JPH0471073B2 - - Google Patents
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- JPH0471073B2 JPH0471073B2 JP57184814A JP18481482A JPH0471073B2 JP H0471073 B2 JPH0471073 B2 JP H0471073B2 JP 57184814 A JP57184814 A JP 57184814A JP 18481482 A JP18481482 A JP 18481482A JP H0471073 B2 JPH0471073 B2 JP H0471073B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物の３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン−１−スルホン酸の誘導体、それら
の製造法及びそれらを含む製薬組無物に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも12個の炭
素原子を有し、場合により置換されていることの
ある線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル
若しくはアルキニル基を表わし、そしてその置換
基はカルボキシ、塩形成されたカルボキシ、２〜
７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ハロゲン原子、１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、アリ
ール、アリールチオ、シアノ、テトラゾリル、ピ
リジニル、テトラゾリルチオ及びチアジアゾリル
チオ基（後者の４個の基は１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基で置換されていてもよい）より
なる群から選ばれるものとし、 R1は−（CH2）o−Ｘ（ここでｎは１〜４の整数で
あり、Ｘはふつ素原子である）を表わし、 波線は、化合物がcis若しくはtrans形態又はcis
−trans混合物の形態にあり得ることを示し、式
（）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあり、 オキシムはsyn形である］ の化合物並びに式（）の化合物の塩基又は酸と
の塩にある。 基Ｒの意味としては、次のものがあげられる。 (a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル基。 (b) ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル基。 (c) エチニル、プロパルギル、ブチニル基。 上記の(a)〜(c)に示した基は、それ自体、１個又
はそれ以上の基、例えば、場合により塩形成若し
くはエステル化されていてもよいカルボキシル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルの
ようなアルコキシカルボニル；カルバモイル；ジ
メチルカルバモイル；アミノ；ジメチルアミノ、
ジエチルアミノのようなジアルキルアミノ；メチ
ルアミノ、エチルアミノのようなアルキルアミ
ノ；塩基、臭素、よう素若しくはふつ素のような
ハロゲン；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ
のようなアルコキシ；メチルチオ；エチルチオの
ようなアルキルチオ；フエニルのようなアリー
ル；シアノ；テトラゾリル、ピリジニル；場合に
より置換されていてもよいフエニルチオのような
アリールチオ；メチルのようなアルキルで置換さ
れていてもよいテトラゾリルチオ及びチアジアゾ
リルチオによつて置換されていてもよい。 基Ｒの意味としては、特に、水素、メチル、場
合によりエステル化又は塩形成されていてもよい
カルボキシエチル、場合によりエステル化又は塩
形成されていてもよい１−カルボキシ−１−メチ
ルエチル、２−アミノエチル及びジフルオルメチ
ルをあげることができる。 １位のスルホ基並びに基Ｒが含有し得るカルボ
キシル基は、塩形成できる。 製造し得る塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウム塩をあげることができる。また、トリ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N′，
N′−ジベンジリエチレンジアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような
有機塩基の塩もあげられる。 式（）の化合物は、これらが少なくとも１個
の塩形成可能アミノ基を含有することからみて、
有機又は無機酸の塩の形で提供できる。 式（）の化合物のアミノ基を塩形成できる酸
としては、他にもあるが、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ペ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及びりん酸等をあげること
ができる。また、式（）の化合物は、分子内塩
の形で提供できる。 好ましい化合物はcis化合物である。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式
（′） ［ここで、R2は水素原子、又は場合によりハロ
ゲン原子、カルボキシル、アミノ若しくはシアノ
基で置換されていることのある線状若しくは分岐
状アルキル基を表わし、 n′は１又は２の整数を表わし、 X′はふつ素原子を表わす］ を有し、ラセミ又は光学活性の、cis形態のsyn異
性体である化合物並びに式（′）の化合物の塩
基又は酸との塩にある。 また、本発明は、特に、n′が１の数を表わす前
記の一般式（′）の化合物並びに 置換基R2が水素原子、又はメチル若しくはジ
フルオルメチル基、場合によりエステル化若しく
は塩形成されていてもよいカルボキシメチル基、
アミノエチル若しくはシアノメチル基、又は場合
によりエステル化若しくは塩形成されていてもよ
い１−メチル−１−カルボキシエチル基を表わす
化合物を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、下記の実施例にお
いて記載する化合物、中でも特にラセミ又は光学
活性の、cis−４−フルオルメチル−３−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼジン−１−
スルホン酸syn異性体、及びその塩を主題とす
る。 なお、前記した式（）の化合物は、この式
（）により示した形で、或いは互変異性のイミ
ン形z で存在できる。 ラクタム核は次のように番号が付される。 cisと称する化合物は、次式を有する化合物で
ある。 trans化合物は、次式を有する化合物である。 また、本発明は、前記した式（）の化合物を
製造するにあたり、次式（） ［ここで、R1は先に示した意味を有し、Ａは水
素原子又はスルホ基を表わす］ のラセミ又は光学活性化合物を次式（） ［ここで、Rbは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′bはヒドロキキシ基の保護基を表わ
すか、又は′bはＲ（Ｒは先に示した意味を有する）
を表わすか、又はR′bは反応性官能基が保護され
ている基Ｒを表わす］ の化合物で処理することによつて次式（） （ここで、Rb，R′b及びＡは前記の意味を有す
る） のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いでこの
化合物に必要ならば及び所望ならば下記の反応、 (a) Rb及びR′bが表わし得る又はR′bが含有し得る
保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
用による分離、 (b) 基R′bが含有し得るカルボキシル基のエステ
ル化又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 (c) アミノ基の酸による塩形成、 (d) 基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン
化、 (e) 光学活性化合物を得るための分子の分割、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で行なうことを
特徴とする式（）の化合物の製造法に関する。 アミノ基の保護基は、例えば、アルキル基、好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であつてよ
く、またアシルの中には脂肪族、芳香族若しくは
複素環式基又はカリバモイル基を含めることがで
きる。 また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル、ピバロイル等をあげることができる。ま
た、Rbは、低級アルコキシ又はシクロアルコキ
シカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピ
ルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル基
又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキ
シカルボニル基を表わすことができる。 アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又は
ふつ素原子で置換されていてよい。例えば、クロ
ルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセ
チル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル
基をあげることができる。 また、低級アラールキル基は、例えばベンジ
ル、４−メトキシベンジル、フエニルエチル、ト
リチル、３，４−ジメトキシベンジル又はジフエ
ニルメチルを用いることもできる。 トリクロルエチルのようなハロアルキル基も用
いることができる。 また、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノキシアセ
チル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイ
ル又はトリクロルエトキシカルボニル基を用いる
こともできる。 さらに、メチルカルバモイル、フエニルカルバ
モイル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらの
対応チオカルバモイル基も用いることができる。 上記の列挙は限定的ではなくて、他のアミン保
護基、特にペプチドの化学において知られた基も
同様に使用できることは明らかである。 ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選
ぶことができる。 これは、例えば、ホルミル、アセチル、クロル
アセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メ
トキシアセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイ
ル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾニル
であつてよい。また、エトキシカルボニル、メト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メ
トキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、
トリクロルエチル、１−メチル−１−メトキシエ
チル及びフタロイル基もあげることができる。 プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及
びピバロイルのような他のアシルもあげることが
できる。 さらに、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル、メシル、クロルベンゾニル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリ
ル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル及びナフチルカルバモイル基もあ
げられる。 当然であるが、置換基Rb（これらが水素原子が
表わさないときの）の意味並びにR′bが表わし又
は含有し得る保護基（特にR′bがアミンを含むと
きの）の意味は、前述の列挙から選ぶことができ
る。 本発明の方法の好ましい実施態様においては、
式（）の化合物が式（）の化合物の官能性誘
導体で処理される。この官能性誘導体は、例え
ば、ハロゲン化物、対象若しくは混成無水物、ア
ミド又は活性化エステルであつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルと形成させたもの、塩化ピバロイルと
形成させたもの、そして例えばｐ−トルエンスル
ホン酸と形成させた混成カルボン酸−スルホン酸
無水物があげられる。活性化エステルの例として
は、２，４−ジニトロフエノールと形成させたエ
ステル、ヒドロキシベンゾチアゾールと形成させ
たエステがあげられる。 ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物
があげられる。 また、酸アジド又はアミドもあげることができ
る。 無水物は、Ｎ，Ｎ−二置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させることにより現場で形成させることがで
きる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンの
ような有機溶媒中で行われる。しかしながら、他
の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロロホル
ム又はジメチルホルムアミドも用いることができ
る。 酸ハロゲン化物が用いられる場合、そして一般
的にはハロゲン化水素分子が反応中に遊離される
場合には、反応を塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸及び重炭酸ナトリウ
ム、炭酸及び重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンの存在下に行うのが好まし
い。 反応温度は、一般に、周囲温度又はそれ以下で
ある。 Rbが水素原子を表わすときは、カルボン酸−
スルホン酸混成無水物を用いるのが好ましい。 式（）の化合物は、Rb及びR′bの意味に応じ
て、式（）の化合物を構成しても又はしなくて
もよい。 式（）の化合物は、Rbが水素原子を表わす
とき、R′bがヒドロキシル基の保護基を表わさな
いか又は保護官能基を含有する基Ｒを表わさない
とき、そしてＡが水素原子が表わさないときに式
（）の化合物を構成する。 他の場合において、式（）の化合物に対する
１種又はそれ以上の加水分解若しくは水添分解剤
又はチオ尿素の作用は、Rbがアミノ基の保護基
を表わすときのそのRb基を除去し、R′bがヒドロ
キシル基の保護基を表わすときのそのR′b基を除
去し、そして基R′bが含有し得るその他の保護基
を除去することを目的とする。 これらの場合の全てに作用させるべき試薬の種
類は、当業者に周知である。このような反応の例
は、実験の部でさらに示す。 以下に、各種の基を除去するのに用いることの
できる手段を列挙する。もちろん、これに限るも
のではない。 基Rbの除去は、酸又は塩基接触分解により、
或いはヒドラジンを用いることにより行うことが
できる。 置換されていることのあるアルコキシ及びシク
ロアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ペンチル
オキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル；置換されていてもよいアラルコキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基；そし
てトリチル、ジフエニルメチル、ｔ−ブチル又は
４−メトキシベンジル基を除去するには酸加水分
解を用いるのが有利である。 用いられる好ましい酸は、塩酸、ベンゼンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はト
リフルオル酢酸よりなる群から選ぶことができ
る。しかし、他の無機又は有機酸も用いることが
できる。 トリフルオルアセチルのようなアシル基を除去
するためには塩基加水分解を用いるのが好まし
い。 用いるのが好ましい塩基は、水酸化ナトリウム
又はカリウムのような無機塩基である。また、マ
グネシア、バリタ又はアルカリ金属の炭酸塩若し
くは酸性炭酸塩、例えば炭酸及び酸性炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム又はその他の塩基も用いる
ことができる。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いるこ
とができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくはフ
タロイルのような基を除去するために用いられ
る。 また、Rb基は亜鉛−酢酸系（トリクロルエチ
ル基に対して）により除去することができ、また
ジフエニルメチルベンジルオキシカルボニル基は
好ましくは触媒の存在下での水素によつて除去さ
れる。 クロルアセチル基は、MasakiによりJ.A.C.S.
90、4508（1968）に記載の反応に従つて、中性又
は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることにより
除去される。 また、文献で知られた他の方法、例えば酸化に
よる分離（特にベンジル基に対して）を保護の基
の除去に用いることもできる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチルがあげられる。ト
リチル及びクロルアセチル共が特に好ましい。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢酸
又はぎ酸である。 Rb基又はR′bが含有する保護基の除去は、これ
が必要な場合には、Rbの除去について前記した
条件と類似の条件で行われる。 酸加水分解は、他の方法もあるが、置換されて
いてもよいアルキル又はアラールキル基を除去す
るのに用いることができる。 酸としては、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及
びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
るものを用いるのが好ましい。 基Rb又はR′bの他のもの或いはR′bが含有する保
護基は、所望により、当業者に周知の方法によつ
て除去される。それには温和な条件、即ち周囲温
度で又はわずかに加熱して実施するのが好まし
い。 当然であるが、例えばRb又はR′bが除去するこ
とができるがしかし異なる種類に属する基であり
又はそのような基を含有するときには、前述の列
挙に含まれる数種の薬剤を式（）の化合物に作
用させることができる。 化合物の塩形成は、通常の方法によつて行うこ
とができる。 例えば、塩形成は、酸形の化合物に又はこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若しくは
水和物に無機塩基、例えば水酸化ナトリウム若し
くはカリウム、炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカ
リウムを作用させることによつて得ることができ
る。りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用
いることができる。 このような有機酸の塩の列挙は、例えばフラン
ス国特許第2476087号に見られる。 ナトリウム塩としては、酢酸、２−エチルヘキ
サン酸又はジエチル酢酸の塩を用いるのが好まし
い。 また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸を作用
させて達成することもできる。 また、Ｒが酸官能基を含有する化合物の必要に
行うエステル化も標準的な方法で行われる。 Ａが水素原子を表わす式（）の化合物のスル
ホン化は、無水硫酸又はこの無水硫酸の反応性誘
導体により行われる。 ピリジン−無水硫酸錯体を用いるのが好ましい
が、無水硫酸とジオキサン又はトリメチルアミン
との他の錯体も用いることができる。 反応は、通常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロ
ロオルム又はジメルホルムアミド中で行われ、そ
して周囲温度で行うことができる。ピリジン−無
水硫酸錯体が用いられるときは、生成物はピリジ
ニウム塩の形で単離することができる。 式（）又は（）のラセミ体分子の必要によ
り行う分割は、通常の方法で行うことができる。 光学活性カルボン酸又は有機スルホン酸、例え
ば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンスルホン酸
又はグルタミン酸を用いることができ、そしてそ
のようにして得られた塩の分解は、酸性炭酸ナト
リウムのような無機塩酸、又は第三アミン、例え
ばトリエチルアミンのような有機塩基により行わ
れる。 本発明は、特に、Ａが水素原子を表わす（）
の化合物及びRbがアミノ基の保護基を表わす式
（）の化合物が用いられ、そしてスルホン化が
Rbがアミノ基の保護基を表わす式（）の化合
物に対して行われることを特徴とする前記の製造
法に関する。 Rbが表わず保護基は、好ましくは、トリチル
基である。 スルホン化をピリジン−無水硫酸錯体で実施す
るのが好ましい。 また、本発明の製造法で使用される式（）の
化合物は、次式（） （ここで、Rpはイミノ基の保護基を表わす）の
化合物に次式（） （ここで、R′p及びR″pは一方で水素原子を、他方
でアミノ基の保護基を表わし、又はR′pとR″pは一
緒になつて二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキ
シル基又はハロゲンを表わす） の化合物を反応させて次式（） （ここで、Rp、R′p及びRN″は前記の意味を有す
る） の化合物を得、式（）の化合物に下記の反応、 (a) 基Rpの加水分解、水添分解又はチオ尿素の
作用による分離、 (b) 場合により行う１位のアミンのスルホン化、 (c) 基R′p及びR″pの加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による分離、 (d) 場合により行う光学活性化合物を得るための
分子の分割 を行うことを特徴とする。 保護基Rpは、アミンについて先に示した置換
基の列挙の中から選ぶことができる。 しかし、以下に示す理由から、ベンジル基又は
２，４−ジメトキシベンジル基或いは均等物を用
いるのが好ましい。 さらに、保護基Rpは不整炭素原子を含有する
ことができ、したがつて本発明の主題は、特に、
Rpが不整基を含有するイミノ基の保護基を表わ
す式（）の化合物の出発時に用い、そして式
（）の化合物が光学活性形態で単離されること
を特徴とする前述の製造法にある。 式（）のこれらの光学活性化合物は、前記の
方法に従つて式（）の光学活性化合物を導く。 保護基としては、特に１−フエニルエチル基を
あげることができる。 式（）の光学活性化合物の製造例は実験の部
でさらに示す。 基R′p及びR″pは、上に示した保護基の列挙の中
から選ぶことがことができる。フタロイル基を用
いるのが好ましい。 基Ｂはハロゲン原子を表わすことができる。酸
クロリドが好ましい。 Ｂがハロゲン原子を表わすときは、式（）の
化合物に対する式（）の化合物の作用はトリエ
チルアミンのような塩基又は亜鉛のような金属の
存在下で行われる。 Ｂがヒドロキシル基を表わすときは、その操作
は、無水物、好ましくはトリフルオル酢酸無水物
のような脱水触の存在下に行われる。 式（）の化合物を式（）の化合物に作用さ
せると優先的にcis化合物が得られる。trans化合
物は、塩基性媒体中で異性化させることによつて
得られる。 生じた化合物をスルホン化する必要があるとき
は、第一脱保護反応の目的は基Rpを選択的に脱
保護することである。したがつて、上述したよう
に、好ましくはペルオクソニ二流酸カリウムのよ
うに酸化剤により脱保護されるベンジル又はジメ
トキシベンジル基を用いるのが好ましい。 水−酢酸混合物又はアセトニトリルのような溶
媒中で実施するのが好ましい。 １位の第二アミンが遊離である化合物の必要な
らば行うスルホンは、前述のように行われる。 混合により行う第二脱保護反応操作は、基R′p
及びR″pの脱離による３位アミンの遊離化を目的
とする。前述のように、フタルイミド基で実施す
るときには、その脱離は、前述のように、ジメチ
ルアミドのような溶媒中でヒドラジン、好ましく
はヒドラジン水和物によつて行われる。 当然であるが、特に、式（）の化合物のスル
ホン化が行なわれない場合には、基Rp、R′p及び
R″pは同時に除去することができる。 分割は、上述のように、通常の方法で行われ
る。 さらに特定すれば、本発明の主題は、R1がフ
ルオルメチル基を表わすことを特徴とする前記の
式（）の製造法にある。 一般式（）の化合物は、グラム陰性菌、特に
大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロ
テウス属の細菌に対して非常に良好な抗生物質活
性を持つている。 これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属の細菌感染症並びにグラム陰性菌により引
起されるその他の障害の治療薬剤として用いるこ
とができる。 したがつて、本発明の主題は、また、薬剤とし
て、特に抗生物質薬剤としての前記の式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩にあ
る。 特に、本発明は、薬剤として特に抗生物質薬剤
としての次式（′） ［ここで、R2は水素原子、又は場合により１個
若しくはそれ以上のハロゲン原子、カルボキシ
ル、アミノ若しくはシアノ基で置換されているこ
とのある線状若しくは分岐状アルキル基を表わ
し、 n′は１又は２の整数を表わし、 X′はふつ素原子を表わす］ を有し、ラセミ又は光学活性の、cis形態のsyn異
性体である化合物並びに式（′）の化合物の製
造上許容できる塩基又は酸との塩を主題とする。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に
抗生物質剤としての、n′が１の数を表わす前記の
式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる塩基又は酸との塩、そして 置換基R2が水素原子、又はメチル若しくはジ
メフルオルメチル基、場合によりエステル化若し
くは塩形成されていてもよいカルボキシルメチル
基、アミノエチル若しくはシアノメチル基、又は
場合によりエステル化若しくは塩形成されていて
もよい１−メチル−１−カルボキシエチル基を表
わす前記の式（′）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる塩基又は酸との塩にある。 また、本発明は、特に、薬剤として、特に抗生
物質剤としての、実施例に記載の化合物、中で
も、４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトイシキミノアセト
アミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ci、syn異性体、ラセミ又は光学活性体及び
その製薬上許容できる塩、そして、 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−
スルホン酸、cis、syn異性体、ラセミ又は光学活
性体及びその製薬上許容できる塩を主題とする。 したがつて、本発明は、前記の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は
非経口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用剤
として局所的に投与することができる。 これら組成物は固体または液体であつてもよ
く、人の医薬として現在使用されている製薬形
態、たとえば砂糖被覆されたまたはそのままの圧
縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐薬、注射
用製剤、軟膏、クリームおよびゲルとして提供す
ることができ、それらは常法にしたがつて作られ
る。１種またはそれ以上の活性成分は、これら医
薬組成物中に慣用的に使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非
水性ビヒクル、動物性または植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および／または保存剤の中に
配合することができる。 特に、これらの組成物は、必要なときに適当な
担体、例えば無菌で非発熱性の水に溶解するよう
にした粉末の形で提供できる。 投与量は、治療すべき病気、患者、投与経路及
び対象化合物によつて変り得る。例えば、それ
は、例１に記載の化合物について男性で経口投与
の場合１日当り0.250ｇ〜４ｇでよく、又は筋肉
内投与の場合１日３回として0.500ｇ〜１ｇであ
つてよい。 式（）の化合物及びそれらの塩は、外科用器
具の消毒剤として用いることもできる。 既知でない式（）の化合物は、式Rp、NH2
の保護されたアミンに式RaCHOのアルデヒドを、
場合によつては水和物Ra−CH（OH）2の形で、作
用させることによつて製造することができる。 このような製造例の実験の部に示す。 実施例 例 １ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−２−オキソオアゼチジン−１−スル
ホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジ
ン、cis、syn、ラセミ体 0.915ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異
性体、７c.c.のアセトン及び0.319ｇの塩化トシ
ルを混合する。20℃で50分間かきまぜた後、混
合物を濾過し、0.216ｇの４−フルオルメチル
−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩、
cis、７c.c.の塩化メチレン及び0.42c.c.のトリエ
チルアミンを含有する溶液を加える。45分間か
きまぜ、次いで蒸発乾固した後、水を加え、固
形物を砕き、次いで分離し、アセトンですり砕
き、再び分離する。生成物を酢酸エチル中です
り砕くことにより精製する。0.654ｇの所期生
成物を得た。 分析：C29H26O3N5SF 543.62 計算： Ｃ％64.17 Ｈ％4.82 Ｎ％12.88 計算：Ｓ％5.90 Ｆ％3.49 実測： 64.0 4.9 12.4 5.9 3.4 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−
スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) ホルホン酸ピリジニウムの取得 0.564ｇの工程Ａで得た生成物、0.410ｇの
ピリジンスルフアン及び4.1c.c.のジメチルホ
ルムアミドの混合物を20℃で88時間かきまぜ
る。次いでこれを200c.c.のエーテルに注ぎ、
生成物を分離し、メタノールを加え、次いで
かきまぜ、得られた生成物を分離し、乾燥す
ることによつて0.473ｇの所期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 0.470ｇの上で得た生成物を33％の水を含
む1.87c.c.のぎ酸に懸濁させ、55〜60℃に５分
間、次いで70℃に13分加熱し、さらに1.2c.c.
のぎ酸を加え、次いで再び70℃に15分間加熱
する。20℃に冷却し、濾過した後、濾液にエ
タノールを加え、次いで濃縮乾固する。その
残留物に水とエタノールを加え、再び濃縮乾
固する。その残留物を水に溶解し、1.6c.c.の
10％重炭酸ナトリウムを加える。濾過し、
2N塩酸を加えてPH２とし、水を蒸発させ、
その残留物を水ですり砕き、濾過し、水洗
し、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、
0.140ｇの所期生成物を得た。MP（分解を伴
う）240℃。 分析：C10H12O6N5S2F＝381.36 計算：Ｃ％1.50 Ｈ％3.17 Ｎ％18.36 計算：Ｓ％16.81 Ｆ％4.98 実測： 31.6 3.2 18.5 16.5 3.1 ４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソア
ゼチジン塩酸塩、cisの製造 (1) Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフルオルアセトア
ミド 27.2ｇの塩化フルオルアセチルと120c.c.の塩
化メチレンを混合し、不活性ガス下に＋５℃に
冷却し、温度を20℃以下に保ちながら50c.c.のメ
トキシメチルアミンをゆつくりと導入し、次い
で全体を20℃で２時間かきまぜる。濾過し、溶
媒を減圧下に追出し、残留物を減圧蒸留した
後、30.9ｇの所期生成物を得た。 BP23＝93℃。 (2) フルオルアセトアルデヒド水和物 7.8ｇの上記工程で得た生成物を133c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解し、０〜＋２℃に冷却
し、74c.c.の水素化ジイソブチルアルミニウムの
1Mヘキサン溶液をゆつくりと導入する。温度
を周囲温度にゆつくりと戻し、28c.c.の濃塩酸と
56c.c.の水との混合物に冷却しながら注ぎ、かき
まぜ、次いで大気圧下に蒸留した後、38c.c.の生
成物（水で希釈されている）を得た（BP＝75
〜100.5℃） (3) ４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソ−１−（１−フエニルエチル）アゼチ
ジン、cis 69c.c.の上記工程におけるようにして得た溶液
を100c.c.の水で希釈する。これを氷浴中で15分
間冷却し、次いで8.8c.c.のDLα−フエニルエチ
ルアミンを加え、10分間かきまぜ、濾過し、水
洗し、次いで130c.c.の塩化メチレンを瀘液に加
える。混合物を完全に溶解するまで加熱還流
し、デカンテーシヨンし、有機相を乾燥し、次
いで不活性ガス下に−50℃に冷却する。60c.c.の
塩化メチレンに溶解した15.4ｇの塩化フタルイ
ミドアセチルと塩化メチレンに溶解した10.4c.c.
のトリエチルアミンをゆつくりと加える。温度
をかきまぜながら１時間で20℃に戻す。25c.c.の
10％重炭酸ナトリウムと60c.c.の水を加え、次い
でかきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮
乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、10％のエチルエーテルを含む塩化メチレン
で溶離することによつて13.7ｇの所期生成物を
得た。 分析：C20H17O3N2F＝352.37 計算：Ｃ％68.17 Ｈ％4.86 Ｎ％7.95 Ｆ％
5.39 実測：68.2 4.9 7.8 5.6 (4) ４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソアゼチジン、cis、ラセミ体 13.7ｇの上記工程で得た生成物を200c.c.のア
セトニトリルに溶解し、130c.c.の水を加える。
混合物を還流させ、次いで22.2ｇの過硫溶アン
モニウムを52c.c.の水に溶解してなる溶液を15分
間で導入し、全体を１時間25分還流し続ける。
次いでこれを冷却し、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、デカンテーシヨンし、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗い、酢酸エチルで再抽出し、有機相
を一緒にし、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レンと酢酸エチル（75−25）混合物で溶離し、
得られた結晶をエチルエーテルで洗い、3.765
ｇの所期生成物を得た。 IRスペクトル（CHCl3） 3430cm-1（NH）、1790、1770及び1725cm-1
（Ｃ＝０ β−ラクタム及びフタルイミド）の
吸収 (5) ４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン塩酸塩、cis 1.24ｇの上記工程で得た生成物を1.2c.c.のジ
オキサンに懸濁させ、次いで１c.c.のヒドラジン
水和物を50c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液
を加える。これを周囲温度で45分間保ち、次い
で５c.c.の1N塩酸を加え、全体を15時間かきま
ぜ続ける。次いでこれを濃縮乾固し、氷と2.3
c.c.と1N塩酸を加え、かきまぜ、次いで濾過す
る。濾液にエタノールを加え、次いで濃縮乾固
する。残留物にメタノール、次いでエタノール
を加え、再び濃縮乾固する。結晶をメタノール
から再結晶する。 0.391ｇの所期生成物を得た。 MP（分解）220℃。 例 ２ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−
オキソアゼチジン−１−スルホン酸、cis、
syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）
イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、
cis、syn、ラセミ体 0.686ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸syn異性
体、５c.c.のアセトン及び0.17c.c.のトリエチルア
ミンを混合し、次いで0.229ｇの塩化トシルを
加え、50分間かきまぜ、濾過し、0.155ｇの４
−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソア
ゼチジン塩酸塩cisを５c.c.の塩化メチレンに溶
解してなる溶液と0.3c.c.のトリエチルアミンを
濾液にかきまぜながら加える。20℃で55分間か
きまぜた後、溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと
水を加え、２c.c.の10％重炭酸ナトリウムをかき
まぜながら加える。デカンテーシヨンし、塩化
メチレンで抽出した後、有機相を一緒にし、乾
燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、エチルエーテルで溶離し、
0.613ｇの所期生成物を得た。 出発時に用いたチアゾールを化合物はフラン
ス国特許第2421906号に記載されている。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミド］
−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウム塩の取得 工程Ａで得た生成物と0.36ｇのピリジンス
ルフアンを3.6c.c.のジメチルホルムアミドに
溶解する。 これを20℃で62時間かきまぜ、水に注ぎ、
かきまぜ、分離し、得られた沈殿を乾燥し、
0.518ｇの所期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 上記工程で得た生成物を2.9c.c.のトリフル
オル酢酸に溶解し、20℃に15分保ち、次いで
29c.c.のイソプロピルエーテルを加え、全体を
濾過する。生成物を酢酸エチル中で15分間す
り砕き、濾過し、乾燥し、次いで生成物を１
c.c.の10％重炭酸ナトリウムを含む少量の水に
溶解し、再び濾過し、濾液に2N塩酸をPH２
となるまで加え、再び濾過し、水の一部を蒸
発させ、次いで冷却し、結晶を分離し、エー
テルで洗い、0.094ｇの所期生成物を得た。 MP（分解）230℃。 NMRスペクトル（DMSO：90MHz） 1.5ppm（CH3）、3.78〜4.94ppm（H4及び
CH2F）、5.22−5.27−5.32及び5.37ppm（H4）、
6.88ppm（H5チアゾールsyn）、9.21及び
9.31ppm（NHCO）のピーク 例 ３ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−
１−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−１−チアゾリル）−２−ジフル
オルメトキシイミノアセトアミド］−２−オキ
ソアゼチジン、cis、syn、ラセミ体 0.914ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）ジフルオルメトキシイミノ酢酸、
syn異性体、７c.c.のアセトン及び0.25c.c.のトリ
エチルアミンを混合し、次いで0.339ｇの塩化
トシルを50分間でかきまぜながら加える。次い
で0.23ｇの４−フルオルメチル−３−アミノ−
２−オキソアゼチジン塩酸塩cisを７c.c.の塩化
メチレンに溶解してなる溶液と0.45c.c.のトリエ
チルアミンをかきまぜながら１時間30分で加え
る。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水を加
え、次いで30c.c.の10％重炭酸ナトリウムでかき
まぜながら加える。デカンテーシヨンし、水性
相を塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒に、
溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールで溶解
し、冷却し、結晶を分離し、これをエタノー
ル、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、
0.537ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメト
キシイミノアセトアミド］−２−オシソアゼチ
ジン−１−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウムの取得 工程Ａで得た生成物と0.37ｇのピリジンス
ルフアンを3.7c.c.のジメチルホルムアミドに
溶解する。その溶液を20℃で72時間かきま
ぜ、150c.c.のエーテルに注ぎ、濾過し、エー
テルで洗い、生成物をエタノールに溶解す
る。かきまぜ、生じた結晶を濾過し、エチル
エーテルで洗い、乾燥した後、0.506ｇの所
期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 0.76ｇの上で得た生成物を４c.c.の33％の水
を含むぎ酸と混合する。この混合物を60℃で
15分間かきまぜ、水で希釈し、濾過し、濾液
にエタノールを加え、乾固させ、水とエタノ
ールとの混合物で溶解し、再び乾固させ、水
で溶解し、２c.c.の10％重炭酸ナトリウムを加
える。不溶物を濾過し、2N塩酸を濾液に加
えてPH２となし、次いでこれを濃縮し、結晶
化させる。結晶を濾過し、水洗し、エチルエ
ーテルで洗い、乾燥し、0.312ｇの所期生成
物を得た。 分析：C10H10O6N5S2F3 計算：Ｃ％ 28.78 Ｈ％2.41 Ｎ％16.78 実測：28.9 2.5 16.6 計算：Ｓ％ 13.66 Ｆ％15.36 実測：13.4 15.3 NMRスペクトル（DMSO）90MHz 4.39及び4.94ppm（−CH2−Ｆ）のピーク、 5.21−5.26−5.3及び5.35ppm（H3cis）のピ
ーク、 6.38−7.15及び7.93ppm（−CHF2）のピー
ク、 7.01ppm（H5チアゾール）のピーク、 9.66及び9.76ppm（−CONH）のピーク。 IRスペクトル（CHCl3） 1770cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）、1675cm
-1（アミド）、1640cm-1（アミド）、1585cm-1
（共役系）、1530cm-1（チアゾール）、1280−
1270cm-1（−SO3H）、1052cm-1
（【式】）の吸収 例 ４： ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スル
ホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］−２−オキソア
ゼチジン、cis、syn、ラセミ体 0.806ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸
syn異性体、５c.c.のアセトン及び0.17c.c.のトリ
エチルアミンを混合し、次いで0.228ｇの塩化
トシルを加える。この混合物を１時間かきま
ぜ、次いで５c.c.の塩化メチレンに溶解した
0.155ｇの４−フルオルメチル−３−アミノ−
２−オキソアゼチジン塩酸塩と0.31c.c.のトリエ
チルアミンを加え、20分間かきまぜる。再び塩
化メチレンを加え、さらに１時間30分かきま
ぜ、乾固し、塩化メチレンと水を加え、かきま
ぜ、デカンテーシヨンし、有機相を乾燥し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、エチルエーテルで溶離した後、
0.598ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１
−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウムの取得 例１の工程Ｂに示すように実施し、上記工
程Ａで得た生成物より出発して、所期生成物
を得た。 (b) 脱トリチル 例１の工程Ｂに示すように実施し、上記工程
で得た生成物より出発して、所期生成物を得
た。 例 ５ 注射用製剤 下記の処方を有する注射用製剤を調整した。 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 ……500mg 無菌水性補助剤 ……５c.c. 例 ６ カプセル 下記の処方に相当するカプセルを調整した。 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 ……250mg 補助剤 ……１カプセル400mgとするに十分な量 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性液体培地における希釈方
法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの
無菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管
に、試験すべき化合物の量を増加させながら分
配し、次いでそれぞれの試験管に細菌株を接種
する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養
した後、増殖抑止を照法によつて評価する。こ
の方法によれば、最少抑止濃度（M.I.C）（μ
ｇ／mlで表わす）を測定することができる。 以下の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 Ｂ インビトロでの活性の比較 本発明の例１の化合物であるcis−４−フル
オルメチル−３−［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
オキソアゼチジン−１−スルホン酸、syn、ラ
セミ体（化合物Ａ）と特開昭57−131758の実施
例75に記載のcis−４−クロルメチル−３−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセタミド］−２−オキソアゼチジン
−１−スルホン酸ナトリウム、syn、ラセミ体
（化合物Ｘ）とのインビトロでの活性を前記Ａ
に記載の希釈方法と同じ方法で比較した。 得られた結果を下記の表に示す。 【表】 【表】
ソアゼチジン−１−スルホン酸の誘導体、それら
の製造法及びそれらを含む製薬組無物に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも12個の炭
素原子を有し、場合により置換されていることの
ある線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル
若しくはアルキニル基を表わし、そしてその置換
基はカルボキシ、塩形成されたカルボキシ、２〜
７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ハロゲン原子、１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、アリ
ール、アリールチオ、シアノ、テトラゾリル、ピ
リジニル、テトラゾリルチオ及びチアジアゾリル
チオ基（後者の４個の基は１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基で置換されていてもよい）より
なる群から選ばれるものとし、 R1は−（CH2）o−Ｘ（ここでｎは１〜４の整数で
あり、Ｘはふつ素原子である）を表わし、 波線は、化合物がcis若しくはtrans形態又はcis
−trans混合物の形態にあり得ることを示し、式
（）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあり、 オキシムはsyn形である］ の化合物並びに式（）の化合物の塩基又は酸と
の塩にある。 基Ｒの意味としては、次のものがあげられる。 (a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル基。 (b) ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル基。 (c) エチニル、プロパルギル、ブチニル基。 上記の(a)〜(c)に示した基は、それ自体、１個又
はそれ以上の基、例えば、場合により塩形成若し
くはエステル化されていてもよいカルボキシル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルの
ようなアルコキシカルボニル；カルバモイル；ジ
メチルカルバモイル；アミノ；ジメチルアミノ、
ジエチルアミノのようなジアルキルアミノ；メチ
ルアミノ、エチルアミノのようなアルキルアミ
ノ；塩基、臭素、よう素若しくはふつ素のような
ハロゲン；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ
のようなアルコキシ；メチルチオ；エチルチオの
ようなアルキルチオ；フエニルのようなアリー
ル；シアノ；テトラゾリル、ピリジニル；場合に
より置換されていてもよいフエニルチオのような
アリールチオ；メチルのようなアルキルで置換さ
れていてもよいテトラゾリルチオ及びチアジアゾ
リルチオによつて置換されていてもよい。 基Ｒの意味としては、特に、水素、メチル、場
合によりエステル化又は塩形成されていてもよい
カルボキシエチル、場合によりエステル化又は塩
形成されていてもよい１−カルボキシ−１−メチ
ルエチル、２−アミノエチル及びジフルオルメチ
ルをあげることができる。 １位のスルホ基並びに基Ｒが含有し得るカルボ
キシル基は、塩形成できる。 製造し得る塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウム塩をあげることができる。また、トリ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N′，
N′−ジベンジリエチレンジアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような
有機塩基の塩もあげられる。 式（）の化合物は、これらが少なくとも１個
の塩形成可能アミノ基を含有することからみて、
有機又は無機酸の塩の形で提供できる。 式（）の化合物のアミノ基を塩形成できる酸
としては、他にもあるが、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ペ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及びりん酸等をあげること
ができる。また、式（）の化合物は、分子内塩
の形で提供できる。 好ましい化合物はcis化合物である。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式
（′） ［ここで、R2は水素原子、又は場合によりハロ
ゲン原子、カルボキシル、アミノ若しくはシアノ
基で置換されていることのある線状若しくは分岐
状アルキル基を表わし、 n′は１又は２の整数を表わし、 X′はふつ素原子を表わす］ を有し、ラセミ又は光学活性の、cis形態のsyn異
性体である化合物並びに式（′）の化合物の塩
基又は酸との塩にある。 また、本発明は、特に、n′が１の数を表わす前
記の一般式（′）の化合物並びに 置換基R2が水素原子、又はメチル若しくはジ
フルオルメチル基、場合によりエステル化若しく
は塩形成されていてもよいカルボキシメチル基、
アミノエチル若しくはシアノメチル基、又は場合
によりエステル化若しくは塩形成されていてもよ
い１−メチル−１−カルボキシエチル基を表わす
化合物を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、下記の実施例にお
いて記載する化合物、中でも特にラセミ又は光学
活性の、cis−４−フルオルメチル−３−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼジン−１−
スルホン酸syn異性体、及びその塩を主題とす
る。 なお、前記した式（）の化合物は、この式
（）により示した形で、或いは互変異性のイミ
ン形z で存在できる。 ラクタム核は次のように番号が付される。 cisと称する化合物は、次式を有する化合物で
ある。 trans化合物は、次式を有する化合物である。 また、本発明は、前記した式（）の化合物を
製造するにあたり、次式（） ［ここで、R1は先に示した意味を有し、Ａは水
素原子又はスルホ基を表わす］ のラセミ又は光学活性化合物を次式（） ［ここで、Rbは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′bはヒドロキキシ基の保護基を表わ
すか、又は′bはＲ（Ｒは先に示した意味を有する）
を表わすか、又はR′bは反応性官能基が保護され
ている基Ｒを表わす］ の化合物で処理することによつて次式（） （ここで、Rb，R′b及びＡは前記の意味を有す
る） のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いでこの
化合物に必要ならば及び所望ならば下記の反応、 (a) Rb及びR′bが表わし得る又はR′bが含有し得る
保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
用による分離、 (b) 基R′bが含有し得るカルボキシル基のエステ
ル化又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 (c) アミノ基の酸による塩形成、 (d) 基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン
化、 (e) 光学活性化合物を得るための分子の分割、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で行なうことを
特徴とする式（）の化合物の製造法に関する。 アミノ基の保護基は、例えば、アルキル基、好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であつてよ
く、またアシルの中には脂肪族、芳香族若しくは
複素環式基又はカリバモイル基を含めることがで
きる。 また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル、ピバロイル等をあげることができる。ま
た、Rbは、低級アルコキシ又はシクロアルコキ
シカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピ
ルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル基
又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキ
シカルボニル基を表わすことができる。 アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又は
ふつ素原子で置換されていてよい。例えば、クロ
ルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセ
チル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル
基をあげることができる。 また、低級アラールキル基は、例えばベンジ
ル、４−メトキシベンジル、フエニルエチル、ト
リチル、３，４−ジメトキシベンジル又はジフエ
ニルメチルを用いることもできる。 トリクロルエチルのようなハロアルキル基も用
いることができる。 また、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノキシアセ
チル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイ
ル又はトリクロルエトキシカルボニル基を用いる
こともできる。 さらに、メチルカルバモイル、フエニルカルバ
モイル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらの
対応チオカルバモイル基も用いることができる。 上記の列挙は限定的ではなくて、他のアミン保
護基、特にペプチドの化学において知られた基も
同様に使用できることは明らかである。 ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選
ぶことができる。 これは、例えば、ホルミル、アセチル、クロル
アセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メ
トキシアセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイ
ル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾニル
であつてよい。また、エトキシカルボニル、メト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メ
トキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、
トリクロルエチル、１−メチル−１−メトキシエ
チル及びフタロイル基もあげることができる。 プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及
びピバロイルのような他のアシルもあげることが
できる。 さらに、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル、メシル、クロルベンゾニル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリ
ル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル及びナフチルカルバモイル基もあ
げられる。 当然であるが、置換基Rb（これらが水素原子が
表わさないときの）の意味並びにR′bが表わし又
は含有し得る保護基（特にR′bがアミンを含むと
きの）の意味は、前述の列挙から選ぶことができ
る。 本発明の方法の好ましい実施態様においては、
式（）の化合物が式（）の化合物の官能性誘
導体で処理される。この官能性誘導体は、例え
ば、ハロゲン化物、対象若しくは混成無水物、ア
ミド又は活性化エステルであつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルと形成させたもの、塩化ピバロイルと
形成させたもの、そして例えばｐ−トルエンスル
ホン酸と形成させた混成カルボン酸−スルホン酸
無水物があげられる。活性化エステルの例として
は、２，４−ジニトロフエノールと形成させたエ
ステル、ヒドロキシベンゾチアゾールと形成させ
たエステがあげられる。 ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物
があげられる。 また、酸アジド又はアミドもあげることができ
る。 無水物は、Ｎ，Ｎ−二置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させることにより現場で形成させることがで
きる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンの
ような有機溶媒中で行われる。しかしながら、他
の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロロホル
ム又はジメチルホルムアミドも用いることができ
る。 酸ハロゲン化物が用いられる場合、そして一般
的にはハロゲン化水素分子が反応中に遊離される
場合には、反応を塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸及び重炭酸ナトリウ
ム、炭酸及び重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンの存在下に行うのが好まし
い。 反応温度は、一般に、周囲温度又はそれ以下で
ある。 Rbが水素原子を表わすときは、カルボン酸−
スルホン酸混成無水物を用いるのが好ましい。 式（）の化合物は、Rb及びR′bの意味に応じ
て、式（）の化合物を構成しても又はしなくて
もよい。 式（）の化合物は、Rbが水素原子を表わす
とき、R′bがヒドロキシル基の保護基を表わさな
いか又は保護官能基を含有する基Ｒを表わさない
とき、そしてＡが水素原子が表わさないときに式
（）の化合物を構成する。 他の場合において、式（）の化合物に対する
１種又はそれ以上の加水分解若しくは水添分解剤
又はチオ尿素の作用は、Rbがアミノ基の保護基
を表わすときのそのRb基を除去し、R′bがヒドロ
キシル基の保護基を表わすときのそのR′b基を除
去し、そして基R′bが含有し得るその他の保護基
を除去することを目的とする。 これらの場合の全てに作用させるべき試薬の種
類は、当業者に周知である。このような反応の例
は、実験の部でさらに示す。 以下に、各種の基を除去するのに用いることの
できる手段を列挙する。もちろん、これに限るも
のではない。 基Rbの除去は、酸又は塩基接触分解により、
或いはヒドラジンを用いることにより行うことが
できる。 置換されていることのあるアルコキシ及びシク
ロアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ペンチル
オキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル；置換されていてもよいアラルコキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基；そし
てトリチル、ジフエニルメチル、ｔ−ブチル又は
４−メトキシベンジル基を除去するには酸加水分
解を用いるのが有利である。 用いられる好ましい酸は、塩酸、ベンゼンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はト
リフルオル酢酸よりなる群から選ぶことができ
る。しかし、他の無機又は有機酸も用いることが
できる。 トリフルオルアセチルのようなアシル基を除去
するためには塩基加水分解を用いるのが好まし
い。 用いるのが好ましい塩基は、水酸化ナトリウム
又はカリウムのような無機塩基である。また、マ
グネシア、バリタ又はアルカリ金属の炭酸塩若し
くは酸性炭酸塩、例えば炭酸及び酸性炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム又はその他の塩基も用いる
ことができる。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いるこ
とができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくはフ
タロイルのような基を除去するために用いられ
る。 また、Rb基は亜鉛−酢酸系（トリクロルエチ
ル基に対して）により除去することができ、また
ジフエニルメチルベンジルオキシカルボニル基は
好ましくは触媒の存在下での水素によつて除去さ
れる。 クロルアセチル基は、MasakiによりJ.A.C.S.
90、4508（1968）に記載の反応に従つて、中性又
は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることにより
除去される。 また、文献で知られた他の方法、例えば酸化に
よる分離（特にベンジル基に対して）を保護の基
の除去に用いることもできる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチルがあげられる。ト
リチル及びクロルアセチル共が特に好ましい。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢酸
又はぎ酸である。 Rb基又はR′bが含有する保護基の除去は、これ
が必要な場合には、Rbの除去について前記した
条件と類似の条件で行われる。 酸加水分解は、他の方法もあるが、置換されて
いてもよいアルキル又はアラールキル基を除去す
るのに用いることができる。 酸としては、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及
びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
るものを用いるのが好ましい。 基Rb又はR′bの他のもの或いはR′bが含有する保
護基は、所望により、当業者に周知の方法によつ
て除去される。それには温和な条件、即ち周囲温
度で又はわずかに加熱して実施するのが好まし
い。 当然であるが、例えばRb又はR′bが除去するこ
とができるがしかし異なる種類に属する基であり
又はそのような基を含有するときには、前述の列
挙に含まれる数種の薬剤を式（）の化合物に作
用させることができる。 化合物の塩形成は、通常の方法によつて行うこ
とができる。 例えば、塩形成は、酸形の化合物に又はこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若しくは
水和物に無機塩基、例えば水酸化ナトリウム若し
くはカリウム、炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカ
リウムを作用させることによつて得ることができ
る。りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用
いることができる。 このような有機酸の塩の列挙は、例えばフラン
ス国特許第2476087号に見られる。 ナトリウム塩としては、酢酸、２−エチルヘキ
サン酸又はジエチル酢酸の塩を用いるのが好まし
い。 また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸を作用
させて達成することもできる。 また、Ｒが酸官能基を含有する化合物の必要に
行うエステル化も標準的な方法で行われる。 Ａが水素原子を表わす式（）の化合物のスル
ホン化は、無水硫酸又はこの無水硫酸の反応性誘
導体により行われる。 ピリジン−無水硫酸錯体を用いるのが好ましい
が、無水硫酸とジオキサン又はトリメチルアミン
との他の錯体も用いることができる。 反応は、通常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロ
ロオルム又はジメルホルムアミド中で行われ、そ
して周囲温度で行うことができる。ピリジン−無
水硫酸錯体が用いられるときは、生成物はピリジ
ニウム塩の形で単離することができる。 式（）又は（）のラセミ体分子の必要によ
り行う分割は、通常の方法で行うことができる。 光学活性カルボン酸又は有機スルホン酸、例え
ば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンスルホン酸
又はグルタミン酸を用いることができ、そしてそ
のようにして得られた塩の分解は、酸性炭酸ナト
リウムのような無機塩酸、又は第三アミン、例え
ばトリエチルアミンのような有機塩基により行わ
れる。 本発明は、特に、Ａが水素原子を表わす（）
の化合物及びRbがアミノ基の保護基を表わす式
（）の化合物が用いられ、そしてスルホン化が
Rbがアミノ基の保護基を表わす式（）の化合
物に対して行われることを特徴とする前記の製造
法に関する。 Rbが表わず保護基は、好ましくは、トリチル
基である。 スルホン化をピリジン−無水硫酸錯体で実施す
るのが好ましい。 また、本発明の製造法で使用される式（）の
化合物は、次式（） （ここで、Rpはイミノ基の保護基を表わす）の
化合物に次式（） （ここで、R′p及びR″pは一方で水素原子を、他方
でアミノ基の保護基を表わし、又はR′pとR″pは一
緒になつて二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキ
シル基又はハロゲンを表わす） の化合物を反応させて次式（） （ここで、Rp、R′p及びRN″は前記の意味を有す
る） の化合物を得、式（）の化合物に下記の反応、 (a) 基Rpの加水分解、水添分解又はチオ尿素の
作用による分離、 (b) 場合により行う１位のアミンのスルホン化、 (c) 基R′p及びR″pの加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による分離、 (d) 場合により行う光学活性化合物を得るための
分子の分割 を行うことを特徴とする。 保護基Rpは、アミンについて先に示した置換
基の列挙の中から選ぶことができる。 しかし、以下に示す理由から、ベンジル基又は
２，４−ジメトキシベンジル基或いは均等物を用
いるのが好ましい。 さらに、保護基Rpは不整炭素原子を含有する
ことができ、したがつて本発明の主題は、特に、
Rpが不整基を含有するイミノ基の保護基を表わ
す式（）の化合物の出発時に用い、そして式
（）の化合物が光学活性形態で単離されること
を特徴とする前述の製造法にある。 式（）のこれらの光学活性化合物は、前記の
方法に従つて式（）の光学活性化合物を導く。 保護基としては、特に１−フエニルエチル基を
あげることができる。 式（）の光学活性化合物の製造例は実験の部
でさらに示す。 基R′p及びR″pは、上に示した保護基の列挙の中
から選ぶことがことができる。フタロイル基を用
いるのが好ましい。 基Ｂはハロゲン原子を表わすことができる。酸
クロリドが好ましい。 Ｂがハロゲン原子を表わすときは、式（）の
化合物に対する式（）の化合物の作用はトリエ
チルアミンのような塩基又は亜鉛のような金属の
存在下で行われる。 Ｂがヒドロキシル基を表わすときは、その操作
は、無水物、好ましくはトリフルオル酢酸無水物
のような脱水触の存在下に行われる。 式（）の化合物を式（）の化合物に作用さ
せると優先的にcis化合物が得られる。trans化合
物は、塩基性媒体中で異性化させることによつて
得られる。 生じた化合物をスルホン化する必要があるとき
は、第一脱保護反応の目的は基Rpを選択的に脱
保護することである。したがつて、上述したよう
に、好ましくはペルオクソニ二流酸カリウムのよ
うに酸化剤により脱保護されるベンジル又はジメ
トキシベンジル基を用いるのが好ましい。 水−酢酸混合物又はアセトニトリルのような溶
媒中で実施するのが好ましい。 １位の第二アミンが遊離である化合物の必要な
らば行うスルホンは、前述のように行われる。 混合により行う第二脱保護反応操作は、基R′p
及びR″pの脱離による３位アミンの遊離化を目的
とする。前述のように、フタルイミド基で実施す
るときには、その脱離は、前述のように、ジメチ
ルアミドのような溶媒中でヒドラジン、好ましく
はヒドラジン水和物によつて行われる。 当然であるが、特に、式（）の化合物のスル
ホン化が行なわれない場合には、基Rp、R′p及び
R″pは同時に除去することができる。 分割は、上述のように、通常の方法で行われ
る。 さらに特定すれば、本発明の主題は、R1がフ
ルオルメチル基を表わすことを特徴とする前記の
式（）の製造法にある。 一般式（）の化合物は、グラム陰性菌、特に
大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロ
テウス属の細菌に対して非常に良好な抗生物質活
性を持つている。 これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属の細菌感染症並びにグラム陰性菌により引
起されるその他の障害の治療薬剤として用いるこ
とができる。 したがつて、本発明の主題は、また、薬剤とし
て、特に抗生物質薬剤としての前記の式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩にあ
る。 特に、本発明は、薬剤として特に抗生物質薬剤
としての次式（′） ［ここで、R2は水素原子、又は場合により１個
若しくはそれ以上のハロゲン原子、カルボキシ
ル、アミノ若しくはシアノ基で置換されているこ
とのある線状若しくは分岐状アルキル基を表わ
し、 n′は１又は２の整数を表わし、 X′はふつ素原子を表わす］ を有し、ラセミ又は光学活性の、cis形態のsyn異
性体である化合物並びに式（′）の化合物の製
造上許容できる塩基又は酸との塩を主題とする。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に
抗生物質剤としての、n′が１の数を表わす前記の
式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる塩基又は酸との塩、そして 置換基R2が水素原子、又はメチル若しくはジ
メフルオルメチル基、場合によりエステル化若し
くは塩形成されていてもよいカルボキシルメチル
基、アミノエチル若しくはシアノメチル基、又は
場合によりエステル化若しくは塩形成されていて
もよい１−メチル−１−カルボキシエチル基を表
わす前記の式（′）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる塩基又は酸との塩にある。 また、本発明は、特に、薬剤として、特に抗生
物質剤としての、実施例に記載の化合物、中で
も、４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトイシキミノアセト
アミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ci、syn異性体、ラセミ又は光学活性体及び
その製薬上許容できる塩、そして、 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−
スルホン酸、cis、syn異性体、ラセミ又は光学活
性体及びその製薬上許容できる塩を主題とする。 したがつて、本発明は、前記の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は
非経口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用剤
として局所的に投与することができる。 これら組成物は固体または液体であつてもよ
く、人の医薬として現在使用されている製薬形
態、たとえば砂糖被覆されたまたはそのままの圧
縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐薬、注射
用製剤、軟膏、クリームおよびゲルとして提供す
ることができ、それらは常法にしたがつて作られ
る。１種またはそれ以上の活性成分は、これら医
薬組成物中に慣用的に使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非
水性ビヒクル、動物性または植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および／または保存剤の中に
配合することができる。 特に、これらの組成物は、必要なときに適当な
担体、例えば無菌で非発熱性の水に溶解するよう
にした粉末の形で提供できる。 投与量は、治療すべき病気、患者、投与経路及
び対象化合物によつて変り得る。例えば、それ
は、例１に記載の化合物について男性で経口投与
の場合１日当り0.250ｇ〜４ｇでよく、又は筋肉
内投与の場合１日３回として0.500ｇ〜１ｇであ
つてよい。 式（）の化合物及びそれらの塩は、外科用器
具の消毒剤として用いることもできる。 既知でない式（）の化合物は、式Rp、NH2
の保護されたアミンに式RaCHOのアルデヒドを、
場合によつては水和物Ra−CH（OH）2の形で、作
用させることによつて製造することができる。 このような製造例の実験の部に示す。 実施例 例 １ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−２−オキソオアゼチジン−１−スル
ホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジ
ン、cis、syn、ラセミ体 0.915ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異
性体、７c.c.のアセトン及び0.319ｇの塩化トシ
ルを混合する。20℃で50分間かきまぜた後、混
合物を濾過し、0.216ｇの４−フルオルメチル
−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩、
cis、７c.c.の塩化メチレン及び0.42c.c.のトリエ
チルアミンを含有する溶液を加える。45分間か
きまぜ、次いで蒸発乾固した後、水を加え、固
形物を砕き、次いで分離し、アセトンですり砕
き、再び分離する。生成物を酢酸エチル中です
り砕くことにより精製する。0.654ｇの所期生
成物を得た。 分析：C29H26O3N5SF 543.62 計算： Ｃ％64.17 Ｈ％4.82 Ｎ％12.88 計算：Ｓ％5.90 Ｆ％3.49 実測： 64.0 4.9 12.4 5.9 3.4 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−
スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) ホルホン酸ピリジニウムの取得 0.564ｇの工程Ａで得た生成物、0.410ｇの
ピリジンスルフアン及び4.1c.c.のジメチルホ
ルムアミドの混合物を20℃で88時間かきまぜ
る。次いでこれを200c.c.のエーテルに注ぎ、
生成物を分離し、メタノールを加え、次いで
かきまぜ、得られた生成物を分離し、乾燥す
ることによつて0.473ｇの所期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 0.470ｇの上で得た生成物を33％の水を含
む1.87c.c.のぎ酸に懸濁させ、55〜60℃に５分
間、次いで70℃に13分加熱し、さらに1.2c.c.
のぎ酸を加え、次いで再び70℃に15分間加熱
する。20℃に冷却し、濾過した後、濾液にエ
タノールを加え、次いで濃縮乾固する。その
残留物に水とエタノールを加え、再び濃縮乾
固する。その残留物を水に溶解し、1.6c.c.の
10％重炭酸ナトリウムを加える。濾過し、
2N塩酸を加えてPH２とし、水を蒸発させ、
その残留物を水ですり砕き、濾過し、水洗
し、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、
0.140ｇの所期生成物を得た。MP（分解を伴
う）240℃。 分析：C10H12O6N5S2F＝381.36 計算：Ｃ％1.50 Ｈ％3.17 Ｎ％18.36 計算：Ｓ％16.81 Ｆ％4.98 実測： 31.6 3.2 18.5 16.5 3.1 ４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソア
ゼチジン塩酸塩、cisの製造 (1) Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフルオルアセトア
ミド 27.2ｇの塩化フルオルアセチルと120c.c.の塩
化メチレンを混合し、不活性ガス下に＋５℃に
冷却し、温度を20℃以下に保ちながら50c.c.のメ
トキシメチルアミンをゆつくりと導入し、次い
で全体を20℃で２時間かきまぜる。濾過し、溶
媒を減圧下に追出し、残留物を減圧蒸留した
後、30.9ｇの所期生成物を得た。 BP23＝93℃。 (2) フルオルアセトアルデヒド水和物 7.8ｇの上記工程で得た生成物を133c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解し、０〜＋２℃に冷却
し、74c.c.の水素化ジイソブチルアルミニウムの
1Mヘキサン溶液をゆつくりと導入する。温度
を周囲温度にゆつくりと戻し、28c.c.の濃塩酸と
56c.c.の水との混合物に冷却しながら注ぎ、かき
まぜ、次いで大気圧下に蒸留した後、38c.c.の生
成物（水で希釈されている）を得た（BP＝75
〜100.5℃） (3) ４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソ−１−（１−フエニルエチル）アゼチ
ジン、cis 69c.c.の上記工程におけるようにして得た溶液
を100c.c.の水で希釈する。これを氷浴中で15分
間冷却し、次いで8.8c.c.のDLα−フエニルエチ
ルアミンを加え、10分間かきまぜ、濾過し、水
洗し、次いで130c.c.の塩化メチレンを瀘液に加
える。混合物を完全に溶解するまで加熱還流
し、デカンテーシヨンし、有機相を乾燥し、次
いで不活性ガス下に−50℃に冷却する。60c.c.の
塩化メチレンに溶解した15.4ｇの塩化フタルイ
ミドアセチルと塩化メチレンに溶解した10.4c.c.
のトリエチルアミンをゆつくりと加える。温度
をかきまぜながら１時間で20℃に戻す。25c.c.の
10％重炭酸ナトリウムと60c.c.の水を加え、次い
でかきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮
乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、10％のエチルエーテルを含む塩化メチレン
で溶離することによつて13.7ｇの所期生成物を
得た。 分析：C20H17O3N2F＝352.37 計算：Ｃ％68.17 Ｈ％4.86 Ｎ％7.95 Ｆ％
5.39 実測：68.2 4.9 7.8 5.6 (4) ４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソアゼチジン、cis、ラセミ体 13.7ｇの上記工程で得た生成物を200c.c.のア
セトニトリルに溶解し、130c.c.の水を加える。
混合物を還流させ、次いで22.2ｇの過硫溶アン
モニウムを52c.c.の水に溶解してなる溶液を15分
間で導入し、全体を１時間25分還流し続ける。
次いでこれを冷却し、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、デカンテーシヨンし、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗い、酢酸エチルで再抽出し、有機相
を一緒にし、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レンと酢酸エチル（75−25）混合物で溶離し、
得られた結晶をエチルエーテルで洗い、3.765
ｇの所期生成物を得た。 IRスペクトル（CHCl3） 3430cm-1（NH）、1790、1770及び1725cm-1
（Ｃ＝０ β−ラクタム及びフタルイミド）の
吸収 (5) ４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン塩酸塩、cis 1.24ｇの上記工程で得た生成物を1.2c.c.のジ
オキサンに懸濁させ、次いで１c.c.のヒドラジン
水和物を50c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液
を加える。これを周囲温度で45分間保ち、次い
で５c.c.の1N塩酸を加え、全体を15時間かきま
ぜ続ける。次いでこれを濃縮乾固し、氷と2.3
c.c.と1N塩酸を加え、かきまぜ、次いで濾過す
る。濾液にエタノールを加え、次いで濃縮乾固
する。残留物にメタノール、次いでエタノール
を加え、再び濃縮乾固する。結晶をメタノール
から再結晶する。 0.391ｇの所期生成物を得た。 MP（分解）220℃。 例 ２ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−
オキソアゼチジン−１−スルホン酸、cis、
syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）
イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、
cis、syn、ラセミ体 0.686ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸syn異性
体、５c.c.のアセトン及び0.17c.c.のトリエチルア
ミンを混合し、次いで0.229ｇの塩化トシルを
加え、50分間かきまぜ、濾過し、0.155ｇの４
−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソア
ゼチジン塩酸塩cisを５c.c.の塩化メチレンに溶
解してなる溶液と0.3c.c.のトリエチルアミンを
濾液にかきまぜながら加える。20℃で55分間か
きまぜた後、溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと
水を加え、２c.c.の10％重炭酸ナトリウムをかき
まぜながら加える。デカンテーシヨンし、塩化
メチレンで抽出した後、有機相を一緒にし、乾
燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、エチルエーテルで溶離し、
0.613ｇの所期生成物を得た。 出発時に用いたチアゾールを化合物はフラン
ス国特許第2421906号に記載されている。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミド］
−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウム塩の取得 工程Ａで得た生成物と0.36ｇのピリジンス
ルフアンを3.6c.c.のジメチルホルムアミドに
溶解する。 これを20℃で62時間かきまぜ、水に注ぎ、
かきまぜ、分離し、得られた沈殿を乾燥し、
0.518ｇの所期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 上記工程で得た生成物を2.9c.c.のトリフル
オル酢酸に溶解し、20℃に15分保ち、次いで
29c.c.のイソプロピルエーテルを加え、全体を
濾過する。生成物を酢酸エチル中で15分間す
り砕き、濾過し、乾燥し、次いで生成物を１
c.c.の10％重炭酸ナトリウムを含む少量の水に
溶解し、再び濾過し、濾液に2N塩酸をPH２
となるまで加え、再び濾過し、水の一部を蒸
発させ、次いで冷却し、結晶を分離し、エー
テルで洗い、0.094ｇの所期生成物を得た。 MP（分解）230℃。 NMRスペクトル（DMSO：90MHz） 1.5ppm（CH3）、3.78〜4.94ppm（H4及び
CH2F）、5.22−5.27−5.32及び5.37ppm（H4）、
6.88ppm（H5チアゾールsyn）、9.21及び
9.31ppm（NHCO）のピーク 例 ３ ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−
１−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−１−チアゾリル）−２−ジフル
オルメトキシイミノアセトアミド］−２−オキ
ソアゼチジン、cis、syn、ラセミ体 0.914ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）ジフルオルメトキシイミノ酢酸、
syn異性体、７c.c.のアセトン及び0.25c.c.のトリ
エチルアミンを混合し、次いで0.339ｇの塩化
トシルを50分間でかきまぜながら加える。次い
で0.23ｇの４−フルオルメチル−３−アミノ−
２−オキソアゼチジン塩酸塩cisを７c.c.の塩化
メチレンに溶解してなる溶液と0.45c.c.のトリエ
チルアミンをかきまぜながら１時間30分で加え
る。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水を加
え、次いで30c.c.の10％重炭酸ナトリウムでかき
まぜながら加える。デカンテーシヨンし、水性
相を塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒に、
溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールで溶解
し、冷却し、結晶を分離し、これをエタノー
ル、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、
0.537ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメト
キシイミノアセトアミド］−２−オシソアゼチ
ジン−１−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウムの取得 工程Ａで得た生成物と0.37ｇのピリジンス
ルフアンを3.7c.c.のジメチルホルムアミドに
溶解する。その溶液を20℃で72時間かきま
ぜ、150c.c.のエーテルに注ぎ、濾過し、エー
テルで洗い、生成物をエタノールに溶解す
る。かきまぜ、生じた結晶を濾過し、エチル
エーテルで洗い、乾燥した後、0.506ｇの所
期生成物を得た。 (b) 脱トリチル 0.76ｇの上で得た生成物を４c.c.の33％の水
を含むぎ酸と混合する。この混合物を60℃で
15分間かきまぜ、水で希釈し、濾過し、濾液
にエタノールを加え、乾固させ、水とエタノ
ールとの混合物で溶解し、再び乾固させ、水
で溶解し、２c.c.の10％重炭酸ナトリウムを加
える。不溶物を濾過し、2N塩酸を濾液に加
えてPH２となし、次いでこれを濃縮し、結晶
化させる。結晶を濾過し、水洗し、エチルエ
ーテルで洗い、乾燥し、0.312ｇの所期生成
物を得た。 分析：C10H10O6N5S2F3 計算：Ｃ％ 28.78 Ｈ％2.41 Ｎ％16.78 実測：28.9 2.5 16.6 計算：Ｓ％ 13.66 Ｆ％15.36 実測：13.4 15.3 NMRスペクトル（DMSO）90MHz 4.39及び4.94ppm（−CH2−Ｆ）のピーク、 5.21−5.26−5.3及び5.35ppm（H3cis）のピ
ーク、 6.38−7.15及び7.93ppm（−CHF2）のピー
ク、 7.01ppm（H5チアゾール）のピーク、 9.66及び9.76ppm（−CONH）のピーク。 IRスペクトル（CHCl3） 1770cm-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム）、1675cm
-1（アミド）、1640cm-1（アミド）、1585cm-1
（共役系）、1530cm-1（チアゾール）、1280−
1270cm-1（−SO3H）、1052cm-1
（【式】）の吸収 例 ４： ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スル
ホン酸、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリチ
ルオキシイミノアセトアミド］−２−オキソア
ゼチジン、cis、syn、ラセミ体 0.806ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸
syn異性体、５c.c.のアセトン及び0.17c.c.のトリ
エチルアミンを混合し、次いで0.228ｇの塩化
トシルを加える。この混合物を１時間かきま
ぜ、次いで５c.c.の塩化メチレンに溶解した
0.155ｇの４−フルオルメチル−３−アミノ−
２−オキソアゼチジン塩酸塩と0.31c.c.のトリエ
チルアミンを加え、20分間かきまぜる。再び塩
化メチレンを加え、さらに１時間30分かきま
ぜ、乾固し、塩化メチレンと水を加え、かきま
ぜ、デカンテーシヨンし、有機相を乾燥し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、エチルエーテルで溶離した後、
0.598ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１
−スルホン酸、cis、syn、ラセミ体 (a) スルホン酸ピリジニウムの取得 例１の工程Ｂに示すように実施し、上記工
程Ａで得た生成物より出発して、所期生成物
を得た。 (b) 脱トリチル 例１の工程Ｂに示すように実施し、上記工程
で得た生成物より出発して、所期生成物を得
た。 例 ５ 注射用製剤 下記の処方を有する注射用製剤を調整した。 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 ……500mg 無菌水性補助剤 ……５c.c. 例 ６ カプセル 下記の処方に相当するカプセルを調整した。 ４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、
cis、syn、ラセミ体 ……250mg 補助剤 ……１カプセル400mgとするに十分な量 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性液体培地における希釈方
法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの
無菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管
に、試験すべき化合物の量を増加させながら分
配し、次いでそれぞれの試験管に細菌株を接種
する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養
した後、増殖抑止を照法によつて評価する。こ
の方法によれば、最少抑止濃度（M.I.C）（μ
ｇ／mlで表わす）を測定することができる。 以下の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 Ｂ インビトロでの活性の比較 本発明の例１の化合物であるcis−４−フル
オルメチル−３−［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
オキソアゼチジン−１−スルホン酸、syn、ラ
セミ体（化合物Ａ）と特開昭57−131758の実施
例75に記載のcis−４−クロルメチル−３−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセタミド］−２−オキソアゼチジン
−１−スルホン酸ナトリウム、syn、ラセミ体
（化合物Ｘ）とのインビトロでの活性を前記Ａ
に記載の希釈方法と同じ方法で比較した。 得られた結果を下記の表に示す。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも12個の炭
素原子を有し、場合により置換されていることの
ある線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル
若しくはアルキニル基を表わし、そしてその置換
基はカルボキシ、塩形成されたカルボキシ、２〜
７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ハロゲン原子、１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、アリ
ール、アリールチオ、シアノ、テトラゾリル、ピ
リジニル、テトラゾリルチオ及びチアジアゾリル
チオ基（後者の４個の基は１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基で置換されていてもよい）より
なる群から選ばれるものとし、 R1は−（CH2）o−Ｘ（ここでｎは１〜４の整数で
あり、Ｘはふつ素原子である）を表わし、 波線は、化合物がcis若しくはtrans形態又はcis
−trans混合物の形態にあり得ることを示し、式
（）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあり、 オキシムはsyn形である］ の化合物並びに式（）の化合物の塩基又は酸と
の塩。 ２ 次の一般式（′） ［ここで、R2は水素原子、又は場合により１個
若しくはそれ以上のハロゲン原子、カルボキシ
ル、アミノ若しくはシアノ基で置換されているこ
とのある線状若しくは分岐状アルキル基を表わ
し、 n′は１又は２の整数を表わし、 X′はふつ素原子を表わす］ を有し、ラセミ又は光学活性の、cis形態のsyn異
性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物並
びに式（′）の化合物の塩基又は酸との塩であ
る化合物。 ３ n′が１の数を表わす特許請求の範囲第２項記
載の式（′）の化合物。 ４ 置換基R2が水素原子、又はメチル若しくは
ジフルオルメチル基、場合によりエステル化若し
くは塩形成されていてもよいカルボキシメチル
基、アミノエチル若しくはシアノメチル基、又は
場合によりエステル化若しくは塩形成されていて
もよい１−メチル−１−カルボキシエチル基を表
わす特許請求の範囲第２項記載の式（）′の化
合物。 ５ ラセミ又は光学活性の、cis−４−フルオル
メチル−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オ
シソアゼチジン−１−スルホン酸、syn異性体、
及びその塩である特許請求の範囲第１項記載の式
（′）の化合物。 ６ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも12個の炭
素原子を有し、場合により置換されていることの
ある線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル
若しくはアルキニル基を表わし、そしてその置換
基はカルボキシ、塩形成されたカルボキシ、２〜
７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ハロゲン原子、１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、アリ
ール、アリールチオ、シアノ、テトラゾリル、ピ
リジニル、テトラゾリルチオ及びチアジアゾリル
チオ基（後者の４個の基は１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基で置換されていてもよい）より
なる群から選ばれるものとし、 R1は−（CH2）o−Ｘ（ここでｎは１〜４の整数で
あり、Ｘはふつ素原子である）を表わし、 波線は、化合物がcis若しくはtrans形態又はcis
−trans混合物の形態にあり得ることを示し、式
（）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあり、 オキシムはsyn形である］ の化合物並びに式（）の化合物の塩基又は酸と
の塩を製造するにあたり、次式（） ［ここでR1は上で記載の意味を有し、Ａは水素
原子又はスルホ基を表わす］ のラセミ又は光学活性化合物を次式（） ［ここで、Rbは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′bはヒドロキシル基の保護基を表わ
すか、又はR′bはＲ（Ｒは上で記載の意味を有す
る）を表わすか、又はR′bは反応性官能基が保護
されている基Ｒを表わす］ の化合物で処理することによつて次式（） （ここで、Rb，R′b及びＡは前記の意味を有す
る） のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いでこの
化合物に必要ならば及び所望ならば下記の反応、 (a) Rb及びR′bが表わし得る又はR′bが含有し得る
保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
用による分離、 (b) 基R′bが含有し得るカルボキシル基のエステ
ル化又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 (c) アミノ基の酸による塩形成、 (d) 基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン
化、 (e) 光学活性化合物を得るための分子の分割、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で行うことを特
徴とする式（）の化合物並びにそれの塩類の製
造法。 ７ 実施するにあたつて、Ａが水素原子を表わす
式（）の化合物及びRbがアミノ基の保護基を
表わす式（）の化合物が用いられ、そしてスル
ホン化がRbがアミノ基の保護基を表わす式（）
の化合物に対して行われることを特徴とする特許
請求の範囲第６項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8119946A FR2515182B1 (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
| FR81-19946 | 1981-10-23 |
Related Child Applications (1)
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