JPS63227582A - 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物

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JPS63227582A
JPS63227582A JP63044081A JP4408188A JPS63227582A JP S63227582 A JPS63227582 A JP S63227582A JP 63044081 A JP63044081 A JP 63044081A JP 4408188 A JP4408188 A JP 4408188A JP S63227582 A JPS63227582 A JP S63227582A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規２−（２，＋−ゾヒドロー２−オキソ−
６−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれ
を官有する薬学的組成物に関する。
薬理学的に活性な２，６−シヒドロー２−オキソベンゾ
フランｈｍ体については、篤＜べきことに文献にはほと
んど記載されていない。Ｕ、　Ｓ。
Ｐａｔｅｎｔ　２ｍ５１３，６９８には、抗けいれん活
性及び局所麻酔活性を有するいくつかの３−アミノアル
キル−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾフラン誘導
体がｉ１載されている。
本発明者は、ある釉の２−（２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−６−ペンゾフラニル）酢酸誘導体が系理学的に有
効な特性を有することを見出した。
本発明の化合物は、血管系へ作用することなく抗酸素欠
乏症効果及びノーオトロビツク （ｎｏｏｚｒｏｐｉｃ　）効果を発揮する。１だ酸素供
給量が不十分な場合に生ずる脳死及び組織エネルギー欠
乏を防止することができ、血中酸素欠乏及びエネルギー
欠乏に関連した疾患、例えば脳の老化に本発明の化合物
？！川することができる。
しかして、本発明は以下の化合物を対象とする。
シロち、下記一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状もしく
は分岐状アルキル、またにハロゲン原子、炭素数１〜４
のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルで置換さ
れていてもよいフェニルを表わし； Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１
〜４のアルキル、またけ炭素数１〜４のアルコキシを衣
わし： Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜４の＠鎖状もしくは分岐状
アルコキシ、またはペンシルオキシを表わすか、あるい
は 一般式（Ａ） 〔ここで、Ｘ及びＹは同じであっても異なっていてもよ
く、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状のアルキル； 一般式（Ａ１〕 −ＣＨｚ−ＣＯＯＨ（Ａ１　） （ここで２は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状もしくは
分岐状チルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、
４−イミダゾリルメチレン、または炭素数１〜４のアル
キルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいベンジ
ル基を衣わす〕で衣わされる基； 一般式（Ａ２） −ＣＨ２Ｗ　　　　　　　　（Ａ２） （ここでＷは炭素数６〜９の直鎖状もしくは分岐状ジア
ルキルアミノメチレン、炭素数１〜４のアルキルで置換
されていてもよい２−ピロリジニル、ベンジル、１−イ
ンクロマニル、マたは１−イソキノリルを衣わす）で衣
わされる基：または ＸとＹが結合している窒素原子と一緒になって２−カル
ボキシ−２−ピロリゾニル、４−モルホリニル、フェニ
ルもしく　ｉｌ［素？　７〜１０のアルコキシフェニル
で置換されていてもよいピペリジノ、または１−ビペラ
ゾニル（４位が、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜５のカルボキシアルキル、炭素数１〜４のア
ルキルで置換されていてもよいベンジル、６゜４−メチ
レンジオキシベンジル；　炭素数１〜４のアルキル、ト
リフルオロメチルもしくはハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェニル：または炭素数１〜４のアルキルもし
くはトリフルオロメチルで置換されていてもよいピリジ
ルで、置換されていてもよい）を表わす〕 で表わされる基を表わす〕 で示される化合物のラセミ体、光学異性体、及びそれが
塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に許容し得る無
機酸もしくは有機酸との付加塩あるいはそれが塩化可能
な酸性基を有する時は薬学的に許容し得る無機塩基もし
くは有機塩基との付加塩である。
爽にまた本発明は、以下の如き一般式（１）の化合物の
装造法を対象とする。
即ち、一般式（ｎ） （式中、Ｒ１とＲ２は式（Ｉ）で定義したのと同じ意味
を示す） で衆わされる２−ベンゾフランを、一般式（１）％式％
（１） （式中、Ｒ′は炭素数１〜４のアルコキシ、またはペン
シルオキシを示す） で表わされるアルキルもしくはペンシルブロモアセテー
トと縮合せしめて、一般式（Ｉａ）（式中、Ｂ’　ｌ　
Ｒ１及びＲ２は上記定義と同じ意味を示す） で表わされる誘導体を形成せしめ； 次いで場合によシこの誘導体を接触還元に付して一般式
（Ｉｂ） （式中、Ｒ１とＲ２は上記定義と同じ意味を示す）で表
わされる２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ベ
ンゾフラニル）＆ｌ：酸誘導体を得；次いで、必要に応
じて式（１ｂ）の誘導体をチオニルクロライドと反応せ
しめて一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義
と同じ意味を示す） で表わされるアシルハライドを得、次いで一般式（式中
、Ｘ及びＹは式（１）で定義したのと同じ意味を示す） で表わされる第２級アミンと縮合せしめて一般式（式中
、Ｒ１，Ｒ２、Ｘ及びＹは上記定義と同じ意味を示す） で表わされる対応するアミドを形成せしめることからな
る、一般式（１）の化合物の製造法である。
一般式（Ｉａ）　、　（Ｉｂ）及び（ＩＣ）　　で表わ
される化合物が、一般式（１）で宍わされる化合物を形
成する。一般式（１）の化合物は、酸性基または塩基性
基金富むときは、薬学的に許容し得る無機もしくは有機
の塩基または酸とともにそれぞれ塩を形成してもよい。
また光学異性体として分離しそれらを塩としてもよい。
一般式（Ｉｔ）の２−ベンゾフラノンが商業的に入手し
得ない時は、公知の方法［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
。
（１９７２）　、　５　、ｐ、５５１　、’　Ｕ、８．
Ｐａｚｅｎｚ２．５１３，６９８（１９５０年７月４日
）　；　Ｂｅｒ。
（１８９７）、３０．ｐ、１２４）に従って調製するこ
とができる。
一般式（１）の化合物とアルキルもしくはベンシルブロ
モアセテートとの組合は、公知の方法［Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、（１９７３）、１）、７１）；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、（１９６１）、　　２６　　、ｐ、４８２１）
に従い、水素化ナトリウムなどの水素化金蔵の存在下に
、無水有ｈｍ媒中で室温で行なうことができる。
一般式（１ａ）の化合物の水素化還元は、パラジクムチ
ャコール（１０％パラジウム）の存在下に加圧下で呈龜
の条件で行なうことができる。
一般式（ＩＶ）のアシルハライドと一般式（Ｖ）のアミ
ンとの縮合は、ベンゼンなどの無水有機浴媒中で、ある
いは一般式（Ｖ）の化合物がアミノ酸である時はアルカ
リ性水性治媒中で行なうことができる。
一般式（１）の化合物との付加塩を形成するために用い
る薬学的に許容し得る酸としては、例えは塩酸、リン酸
、クエン酸、シュク酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。一般式
（１）の化合物との付加塩を形成するために用いる薬学
的にＦＦ容し得る塩基としては、例えは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリクム、水酸化アンモニワムなどが挙げら
れる。
本発明の化合物及びその塩は、非常に有効な薬理学的特
性を有し、公知の他の２，３−ジヒド四−２−オキソベ
ンゾフラン誘導体とは異なる。
ｉｖ　ｖｉｖｏの薬理学テス）Ｋより、本発明の化合物
は動物において強力な抵抗酸素症効果を発揮することが
示された。
老化あるいは発作の結果、細胞の脆弱化及び傷つきやす
さが生理病理学的にｈａな畏素となる。
このため、まわシの環境から生ずる病因に対して対応で
きなくなるような状態に脳が置かれるため、脳の保輪作
用を発揮する治療薬の開発が望まれる。
この棟の発作は、酵素供給の欠乏の状態においてくり返
され、このために、その結果として低酸素症と脳の老化
とは密接に関連している。この関連性は、特に脳におけ
るエネルギー蓋の下降、ストレスに対する抵抗性の低下
及び神経伝達物質の酵素依存合成能の回復力の低下など
に玩われる。
本発明の化合物について、急性低酸素症マウスでの脳組
織の生存時間を蝙長せしめる能力、あるいは酸素供給皺
が不足した囲いの中においたラットでの組織エネルギー
化合物レベルを維持せしめる能力を調べた［　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＣｅｒｅｂｒａｌＩｓｃｈｅ
ｍｉａ、　ｐ、　３３４−３５９　（１９６８）　；Ｅ
ｌａｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｍｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ　Ｂ、　Ｖ、。
Ｊ、　Ｋｒｉｅｇｌｓｚｅｉｎ　ｅｄ、　）、　　両者
のテストにおいては、本発明の化合物の作用を、対照化
合物、即ちメクロフエノキサート、ビリテノール及びビ
ラセタム［Ａｒｚ、　Ｆ’ｏｒｓｃｈ、　Ｄｒｕｇ、　
Ｒｅｓ、　（１９８６）　＋３６１Ｎｎ９．ｐ、１３１
４−１３２０：ｌ：比ｋＬ４．＝。
これらの対照化合物は、老化あるいは発作の後遺症に関
連した症状の治療に適用されていることから、対照化合
物として選択した。これらの対照化合物がこれらに適用
されているのは、血管系に作用することなく抗低酸素症
効果及びノーオトロビツク効果を発揮しているためであ
る。
マクスでの薬理学テストによって、本発明の化合物は抗
低酸素症効果を有しておシその作用は対照化合物のそれ
よりも２〜８倍強いことが証明された。低酸素症ラット
に対して、本発明の化合物は対照化合物と同様の脳での
エネルギー保軸作用効果會発揮した。しかしその投与量
は対照化合物の隆〜皆。であり、　このことによって本
発明化合物が治療薬として極めて有効であることが確認
された。
本発明の化合物は、酵素供給量が不足した場合に起る脳
死及び組織エネルギーの欠乏を有意に阻止することがで
き、そのため明らかに抗低酸素症効果を発揮し、従って
本発明の化合物は、身体のあらゆる局所で起る急性、慢
性あるいは進行性の晟血性症候群の治療に有用である。
これらの症候群には酸素不足が伴っており、この点に関
した薬理学的特性を本発明化合物は有している。これら
の薬理学的特性のため、本発明の化合物は、血中酸素欠
乏及びエネルギー欠乏に関連した疾患、例えは脳の老化
に適用することが可能である。
また史に本発明は、１つもしくはそれ以上の不活性な担
体とともに、活性成分として少なくとも１つの一般式（
１）で衣わされる化合物または系学的にＷ＋容し得る無
機あるいは有機の塩基もしくは酸との塩を宮む薬学的組
成物全対照とする。
かくして得られる薬学的組成物は、例えば錠剤、糖剤、
ゼラチンカプセル剤、舌下錠もしくは舌下投与に適した
他のがレン製剤、坐剤、注射用浴液剤、経口用溶液剤な
どの形態で有利に存在することができる。
投与量は、患者の年令、体１、性質、症状の重症度、投
与ルートなどによって変動する。好ましい投与ルートは
経口または非経口である。一般的に投与量は、０．５−
３００１ｎ９の範囲であり、ヒトを治療する場合の１日
の投与量は０．５−９００〜の範囲である。
以下に本発明を実施例により説明するがかかる実施例に
より本発明は例んら限定されるものではない。
実施例中の融点はマイクロ−コアラ−法によって測定し
た。ＩＲスペクトルは、生成物のヌジョール餅ａを創建
して得たものである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
は６［］　ＭＨｚで測定したものである。一般式（しの
化合物のスペクトル物理定数は表ＩＫかした。
例　　１　： ・酸 工程Ａ： ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ツエ
ニルベンゾフラン０．２０４　ｍｏｌの無水ジメチルホ
ルムアミド２００ｍ＃ｉａ［？、水素化ナトリウム０．
２０４ｍｇの無水ジメチルホルムアミドｌＱＱｍｉ懸濁
液に加えた。混合物を撹拌しながら室温で１時間維持し
、次いでペンシルブロモアセテ−）　０．２２４　ｍｏ
ｌをゆっくりと加え、次いで反応液を室温で１２時間放
置した。
反応混合物を真空下に線輪し、水１ｔを加えて加水分解
し、水Ｉ＠會ペンセ゛ン２５０ｍｇで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリワムで乾燥し、次いで齢媒を餉去した。
得られる残潰をイソプロビル二一チルで洗い、濾過した
。０．１７３　ｍｏｌの目的物を得た。
収率：８５％ 融点：９５°Ｇ 工程Ｂ： 上記工程で得られたぺ／ジルエステル０．１２７ｍｏｌ
　、バ２ジクムチャコール（１０％パラジクム）２ｇ及
び無水エタノール７００μ？、ｌｌＬ＆７ラスコ中で混
合した。混合物音、室温で加圧下に水素化した。必要量
の水素を吸収した時に、触媒を濾別し、触媒を留去した
。結晶性の残渣全石油エーテルで洗い、結晶３５．！ｉ
’ｔｍ過して集めた。
収率：９０％ 融点：１９９°Ｇ 例２−６＝ 例１に記載した方法に従い、工程Ａに相当する工程にお
いては適当な２，６−シヒドロー２−オキソ−６−フェ
ニルベンゾフランｖｊｍ体’ｅＰＦ３いて以下の化合物
全装造した。
例　　２　： ２−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２−酢酸 収率：８５％ 融点：２２８°Ｃ 例　　６　： 収率：９５％ 融点：１８４°Ｃ 例　　４　： 酢酸 収率：９０％ 融点：１９２°Ｃ 例　　５　ニ ーオキソ−”ｚ−フェニル−６−ペンゾフラニノリ酢酸 収率：９０％ 融点＝２２６°Ｃ 例　　６　： 酢酸 収率：８５％ 融点＝１８８°Ｇ 例　７： 例１の工程Ａの方法に従い、２，６−シヒドロー５−ヒ
トルキシー２−オキソ−６−フニニルベンゾフランから
表記化合物を製造した。
収″＄：３３％ 融点＝９６℃ 例　　８　： ５−クロロ−２，６−シヒドロー２−オキソ−６−フェ
ニルベンゾフラン４２．８　ｍ　ｍｏｌの無水ツメチル
ホルムアミド５０１）１ｊｉｉ液を、水素化ナトリウム
４２．８　ｍ　ｍｏｌの無水ジメチルホルムアミド２０
ｍｔ、懸濁液に室温で加えた。混合物を２０℃で１時間
攪拌し、次いでエチルブロモアセテート４２．８　ｍ　
ｍｏｌを加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次
いで真空下に凝縮し、残漬全１％強塩酸溶液２００紅で
眠り、水層をベンゼンで抽出し、有機１−を無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し、次いで溶媒を留去し、得られる
結晶性残漬をエチルエーテル−アセトン（９０：１０）
で洗浄し、濾過後嘱結晶２５．８ｍ　ｍｏｌを集めた。
収率：６０％ 融点＝１３０°Ｇ 例　　９　： リシル）ピペラジニル〕−１−オキンエタン工程Ａ： ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６
−フェニル−６−ベンゾフラニル）酢酸３０．２．９の
無水ベンゼン２５０Ｍ溶液に、２］Ｌに蒸留したチオニ
ルクロライド２３．７　＆を滴下し、攪拌して７０℃に
加熱した。滴下が完了した時に混合物を加熱して還流し
、ガスの留去を完了せしめた。混合物を真空下に濃縮し
、得られる残渣を無水ベンゼン２００凝で洗浄し、浴媒
を悄去した。
この操作を２回くり返し、生成物を放置し室温で結茜化
せしめた。得られる結晶を石油エーテルで洗浄し、諸態
して、純粋な生成物３１．１得た。
収率：９５％ 融点＝１０７°Ｃ 工程Ｂ： 上’ｆｒｔ工程で得た酸クロライド１０．９の無水ベン
ゼン２００．ｍｌｌ液液あらかじめ６℃に冷却し、これ
に、４−（３−）リフルオロメチル−２−ピリジル）ピ
ペラジン７．５９及びトリエチルアミン３．１５ｇの無
水ベンゼン１００酎溶液を加えた。
混合物ｆ２０℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮し得られ
る残漬ｆｌＮ水酸化す）　ＩＪクム俗液で中和し、水層
をジクロロメン２００ｕで２回抽出し、有機層を水で洗
沖し、無水硫酸ナトリワムで乾燥し、浴媒を留去した。
粗生成物をエタノール中で再結晶せしめ、生成物５ｇを
得た。
収率：３０％ 融点：２２８°Ｇ 例１０： 例９と同様の方法に従い、例９の工程Ｂに相当する工程
においてジエチルアミンを用いて衆記化合物を製造した
。
収率：５０％ 融点＝１４５℃ 例１） Ｎ−メチルロイシン３ｇの水７０１及びテトラヒドロフ
ラン４ＱＩＪ浴Ｑに、水酸化ナトリクム０．９ｇを加え
た。次いで混合物を５℃に冷却し、２−（５−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−６−ベ
ンゾフラニル）アセチルクロライド７．６ｙのテトラヒ
ドロフラン５０μ浴液、及び水酸化ナトリクム０．９９
の水２２．７ＩＩＬｌ浴＆を同時にゆつくシと加え、Ｐ
Ｆ′Ｉを１２に維持した。混合物を室温で３時間撹拌し
、Ｎ塩酸２２．７ｍＡを加えた。混合物を濃縮し、得ら
れる沈澱物を濾別し、エタノール／メタノール（５０：
５０）混合物に俗解した。浴液ｆｍ過し、濾液を凝縮じ
た。結晶性生成物を得た。
収″ｉ：６５％ 融点：１８３°Ｃ 例１２ 例９の工程Ｂに相当する工程において、Ｎ−メチル−Ｎ
−ジエチルアミノエチルアミン？ｍい、次いで得られる
生成物をエタノールに俗解した塩酸によって塩にして、
例９と同様にして表記化合物を得た。
収率ニア０％ 融点：１９０’Ｃ 例１３ アミノ酸としてゾロリンを用い、例１）と同様にして表
記化合物を得た。
収率：６５％ 融点：＞２６０°Ｇ 例１４−１９ 例９と同様の方法に従い、工程ＢＫ相当する工程におい
て過当なアミンを用いて以下の化合物を製造した。
例１４ 収率ニア６％ 融点＝２１）°Ｃ 例１５ 収率：２５％ 融点：２３５℃ 例１６ 収率：５５％ 融点：＞２６０°Ｃ 例１７ ソエタン 収率：６５％ 融点＝１５５°Ｃ 例１８ 収率：９０％ 融点＝１９２°Ｃ 例１９ 収率：４０％ 融点：２６１°Ｃ 例２０ 塩 ２−（５−フルオロ−２，６−シオキシー２−オキソ−
６−フェニル−６−ベンゾフラニル）アセチルクロライ
ド及び４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ
ラジンを用いて、例９に記載したと同様の方法に従い、
表記化合物を得た。
収率：４５％ 融点：１９５°Ｃ 例２１ 出発物質として２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
６−フェニル−６−ベンゾフラニル）アセチルクロライ
ド及びＮ−メチルグリシンを用いて、例１）と同様にし
て表記化合物を製造した。
収率：５５％ 融点：１２０℃ 例２２ 例９の方法に従い、２−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−６−フェニル−ろ−ベンゾフラニル）アセチルクロ
ライド及び４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
ピペラジンを用いて表記化合物ｆ製造した。
収率：４５％ 融点＝１９２°Ｃ 例２３ 町 工程Ａ ジイソゾロビルアミン７．５３　ｇの無水テトラヒドロ
フラン１５０酎浴液を、窒素気流下に一６０℃に冷却し
た。この温度で、ｎ−プチルリチクムのヘキサン俗欣（
Ｌ６　Ｍ　）　４６．ｂｒｎｌを滴下した。
滴下が完了した時に、′反応液の温度を５℃に上け、次
いで混合物をこの温良で１０分間撹拌し、次いで一８０
℃に冷却し、史に２，６−ジヒドロ−２−ペンゾフラノ
ンの無水テトラヒドロフラン１５０鮎酊叡を滴下した。
混合物を一８０℃で１０分曲、次いで一６０℃で１０分
間維持した。次いで朽ひ一８０℃に冷却し、ペンシルブ
ロモアセテートｉａ、ｓｇのヘキサメチレンホスホロト
リアミド１６．０５Ｊ７浴液を加えた。温度を２０℃に
上昇せしめ、次いでこの温度で１時間撹拌し、次いで飽
和アンモニクムクロライド溶液２６１）Ｌｔ、ｆ用いて
０℃で加水分解した。次いで反応混合物を、１％強塩酸
溶液２．５１に加えた。得られる沈澱物を濾別し、ベン
ゼン２００鮭に浴解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸
す）　ＩＪクムで乾燥し、次いで温媒全留去した。得ら
れる残流を石油エーテルで再結晶した。
収率：９０％ 融点二８８°Ｃ ■程Ｂ 例１の工程Ｂと同様にして、上記工程で得られた化合物
から表記化合物を製造した。
■程Ｃ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−ベンブッシ
ェル〕酢酸を用いて、例９の工程Ａと同様にして表記化
合物を得た。
工程Ｄ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラ
ニル）アセチルクロライド４．５ｇの無水ベンゼン５０
−浴液をあらかじめ１０℃に冷却しこれに、４−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）ビペラゾン９．４ｇの
無水ベンゼン１００ＩＬＬ浴液を加えた。混合物を室温
で１２時間撹拌し、アミン塩酸塩ｔｍＩ別し、ベンゼン
で数回洗浄した。
有ａ！ｌ！ｍ’を集め、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで真空下に乾燥した。得られる粗生成
物を、７０−２３０メツシユシリ力６００ｇを用いたク
ロマトグラフ（＠出液；ジクロロメタン／メタノール９
．５　：　２．５　Ｖ／Ｖ　）に付した。得られる生成
物（３，９）？最少童のアセトンに浴解し、５．０７Ｍ
エタノール性塩酸１．５−を加えて塩酸塩の形態で結晶
化せしめた。
収率：６５％ 融点＝１８８℃ 例２４−２５ 例２３の工程りの方法に従い、２−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−６−ベンゾフラニル）アセチルクロライ
ドと適当なアミンと全縮合することにより以下の化合物
ｆｉ造した。
例２４ エタン 収率：５０％ 融点＝１０６°Ｃ ？ｊ１２５ 収率：５０％ 融点：１６８°Ｃ 例２６ キン−６−ペンゾフラニル）−１−［４−（３−メチル
フェニル）　ピペラジニル）−１−オキ例２３の方法に
従い、工程Ａに相当する工程においては５−クロロ−２
，６−シヒドロー２−ベンゾフラノンを、工程りに相当
する工程においては４−（３−メチルフェニル）ピペラ
ジンを用いて表記化合物を製造した。
収率：２５％ 融点：１６０’Ｃ 例２７ 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（５−クロロ−２，６
−シヒドロー２−オキソ−６−フェニル−３−ベンゾフ
ラニル〕アセチルクロライドと２−（４−１リフルオロ
メチル−２−ピリジル）ピペラジンとを縮合せしめて表
記化合物を得た。
収率：４０％ 融点＝２０２°Ｃ 例２８ 例１）の方法に従い、アミノ酸としてＮ−メチルフェニ
ルアラニンを用いて表記化合物１ｒ得た。
収率：６５％ 融点：１３０−１３５℃ 例２９ ２−（５−クロロ−２，６−シヒドロー２−オキソ−３
−フェニル−３−ベンゾフラニル）−１−（４−カルボ
キシメチルビベラシニル〕−１−オキソエタン地酸塩 例１）の方法に従い、アミノ酸として２−ピペラジニル
酢酸を用いて表記化合物を得た。
収率：８０％ 融点：２２４８Ｃ 例３０−３２ 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（５−クロロ−２．６
−シヒドロー２−オキソ−６−７エールー６−ペンゾフ
ラニル）アセチルクロライドと適当なアミンとを縮合せ
しめて、下記化合物を製造した。
例６０ 収率：８０％ 融点＝２０２℃ 例３１ 収率ニア０％ 融点＝１５９°Ｇ 例６２ −６−ベンゾフラニル）−１−［（１−エチルピロリジ
ニル）メチルコメチルアミノ−１−オキソエタン塩酸塩 収率：４０％ 融点＝２１８６Ｃ 例６６ キン−３−フェニル−６−ベンゾフラニル）−ニル〕−
１−オキンエタン 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−６−フェニル−３−ベンゾフ
ラニル）アセチルクロライドと４−（４−フル、ｔロフ
ェニル）ピペラジンとヲ紬合せしめて表記化合物を装造
した。
収率：８２％ 融点：１２０℃ 例６４ 工程　　Ａ ２．６−ジヒＰロー２−オ牛ソー６−ブロピルベンゾフ
ランの無水ジメチルホルムアミド２０ＯＮ皺液ｔ１水素
化ナトリウムＱ、２Ｑ　４　、ａＯｌの無水ジメチルホ
ルムアミド１００廐渇１／ｊｉｉ液に加えた。混合物を
室温で１時間攪拌し、次いでベンジルブロモアセテ−）
　（１，２２４ｍｏｘ會加え、室温で１２時間放置した
。反応混合物を・真空下に濃縮し、水１）で加水分解し
、水層蟹ベンゼン２５０ｍＡで２回抽出し、有ｇ層忙焦
水硫改ナトリウムで乾燥１溶媒ケ留去した。結晶化し１
こ残渣ｒイソゾロビルエーテルで洗浄し、濾過し、バー
ルイエローの油状物０−１７６ｍｏｘ　２得た。
収率：８５係 工程　　Ｂ 上記工程で祷ら詐るペンシルエステル５ｏＩＩ。
バラゾウムチャコール（１０％パラジウム）２ｇ及び無
水エタノール７００ｔｒｔｗ、　　２１！　丸Ｊ＆ｉ７
　ラスコで混合した。混合物全加圧下に室温で水素化し
た。必要量の水素ｒ吸収しπ時点で触媒を濾別し、溶媒
ｒ留去した。結晶化し１こ残渣を石油エーテルで洗浄し
、結晶ケ濾過して集めた。
収率：　７０ｑｂ 融点＝１）７°Ｃ 工程　　Ｃ 土工 ２止煮留したチオニルクロライド２５．７９’ｋ。
（２，６−シヒドロー２−オキソ−６−ゾロピル一６−
ペンゾフラニル）酢Ｈ２５，４１）の無水ベンゼン２５
０祷溶液に滴下し、攪拌して、７０℃に加熱した。滴下
完了後、ガスが出なくなるまで混合物ケ加熱し、た。混
合物ケ真空下に濃縮し、残渣を無水ぺ／セン２００　ｎ
ｔｌ、で洗浄し、次いで温媒全留去した。この操作ｔ２
回くり返し、結晶しない非常に痛い油状物２得た。
収率：９５％ 工程　Ｄ ４−Ｃ５，４−メチレンジオキクベンジル）ピペラジン
６．８５９及びトリエチルアミン５．１５ｇの無水ベン
ゼン１０（ＭＡ溶液ケ、あらかじめ６°Ｃに冷却した上
記工程で得た酸クロライド７．８５　、！９（５１−１
ｍｏｌ）の無水ベンゼン２００鮮溶液に加えた。混合物
に２０℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮し、得られる残
直盆ベンゼンを加えて取シ、有愼層を水で洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒ｋ　１去しπ。得ら
ルる残ｉ’ｌｆ　’ｋ　、イソノロビルエーテルとイソ
ゾロビルアルコールの混合物（４７：１０）で再結晶せ
しめた。得られる結晶ｔエタノール全溶解し、十分量の
塩酸エタノール浴液を加え、濃縮し、エチルエーテル？
加えて塩酸塩の形態で結晶化せしめん。
収率：６０ｑｂ 融点：１７ｏ−ｉ’ｓ’ｃ 例５５−５７ ２−〔５−クロロ−２，６−ジヒドロ−２−オーｖソー
５−（４−メチルフェニル）　　５−ぺｙゾフラニル〕
アセチルと適当なアミンと？縮合せしめて以下の化合物
ヶ製造した。
例６５ 収率：６７係 融点：１４’ｌ’Ｃ 例５６ Ｎ−メチル−Ｎ−ジイソゾロビルアミノエチル−〔５−
クロロ−２，６−シヒドロー２−オキソー６−４−メチ
ルフェニル）−６−ベンゾ収率：６０チ 融点：１９０℃ 例６７ 塩 収率：６３係 融点：＞２６０°Ｇ 例６８ マウスの急性低酸素症 ｍ性ｃＤＩマウス（チャールズリバー）に試験３０分前
に試験化合物あるいは対照化合物を腹腔内投与し、これ
らマウスを低気圧型の急性低酸素症にせしめた。急性低
酸素症にするために、気圧が１６０ｍバールまで急速に
（３０秒後に）低下せしめることができ、このπめ低は
素になつπ約１５秒後にはすべての動物が死んでしまう
ような囲いの中に、マウスを置いた。
最終的に呼吸が止まる時の時間？測定することに工っで
、脳機能の存続性上評価したつ試験化合物処理群の存続
時間ｔ１溶媒のみｔ与えにコントロール群の存続時間と
比較した。本発明の試験化合物を投与した場合の存続時
間の上昇率チを表■に示した（下線を引い一７Ｃ１ｍ、
＜０．０５）。
表Ｉから判るように、本発明の化合物は強力な抗低酸累
症効果全示し、対照化合物の効果よりもはるかに優ｎて
いる。メクロフエノキサート、ビリテノール、ビラセタ
ム葡そｎぞれ１００〜／ｍ投与した場合の脳慎能の存続
時間は、わずかにそれぞれ２２１．２７ｑｂ、１）％上
昇しているにすぎない。従ってぎリテノールのみが有意
差があるにすぎない。
同じ投与址で本発明の化合物は、ビリテノールの２〜８
倍の効果を発揮している。例えば、例１６及び２０の化
合物では存続時間の上昇率は１００係、例２２では１２
６チ、例１５と２６では１６０係以上、例９と１２では
１８０チ以上である。
」虹しヱ ラットの急性低酸素症 試験６０分前に試験化合物あるいは対照化合物を雄性フ
ィッシャー６４４ラット（チャールズリバー）に投与し
、次いでラットを酸素供給量が不足する状態においた。
即ち、気圧は正常であって、ガスが循環しておシその組
成が正確に変化する囲いの中にラットを置いた。コント
ロールラットは、酸素２１％、窒素７９悌ケ含むガスｒ
呼吸し、他方低酸累症にせしめるラットは酸素６憾、窒
素９７％に含むガスｔ２分間呼吸する工うにした。
低酸累の状態に置いた後、ラット？液体窒素の中に入れ
て殺し、凍結した脳００１エネルイー化合物（ＡＴＰ、
ＡＤＰ　ＸＡＭＰ　）　２抽出し、ルシフェリンルミネ
ッセンス法に、１）分析した。
組織中のエネルギ−ｉ（ｍｅ）ｖ、次のアトキンソンの
弐を用いて計算しｍｏ ＡＴＰ　＋　ＡＤＰ　＋　ＡＭＰ 得られた結果を表置に示した。コントロールラットでは
、低酸素症にＬつて組織ＡＴＰレベルが下降（−７４，
２％）しており、モノ及びジホスフェート化合物（ＡＭ
Ｐ　、　　ＡＤＰ　）は上昇している。これは全エネル
イー値の下降（−２５，３％）ｒ示している。
ビラセタムｖ３００■／ｍ投与した場合には、はんのわ
ずρ・しか保護作用ケ発揮せず、低酸素症によるＡＴＰ
レベルの下１４ｗ　５．９９６しか阻止できない。
同じ投与量で、メクロフエノキサートは、低酸素症にＬ
るＡＴＰレベル、エネルイー１の下降をそｎぞｎ　５９
．７　％、６９．６％阻止する。これに対し本発明の化
合物は、１００１）１９／に９あるいは５０１ｎ９／に
９の投与量で同じ効果を発揮する。
同じ条件下で、ピリチノールは１００１）１＆／に９の
投与量で更にわずかの効果ケ発揮するにすぎなへＡＴＰ
の下降を２６憾阻止し、他方エネルイー量全３５優阻止
する。従って抗低酸素症効果を発揮するためには３００
ＷＪｇ／に９の島投与社が必要であム表　　厘 ラットの急性低酸素症 ６１］ 例４０ ２−（２，５−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−
６−フェニル−６−ベ ンゾ７ラニル）−１−（４−（６，４ −メチレンゾオキシベンジル〕ピペラ ジエル〕−１−オキソエタン塩酸塩　　　２０Ｑ？コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　１５■ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　２５ノψタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５Ｉす（Ａ３ゼラチンカプ
セル用）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状もし
    くは分岐状アルキル、またはハロゲン原子、炭素数１〜
    ４のアルコキシもしくは炭素数１〜４のアルキルで置換
    されていてもよいフェニルを表わし； Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数
    １〜４のアルキル、または炭素数１〜４のアルコキシを
    表わし； Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状
    のアルコキシ、またはベンジルオキシを表わすか、ある
    いは 一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔ここで、Ｘ及びＹは同じであつても異なつていてもよ
    く、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アルキル； 一般式（Ａ＿１） −ＣＨＺ−ＣＯＯＨ（Ａ＿１） （ここでＺは水素原子、炭素数１〜４の直鎖状もしくは
    分岐状アルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、
    ４−イミダゾリルメチレン、または炭素数１〜４のアル
    キルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいベンジ
    ルを表わす）で表わされる基； 一般式（Ａ＿２） −ＣＨ＿２Ｗ（Ａ＿２） （ここでＷは炭素数３〜９の直鎖状もしくは分岐状ジア
    ルキルアミノメチレン、炭素数１〜４のアルキルで置換
    されていてもよい２−ピロリジニル、ベンジル、１−イ
    ソクロマニル、または、１−イソキノリルを表わす）で
    表わされる基；または ＸとＹが結合している窒素原子と一緒になつて２−カル
    ボキシ−２−ピロリジニル、４−モルホリニル、フェニ
    ルもしくは炭素数７〜１０のアルコキシフェニルで置換
    されていてもよいピペリジノ、または１−ピペラジニル
    （４位が炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２
    〜５のカルボキシアルキル、炭素数１〜４のアルキルで
    置換されていてもよいベンジル、３，４−メチレンジオ
    キシベンジル；炭素数１〜４のアルキル、トリフルオロ
    メチルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
    ル；または炭素数１〜４のアルキルもしくはトリフルオ
    ロメチルで置換されていてもよいピリジルで、置換され
    ていてもよい）を表わす〕 で表わされる基を表わす） で示される化合物のラセミ体、光学異性体、及びそれが
    塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に許容し得る無
    機酸もしくは有機酸との付加塩あるいはそれが塩化可能
    な酸性基を有する時は薬学的に許容し得る無機塩基もし
    くは有機塩基との付加塩。
  2. （２）式（ I ）においてＲ＿２がハロゲンである請求
    項（１）記載の化合物のラセミ体、光学異性体、及びそ
    れが塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に許容し得
    る無機酸もしくは有機酸との付加塩あるいはそれが塩化
    可能な酸性基を有する時は薬学的に許容し得る無機塩基
    もしくは有機塩基との付加塩。
  3. （３）２−（５−フルオロ−２，６−ジヒドロ−２−オ
    キソ−６−フェニル−３−ベンゾフラニル）−１−〔４
    −（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジニル
    〕−１−オキソエタン及び薬学的に許容し得る酸との付
    加塩。
  4. （４）Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
    −オキソ−３−フェニル−６−ベンゾフラニル）アセチ
    ル〕−Ｎ−メチルフェニルアラニン及び薬学的に許容し
    得る塩基との付加塩。
  5. （５）２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−６−フェニル−３−ベンゾフラニル）−１−〔４−
    （５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジニ
    ル〕−１−オキソエタン及び薬学的に許容し得る酸との
    付加塩。
  6. （６）Ｎ−メチル−Ｎ−ジエチルアミノエチル−２−（
    ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェ
    ニル−３−ベンゾフラニル）アセトアミド及び薬学的に
    許容し得る酸との付加塩。
  7. （７）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は式（ I ）で定義したのと
    同じ意味を示す） で表わされる、２−ベンゾフランを、一般式（III）−
    ＢｒＣＨ＿２ＣＯＲ′（III） （式中、Ｒ′は炭素数１〜４のアルコキシ、またはベン
    ジルオキシを示す） で表わされるアルキルもしくはベンジルブロモアセテー
    トと縮合せしめて一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ′、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記定義と同じ意味
    を示す） で表わされる誘導体を形成せしめ； 次いで場合によりこの誘導体を接触還元に付して一般式
    （ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記定義と同じ意味を示す
    ） で表わされる２−（２，６−ジヒドロ−２−オキソ−６
    −ベンゾフラニル）酢酸誘導体を得；次いで式（ I ｂ
    ）の誘導体を、必要に応じて、薬学的に許容し得る塩基
    との付加塩とし、あるいは式（ I ｂ）の誘導体をチオ
    ニルクロライドと反応せしめて一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記定義と同じ意味を示す
    ） で表わされるアシルハライドを得、次いで一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ及びＹは式（ I ）で定義したのと同じ意味
    を示す） で表わされる第２級アミンと縮合せしめて一般式（ I
    ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＹは上記定義と同じ意
    味を示す） で表わされる対応するアミドを形成せしめ；次いで必要
    に応じて、得られる化合物が塩化可能な酸性基を有する
    時は薬学的に許容し得る塩基との付加塩とし、それらが
    塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に許容し得る酸
    との付加塩とする、 ことからなる請求項（１）記載の一般式（ I ）の化合
    物の製造法。
  8. （８）薬学的に許容し得る非毒性で不活性な担体あるい
    は賦形剤とともに、活性成分として請求項（１）から（
    ６）のいずれか１項記載の化合物を含む薬学的組成物。
  9. （９）血中酸素欠乏及びエネルギー欠乏に関連した疾患
    あるいは脳老化の治療に有用な、請求項（１）〜（６）
    のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを活性成
    分として含む、請求項（８）記載の薬学的組成物。
JP63044081A 1987-02-27 1988-02-26 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 Granted JPS63227582A (ja)

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