JPH0273062A - インドロン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、インドロン誘導体、およびその製造法、なら
びにその治療への適用に関するものである。

（課題を解決するための手段） 本発明は、式（１）二 ［式中、 １文、は水素原子または）＼ロゲン原子もしくは（Ｃ〜
Ｃ，）アルキル基であり、 Ｒ７は水素原子または（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル基であり
、 Ｒ３は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基または５−
（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基であり、Ｒ，はフェニル基、
クロロフェニル基、ナフチル基、７−メドキンー１−ナ
フチル基、６−ノドキシ−ｌ−インダニル基、２−メト
キ／−６−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基
、インキノリル基、７−ノドキシ−ｌ−イソキノリル基
、７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−ｌナ
フチル基または７−フルオロ−１−ナフチル基である］ で示されるインドロン誘導体を提供するものである。

本発明化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を有し
ている。

これらの化合物のジアステレオ異性体および鏡像異性体
は本発明の一部である。

本発明化合物は下記反応式１および２に示されている反
応式にしたがって製造することができる。

反応式１ ％式％ 反応式２ ３）　Ｅｔ３Ｎ 化合物（１）において、Ｒ３がＨである場合、化合物は
反応式ｌに従って製造される。すなわち、化合物（ｎ）
、４−Ｒ，−ベンゼンアミンを次亜塩素酸ｔｅｒドブチ
ルと反応させ、次いで３−エチルチオ−γ−ブチロラク
トンと反応させ［ワグナ−（Ａ、　Ｆ、　Ｗａｇｎｅｒ
）、ＩＪｓ　２，８４２，５９０．　ＣＡ　５２１Ｂ２
２０　ｄ］、最後にトリエチルアミンと反応させて化合
物（ＩＩＩ）を得て、これをトシレートに変換し、ｌ−
Ｒ。

ピペラジン（■）と反応させて化合物（Ｖ）を得、次い
で、 コノ化＝物（Ｖ）を直接脱硫して、Ｒ７が１１である化
合物（１）を得るか、 この化合物を、水素化ナトリウムの存在下、化合物Ｒ，
Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）と反応させ、次
いで中間化合物を脱硫して、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル基である化合物（ｒ）を得ることができる。

化合物（ｒ）において、Ｒ８がＩ］以外のものである場
合、化合物は反応式２に従って製造される。

すなわち、４−Ｒ，−ベンゼンアミン（ｎ）を次亜塩素
酸Ｌｅｒｔ−ブチルと反応させ、次いで２−エチルチオ
−２−Ｒ１−エタン酸エチルと反応させ、次にトリエチ
ルアミンと反応させて化合物（Ｖｌ）を得、これを水素
化ナトリウムの存在下、化合物Ｒ，Ｘと反応させ、次い
で中間化合物を脱硫して化合物（■）を得、これを化合
物（■）と反応させて化合物（１）を得ることができる
。

化合物（ＩＩ）は文献に開示されている。化合物（ＩＶ
）は本出願人によるフランス国特許第８１１１／ｌｏ、
　４８１号または欧州特許出願第８９４０１３３０．９
号に、もしくは文献に開示されている。

化合物（■）は、文献に開示されている慣用の方法に従
って化合物（［Ｖ）から製造される。

基：（Ｃ１（、）ｔＮ　　Ｎ−Ｒ４中に不斉炭素原子を
有する本発明の化合物は、立体特異合成によって、すな
わち、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＶ）で示
されるピペラジンの鏡像異性体との反応によって製造す
ることができる鏡像異性体の形態で存在することができ
る。下記の実施例５および６において、この製造法につ
いて詳述する。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳述する。

元素分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって
、化合物の構造を確認した。

実施例１５−フルオロ−３−＋２−［４−（７−メドキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロ−１ナフチル）−１
−ピペラジニル］エチルｌ−１，３ジヒドロ−２（２Ｈ
）−インドロンΦフマル酸塩塩化メチレン６５０ｆｆ（
に４−フルオロアニリン２２．２９（０，２モル）を溶
解した溶液を−６５°Ｃに冷却し、次いてＣＨｔｃ　（
！ｔ　９０　ｍＱに溶解した次亜塩素酸ｔ−ブチル２１
．４＋ｖＱを滴下した。添加完了後、混合物をζ時間撹
拌し、次いでＣＨ、ＣＬ９０ｍＱで希釈した３−（エチ
ルチオ）−γ−ブチロラクトン２６．２９（０，２モル
）を、約１時間のうちに添加した。

混合物を一６５°Ｃで２時間撹拌し続け、ＣＨ。

Ｃｆ２，９Ｍで′希釈したトリエチルアミン２７，５ｍ
Ｑを添加した。混合物の温度を２０°Ｃに戻し、晩装置
した。反応混合物を水に注ぎ、静置し、有機相を分離し
、乾燥させ、慮過して、蒸発させた。

得られた固体をシリカクロマトグラフィー（溶離液：酢
酸エチル）によって精製した。

３−（エチルチオ）−５−フルオロ−３−（２ヒドロ牛
ジエチル）−１，３〜ジヒドロ−２（２Ｈ）インドロン
が得られた。

融点：１２５°Ｃ０ ピリジン１５Ｍに３−（エチルチオ）−５−フルオロ−
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３ジヒドロ−２（
２Ｈ）−インドロン１９ｙ（０，０７５モル）を溶解し
た溶液を約５°Ｃに冷却した。

次に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル１５６９（０
，０８２モル）を滴下した。

混合物の温度を２０°Ｃに戻し、この混合物を一晩放置
した。この混合物を水に注ぎ、酸性化し、Ｃｌ−１，Ｃ
Ｑｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。

３−（エチルチオ）−５−フルオロ−３−（２ヒドロキ
シエチル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）インドロン
・トシレートが得られた。

融点：１０５°Ｃ０ ２（２Ｈ）−インドロン・トシレート １−（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−
１−ナフチル）ピペラジン８．１９（０，０３２８モル
）と３−（エチルチオ）−５−フルオロ−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）〜１．３−ジヒドロ２（２Ｈ）−イン
ドロン６、７ｇ（０，Ｏｌ　６４モル）との混合物を１
１０°Ｃに１時間加熱した。

混合物を冷却し、シリカクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル／ＣＨ，Ｃ（！、、５０：５０）で精製した
。

油状物が得られ、これをそのまま次の工程に用いた。

テトラヒドロ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル］エ
チルｌ−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン・
フマル酸塩が得られた。

融点：１３６°Ｃ０ 火穐Ｍ２　５−フルオロ−１−メチル−３−（２［４−
（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］エチル）１，３
−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン・フマル酸塩 上記誘導体４．７９（０，０１モル）をエタ／−ル１０
０Ｘ＋２に溶解し、これを不活性化ラニーニ、２ケル３
０９の存在下で２時間還流した。

このニッケルを濾去し、エタノールで洗浄し、次いで濾
液を蒸発させた。

エタノール／エーテル混合液中に、５−フルオロ−３−
（２−［４−（７−メドキシー１．２，３．４１−ナフ
チルピペラジン３１．６９（０，１４８モル）および３
−（エチルチオ）−５−フルオロ−３（２−ヒドロキシ
エチル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドＯ：
Ｊ−）シレート３０．５ｇ（０゜０７４モル）を出発物
質として、工程１．３に記載の方法に従って、標記生成
物を得た。

融点：１７４〜１７５℃。

２．２３−エチルチオ−５−フルオロ−ｌ−メチル−３
−＋２−［４−（１〜ナフチル）−１−ビペラジニル］
エチルｌ−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン ＤＭＦ２５肩ｇに溶解した上記化合物３．２９（０゜０
０５モル）を、ＤＭＦ２５ｍ（に５０％ＮａＨ０゜２５
（０，００５５モル）を懸濁させた懸濁液に添加した。

水素の発生が終了した後、ヨウ化メチル０．５１１Ｑを
添加し、次いで混合物を５０°Ｃに２時間加熱した。

混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。通常の処理後
、３−１２−［１−（１−ナフチル）ピペラジニル］エ
チル１−３−エチルチオ−５−フルオロ−１−メチル−
１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロンを油状物と
して回収した。これを工程ｌ。

４に記載の方法を用いて脱硫した。

５−フルオロ−１−メチル−３−（２−［４−（１ナフ
チル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−１，３ジヒドロ
−２（２Ｈ）−インドロン・フマル酸塩が得られた。

融点１９８〜２００°Ｃ０ 実施例３５−フルオロ−１，３−ジメチル−３−（２−
［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］エチルｌ
−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン ロン ４−フルオロアニリン２４．４ｙ（０，２２モル）、次
亜塩素酸し一ブチル２６．２ｍ（および２−（エチルチ
オ）プロピオン酸エチル３５．７９（０，２２モル）を
出発物質として、工程１．１の記載に従って、標記化合
物を製造した。

融点：１１３〜１１４℃。

ンドロン ５０％ＮａＨ２，６９（０，０５５モル）およびヨウ化
メチル３．７Ｎを出発物質として、工程２．２の記載に
従って、３−（エチルチオ）−５−フルオロ−３−メチ
ル−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン１１．
３９（０，０５モル）をメチル化した。

融点：６３〜６５°Ｃ０ 不活性化ラニーニッケル１２０ｇの存在下、還流下、エ
タノール１５０ｚＩ２中で上記化合物２０゜５ｇを脱硫
した。

油状体の化合物が得られた。

を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。

５−フルオロ−１，３−ジメチル−３−（２［４−（１
−ナフチル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−１，３−
ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロンが得られた。

融点＝１４４〜１４６℃。

実施例４５−フルオロ−３ｉ２−［４−（７メトキシー
１−ナフチル）−１−ピペラジニルコニチルｉｌ、３−
ジヒドロ−２（２Ｈ）−インドロン ＤＭＦ１０ｘ１２に溶解した上記化合物１．６９（０゜
００９モル）を、ＤＭＦ２０ｉ＆に５０％ＮａＨＯ。

５ｙ（０，０１モル）を懸濁した懸濁液に添加した。

ナトリウムとの反応が完了した後、ＤＭＦＩＯＩＣで希
釈した１−（２−クロロエチル）−４−（１−ナフチル
）ピペラジン２．４９（０，００９モル）を添加し、次
いで混合物を６０℃に１２時間加熱した。

混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出物１−（７
−ノドキシ−ｌ−ナフチル）ピペラジン３．６６９（０
，０１５１モル）と３−（エチルチオ）５−フルオロ−
３−（２−ヒドロキシエチル）＝１．３−ジヒドロ−２
（２Ｈ）−インドロン・トシレート３．０９９（０，０
０７５５モル）との混合物ヲ１３０’Ｃニ４５分Ｆｍ　
７Ｊ１１　？ｆＪ’、　Ｌ　タ。

次に反応媒質をアルカリ性水と塩化メチレンとの間で撹
拌し、両相を安定化させ、有機相を分離し、次いて洗浄
し、硫酸マグ不ンウムで乾燥させた。

溶媒を蒸発させた後、残留ａｌｑ状物を、メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）４０　’／リカ２５０ｇのカラムを用いて塩化
メチレン／アセトン（９０：　Ｉ　Ｏ）混合１１Ｘでｌ
容離シた。

純粋な分画を濃縮すると、白色の固体２８９が得られ、
これをエーテル中で扮砕し、次いで脱水し、洗浄し、乾
燥させた。最終的に白色の固体２゜３９か得られ、この
融点は１８０〜１８２°Ｃであった。

を蒸発させた後、残存する固体を部分的にエーテル２．
２ｇに溶解した。若干量の不溶性物質を濾去し１，１苗
液を約６０ＲＱにン農縮し、冷凍型中に放置した。

数時間後、結晶した固体を脱水し、エーテルでＢＦ−浄
し、乾燥し、融点１７７〜１７８°Ｃの白色の固体３．
２７ｇを得た。

実施例５５−フルオロ−３−１２−［４−（７メトキシ
ー１，２，３．４−テトラヒドロ−１ナフチル）−１−
ピペラジニル］エチル＋−１，３ジヒドロ−２（２Ｈ）
−インドロン・フマル酸塩［右旋性異性体１ 」二記固体５ｇとラニーニッケル（予めアセトンで不活
性化した）５０９の懸濁液をエタノール３５０ＲＱ中で
３時間加熱還流した。触媒を濾過し、溶媒「右旋性異性
体１ トルエン１４０ｍ１２中に１−（７−メドキシーｌ。

２、３．４〜テトラヒドロ＝１−ナフチル）ピペラジン
の右旋性異性体１９．８ｙ（０，０８０３モル）お、上
び３＝（エチルチオ）−５−フルオロ−，３−（２ヒド
ロキ／エチル）−１，３−７ヒドロー２（２Ｈ）−イン
ドロン・トシレート１６．３９（０，０３９８モル）を
加えた混合物を２時間還流温度に加熱した。

エーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウムの存在下、ｉ９物
を撹拌した。柑が安定したらこれを分離し、混合物を水
で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。

溶離液としてＣＨ３ＣＣ，／メタノール（９８：２〜９
８・４）混合液を用いてシリカカラムクロマトグラフィ
ー処理した後、純粋な生成物１６．２ｇを得た。

をエタノール４００ＩＱ、に溶解し、添加した。／１１
合物を２時間還、Ｊ！を温度に加熱した。ニッケルを１
１・３去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。

この塩」、（の形態の化合物は、１１４°Ｃで溶融した
。

ｉヒられた化合物のフマル酸塩を、エタノールとエーテ
ルとの混合液中で製造した。融点、１３２’ｃ０［α］
＋：０＝７　ｓ、　５°。ｃ−１，０４メタノール。

実施例６５−フルオロ−３−＋２−［４−（７メトキシ
ー１，２，３．４−テトラヒドロ−ｌナフチル）−１−
ピペラジニル］エチルｌ−１，３ジヒドロ−２（２Ｈ）
−インドロン・フマル酸塩［左旋性異性体］ アセトン７００村中に加えたラニーニッケル１０６ｇを
２時間還流温度に加熱し、次いで混合物をアルコールで
洗浄した。

次いで、得られた化合物１６９（０，０３３モル）［左
旋性異性体］ トルエン１５５肩Ｑ中に１−（７−メドキシーｌ。

２、３．４−テトラヒドロ−１−ナフチル）ピペラジン
の左旋性異性体１３．９９（０，０５６４モル）、３−
（エチルチオ）−５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ
エチル）−１，３−ジヒドロ−２（２）１）インドロン
・トシレート２０．０６ｇ（０，０４９０モル）および
炭酸水素ナトリウム９．４ｇ（０，１１２モル）を加え
た混合物を油浴中で９時間１００℃にした。

無機塩を濾去し、次いで濾液を蒸発させた。

溶離液としてＣＨ，ＣＩ２！／メタノール（９７：３）
混合液を用いて、シリカカラムクロマトグラフィー処理
した後、純粋な生成物１９．４ｙを得た。

［α見０−−８１．５°。

の混合物に添加した。混合物を強く撹拌しながら、１時
間還流温度に加熱した。

ラニーニッケルを濾去し、減圧下、濾液を蒸発させ、混
合物をエーテルに取った。若干量の不溶性物質を濾去し
た。蒸発させた後、塩基形態の生成物が得られた。

エタノール／エーテル混合液中、この化合物のフマル酸
塩が得られた。

プロパツール中で再結晶化した後、得られた生成物は１
３２°Ｃで溶融した。

［α］ａ’−−７８，３°Ｃｏｃ＝１．０４メタ／−ル
。

下記第１表に、実施例と同様にして製造した本発明化合
物を例示する。

（以下、余白） ラニーニッケル１２７ｇをアセトン８５０　ｆｆ（中で
２時間沸騰させた。相か安定した後、アセトンを分離し
、エタノールで２回洗浄した。

上記で得られた化合物１９．３９（０，０４モル）を無
水エタノール４８０ｍＱ、に溶解した溶液を、こ第１表 第１表の続き 第１表の続き 第１表の続き 本発明化合物について一連の薬理試験を行った結果、治
療活性を有する物質として有用であることがわかった。

本発明化合物の５−ＨＴＩＡ型セロトニン作動性レセプ
ターに対する親和性に関する研究を行った。

ラント海馬において、本発明化合物は、ゴズラン等（Ｇ
ｏｚｌａｎ　ｅＬ　ａｌ、）［Ｎａｔｕｒｅ、　（１９
８３）、３０５．１４０−１４２］に記載されている、
標識化された特異的リガンド、［３Ｈ］−８−ヒドロ牛
シー２−ジプロピルアミノテトラリン（以下、［３Ｈ］
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴと略記する〉にとって代わる。

使用した動物は体重１６０〜２０．０９のスプラーギュ
ードウーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の雄性
ラットであった。話頭後、その脳を取り出し、海馬を切
除した。この組織を、塩酸でｐＨを７．４に調節した５
０ｘＭ）リス（Ｔｒｉｓ）緩衝液ｌＯ容量中、ウルトラ
−、ターラックス・ポリトロン（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ
ａｘＰｏｌｙｔｒｏｎ）装置で最大速度の半分の速度で
３０秒間粉砕した（　１１Ｑ当たり新鮮な組織１００ｙ
９に相当する）。ホモジナイズした組織を、毎回４８，
０００Ｘｇで遠心し、冷却した新しい緩衝液中にベレッ
トを１０分間再懸濁することによって、４°Ｃで３回洗
浄した。最後に、このペレットを緩衝液に懸濁し、５Ｑ
ｘＭ緩衝液１ｊ１１２当たり最初の組織１００ｇｇの濃
度を得た。次いで、懸濁液を３７°Ｃで１０分間インキ
ュベートした。

ＩＯμＭパルキリンを含有する緩衝液（最終ｆｆ１１１
１２）中で膜懸濁液ｌＯμｇをインキュベートすること
によって、［’Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合を測
定した。

インキュベーション後、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）
ＧＦ／Ｂフィルターによる濾過によって膜を回収し、こ
れを水冷緩衝液５肩ｅずつで３回洗浄した。

／ンチレーション液中でフィルターを抽出し、その放射
活性を液体シンチグラフィーによって測定した。［’Ｈ
］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、フィルターに
残存した放射活性の量として定義され、１０μＭ５−ヒ
ドロキシトリプタミン中で相互インキュベートすること
によって抑制することができる。ＩｎＭの濃度の［’Ｈ
］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴでの特異的結合は、フィルター
上で回収した全放射活性の７０〜８０％であった。

彼験化合物の各濃度について、［３Ｈ］−８−○Ｈ−Ｄ
ＰＡＴとの結合の抑制率を測定し、次いでｒｃｓｏａ度
、即ち、結合を５０％抑制する濃度を測定した。

本発明化合物について、Ｉｃ−ｏ値はｏ、ｏｏｉ〜０．
３μＭであった。

本発明化合物の中枢系に対する活性は、エイチ・デポ−
ター（Ｈ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ）［５１ｅｅｐ　１９
７６．３ｒｄ　Ｅｕｒｏｐ、　Ｃｏｎｇｒ、　５ｌｅｅ
ｐ　Ｒｅｓ、、Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ　１９７６．３
５８−３６１（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂａ５ｅｌ　１９７７
）］によって開示されている方法に従って、ネコの、レ
セルピンによって生起されるｒ　Ｐ　Ｇ　Ｏ（ｐｏｎｔ
ｏｇｅｎｉｃｕｌｏｏｃｃｉｐｉＬａｌ）スノでイクス
」に及ぼす効果によって評価した（ＰＣＯＲ試験）。

人工呼吸下、クラーレ麻痺したネコに、レセルピン０．
７５ｍ９／＆ｇの腹腔内注射から４時間後、被験化合物
の蓄積用量を３０分毎に静脈内投与した（０．０１〜３
ｍ９／　ｋｙ）。皮質および深部（外側の線状体）の電
極を用いて、脳波活性およびフェーズ（ＰＧＯ−Ｒスパ
イク）活性を得る。被験化合物の各投与について、ＰＧ
Ｏスパイク数の割合の減少、およびこのスパイクの数が
５０％減少する活性用量ＡＤ、。を測定した。

本発明化合物の静脈内ＡＤ、。値は０．００１〜ｌＮ９
／に９である。

試験の結果、−軟式（１）で示される本発明化合物の中
には、５−ＨＴ、Ａ型セロトニン作動性レセプターに対
して高い親和性および高い感受性を有しているものがあ
ることが示された。これらの化合物は、イン・ビボでは
、上記レセプターについて作動（アゴニスト）活性もし
くは部分的作動活性または拮抗（アンタゴニスト）活性
のいずれかを示す。

また、本発明化合物の中には、更に５ＨＴ２型レセプタ
ーに関して抗セロトニン活性を有するものもある。

この活性は、「イン・ビトロ」におけるセロトニン作動
性レセプターに特異的に結合するリガンドの置換（ＳＢ
Ｓ結合試験）、および「イン・ピボ」における末梢レベ
ルおよび中枢レベルでのセロトニンの効果のアンタゴニ
スト（各々、ＯＥＳ試験、Ａ　ＨＴ試練）によって示さ
れる。

ＳＢＳ試験二　本発明化合物を、ラットの大脳皮質のセ
ロトニン作動性（５−ＨＴ２）レセプターへのスピロペ
リドールの結合に対する置換試験にかけた。

この試験のために、ラットの脳を取り出し、皮質を切除
し、ｌ＆あたリドリス／ＨＣ＋２１衝液（ｐＨ７，４）
５０ミリモル、塩化ナトリウム１２０ミリモルおよび塩
化カリウム５ミリモルを含有している混合液ｌＯ容量中
、０℃でホモジナイズした。

均質な混合液を４０．０００ｘ９で１０分間遠心し、次
いでペレットを回収し、同じ緩衝混合液中で懸濁するこ
とによって洗浄し、再度ホモジナイズし、遠心し、この
ペレットの処理を２回繰り返した。

最後に、緩衝液１１１Ｑあたり湿潤組織１００ｘｙにな
るように最終ペレットを同じ緩衝混合液で希釈した。

次に、組織を、バルギリンｌＯマイクロモル／ｇの存在
下、３７℃で１０分間プレーインキュベーションし、次
いで濃度０．３ナノモル／Ｑの［３Ｈ］スピロペリドー
ル（比活性：２５．６Ｃｉ／ミリモル）および濃度範囲
０．０００１〜ｌＯＯマイクロモル／Ｑの被験化合物の
存在下、３７℃で２０分間インキュベーションした。

試料１１１ｅを取り出し、減圧下で濾過し、フィルター
を冷却緩衝液５酎で２回洗浄し、乾燥した。

２．５−ジフェニルオキサゾール（ｐＰｏ）５９／１２
および１．４−ビス（５−フェニル−２−オキサシリル
）ヘンゼア（ＰＯＰＯＰ）０．１９／（１（Ｄ存在下、
トルエン中で放射活性を測定した。

化合物の活性を検定するために、置換薬物の濃度の関数
として、［３Ｈ］スピロベリドールのｅＸ的結合の阻害
率をプロットして曲線を得た。ｌｃｓ。

濃度（特異的結合を５０％阻害する濃度）をグラフから
求めた。

特異的結合は、ｌＯＯマイクロモル／σの５−Ｆ（Ｔに
よって置換される結合として定義される。

本発明化合物の大部分のＩＣ６゜濃度は、１〜５０ナノ
モル／Ｑである。

ＯＥＳ試験：　本発明化合物の抗セロトニン作動活性は
、マリング等（Ｍａｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　）［Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、
１９１　（２）、３００−３１０　（１９７４）］によ
って開示された方法に従って、ラットにおけるセロトニ
ン−誘発水腫への効果によっても示された。

動物は、体重１２０〜１５０９の雄性のＣＤ系ラット（
Ｃｈ、Ｒｉｖｅｒ％Ｆｒａｎｃｅ）を用い、１８時間絶
食さぜた後、無作為的にセットに分配した。

後足の一方にセロトニン１μ９（容ｆｉｔｏ、ｌ１ｆ２
中、無菌生理食塩水に溶解した）を足底上注射する１時
間前に、１％の濃度のトゥイーン８０　（′Ｆｗｅｅｎ
８０’）に溶解するか懸濁した本発明化合物を体重１０
０ｇあたり０．５ｍ（ｌの割合で経口投与した。ユーゴ
・バジル（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ）水銀体積変動記録計
によって、セロｔ・ニン注射の１時間後に水腫の体積を
測定した。ＡＤ４ｏ（対照動物に対して水腫の体積を４
０％減少させる投与量）をグラフから求めた。

経口投与された本発明化合物のＡＤ　４Ｇは、０１〜２
ｎ／に９であった。

Ａ　ＨＴ試験・コーン（Ｃｏｒｎｅ　ｅＬ　ａｌ、　）
等［Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２０．１０
６−１２０　（１９６２）コによって開示されている方
法に従って、本発明化合物の抗セロトニン作動性を、マ
ウスに於けるＬ　、−５−ヒドロキシトリプトファン（
Ｌ−５１（ＴＰ）によって誘発される頭部９縮（ｈｅａ
ｄ　ｔｗｉｔｃｈｅｓ）の拮抗作用ニラいての効果とし
て試験した。

マウス（ＣＤＩ、雄性、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　
Ｆｒａｎｃｅ。

体重１８〜２２ｇ）に、投与ｆｆ１２５０ｘ９／ｋｇて
Ｌ５−　ｔｌ　Ｔ　Ｐを皮下注射すると同時（腹腔内投
与）または６０分前（経口投与）に、漸増量の被験化合
物または溶媒を、腹腔内的または経口的に与えた。

この５−　ＨＴ　Ｐ注射の４５分後、を縮の数を各マウ
スについて１分間数えた。

各処置について、塁縮の平均数および対照バッチに対す
る変化率を算出した。

ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）およびティンター（Ｔａｉｎｔ
ｅｒ）　［Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ
、　Ｍｅｄ、、（１９４４）、５７．２６１１のグラフ
法によって、投与量一応答曲線からＡＤｓｏ（５０％活
性投与量、即ち対照動物に対して９縮の平均数か５０％
減少する投与量）を測定した。

本発明化合物のＡＤ、。値は、腹腔内投与の場合、（、
）　、　０５〜２　ｍｇ／　ｋｙであり、経口投与の場
合、０１〜４．　Ｍ９／ｋｆｌであった。

本発明化合物は、片頭痛、不安、街病、肥満症、精神分
裂症、血管痙彎、胃腸痙？、高血圧症、および血小板凝
集の治療用として、ならびに制吐刊として有用である。

本発明化合物は、任意の適当な賦形剤とともに経口また
は非経口的に投与することができる。

日用量は、１〜＋、ｏｏｏｕ９の範囲である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルキル基であり、 Ｒ＿２は水素原子または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基
   であり、 Ｒ＿３は水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基また
   はＳ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であり、Ｒ＿４は
   フェニル基、クロロフェニル基、ナフチル基、７−メト
   キシ−１−ナフチル基、６−メトキシ−１−インダニル
   基、２−メトキシ−６−ピリジル基、３−メトキシ−２
   −ピリジル基、イソキノリル基、７−メトキシ−１−イ
   ソキノリル基、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１−ナフチル基または７−フルオロ−１−ナフ
   チル基である］ で示されるインドロン誘導体、およびそのジアステレオ
   異性体および鏡像異性体、ならびにその医薬的に許容さ
   れる酸付加塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される４−Ｒ＿１−ベンゼンアミンを次亜塩素酸ｔ
   ｅｒｔ−ブチルと反応させ、次いで、３−エチルチオ−
   γ−ブチロラクトンと反応させ、最後にトリエチルアミ
   ンと反応させて、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を得、これをトシレートに変換し、式
   （IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される１−Ｒ＿４−ピペラジンと反応させて式（Ｖ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を得、次いで、 この化合物（Ｖ）を脱硫して、Ｒ＿２がＨである化合物
   （ I ）を直接得るか、 この化合物を、水素化ナトリウムの存在下、化合物Ｒ＿
   ２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）と反応させ、
   次いで中間化合物を脱硫して、Ｒ＿２が（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキル基である化合物（ I ）を得ること を特徴とするＲ＿３がＨである請求項１に記載の化合物
   （ I ）の製造方法（各式中、Ｒ＿１およびＲ＿４は請
   求項１の定義と同じである）。 ３、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される４−Ｒ＿１−ベンゼンアミンを次亜塩素酸ｔ
   ｅｒｔ−ブチルと反応させ、次いで２−エチルチオ−２
   −Ｒ＿３−エタン酸エチルと反応させ、次にトリエチル
   アミンと反応させて、式（VI）：▲数式、化学式、表等
   があります▼（VI） で示される化合物を得、これを、水素化ナトリウムの存
   在下、化合物Ｒ＿２Ｘと反応させ、次いで、中間化合物
   を脱硫し、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物を得、これを式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で示される化合物と反応させて化合物（ I ）を得るこ
   と を特徴とするＲ＿３がＨ以外のものである請求項１に記
   載の化合物（ I ）の製造方法（各式中、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１の定義と同じであり
   、Ｘはハロゲン原子である）。 ４、請求項１に記載の化合物を含有していることを特徴
   とする医薬生成物。 ５、請求項１に記載の化合物を含有し、適当な賦形剤を
   含有することを特徴とする医薬組成物。