JPS6323175B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は播種性血管内凝固症候群（以下DICと
記す）予防・治療剤に関する。 更に詳しくは、本発明は、中外製薬株式会社か
ら『ピシバニール』の登録商標で市販されている
ストレプトコツカス・ピオゲネス（Ａ群３型）
Su株ペニシリン処理凍結乾燥粉末よりなる宿主
機能賦活性・抗悪性腫瘍溶連菌製剤からなる播種
性血管内凝固症候群予防・治療剤からなるDIC予
防・治療剤に関する。 従来の技術 DICは、血管内で凝固系が活性化されて全身の
細小血管に多数の微小血栓が形成され、そのため
血小板、フイブリノーゲン、プロトロンビン、第
因子、第因子、第因子等の凝固因子が分
解されて凝固障害をきたし、又、抗凝固因子の出
現も加わつて顕著な出血をきたす症候群の総称で
ある（例えば、昭和52年に発行された“クリニ
カ”第４号の292〜296頁に記載されている、田中
健蔵著“血管内凝固症候群の病理”）。形成された
微小血栓のために種々の臓器、特に腎臓、心臓、
脳、下垂体等、に（特にびまん性の虚血性変性
の）壊死巣が生じて、それら臓器の機能障害が起
きることも報告されている。〔例えば、1976年
（昭和42年）に発行された“エイエム ジエイ
マルガレツテン ダブリユ（Am. Ｊ、
Margaretten W.）著“ダメージ イン デイセ
ミネイテイツド イントラバスキユラー クロツ
テイング（Damage in disseminated
intravascular clotting）”〕。近時は、単に微小血
栓が形成されるということだけではなく、それに
起因する組織障害の発生が重視されている（前述
の２文献その他）。 従来、DICの治療剤としては専らヘパリンが使
用されており、他には臨床的に有効に使用され得
るものはなかつた。しかし、このヘパリンは、
DIC発生後に使用される対症療法剤としては有効
であつても、有意な予防効果はない。このため、
有意なDIC予防効果のある薬剤の開発が期待され
ていた。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、DIC予防効果を有し、しかも、DIC
対症療法剤としてもヘパリンよりも優れている
DIC予防・治療剤の提供を目的とする。 問題点を解決するための手段 上記目的を達成するために、本発明により、溶
連菌製剤ピシバニールからなるDIC予防・治療剤
が提供される。 本発明により使用されるピシバニール（中外製
薬株式会社の登録商標）はストレプトコツカス・
ピオゲネス（Ａ群３型）Su株ペニシリン処理凍
結乾燥粉末よりなる宿主機能賦活性、抗悪性腫瘍
溶連菌製剤として知られている〔オカモト エイ
チ（Okamoto、H.）等著のベータ−ヘモリテイ
ツク ストレプトコツカス アズ ア キヤンサ
ー コントローラ“β−Hemolytic
streptococcus as ａ cancer controller）”、
1972年に中外製薬(株)発行〕が、DICに対する応用
に関する報告はない。 ピシバニールは中外製薬株式会社より市販され
ており又、公知文献例えば、サクライ ワイ．
（Sakurai、Y.）“チユーマ−インヒビトリー イ
フエクト オブ ア ストレプトコツカル プレ
パレーシヨン“（Tumor−inhibitory effect of
ａ streptococcal Preparation）”1972年２月に
発行されたキヤンサー ケモセラピー レポーツ
（Cancer Chemotherapy Reports）のパート
（Part）１のvol.56、No.１に記載のごとくストレ
プトコツカス・ピオゲネス（Ａ群３型）Su株を
培養し、ペニシリンＧで処理することにより容易
に製造される。 本発明のDIC予防・治療剤は、経口、非経口の
各種の投与形態のいずれにても投与できる。経口
投与の場合には、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、シロ
ツプ剤、ドライシロツプ剤、エリキシル剤等の経
口用液状製剤又、非経口投与の場合には、例え
ば、注射剤、或いは、直腸坐剤として投与でき
る。これら製剤のいずれも常法で調製できる。 より具体的には、錠剤、カプセル剤等の経口用
固形製剤には、トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤、微
晶性セルロース等の賦形剤、コーンスターチ、前
ゼラチン化デンプン、アルギン酸等の膨化剤、ス
テアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、シヨ糖、乳
糖又はアスパルテートのような甘味剤、ペパーミ
ント、アカモノ油またはチエリー等の香味剤、更
には、調剤単位形態がカプセルである場合には油
脂のような液状担体をも含めることができる。
種々の他の材料を被覆剤として、又は製剤単位の
物理的形態を別の方法で変化させるために存在さ
せることができる。例えば、錠剤はシエラツク、
砂糖またはその両方で被覆することができる。シ
ロツプ剤、ドライシロツプ剤、エリキシル剤等の
経口液状製剤には、甘味剤としてのシヨ糖等、防
腐剤としてのメチル又はプロピルパラベン等、色
素及びチエリー又はオレンジ香味等の香味剤等を
含めることができる。 注射のための無菌組成物は、ピシバニール（中
外製薬株式会社の登録商標）を注射用蒸留水のよ
うなベヒクル中に、或いは、ゴマ油、ヤシ油、落
下生油、綿実油等のような天然植物油またはエチ
ルオレート等のような合成樹脂ベヒクルに溶解ま
たは懸濁させる通常の製剤化に従つて処方するこ
とができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等も必
要に応じて添加することができる。 直腸坐剤を調製する場合には、賦形剤、更に必
要に応じて、界面活性剤を加えた後、常法により
坐剤とすることができる。 本発明のDIC予防・治療剤の投与量は、投与対
象の症状、体重、年令等により異なり、臨床的に
は各担当医により決定されるものではあるが、ピ
シバニール量に換算して成人１回当り0.001〜10
mgを毎日または数日に１回投与すると所期効果が
達成できる。 尚、本発明のDIC予防・治療剤の主薬であるピ
シバニールはマウスにおけるLD₅₀（腹腔内投与）
は125mg／Kgであり〔中外製薬(株)、基礎報告、
（1969年）〕、安全な物質である。 本発明のDIC予防・治療剤のDIC予防・治療効
果は次の実験例により確認された。 実験例 大腸菌由来リポ多糖類（以下「LPS」と記す）
の腹腔内投与によりラツトに実験的DICを発生さ
せ、この病態に対する本発明のDIC予防・治療剤
のDIC予防・治療効果の有無を、血小板数
（PLT）、フイブリノーゲン量（Fbg）、プロトロ
ンビン時間（PT）、部分トロンボプラスチン時間
（PTT）の測定値を基準にして判定した。 １ 測定試料調製 ピシバニール（OK−432注、中外製薬(株)
製）、LPS（米国デイフコ（Difco）社製のイー．
コリ（E.coli）0127：Ｂ−８）をそれぞれ滅菌
生理的食塩水溶液として各実験群当たり５匹の
８週齢のウイスター系雄ラツト（180±６ｇ）
に腹腔内投与した。投与順位は次の通りであ
る。 実験(1)：本発明のDIC予防・治療剤のDIC治療
効果を測定するために、LPS（５mg／Kg）と
ピシバニール（５mg／Kg）を同時に腹腔内投
与した。 実験(2)：本発明のDIC予防・治療剤のDIC予防
効果を測定するために、まずピシバニール
（0.05mg／Kg）を腹腔内投与し、その24時間
後にLPS（５mg／Kg）を腹腔内投与した。 両実験において、LPS投与の５時間後にラツ
トをエーテル麻酔し、心臓より採血した。血液
９容に対し、１容の3.8％クエン酸ナトリウム
を加えて試料とした（クエン酸加血）。 ２ 測定方法 (1) PLT係数 クエン酸加血を800rpmの遠心操作に15分
付して血小板に富む血漿を調製し、血小板カ
ウンターで血小板数を計算した。 (2) Fbg、PT、PTT測定 クエン酸加血を3000rpmの遠心操作に20分
付して血漿を調製し、Fbgはフイブリノーゲ
ンテストキツト（西独ベーリンガーマンハイ
ム社製）を、PTはトロンボレル
（Thromborel）（西独ベーリングインステイ
チユート社製）を、PTTはパトロンチン
（Pathromtin）（同上）を用いて測定した。 ３ 測定結果 (1)、(2)の結果を各実験群５匹の平均値として
次表に示す。表中、対照群の欄は、滅菌生理的
食塩水のみを投与した場合の結果を示す。

【表】

【表】 実験(1)の結果は、本発明のDIC予防・治療剤
のDIC治療効果を、実験(2)の結果は、そのDIC
予防効果を顕著に示している。 発明の効果 以上に述べた通り、本発明により、極めて優れ
たDIC予防・治療剤が提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ストレプトコツカス・ピオゲネス（Ａ群３
   型）Su株ペニシリン処理凍結乾燥粉末よりなる
   宿主機能賦活性・抗悪性腫瘍溶連菌製剤からなる
   播種性血管内凝固症候群予防・治療剤」