JPS632280B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイドアルデヒドの製造方法に関
するものである。詳しくは、黄体ホルモン（プロ
ゲステロン）、副腎皮質ホルモン（ヒドロコルチ
ゾン、コルチゾン、プレドニソロン、プレドニソ
ン等）の製造のための中間体、即ち22・23−ビス
ノルコラー４−エン−３−オン−22−アールおよ
び22・23−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−
オン−22−アールの製造方法に関するものであ
る。

近年、22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラ
ー４−エン−３−オンおよび22−ヒドロキシ−
22・23−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−オ
ンが、コレステロールあるいはシトステロール等
のステロール類より、ミコバクテリウム属に属す
る微生物によつて大量安価に生産されることが判
つた。（たとえば、特開昭54−67094号公報、同54
−67095号公報、西独特許2571560号公報参照） 一方、22・23−ビスノルコラー４−エン−３−
オン−22−アールは黄体ホルモン（プロゲステロ
ン）製造の重要な中間体であり、更にブロゲステ
ロンはヒドロコルチゾン製造の中間体であること
から、副腎皮質ホルモン製造の中間体でもあるこ
とは公知の事実である。（たとえば、L.F.フイー
ザ（Fieser）とM.フイーザー（Fieser）、“ステ
ロイズ（steroids）”675ページ（1959年）アメリ
カ国参照） 従つて、22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコ
ラー４−エン−３−オンから22・23−ビスノルコ
ラー４−エン−３−オン−22−アールを製造する
ことは工業的にきわめて重要である。

更に、プレグナー１・４−ジエン−３・20−ジ
オンはジヤーナルオブオーガニツクケミストリ−
（J.Org.Chem.）、33巻、3294ページ（1968年）ア
メリカ国に記載の方法により17α−ヒドロキシ−
プレグナー１・４−ジエン−３・20−ジオンに誘
導でき、次いで醗酵法による11β位への水酸基の
導入そして特公昭50−8080号公報記載の方法によ
つて21位に水酸基を導入してプレドニソロンに誘
導できる。したがつて22−ヒドロキシ−22・23−
ビスノルコラー１・４−ジエン−３−オンから
22・23−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−オ
ン−22−アールそして、プレグナー１・４−ジエ
ン−３・20−ジオンを製造することも極めて工業
的に重要である。

従来、アルコール類からアルデヒド類を得る方
法としては、三酸化クロム−ピリジン錯体で酸化
する方法が一般的に知られている。たとえばテト
ラヘドロンレタース（Tetrahedron Letters）、
3363ページ（1968年）、イギリス国およびジヤー
ナルオブオーガニツクケミストリー（J.Org.
Chem.）、26巻、4814ページ（1961年）、アメリカ
国同誌35巻、4000ページ（1970年）には、脂肪族
アルコールから対応するアルデヒドが90％以上の
収率で得られることが報告されている。しかし、
22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラー４−エ
ン−３−オン、22−ヒドロキシ−22・23−ビスノ
ルコラー１・４−ジエン−３−オンの場合には60
〜70％収率でしか対応するアルデヒドは生成しな
い。しかもクロム化合物はその毒性の為廃棄処理
に多大なコストがかかり、本方法は工業的製法と
して有利とは云えない。

一方、近年、E.J.コーリー（Corey）によつて、
ジメチルスルフイドに塩素あるいはＮ−クロルコ
ハク酸イミド等の酸化剤を作用させて得られるジ
メチルスルホニウムイオンがアルコールをアルデ
ヒドに選択率よく酸化することが報告された。ジ
ヤーナルオブアメリカンケミカルソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）94巻、7586ページ（1972年）ア
メリカ国、参照。

本発明者らは、22−ヒドロキシ−22・23−ビス
ノルコラー４−エン−３−オン、から22・23−ビ
スノルコラー４−エン−３−オン−22−アール、
22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラー１・４
−ジエン−３−オンから22−ヒドロキシ−22・23
−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−オン−22
−アールを製造する工業的製法を研究し、上記の
ジメチルスルホニウムイオンによる反応を22−ヒ
ドロキシ−22・23−ビスノルコラー４−エン−３
−オンと22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラ
ー１・４−ジエン−３−オンに適用し、それに改
良を加えて高収率で対応するアルデヒドを得るこ
とができ本発明を完成した。

すなわち、本発明の要旨は一般式（） （式中、Ａ環の１〜２位間の点線は、単結合また
は二重結合であることを表わす。以下の式でも同
様とする。） で示されるステロイドアルコールを、ハロゲン化
炭化水素および環状エーテルから選択される溶媒
と芳香族炭化水素とからなる混合溶媒中、ジメチ
ルスルホニウムイオンと接触させて酸化し、一般
式（） で示されるステロイドアルデヒドを製造すること
を特徴とするステロイドアルデヒドの製造方法に
存する。

以下、本発明の方法について述べる。

ジメチルスルホニウムイオンは例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒
中で調製されうる。即ちＮ−クロルコハク酸イミ
ド或いは塩素ガスを溶解した芳香族炭化水素溶液
に、ジメチルスルフイドの上記芳香族炭化水素溶
液を加える。この際、ジメチルスルフイドはＮ−
クロルコハク酸イミドあるいは塩素に対し、1.2
〜2.0倍モル好しくは1.3〜1.7培モル加える。反応
温度は10℃〜−10℃、好しくは5゜〜−５℃であ
る。

調製されたジメチルスルホニウムイオン溶液
に、22−ヒドロキシ−22・23−ビスコラ−４−エ
ン−３−オン又は、22−ヒドロキシ−22・23−ビ
スノルコラー１・４−ジエン−３−オン（以下、
この両者を総称して22−ヒドロキシステロイドと
いう）の溶液を加える。反応温度は−10゜〜−30
℃、好しくは−15゜〜−25℃である。22−ヒドロ
キシステロイドの量は、Ｎ−クロルコハク酸イミ
ドあるいは塩素に対し、1.0〜0.1倍モル好しくは
0.8〜0.5倍モルである。ここで特に重要なのは22
−ヒドロキシステロイドを溶解する溶媒であり、
ジクロルメタンクロロホルム等のハロゲン化炭化
水素およびテトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテルが特に好ましいことである。勿論、
両者を併用してもよい。他の溶媒、たとえばトル
エン、ベンゼン等の芳香族炭化水素では22−ヒド
ロキシステロイドは0.3％程度しか溶解せず、た
めに22−ヒドロキシステロイドの充分なる転化率
を得ることがむずかしい。

22−ヒドロキシステロイドの溶解溶媒をハロゲ
ン化炭化水素または環状エーテルにした場合、反
応溶媒は芳香族炭化水素溶媒とハロゲン化炭化水
素または環状エーテルとの混合溶媒となる。この
混合溶媒の組成が反応成績に重大な影響を与える
ことが判つた。芳香族炭化水素の割合が多い場合
には、22−ヒドロキシステロイドの溶解度が低下
するため、22−ヒドロキシステロイドが析出して
しまう恐れがある。一方、22−ヒドロキシステロ
イドに対し大きな溶解力を有するハロゲン化炭化
水素、環状エーテル等の極性の高い溶媒の割合が
多い場合には、22−ヒドロキシステロイドのヒド
ロキシル基がメチルチオメチル基で置換されたメ
チルチオメチルエーテル類が多量に副生し、目的
とするステロイドアルデヒドの収率を著るしく低
下させる。収率よくステロイドアルデヒドを得る
には、芳香族炭化水素類とハロゲン化炭化水素お
よび環状エーテルの組成は１：１〜４：１特に
1.5：１〜2.5：１（体積比）にすることが好まし
い。

以下の実施例で本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施
例に限定されない。

実施例 １ Ｎ−クロルコハク酸イミド8.0ｇを150mlのトル
エンに溶解し０℃に冷却する。一方、ジメチルス
ルフイド６mlをトルエン50mlに溶解した溶液を、
前記のＮ−クロルコハク酸イミド溶液に15分間で
滴下する。０℃で１時間撹拌後、−22℃に冷却す
る。

これに、22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコ
ラー１・４−ジエン−３−オン6.0ｇをジクロル
メタン100mlに溶解した溶液を１時間に亘つて滴
下する。滴下終了後2.0時間撹拌を続ける。トリ
エチルアミン６ｇをトルエン５mlに溶解した溶液
と加えたのち室温まで昇温する。エーテル200ml
を加え、１％塩酸水溶液を加えて撹拌後分液す
る。分液水層が酸性になるまで同操作を繰返し酸
性になつたら有機層は水洗する。

有機層は乾燥剤で乾燥後、有機溶媒を蒸留で除
去すると6.54ｇの白色結晶を得る。本結晶は液体
クロマトグラフイーで分析した結果、22・23−ビ
スノルコラー１・４−ジエン−３−オン−22−ア
ールを80.1％含むことが判る。収率90.3モル％ 実施例 ２ 実施例１と同様の操作で22−ヒドロキシ22・23
−ビスノルコラー４−エン−３−オンから22・23
−ビスノルコラー４−エン−３−オン−22−アー
ルが92.3モル％の収率で得られる。

実施例 ３ 実施例１と全く同様の操作を行い、但し、22−
ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラー１・４−ジ
エン−３−オン6.0ｇをジクロルメタン200ml溶解
して加え、反応溶媒中のトルエンとジクロルメタ
ンの割合を１対１とした場合、22・23−ビスノル
コラー１・４−ジエン−３−オン−22−アールの
収率は81.0モル％であつた。

実施例 ４ 実施例１と全く同様の操作を行い、但し22−ヒ
ドロキシ−22・23−ビスノルコラー１・４−ジエ
ン−３−オン6.0ｇを1000mlのトルエンに溶解し
加え、トルエン溶媒中で実施した場合には22・23
−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−オン−22
−アールは57.7モル％の収率である。この際、未
反応22−ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラー
１・４−ジエン−３−オンが39.0％残存する。

実施例 ５ Ｎ−クロルコハク酸イミド8.0ｇを150mlのジク
ロルメタンに溶解し０℃に冷却する。一方、ジメ
チルスルフイド６mlをジクロルメタン50mlに溶解
した溶液を調製しこれをＮ−クロルコハク酸イミ
ド溶液に加える。０℃で１時間撹拌する。

−22℃に冷却後、実施例１に記載した様に22−
ヒドロキシ−22・23−ビスノルコラー１・４−ジ
エン−３−オン6.0ｇをジクロルメタン100mlに溶
解した溶液を調製し−22℃で反応させる。

22・23−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−
オン−22−アールが74.7モル％で得られる。

参考例 １ ピリジン3.0ml、ジクロルメタン45mlの混合物
に三酸化クロム1.8ｇを加える。20℃で30分間撹
拌する。

４℃に冷却後、22−ヒドロキシ−22・23−ビス
ノルコラー１・４−ジエン−３−オン1.0ｇをジ
クロルメタン10mlに溶解し前述の三酸化クロム溶
液に滴下する。20℃で２時間撹拌する。

反応物にエーテルを加え、不溶物を過して除
去する。エーテル層は水洗したのち濃縮すると
0.81ｇの結晶を得る。

本結晶には22・23−ビスノルコラー1.4−ジエ
ン−３−オン−22−アールが83.4％含まれてい
た。収率68.4モル％ 参考例 ２ 22・23−ビスノルコラー１・４−ジエン−３−
オン−22−アール0.5ｇ、酢酸第２銅8.0mg、２・
2′−ジピリジル7.0mgを5.0mlのジメチルホルムア
ミドに溶解する。トリエチレンジアミン0.17ｇを
加えたのち、40℃で空気を吹き込む。

19時間空気を吹き込みながら撹拌したのち、反
応物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム層
は１％塩酸水溶液で洗つたのち、水で洗う。乾燥
剤で乾燥後、溶媒を蒸発させると0.46ｇの白色結
晶を得る。本結晶を液体クロマトグラフイーで分
析すると、87.4％のプレグナー１・４−ジエン−
３・20−ジオンを含むことが判る。収率83.8モル
％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ａ環の１〜２位間の点線は、単結合また
   は二重結合であることを表わす。以下の式でも同
   様とする。） で示されるステロイドアルコールを、ハロゲン化
   炭化水素および環状エーテルから選択される溶媒
   と芳香族炭化水素とからなる混合溶媒中、ジメチ
   ルスルホニウムイオンと接触させて酸化し、一般
   式（） で示されるステロイドアルデヒドを製造すること
   を特徴とするステロイドアルデヒドの製造方法。