JPS63227579A - アルフア−メルカプトメチルベンゼンプロパンアミドの新規なｎ‐置換誘導体、それらの製造法、薬剤としての用途及びそれを含有する組成物 - Google Patents

アルフア−メルカプトメチルベンゼンプロパンアミドの新規なｎ‐置換誘導体、それらの製造法、薬剤としての用途及びそれを含有する組成物

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JPS63227579A
JPS63227579A JP63042391A JP4239188A JPS63227579A JP S63227579 A JPS63227579 A JP S63227579A JP 63042391 A JP63042391 A JP 63042391A JP 4239188 A JP4239188 A JP 4239188A JP S63227579 A JPS63227579 A JP S63227579A
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acid
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ジヤンポール・ブベール
ジヤンクロード・ガスク
フランソワーズ・ドレバレ
フランシス・プテイ
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アルファーメルカプトメチルベンゼンゾロ／
ぞンアミドの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法、
薬剤としての用途及びそれを含有する組成物に関する。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の主題は、次式（Ｉ） でＲＩ１は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わし又はＲＩ１はヒドロキシル基、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、ニトロ基
及びハロゲン原子よりなる群から選ばれる１個以上の基
で＠換されていてもよいアリール基を表わす）を表わし
、 Ｘ及びＸ′は同−又は異なっていてもよく、水素原子、
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、ヒトｎキシル基、ハロゲン原子又はトリフルオ
ルメチル基を表わし、Ｒ１はピロリジニル、モルホリニ
ル、ピペリジニル、ピはラジニル、テトラヒドロチアジ
ニル又はヘキサヒドロアゼピニル基を表わし、これらの
基のそれぞれは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
若しくはアルコキシ基、ヒトｎキシル基、ニトロ基、ト
リフルオルメチル、アシル基及びハロゲン原子よりなる
群から選ばれる１個以上の基で置換されていてよい〕 の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
１〜５個の炭素原子を有するアルキル基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ベンチル基があげら
れる。
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−ゾロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔ−ブトキシ基があげ
られる。
ハロゲン原子は、ふっ素、塩素、臭素又はよう素原子で
ある。
Ｒ，が基−Ｃ−Ｒ’ｌを表わすときは、ＲＩ　１は好ま
しくけメチル又はエチル基である。
Ｒ１がアリール基を表わすときフェニル基であるのが好
ましい。
Ｒ１が置換アリール基であるときは、それは、とド四キ
シル基、メチル及びエチル基、メトキシ及びエトキシ基
、ニトロ基及び塩素原子よりなる群から選ばれる基で置
換されたアリール基であるのが好ましい。
Ｘ及びＸ′は同−又は異なっていてよく、好ましくは水
素原子、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシ基、塩
素原子、ヒト胃キシル基又はトリフルオルメチル基であ
る。
基Ｒ２が置換されているときは、それは単−置要基によ
るのが好ましい。この置換基は、好ましくはメチル、エ
チル、メトキシ及びエトキシ基、塩素原子、ヒドロキシ
ル、ニトロ及びトリフルオルメチル基、特にＮ−アセチ
ル基のうちから選ばれる。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう醒、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホ
ン酸及びベンゼン及びｐ−）ルエンスルホン酸のような
アリールスルホン酸並びにアリールカルボン酸で形成さ
れた塩であってよい。
特に本発明は、Ｒ１が水素原子を表わす上で記載の式（
Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩、ざらにＲ１がア
セチル基である上で記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの酸付加塩に関する。
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ２がモルホリニル
又はピロリジニル基である上で記載の式（Ｉ）の化合物
並びにそれらの酸付加塩、そして特に、 α−メルカプトメチル−Ｎ−（４−モルホリニル）ベン
ゼンプロパンアミド、 α−メルカプトメチル−Ｎ−（１−ピロリジニル）ベン
ゼンプロパンアミド、及び これらの酸付加塩 にある。
また、本発明の主題は、上に記載の式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの酸付加塩の製造法であって、次式（ＩＩ） Ｘ′ （ここでＲ’ｌ、Ｘ及びＸ′は上で示した意味を有する
） の酸の活性形に次式 ％式％ （ここでＲ２は既に示した意味を有する）のアミンを作
用させて所望の式（Ｉ）の化合物を得、必要ならばこの
化合物なけん化してＲ１が水素原子を表わす式（Ｉ）の
化合物を得、所望ならばこの式（Ｉ）の化合物に酸を作
用させてその塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法にある。
式ＮＨ，−Ｒ２のアミンとの縮合を達成させるため式（
ｎ）の化合物のカルボキシル基の活性化は、例えば、ジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる。式
（ＩＩ）の酸は、好ましくは、エーテル、テトラヒドロ
フラン、塩素化溶媒、特に塩化メチレン、ｉ、１−：）
クロルエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような溶
媒中で酸りμリドの形で活性化される。
また、本発明は、上で記載の式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの酸付加塩の製造法の別法であって、次式（ＩＩＩ
） （ここでＸ及びＸ′は既に示した意味を有する）の酸又
はこの酸の官能性誘導体に次式 ％式％ 〔ここでＲ３はＲｚ（Ｒｚは前記の通りである）か又は
Ｒ２Ｐ　（Ｒ２ｐは反応性官能基が保護されているＲ２
を表わす）を表わす〕 のアミンを作用させて次式（ＩＶ） （ここでｘ、ｘ’及びＲ３は既に示した意味な有する） の化合物を得、この化合物のＲ３がＲ，ｐを表ゎす場合
にはこれに脱保護剤を作用させて次式（■す（ここでｘ
、ｘ’及びＲ２は既に示した意味を有する） の化合物を得、次いでこの化合物に次式％式％ （ここでＲ／１は先に示した意味を有する）のチオ酸を
作用させてＲ１が基Ｒ’１−Ｃ−を表わす式（Ｉ）の化
合物を得、必要ならばこの化合物をけん化してＲ菫が水
素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を得、所望ならばこの
式（Ｉ）の化合物を酸の作用により塩形成することを特
徴とする式（Ｉ）の化合物並びそれらの酸付加塩の製造
法にある。
前記の製造法を実施するに好ましい条件では、０酸クロ
リドのような式（ｍ）の酸の官能性誘導体が用いられ、
式ＮＨ，−Ｒ，のアミンとの反応は式（６）の化合物と
式ＮＨ，−Ｒ，のアミンとの反応について既に記載した
ような条件下で行われる。
ＯＲ＝の反応性官能基の保護基は蟲業者に周知の標準的
な保護基のうちから選ばれる。例えば１−ブトキシカル
ボニル基のようなアルコキシカルボニル基、シクロアル
コキシカルボニル基、アラルフキジカルボニル基があげ
られる。
０場合により行われる式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、
例えばトリフルオル酢酸による酸加水分解によって行わ
れる。しかし、他の無機又は有機酸も用いることかでき
る。
０式（■りの化合物に作用させるチオ酸は好ましくはチ
オ酢酸である。
ｏＲｌが基Ｒ’、−Ｃ−を表わす式（Ｉ）の化合物のけ
ん化は特に水酸化アルカリ金属によって行われる。
ある場合には、式（■りの化合物にチオ酸を作用させる
と８２、特に窒素原子上に置換が起り得る。
そのようにして得られた化合物は、Ｒ，がＲ’、　−Ｃ
−を表わし、かつＲ２がその窒素原子がＲ’、−Ｃ−で
置換された複素環を表わす式（Ｉ）の化合物である。
前記の式Ｉの化合物並びにそれらの酸付加塩は、有益な
薬理学的性質を与える。特に、それらは非常に有益なエ
ンケファリナーゼ抑止作用を与え、そして非常に良好な
鎮痛作用を付与されている。
また、それらは向精神薬作用、特に抗抑うつ作用及び不
安解消作用を示す。
エンケファリナーゼは、３番目と４番目のアミノ酸の間
のエンケファリンメチオニン及びロイシンを特異的に加
水分解してトリペプチドＴｙｒ　−Ｇ１７−　Ｇ１７を
遊離させるジはブチジルカルボキシはプチターゼである
（　Ｊ、　Ｐ、スワート氏他、Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９７９）、５７．２７９）。
しかして、エンケファリナーゼは、阿片受容体の天然内
生リガンドであるエンケファリンの生理学的分解に直接
関与している。したがって、エンケファリンの分解を遅
延させる本発明の化合物は、痛みに対する生体組織の防
衛反応を刺激する。
これらの性質はそれらを治療上使用するのを可能にする
ものであり、したがって本発明の主題は、上で記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩よりなる薬剤にある。
特に、本発明は、薬剤としての、 α−メルカプトメチル−Ｎ−（４−モルホリニル）ベン
ゼンプロパンアミド、 α−メルカプトメチル−Ｎ−（１−ピ四すジニル）ベン
ゼンプロノンアミド、及び これらの製薬上許容できる酸付加塩 にある。
本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛又は神経痛
、リューマチ病、歯痛、帯状庖疹及び片頭痛の治療に、
並びに炎症性の病気、特に関節症、腰痛の治療に、また
感染状態及び発熱状態の補助的治療に用いることができ
る。
しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有
する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与で
き又は皮膚及び粘膜に局部適用するときは局所的に投与
することができる。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏
、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合物の形で提供でき
る。それらは通常の方法により製造される。活性成分は
、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与方法、処理する疾病及び患者によ
って変る。
例えば、成人の場合、薬用量は、経口投与で１日当り２
０ｍｇ〜２ｇの活性成分の間である。
式（ＩＩ）の出発物質は、オデツチ氏他の米国特許第４
，０５３，６５１号に記載のように製造することができ
る。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を例示するためにのみ示すもので
ある。
（４−モルホリニル）ベンゼンプＨＡノアミド４１３ｇ
のα−（アセチルチオメチル）ベンゼンプロパノイルク
ロリド（フランス国特許第４５４０、４９５号の実施例
１）を３ｏｏｃｃの塩化メチレン中に含む溶液を、３３
９のＮ−アミノモルホリンをｓ　ｏ　ｏ　ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液に一１０℃で滴下する。アミ
ノモルホリン塩酸塩が沈殿するが、反応混合物を一夜周
囲温度で放置した後、アミノモルホリン塩酸塩を除失し
、塩化メチレンを減圧下に除去する。残留固形分を３０
０ｃｃのエーテル中で３０分間かきまぜ、次いで濾過し
、減圧乾燥する。４４．７　ｇの所期化合物を得た（８
６％）。これはシリカでのクロマトグシフイー（溶離剤
：酢酸エチル−塩化メチレン５ｏ−ｓｏ）でＱ、２３の
Ｒｆを示す。
２．６７９の例１の化合物を１６６ｃｃのメタノールに
溶解し、−１０℃に冷却し、８２．８　ＣＣの０．１Ｎ
水酸化ナトリウムを４５分間で加える。温度を２時間で
０℃に戻し、次いで８２．８　ＣＣの０．１Ｎ塩酸を３
０分間で加え、次いで２５℃で減圧下に濃縮する。その
残留物を同じ容量の水中に注ぐ。塩化メチレンで抽出し
、抽出物を乾燥し、沖過し、濃縮し、減圧乾燥する。、
２．５６９の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：酢酸エチル５〇−塩化メチレンｓ　
ｏ　−Ｍｌ！１ＯＨ４）することによって精製し、１６
１ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１１０℃。
５．１５５９のα−（アセチルチオメチル）ベンゼンプ
ロ／１ノイルクロリドを４０ＣＣの塩化メチレンに溶解
してなる溶液を、４．０１９のＮ−７ミノピ堅リジンを
６０ＣＣの塩化メチレン中に含む溶液に一１０℃で滴下
する。アミノピペリジン塩酸塩が沈殿する。反応混合物
を一液周囲温度で放置し、次いでアミノビはリジン塩酸
塩を除去し、塩化メチレンを減圧下に蒸発する。残留固
形分を５ｏｃｃのエーテル中で３０分間かきまぜ、次い
で濾過し、減圧乾燥する。６．８５９の生成物を油状物
の形で得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤
：塩化メチレン−酢酸エチル９Ｂ−２）することによっ
て精製し、！Ｌ７９０所期化合物を得た。
ｍ　ｐ　＝　９７℃。
五４りの例３の化合物を２１５ｃｃのメタノールに溶解
したもの、１０６．ＩＣＣＣ）［ＬＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液及び１０６．ＩＣＣ０α１Ｎ塩酸より出発して例
２におけるように実施する。シリカでりｐマドグラフィ
ー（溶離剤；酢酸エチル−塩化メチレン１２−８８）Ｌ
、て精製した後、２．５６にｉの所期化合物を得た。ｍ
ｐ＝１１９℃。
ジク四ルーＮ−（４−モルホリニル）ベンゼンプロパン
アミド １１７９ｇのα−（アセチルチオメチル）−４６−ジク
四ルベンゼンプロパノイルクロリドを４００　ｃｃの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、４６５
ＣＣのＮ−メチルモルホリンと共に、次いで５．９ＣＣ
のアミ７モルホリンを２００ＣＣの塩化メチレンに溶解
してなる溶液と共にかきまぜる。全体を１８時間かきま
ぜ、その間に温度を周囲温度に戻し、次いで水洗し、乾
燥し、溶媒を減圧下に除去する。その残留物をシリカで
クロマ（グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノー
ル１ｏ０−１５）Ｌ、次いでエーテルと塩化メチレンと
の混合物（８−２）で結晶化させた後、１２ｇの所期化
合物を得た。ｍｐ＝１７５℃０例５の出発時で用いたα
−（アセチルチオメチル）−２，６−シクロルベンゼン
プロ７ξノイルクロリドの製造 工程Ａ：２，６−ジクロル−σ−（ジメチルアミノメチ
ル）ベンゼンプロパン酸メチル 不活性雰囲気下に１６ＣＣのジイソプロピルアミンを２
５０　ＣＣのテトラヒドロフランに加え、混合物を一７
８℃に冷却し、６５ＣＣのブチルリチウムを滴下し、次
いで１２．４ｇの３−（ジメチルアミノ）プロパン酸メ
チルを５ｏｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を加える。これを−７８℃で３０分間保持した後、１
８．１　ｃｃのへキサメチルホスホトリアミドを滴下す
る。温度を周囲温度に戻し、２時間かきまぜ、次いで５
ｏｏｃｃの塩化アンモニウム飽・和水溶液を加え、その
後溶媒を減圧下に除去する。水性相をエーテルで抽出し
、溶媒を減圧下に除去し、２ａ８９の所期化合物を得た
Ｏ 工程Ｂｌ：３−（２，６−ジクロルフェニル）−２−メ
トキシカルボニルプロピル〕トリメチルアンモニウムヨ
ーシト ２ａ８ｇの工程Ａで製造したエステルを１４０ＣＣのア
セトンに溶解したものを０℃で冷却し、１００ＣＣのよ
う化メチルを加える。２時間かきまぜながら温度を周囲
温度に戻し、次いで沈殿を涙過し、エーテルで洗浄し、
減圧乾燥する。５五３りの所期化合物を得た。
工ｉｃ　：　２．６−　シクロルーα−メチレンベンゼ
ンプロパン酸 ５五３ｙの工程Ｂで製造した化合物をｓ　ｏ　ｏ　ｃｃ
のメタノールに加えてなる懸濁液に不活性雰囲気下に１
２０ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウムを加える。
これを２時間加熱還流した後、溶媒を減圧下に除去し、
次いで残留水性相をエーテルで抽出する。
５Ｎ塩酸で酸性化した後、再びエーテルで、次いで酢酸
エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を
減圧下に除失する。３２ｇの所期化合物を得、これをヘ
キサンから再結晶する。ｍｐ＝１３２℃。
工ｉＤ：α−〔（アセチルチオ）メチルツー４６−シク
ロルベンゼンプロパノイルクロリド１ｚ７９の工程Ｃで
映造した化合物を２０ＣＣの塩化メチレンに溶解してな
るものに３０ＣＣのチオ酢酸を加え、周囲温度で１６時
間かきまぜる。溶媒を減圧下に除失し、１７．２９の所
期化合物を得た。
ｔ７９の例５で得た化合物を４００Ｃｅのメタノールに
溶解してなる溶液を不活性雰囲気下に０℃に冷却し、次
いで４８ｃｃの０．１Ｎ水酸化す）ＩＪウム溶液を１５
分間で加え、０℃で２時間かきまぜる。反応媒体をＳ　
ＣＣの１Ｎ塩酸で中和し、溶媒を３０℃で減圧下に除去
する。残留水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を一
緒にし、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでり
四マドグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール
１００−４）した後、ｔ３０９の所期化合物を得た。
ｍｐ＝１４２℃。
ンアミド ２、．５６９のα−（アセチルチオメチル）ベンゼンプ
ロパノイルクロリド及びｔ２６９の１−アミノホモピペ
リジンより出発して例５におけるように実施する。シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール１００−２）した後、２ｇの所期化合物を得た。
ｍｐ＝１２６℃。
ミ　　ド ２りの例７で得た化合物及び６２．８　ｃｃのα１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液より出発して例６におけるように実
施する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン−メタノール１００−２）した後、ｔ７９の所期
化合物を得た。
ｍｐ＝約８２℃。
２、５６９のα−（アセチルチオメチル）ベンゼンプロ
パノイルクロリド及びｔ３５９のＮ−アミノビルリジン
塩酸塩より出発し、そして反応を７２時間行うことを除
いて、例５におけるように実施する。残留物をクロマト
グラフィーし、イソプ胃ビルエーテル中ですり砕いた後
、α７７９の所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　９１℃。
α７７ｇの例９で得た化合物と２６ＣＣのα１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液より出発して例６におけるように実施す
る。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレ
ン−メタノール１ｏ　ｏ　−３）した後、０．５７ｇの
所期化合物を得た。
ｍ　ｐ　＝　９５℃。
工程Ａ：４−（（２−メチレン−３−フェニルプロツノ
イル）アミノコ−テトラヒトａ−２Ｈ−１゜４−チアジ
ン １８４９の（２−メチレン−３−フェニル）プロ／ぞン
酸クロリド及び１２ｇの４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ
−１，４−チアジンより出発して例５におけるように実
施する。１８ｇの粗生成物を得、これをシリカでりｐマ
ドグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール１θ
０−１）ｌ、て精製して所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝
　１４１℃。
工程Ｂ：α−〔（アセチルチオ）メチル〕−Ｎ−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）ベンゼ
ンプロパンアミド α６りの工程Ａで製造した化合物をｌ０ＣＣのチオ酢酸
中で周囲温度で２４時間かきまぜる。過剰のチオ酢酸を
４０〜４５℃で不活性雰囲気下に除去し、残留物を２０
０ＣＣの塩化メチレン中で溶解し、重炭酸ナトリウム溶
液を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物
をイソプロピルエーテルで溶解し、０．７２ｇの所期化
合物を得た。
ｍｐ＝１５８℃。
例１１の出発時で用いた４−アミノテトラヒト四−２Ｈ
−＄４−チアジンの製造 工程Ａ：４−ニド四ソテトラヒドロー２Ｈ−１，４−チ
アジン １６りのチオモルホリンと５２ｃｃの塩酸を１２０ＣＣ
の水中で８０〜８５℃に１時間加熱し、２５ｇの亜硝酸
ナトリウムを６０ＣＣの水に溶解してなる液を加え、８
０℃で５時間かきまぜる。周囲温度に戻し、１２時間か
きまぜた後、反応媒体を４Ｎ水酸化カリウム水溶液でア
ルカリ性となし、次いで塩化メチレンで抽出し、有機相
を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、１４
りの所期化合物を回収した。ｍｐ≦５０℃。
工程Ｂ：４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ｔ４−チアジ
ン ５．９ｇの工程Ａで製造した化合物を５ＱＣＣの塩酸に
溶解してなる溶液を一１０℃に冷却し、次いで１４６９
の亜鉛粉末を１時間半で加える。反応媒体を一２０℃に
１２時間冷却し、次いで室温に戻し、水中に注ぎ、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加える。濾過した後、Ｆ液を
塩化メチレン及び酢酸エチルで抽出し、有機相を一緒に
し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカ
でり四マドグラフィー（溶離液：塩化メチレン−メタノ
ール１００−７）Ｌ、た後、２．２ｇの所期化合物を得
た。
α７２ｇの例１１で製造した化合物及び２２ＣＣの１１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液より出発して例６におけるよう
に実施する。シリカでクロマトグラフィー（溶離液：塩
化メチレン−メタノール１ｏｏ−２）した後、０．５６
　ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１２０℃。
工程Ａ：４−（（２−ベンジル−１−オキソ−２−プ０
は二／Ｉ／）アミノコ−１−ビはラジンカルボン酸ｔ−
ブチル ４、５４９の（２−メチレン−３−フェニル）プＨＡン
酸クロリド及び５．２８９の４−アミノ−１−ピはラジ
ンカルボン酸ｔ−ブチルな１０．ＯＣＣの塩化メチレン
に溶解してなる溶液（これは−１０℃で２０分間で加え
た）より出発して例５におけるように実施する。溶媒を
減圧下に除去した後、残留物をイソゾロビルエーテルで
溶解し、乾燥した後、７．４９の所期化合物を得た。Ｉ
ｎＰ＝１６０℃。
工程Ｂ：ａ−メチレン−Ｎ−（１−ビはラジニル）ベン
ゼンプはパンアミド 不活性界囲下に７．４９の工程Ａで得た。化合物を２０
ＣＣの塩化メチレン中で一１５℃に冷却し、次いで１３
ｃｃのトリフルオル酢酸を滴下する。周囲温度に戻し、
２時間かきまぜ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。五６りの所期化合物
を得た。
ｍ　ｐ　＝７８℃。
工程Ｃ：α−〔（アセチルチオ）メチル）−Ｎ−〔４−
アセチル（１−ピペラジニル）〕ベンゼンプロパンアミ
ド １８ｇの工程Ｂで得た化合物を２０ＣＣのチオ酢酸中で
７２時間かきまぜ、次いで不活性雰囲気下に濃縮する。
残留物を２００ＣＣの塩化メチレンで溶解し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に
除去する。その残留物をシリカでり目マドグラフィー（
溶離剤：塩化メチレン−メタノ−、Ａ／１００−３）ｌ
、、２．０５９の所期化合物を得た。
例１３の出発時で用いた４−アミノ−１−ピペラジンカ
ルボン酸ｔ−ブチルは次のように製造した。
工程Ａ：ビス（２−クロルエチル）カルバミン酸ｔ−ブ
チル １ｚ２９のビス−クロルエチルアミン塩絃塩を４０００
Ｃのアセトニトリルを０℃に冷却し、１４ＣＣのトリエ
チルアミンを加え、次いで２４．５　ＣＣのジ−ｔ−ブ
トキシジカーボネートを１００ＣＣのアセトニトリルに
溶解してなる溶液を２０分間で加える。温度を周囲温度
に戻し、反応媒質を１６時間かきまぜ、次いで濾過し、
涙液を減圧下に濃縮する。残留物をエーテルで溶解し、
再び涙過し、溶媒を追出す。油状残留物を８０℃減圧（
１ｏ−”ミリパール）下に蒸留し、ＩＥｌの所期化合物
な得た。
工程Ｂ：４−アミノー１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブ
チル 不活性雰囲気下に周囲温度で１５．３ｇの工程人で製造
した化合物と５ｏｃｃのヒドラジン水和物を混合し、次
いでｆ５（Ｉｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を加え
る。塩化メチレンで抽出し、有機相を塩化アンモニウム
水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メ
タノ−Ａ／ｉｏ。
−７）した後、５９の所期化合物を得た。
ミ　　ト。
１７５ｇの例１３で得た化合物及び６０ＣＣのＱ、ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液より出発して例６におけるように
実施する。シリカでり四マトグ２フィー（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール１０〇−４）した後、ｔｓ９の所
期化合物を得た。
ｍｐ＝約５０℃。
分析：　Ｃ１６Ｈ２ｓｏ、Ｎ５ｓｊ　３２’Ｌ４２６計
算＝Ｃ％５９８　Ｈ外７．２　Ｎ％１五１８％１α０実
測＝　　６α１　　ｚ５　１五０　　９８例１５ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例２の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−、Ｓ　Ｏ■賦形剤　−−−−−−
−−−−−−−−−−１錠３５０ｔ１！ｇとするに要す
る量（賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク） ラットの腎臓膜片を用いてエンケファリナー七の活性を
決定する。腎臓を氷上で切除し、塩化マグネシウムを含
有するＨＥＰＥＳ　α０５Ｍ緩衝液ｐＨ７５中でホモジ
ナイズする（容量の５０倍）。
まず、１，５００Ｇで遠心分離した後、さらに１５．０
ＯＯＧで２０分間遠心分離して、特別の画分を得る。次
いでその残留物ＨＥＰＥＳ緩術液で洗浄し、これに懸濁
させ、−２０℃に保持する。
この膜調製物の一部を４℃で１５分間オクチルβ−Ｄ−
グルコピラノミド（最終濃度で５０ｍＭ）と−緒にする
。１００，０ＯＯＧで１時間遠心分離した後、上澄液を
取出し、部分標本にして一２０℃で冷凍する。コマシイ
ブルーを用いる方法によってたん白質濃度を決定する。
このように調製したたん白質画分の試料をＨＥＰＥＳ　
　０．０５Ｍ緩衝液ｐ　Ｈ７，５中で又は被検化合物の
存在下に２５℃で１０分間予備インキュイードする。添
加した基質は式 ％式％ クマリンを有する非天然型エンケファリン（Ｒ，Ａ。
マンホード氏他、Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔｌ、　Ａｅａｄ、
　Ｓｃ１．．７８、＆１１、ｐ、６６２３；ペゾチドホ
ルモンを分解する豚腎臓からの膜結合メタロエンドはブ
チダーゼの精製）である（最終濃度４０μＭ）。３７℃
で３０分間インキュトートを続ける。９５℃に５分間加
熱することによって反応を停止し、各インキュベートを
遠心分離する。アミノはブチダーゼＭ（最終濃度４μＭ
）及びチオルファン（フランス国特許第２．４８０．７
４７号の実施例２０に記載のエンケファリナーゼ抑止剤
）（１０−５Ｍ）の溶液を上澄液に加え、全体を５７℃
に１時曲もたらす。前記のようにして反応を停止させ、
そのようにして産生した７−アミノメチルクマリンの蛍
光を測定する。被検化合物の効果は、基質の加水分解を
５０％まで抑止する濃度としてＩＣｌｌ０を計算するこ
とによって決定される。
得られた結果を下記の表に示す。
用いた試験は、Ｒ，コスタ−氏他の試１ｉ（Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｅ、　、Ｖｏｌ、　１　Ｂ（１９５９）、Ｐ、４
１２：］によった。
この試験では、マウスへの酢酸の腹腔的注射は、６時間
以上も持続する反復性の累張及び捻転運動を起させる。
鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えられるこれらの症状
を防止し又は軽減させる。
１％酢酸水溶液を用い、そして１ｏｙｓ／ｋｙの量で投
与する。
最低６時間飼料を与えなかったマウスに被検化合物を経
口投与してから３０分後に酢酸を注射した。酢酸の注射
の直後から１５分の観察期間における各マウスの緊張運
動を観察し、計数した。
結果はＤＡ５ｏ　、即ち対照例動物と比較して緊張運動
の回数を５０％まで減少させる薬用量（ｑ／ｋｇ）とし
て表わされる。
前記の化合物についてわかったＤＡ５６は８０■／に９
であった。
試験は５匹を一群とするスプラグ・ダウレイ種のラット
について行う。垂直のパースペックス製シリンダー（直
径１ｓｔＭ１、高さ４０　ｃｍ　）に２５℃ノ水ヲ高さ
１５ａｎ！で入れ、これに未経験のラットを１５分間入
れる（初期水泳試験）。次いで３２℃に加熱した容器内
でラットを１５分間乾かす。次いで２４時間後に水を満
したシリンダーにラットを移し、そして静止している総
時間を５分間測定する。
被検化合物は試験の２４時間、５時間及び１時間前に続
けて経口投与する。
第１回の投与は初期水泳試験の直後であってかつ動物を
飼育箱に移す直前に行う。
処理された動物群の平均をダンネット試験によって対照
例動物と比較する。
得られた結果を下記の表に示す。
ｌ＋ 代理人の氏名　　倉　内　基　弘　　づ＝−、、−、’
−：１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１は水素原子又は基▲数式、化学式、表
    等があります▼（ここでＲ′＿１は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わし又はＲ′＿１はヒドロキ
    シル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル若しく
    はアルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群
    から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアリ
    ール基を表わす）を表わし、 Ｘ及びＸ′は同一又は異なつていてもよく、水素原子、
    １〜５個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
    キシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はトリフルオ
    ルメチル基を表わし、Ｒ＿２はピロリジニル、モルホリ
    ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチア
    ジニル又はヘキサヒドロアゼピニル基を表わし、これら
    の基のそれぞれは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
    ル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、
    トリフルオルメチル、アシル基及びハロゲン原子よりな
    る群から選ばれる１個以上の基で置換されていてよい〕 の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１が水素原子を表わす第１項記載の式（ I
    ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  3. （３）Ｒ＿１がアセチル基である第１項記載の式（ I
    ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  4. （４）Ｒ＿２がモルホリニル又はピロリジニル基である
    第２又は３項に記載の式（ I ）の化合物並びにそれら
    の酸付加塩。
  5. （５）下記の化合物名を有する第１項記載の式（ I ）
    の化合物。 α−メルカプトメチル−Ｎ−（４−モルホリニル）ベン
    ゼンプロパンアミド、 α−メルカプトメチル−Ｎ−（１−ピロリジニル）ベン
    ゼンプロパンアミド、及び これらの酸付加塩。
  6. （６）第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物並びにそれらの酸付加塩の製造法であつて、次式（I
    I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ′＿１、Ｘ及びＸ′は上で示した意味を有す
    る） の酸の活性形に次式 ＮＨ＿２−Ｒ＿２ （ここでＲ＿２は既に示した意味を有する）のアミンを
    作用させて所望の式（ I ）の化合物を得、必要ならば
    この化合物をけん化してＲ＿１が水素原子を表わす式（
    I ）の化合物を得、所望ならばこの式（ I ）の化合物
    に酸を作用させてその塩を形成させることを特徴とする
    式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法。
  7. （７）第１〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物並びにそれらの酸付加塩の製造法であつて、次式（I
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＸ及びＸ′は既に示した意味を有する）の酸又
    はこの酸の官能性誘導体に次式 ＮＨ＿２−Ｒ＿３ 〔ここでＲ＿３はＲ＿２（Ｒ＿２は前記の通りである）
    か又はＲ＿２＿＿ｐ（Ｒ＿２＿ｐは反応性官能基が保護
    されているＲ＿２を表わす）を表わす〕 のアミンを作用させて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＸ、Ｘ′及びＲ＿３は既に示した意味を有する
    ） の化合物を得、この化合物のＲ＿３がＲ＿２＿ｐを表わ
    す場合にはこれに脱保護剤を作用させて次式（IV′）▲
    数式、化学式、表等があります▼（IV′） （ここでＸ、Ｘ′及びＲ＿２は既に示した意味を有する
    ） の化合物を得、次いでこの化合物に次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′＿１は先に示した意味を有する）のチオ酸
    を作用させてＲ＿１が基▲数式、化学式、表等がありま
    す▼を表わす式（ I ）の化合物を得、必要ならばこの
    化合物をけん化してＲ＿１が水素原子を表わす式（ I
    ）の化合物を得、所望ならばこの式（ I ）の化合物を
    酸の作用により塩形成することを特徴とする式（ I ）
    の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法。
  8. （８）第１〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩よりなる薬
    剤。
  9. （９）第５項記載の化合物並びにそれらの製薬上許容で
    きる酸付加塩よりなる薬剤。
  10. （１０）第８又は９項記載の薬剤の少なくとも１種を活
    性成分として含有する製薬組成物。
JP63042391A 1987-02-26 1988-02-26 アルフア−メルカプトメチルベンゼンプロパンアミドの新規なｎ‐置換誘導体、それらの製造法、薬剤としての用途及びそれを含有する組成物 Pending JPS63227579A (ja)

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