１１ｚ
）、　Ｂ、Ｏ−８，５（ｍ、２１１）ＭＳ　：　Ｍ＋；　３２１　ｍ／ｚ；　２７９．　２３
７．　２０８．　１４４゜１１６、８９実施例５゜１ｇの化合物１を３０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶
解し、室温下撹拌した。この溶液に２５８　ｍｇのナト
リウムメトキシドを加え３０分間攪拌し、次いで、６７
８　ｍｇのヨウ化メヂルを少量づつ滴下して加え、１時
間反応させた。反応溶液を減圧上濃縮乾固した後、酢酸
エチルを加え水で洗浄した。得られた酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮乾固し、エタノール
から再結晶して、３−（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｎ
−メチルインドール（化合物８）の無色板状晶を９４％
の収率で得た。

ｍ、ｐ、：　１４３．５−１４４　℃ ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６１２．１５９４．１２４８．
７４１　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ−３
，８５（ｓ、３Ｂ）、　３．８７（ｓ、３１１）。

７．０６（ｄ、２＋ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０−７．
８（ｍ、３８）、　７．８０（ｄ、２ｔｌ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　７．９Ｂ（ｓ、ＩＨ）、　８．１−８．４（ｍ。

ＩＨ）ＭＳ　：　Ｍ＋；　２６５　ｍ／ｚ；　２２２．　１５
８．　１０２同様にして以下の化合物を得た。

３−（ｐ−イソプロポキシベンゾイル）インドール　（
化合物９）ｍ、ｐ、：　２０２−２０３　ＩＩ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３１４６．２９７０．１５９２．
１４２７．７４５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６
）：　δ−１，３０（ｄ、６＋１．Ｊ＝６＋１ｚ）、　
４．４−５．０（ｍ、１ｔｌ）、　７．０１（ｄ、２Ｈ
，Ｊ＝８１（ｚ）、　７．０−７．８（ｍ。

３１＋）、　７．７９（ｄ、２＋１．Ｊ＝８１１ｚ）、
　７．９５（ｂｒｓ、１１１）。

８．１−８．４（ｍ、１８）、　１１．６５（ｈｒｓ、
ＩＨ）ＭＳ　：　Ｍ”；　２７９　ｍ／ｚ；　２３７．
２０８．１４４．１１６．８９３−（ｐ−イソプロポキ
シベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルインドール（化合物
１０）ｍ、ｐ、　：　（油状物）Ｉ　Ｒ（ＣＩＩＣＩ３）：　２９Ｂ０．１６００．１３
Ｂ２．１２５０．８８３ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
　：　δ−１，３８（ｄ、６１１．Ｊ＝６１１ｚ）、　
１．５５（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６１＋ｚ）、　４．４−５．０（ｍ、２１＋
）、　６．９Ｈｄ、２１＋。

Ｊ＝８１１ｚ）、　７．０−７．５（ｍ、３１１）、　
７．６５（ｓ、ＩＩ）。

７．７７（ｄ、２＋１．Ｊ＝８１１ｚ）、　８．１−８
．５（ｍ、Ｉｌｌ）ＭＳ　：　Ｍ＋；　３２１　ＬＩｌ
／ｚ：　３０６．２７９．２６４．２３７゜２０８、１
８６．１４４．１２１゜８９、　６５３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−エチルインド
ール（化合物１１）ｍ、ｐ、：　２１１−２１２　ＩＩ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２５０．１５７２．１３８２．
１２１０　ｃｍ−茸ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：　
δ−１，４３（ｔ、３１１．Ｊ＝６１（ｚ）、　４．３
４（ｑ、２１１．Ｊ＝６１１ｚ）、　６．９−７．７（
ｍ、３１１）、　６．９８（ｄ。

２１１、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８
１１ｚ）、　８．０７（ｓ。

０１）、　８．１−８．４（ｍ、１１（）、　１０．２
（ｂｒｓ、ＩＩＩ）ＭＳ　：　Ｍ十；　２６５　ｍ／ｚ
；　２５０．　２３６．　２０８．　１７２゜１４４、
１１６３−（ｐ−エトキシベンゾイル）インドール（化合物１
２）ｍ、ｐ、：　１９３　１９４　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３１５０，２９５５．１５Ｂ６，
１５９７．１４４０゜１２４０．７２０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＩＩＣＩ３）　：　δ−１，３６（ｔ、３１
１．Ｊ＝６１１ｚ）、　４．１１（ｑ。

２１＋、Ｊ＝６１１ｚＬ　６．９−７．７（ｍ、３１１
）、７．０３（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８１１ｚ）、７．７−８．０（ｍ、ＩＩＩ）、７．
８１（ｄ、２１＋。

Ｊ＝８１１ｚＬ　８．０−８．４（ｍ、ＩＩＩ）、１２
．０５（ｂｒｓ、］ＩＩＩＭＳ　：　Ｍ＋；　２６５　
ｍ／ｚ；　２３６．　２０８．　１４４．　１１６．　
８９３−（ｐ−エトキシベンゾイル）−Ｎ−エチルイン
ドール（化合物１３）ｍ、ｐ、：　１１８　１１９　°ＣＩ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２９８０．１６１３．１５９６．
１３８０．１２４２゜７４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ　）：　δ−１，３２（ｔ、３
ｔｌ、Ｊ＝６１１ｚＬ　１．３６（ｔ。

３１１、ＩＩ＝６１１ｚ）、　４．０７（ｑ、２１１，
１Ｉ＝６１１ｚ）、　４．２７（ｑ。

２１１、Ｊ＝６１１ｚ）、　６．９−７．７（ｍ、３１
１）、　７．０２（ｄ、２１＋。

Ｊ＝８１１ｚＬ　７．８３（ｄ、２１１．Ｊ＝８１１ｚ
）、　８．０２（ｓ、ＩＩＩ）。

８．０−８．４　（ｍ、　ＩＩＩ）ＭＳ　：Ｍ＋；　２９３　ｍ／ｚ：　２７９．　２６５
．　２３７．　２０９゜１７２、１４４．１１６次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）急性毒性１８時間絶食したｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
被検薬４０００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。

被検薬として本発明化合物１．２．３．４．５．６．７
．８及び９を用いたが、いずれも死亡例はなかった。

（２）血小板凝集阻害作用１群５匹のウィスター系雄性ラット　（体重２５０−３
００ｇ）を用い、エーテル麻酔下に腹部大動脈より、ク
エン酸すトリウム存在下採血した。これを、２００χｇ
で８分間遠心分離した上清より多血小板血漿（ＰＰＰ）
を得た。さらに１５００ｘｇで１５分間遠心分離した上
清まり乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。

血小板凝集反応は計築計を用いて追跡し、３７℃定温下
で前記ＰＰＰに被検薬を添加し１分間インキュベートシ
た後、訂集剤を添加した。凝集剤としてコラーゲン（尼
終濃度４μｇ／ｍｌ）を用いた。

結果の一例を表１に示す。

表　１被検薬　濃度（μＭ）　凝集率（χ）　阻害率（え）対
　照　−５８±　１　− 化合物１　３００　２２±５６２化合物２　３００　７±４　９０化合物３　３００　７±３　９０化合物４　３００　８±５８３化合物５　２００　３３±１４３化合物６　３００　９±３８４化合物７　３００　７±１８８化合物９　３００　８±３８３アスピリン　３００　２３±４　６０以上の結果から明らかなように、本発明化合物は毒性が
低く、血小板のコラーゲンによる凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、虚血性心疾患（心筋梗塞、冠動脈硬化
症）、静脈血栓症などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は２手術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤として有
用である。

本発明化合物は遊離の形で、あるいは適当な薬学的に許
容しうる塩の形で投与してもよく、単独で、若しくは他
の医薬活性成分と組み合わせて用いることができる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、座剤、注射剤等の剤形にす
ることができる。

通常用いられる添加剤として、例えば乳糖、デンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、リン酸水素カ
ルシウム等の賦形剤の他、適宜結晶セルロース、アラビ
アゴム、デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩
壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を
用いて経口投与用製剤とすることができる。

また、水性又は非水性の溶液若しくは懸濁液の注射剤と
してもよく、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤
等、通常用いられる添加剤を加えてもよい。

本発明アシルインドール誘導体は対象疾患、投与経路等
に合ね七適宜用いることができるが、通常成人−人に対
し、−日に、経口投与の場合１乃至４０００ｍｇ、非経
口投与（注射剤）の場合、その３乃至１０分の１の用量
レベルで投与することができる。

以下に本発明医薬組成物の一例を示す。

例１１錠剤本発明化合物　５０ｍｇ乳　卑唐　１３０ｍｇトウモロコシデンプン　６０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ計　２５０ｍｇ本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを均一に
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。

例２．カプセル剤本発明化合物　２００ｍｇ名　糖　１２０ｍｇ計　３２０ｍｇ各成分を均一に混合し硬カプセルに充填する。

代理人　弁理士　村山　佐武部５手続手甫正書（方式）（５）後記号なし昭和５９年２月
２８日昭和５８年特許願第１８１０８４号２、発明の名称新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医
薬組成物３、補正をする者事件との関係　特許出願人大阪市東区平野町２丁目１０番地日本臓器製薬株式会社代表者小西甚右衛門４、代理人大阪市東区平野町２丁目１０番地７、補正の内容「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
血小板凝集抑制剤」を「新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する
医薬組成物」に補正する。

（２）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　一般式（１）で表されるアシルインドール誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩。 ○ Ｒ丁〔式中、Ｒ１、Ｒ２は各々同一性しくは異なり水る〕
（２）一般式（１）で表されるアシルインドール誘導体
及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
る血小板凝集抑制剤。