JPS5844680B2 - ３−（１７ ベ−タ − ヒドロキシアンドロスト −４− エン −３− オン −１７ アルフア− − イル ） プロピオラクトンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクトンの製
造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は抗アルドステロン性利尿剤お
よび降圧剤として有用な３−（３−オキソ−７α−アセ
チルチオ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−１７α−イル）フロヒオ※※ラクトン（以下スピロノ
ラクトンと略す。

）の中間体となる３−（１７β−ヒドロキシアンドロス
ト４−エン−３−オン−１フα−イル）フロビオラクト
ンの製造法に関する。

本発明方法で得られる３−（１７β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−エフαイル）プロピオラ
クトンを原料として、以下に図示する方法によりスピロ
ノラクトンを製造することができる。

スピロノラクトンの製造法としては、３β−ヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−１７−オンを出発原料とする
方法が知られている。

この方法によれば３β−ヒドロキシアン］・加ストー５
−エンー１７−オンをエチニル化し、二酸化炭素と反応
させてプロピオル酸誘導体とし、ついで水素添加しアク
リル酸誘導体とする。

アクリル酸誘導体をさらに酸処理により３（３β、１７
β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７α−イ
ル）アクリルラクトンとし、これを水素添加して飽和ラ
クトンとし、引続きオツペナウアー酸化して３−（１７
β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１
７α−イル）プロピオラクトンとする。

（Ｊ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ。Ｅ、Ａ、Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ
Ｒ，Ｒ，Ｂｕｒｔｎｅｒ ； Ｊ、Ｏｒｇ 。

Ｃｈｅｍ、２４ ７４３（１９５９）） さらに得られた３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクト
ンの６位、７位を脱水素し、これとチオ酢酸を反応させ
てスピロノラクトンを製造する。

） （Ｊ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ ａｎｄ Ｒ，Ｃ，Ｔｗｅｉ
ｔ ；Ｊ。Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２４ １１０９（１９
５９））上記した方法の欠点は出発原料に３β−ヒドロ
キシアンドロスト−５−エン−１７−オンを使用するこ
とおよび工程数がきわめて多く繁雑であることである。

トくに、３β−ヒドロキシアン］・加ストー５エンー１
７−オンはメキシコ山地に自生するジオスコレア（山い
もの一種）の根から抽出したジオスゲニンを原料とし、
６エ程の繁雑な工程を経由して製造されるものであり、
山いもの栽培が困難なこととあいまって、非常に高価な
ものになりつつある。

一方、近年羊毛の洗浄廃水中より多量に回収できるウー
ルグリースや魚油から得られるコレステロール等のステ
ロイド類の微生物酸化によりアンドロスター１４−ジエ
ン−３，１７−シオンヲ安価に製造する方法が開発され
ている。

本発明の目的は、高価な３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オンにかえて、安価なアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオンを原料としてスピ
ロノラクトンの重要な中間体である３−（１，７β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７α−
イル）フロビオラクトンのより簡易な製造法を提供する
ことにある。

アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンから
、３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト４−エン−３
−オン＝■７α−イル）フロビオラクトンを製造する方
法は、既に知られている。

未来 たとえば、特開昭５０−３０８６１の明細書中に
は、下記に図示するごとくアンドロスタ−１，４ジエン
−３，１７−ジオン（４）を２−プロピン−１オールと
反応させ、得られる１７α−（３−ヒドロキシプロピニ
ル）−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン（Ｂ）を錯体触媒の存存下で水素添加して
１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト４−エン−３−オン（Ｃ）を得、これ
をクロム酸で酸化して３−（１７β−ヒドロキシアンド
ロスト４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラ
クトン（Ｉ））を製造する方法が記載されている。

また、同明細書にはアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオンから３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクトン
の製法も記載されている。

それによるとアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ンを２−プロピン−１−オールと反応させ、１７α−（
３−ヒドロキシプロピニル）−１７β−ヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オンを得、さらにトリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウムクロリドを触媒として
加圧下に水素添加し１７α−（３−ヒドロキシプロピル
）−１７βヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ンを得、これをジョーンズ試薬で酸化し３−（１７β−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７α
−イル）プロピオラクトンを得ている。

本発明者等は、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオンを出発原料とし、中間体にアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオンを経由し、公知の方法と比較
して工程数の少い簡単でしかも収率のより高い、３−（
１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
−１７α−イル）プロピオラクトンの製造法を開発すべ
く鋭意研究した結果、アンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオンを自体公知の方法でトリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウムクロリドを触媒として水素添
加し、アンドロスト−４−エン−３，１７−シオンを製
造しく ｃ、ＤＪｅｒａｓｓｉ ａｎｄ Ｊ、Ｇｕｔ
ｚｗｉｌｌｅｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８８４
５３７ （１９６６））、得られたアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオンの３位のカルボニル基を自体公
知の方法で保護して（Ｊ、Ｆｒ１ｅｄ ａｎｄ Ｊ、Ａ
、Ｅｄｗａｒｄｓ、”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ ｉｎ ５ｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｎｙ”Ｖ
ｏｌ ＬＰ、３７５ （１９７２）、Ｖａｎ Ｎｏ５
ｔｒａｎｄＲｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏ、 、 ）下記一般
式（Ｉ）（上記式中でＸはアセタール残基、ジチオアセ
タール残基、モノチオアセクール残基、エナミン残基、
またはエノールエーテル残基を表わす。

）で表わされるアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オンの３−アセクール、３−ジチオアセクール、３−モ
ノチオアセクール、３−エナミンまたは３エノールエー
テルを生成させ、 （ａ） ｌ七威したアンドロスト−４−エン−３，１
７ジオンの３−アセクール、３−ジチオアセクル、３−
モノチオアセクール、３−エナミンまたは３−エノール
エーテルと下記一般式（ＩＩ）Ｌ ｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＯＲ・・・・・・・・・・・・（Ｉｔ）（上記式中で
Ｒはアルキル基を表わす。

）で表わされる有機リチウム誘導体を反応させて下記一
般式（Ｉ） （上記式中でＸは一般式（１）で定義したとおりであり
、Ｒは一般式（ＩＩ）で定義したとおりである。

）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
生成させ、 （ｂ） 生成した１７β−ヒドロキシステロイド誘導
体を酸性条件下に分解して下記一般式 （−上記式中でＲは一般式（ｎ）で定義したとおりであ
る。

）で表わされる１７α−（３−アルコキシプロピル）−
１７β−ヒト加キシアンドロス（・−４−エン−３−オ
ンを生成させ、 （ｃ）生成した１７α−（３−アルコキシプロピル）−
１７β−ヒドロキシアンドロスト−４エン−３−オンを
クロム酸類で酸化しラクトン環を形成させて３−（１７
β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１
７α−イル）プロピオラクトンを生成させることによっ
て上記した目的を遠戚することができた。

上記一般式（■）で表わされる１７β−ヒドロキシステ
ロイド誘導体において、それらの誘導体における二重結
合（１個または複数個）の位置は、たとえばアセクール
の場合は５位、チオアセクールの場合は４位、エナミン
およびエノールエーテルの場合は３位および５位である
。

本発明の詳細な説明するに、本発明方法においては、有
機リチウム誘導体はアンドロスト−４エン−３，１７−
ジオンの１７位のカルボニル基ト選択的に反応する必要
がある。

そのためには３位のカルボニル基を保護する。

カルボニル基の保護方法としては、アセクール化、チオ
アセクール化、エナミン化、エノールエテル化等の公知
の方法が適用される。

アセクール化には２−メチル−２−エチル＝１．３−ジ
オキソランのようなケトン類およびグリコール類から合
成されるアセタール化合物が一般に使用される。

ケトンとしてはメチルエチルケトン、ジエチルケトン、
シクロヘキサノン等が挙げられ、グリコールとしてはエ
チレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレ
ングリコール等が挙げられる。

チオアセクール化にはエタンジチオール、プロパンジチ
オール等のジチオール；またはアセトン、メチルエチル
ケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン
およびエタンジチオール、プロパンジチオール等のジチ
オールから合成されるチオアセクール類が使用される。

エナミン化にはジメチルアミン、ジエチルアミン、モル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン等の２級アミンが使用
される。

エノールエーテル化は、オルトギ酸エステル、オルト酢
酸エステル、オルトプロピオン酸エステル等のオルトエ
ステル類、ジアルコキシプロパンジアルコキシブタン、
ジアルコキシシクロヘキサン等のアセクール類；ベンジ
ルアルコール類のアルコール類；フェニルメタンチオー
ル等のチオール類等が使用される。

上記した３位のカルボニル基の保護方法のうちではエノ
ールエーテル化が簡単でかつ収率も高い。

３位を保護した１７−ケイステロイドと反応する有機リ
チウム誘導体は上記一般式（Ｉｌ）で表わされるが、一
般式（ＩＩ）中でＲは通常炭素数１０以下のア傘０ルキ
ル基を表わし、具体的にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、
ｔ−ペンチル基等である。

有機リチウム誘導体は、下記反応式に示されるようにハ
ロゲン化プロパツール（Ｅ）とオレフィン類（Ｆ）とか
ら容易に合成されるハロゲン化プロピルエーテル（０を
エーテル類を溶媒として金属リチウムと反応することに
より容易に得ることができる。

特に、プロピレン、ブテン、イソブチレン、２−メチル
ブテン等のオレフィン類とハロゲン化プロパツールから
容易に合成されるハロゲン化イソプロポキシプロパン、
ハロゲン化イソブトキシプロパン、ハロゲン化ｔ−ブト
キシプロパン、ハロゲン化ｔ−ペンチルオキシプロパン
から導かれるリチウム化合物が有利に使用される。

□、＋ （式中ＸはＣ１またはＢｒを表わし、Ｒ１，Ｒ２，１１
（，３＋Ｒ４は水素原子または炭化水素残基を表わす。

）溶媒としてはジエチルエーテルが好ましく、反応温度
は３０°Ｃから一３０’Ｃ，好ましくは１０°Ｃから一
２０°Ｃが適当である。

３位のカルボニル基が保護された１７−’７−１−ステ
ロイドと有機リチウム誘導体を反応させるには、１７−
ケイステロイドをテトラヒト加フラン等の適当な溶媒に
溶解し、これに有機リチウム誘導体のエーテル溶液を滴
下するか、あるいは有機リチウム誘導体のエーテル溶液
に１７−ケドステ［イドの溶液を滴下することによって
行われる。

反応温度は３０℃から一３０’Ｃ，好ましくは１０℃か
ら一２０°Ｃである。

上記反応では１７−ケトステロイ１１モルに対し３モル
以上、好ましくは１０モルから１５モルの有機リチウム
誘導体が使用される。

１７−ケトステロイ１１モルに対し、３モル以下の有機
リチウム誘導体を使用する場合には１７β−ヒドロキシ
ステロイド誘導体の収率は低い。

以上゛のようにして得られる、上記一般式（Ｉｌ）で表
わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体は液状で
あるが、これを単離精製することなく、ただちに酸性条
件下に分解すると１７α−（３−アルコキシプロピル）
−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ンが高収率で得られる。

収率の高いことは原料ステロイドの高価なことを考える
と極めて有利である。

上記の方法で得られた１７α−（３−アルコキシプロピ
ル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３
−オンは適当な溶媒、例えば氷酢酸、ジクロロメタン、
四塩化炭素、ジクロロメタンー氷酢酸、アセトン−水、
ピリジン−ジクロロメタン中でラクトン環形成下にクロ
ム酸類て酸化されて、３−（１７β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオ
ラクトンが製造される。

使用するクロム酸類は三酸化クロムが一般的であるが、
クロム酸ｔ−ブチル、クロミルアセテート、クロミルベ
ンゾエート等のクロム酸のエステル類や酸無水物も使用
できる。

クロム酸類の使用量はステロイドに対し２〜２００倍モ
ル必要である。

反応温度は一２００Ｃから１００°Ｃ１好ましくはｏ’
ｃから８０℃である。

次に本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限
定されない。

実施例 １ アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン２０．０５
ｇ（０，０７０モル）、オルトギ酸エチル２、５ ｍｌ
！、脱水エタノール２００ｍ１およびｐ−トルエンスル
ホン酸０．２５ｇを混合し、室温で１５分間撹拌する。

ピリジン０．５ ｍｌ！を加えたのち、エタノールを減
圧下に留去し、得られた結晶に、ピリジン数滴を加えた
９９．５％エタノール５０ｍ１を加え再結晶すると１８
．７２．！９’の淡黄色の３−工トキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−１７−オンが得られる。

収率８５２％５００ｍ１の四ツロフラスコを窒素置換し
たのち、金属リチウムの小片３１５ｇおよび乾燥エーテ
ル８０−を加え、−１５℃に冷却する。

一方、３−ブロモ−１−（１，１−ジメチルプロポキシ
）プロパン４０ｇおよび乾燥エーテル５０ｍ１わらなる
溶液を調製し、これを撹拌しながら３時間かけてフラス
コ内に滴下する。

滴下終了後１．５時間撹拌を続ける。

ついで先に合成した３−エトキシアンドロスタ３．５−
ジエン−１７−オン５．０５．＠を乾燥テトラヒドロフ
ラン６０ｍ１に溶解し、これを撹拌しながら１時間かけ
てフラスコ内に滴下する。

滴下終了後反応温度を一１５℃から０℃まで上昇させて
１．５時間撹拌を続ける。

反応液を氷水中に注ぎ、テトラヒドロフランを加え有機
物を抽出する。

その際、食塩を加えて塩析し抽出効率を高める。

分液したテトラヒドロフラン層を乾燥後、２５ｍ１まで
濃縮する。

ついで水６Ｃ）ｍｌ！、エタノール４０ｒｎｌおよび濃
塩酸２ｍｌからなる塩酸溶液２５ｍ１を加え室温で１時
間撹拌する。

炭酸ソーダを加えて中和後、テトラヒドロフランを加え
て抽出する。

テトラヒドロフラン溶液を濃縮すると８．６９ｇの液状
物が得られる。

これをシリカゲルを充填したクロマトグラフィーにかけ
る。

テトラヒドロフラン（１３）−ベンゼン（８７）を溶出
剤に用いて分離精製すると５．９０ｇの液状物が得られ
る。

ｎ−へキサンを加えると結晶化し、再結晶すると５．７
０ｇの１７α−（３−（ＬＬ−ジメチルプロポキシ）プ
ロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オンが得ら・れる。

融点１１１．０６〜１１１．５７°Ｃ 収率８５．１％ 実施例 ２ ５００ｍ１の四つロフラスコを窒素置換したのち、金属
リチウム３．５ｇおよび乾燥エーテル８０ｍ１を加え、
−５℃に冷却する。

一方、３−り四ロー１−エトキシプロパン２４．５ｇお
よび乾燥エーテル５０ｍ１からなる溶液を調製し、これ
を撹拌しながら２時間かけてフラスコ中に滴下する。

滴下終了後、１．５時間撹拌を続ける。

次いで３−エトキシアンドロスタ−３５−ジエン−１７
−オン５．１０．９を乾燥テトラヒト加フラン６０ｍ１
に溶解し、これを撹拌しながら１時間かけてフラスコ中
に滴下する。

滴下終了後反応温度を一５℃からＯ′Ｃまで上昇させて
１．５時間撹拌を続ける。

反応物は実施例１に示す方法に従って、処理し酸分解す
る。

後処理後６．９０ｇの液状物が得られる。

この液状物をシリカゲルを充填したクロマトグラフィー
にかける。

テトラヒトフラン（１５）ベンゼン（８５）を溶出剤に
用い分離精製する。

５．２ｇの液状物が得られる。

これは、ｎ−ヘキサンを加えても結晶化しない。

ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー分析
の結果単一物質であることを確認し、ＮＭＲ分析の結果
から、１７α−（３−エトキシプロピル）−１７β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンであること
を確認した。

収率８５．８％ 実施例 ３ ５０ｍ１の四つ目フラスコに三酸化クロム１．５３ｇ１
ジクロロメタン１０ｍ１および酢酸１０ｒｎｌを加え反
応温度２０’Ｃで撹拌する。

一方、１７α（３−（１，１−ジメチルプロポキシ）プ
ロピル）＝１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
３−オン０．４９６ｇをジクロロメタン５ ｍ、ｌおよ
び酢酸５ｍｌに溶解して調製し、これを１５分間で反応
器に滴下する。

滴下終了後２時間撹拌を続ける。反応液を氷水中に注ぎ
、分液したジクロロメタン層を分離する。

ジクロロメタン層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。

０．３００ｇの淡黄色の液状物かえられる。

これをシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィー
にかける。

酢酸エチル（２８）−ベンゼン（７２）を溶出剤に用い
分離精製すると１６９．９Ｔｎｌの白色結晶３−（１７
β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１
７α−イル）プロピオラクトンが得られる。

融点１４９−１４９．５°Ｃ（文献値、融点１４８−１
５０°ＣＪ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ ａｎｄ Ｃ，Ｍ。

Ｋａｇａｗａ、 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 、
１９ ４８０８（１９５７）） 収率４２．Ｏ％ 実施例 ４ １００ｍ１四つ目フラスコに１７ α−（３−（１，１
ジメチルプロポキシ）プロピル）−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３−オン０．５００．９およ
びアセトン３５ｍ１を加え２〜５°Ｃで撹拌する。

一方、三酸化クロム１１．０５ｇ濃度酸９．５ ｍｌお
よび蒸留水４１ｍ１を混合して三酸化クロム溶液を調製
する。

調製した三酸化クロム溶液の４０ｍ１２を反応器に滴下
し、滴下終了後４時間撹拌を続ける。

反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンを加えて有機物
を抽出する。

抽出物は実施例３と同様に処理し、３−（１７β−ヒド
ロキシアンドロスト４−エン−３−オン−１７α−イル
）プロピオラクトン１７ Ｂｎｒｇが得られる。

収率４３．３％ 実施例 ５ ５０ ｍｌ四つロフラスコに１７ α−（３−（１１−
ジメチルプロポキン）プロピル）−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３−オン０．５００ｇおよび
四塩化炭素１０ ｍｌを加え、５０℃にする。

これに、クロム酸のｔ−ブチルエステル５ｍ１１酢酸２
ｍｌおよび無水酢酸１ｍｌの混合物を滴下する。

滴下終了後４時間撹拌する。反応液を冷却し、飽和シュ
ウ酸水溶液を加える。

ジクロロメタンを加えて有機物を抽出し、実施例３と同
様に処理すると３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクト
ンが１６２１１１９得られる。

収率３９．４％ 実施例 ６ ５０ｍ１の四つ目フラスコに三酸化クロム１．５３ｇ１
ジクロロメタン１０ｍ１および酢酸１０ｍ１を加え２０
℃で撹拌する。

一方、１７α−（３−エトキシプロピル）−１７β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン０．５００
ｇをジクロロメタン５ｍｌおよび酢酸５ｍｌに溶解し、
これを１０分間で反応器に滴下筒る。

滴下終了後２時間撹拌する。

反応物を実施例３の方法に従って処理し、１５２ の３
−（１７β−ヒドロキシアントロスト−４−エン−３−
オン−１７α−イル）プロピオラクトンを得る。

収率３２．８％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）下記一般式（Ｉ） （上記式中でＸはアセクール残基、ジチオアセタール残
   基、モノチオアセクーク残基、エナミン残基、またはエ
   ノールエーテル残基を表わす。 ）で表わされるアンドロスト−４−エン３．１７−ジオ
   ンの３−アセタール、３−ジチオアセクール、３− モ
   ノチオアセクール、３−エナミンまたは３−エノールエ
   ーテルと下記一般式（ＩＩ） Ｌｉ−ＣＨＣＨＣＨ−０−Ｒ・・・・・・・・・（ＩＩ
   ）２ ２ ２ （上記式中でＲはアルキル基を表わす。 ）で表わされる有機リチウム誘導体を反応させて下記一
   般式（Ｉｌ［） （上記式中でＸは一般式（Ｉ）で定義したとおりであり
   、Ｒは一般式（ＩＩ）で定義したとおりである。 ）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
   生成させ、 （ｂ） 生成した１７β−ヒドロキシステロイド誘導
   体を酸性条件下に分解して下記一般式 （上記式中でＲは一般式（ＩＩ）で定義したとおりであ
   る。 ）で表わされる１７α−（３−アルコキシプロピル）−
   １７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
   を生成させ、 （ｃ） 生成した１７α−（３−アルコキシプロピル
   ）１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オン
   をクロム酸類て酸化しラクトン環を形成させて３−（１
   ７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
   １７α−イル）プロピオラクトンを生成させることを特
   徴とする３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−
   エン−３−オン−１７α−イル）プロビオラクトンの製
   造法。