JPS63233983A - テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 - Google Patents
テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体Info
- Publication number
- JPS63233983A JPS63233983A JP62326661A JP32666187A JPS63233983A JP S63233983 A JPS63233983 A JP S63233983A JP 62326661 A JP62326661 A JP 62326661A JP 32666187 A JP32666187 A JP 32666187A JP S63233983 A JPS63233983 A JP S63233983A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- theophylline
- formula
- formulas
- tables
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
良匪盆ば訪
本発明は抗気管支痙攣活性および鎮咳活性を有しかつ呼
吸系の障害の治療に用いることができる７位が置換され
たテオフィリンの新しい誘導体に関する。
吸系の障害の治療に用いることができる７位が置換され
たテオフィリンの新しい誘導体に関する。
発明の背景
米国特許第４１８７３０８号は化合物７−［２゜−（１
′，３′−ジオキソラニルコーメチルコーテオフィリン
の抗気管支痙攣活性および鎮咳活性、ならびに気管支痙
孝、気管支喘息および慢性気管支炎の治療処置における
その使用を記載している。
′，３′−ジオキソラニルコーメチルコーテオフィリン
の抗気管支痙攣活性および鎮咳活性、ならびに気管支痙
孝、気管支喘息および慢性気管支炎の治療処置における
その使用を記載している。
また、イタリア特許第２１３７０−Ａ／８０号も鎮咳活
性および抗気管支痙攣活性によって特徴づけられる一連
の種々に置換されたテオフィリンメチルジオキソラン誘
導体を記載している。
性および抗気管支痙攣活性によって特徴づけられる一連
の種々に置換されたテオフィリンメチルジオキソラン誘
導体を記載している。
発明の開示
公知化合物よりも大きな抗気管支痙学活性および鎮咳活
性を有する新しいテオフィリン誘導体の製造について研
究を続けるうちに、出願人は新しい群の化合物を同定す
ることに成功した。
性を有する新しいテオフィリン誘導体の製造について研
究を続けるうちに、出願人は新しい群の化合物を同定す
ることに成功した。
かくして、本発明の主題は、一般式：
［式中、Ｒは
（ｎ） （ＩＩＩ）
（ＩＶ） （Ｖ）
よりなる群から選択され、
ここに、Ｘはｌ−１−１−ＣＨｔ Ｎ Ｈｔ、−ＣＨ
。
。
ＮＨＲ＋１−ＣＨ＊−ＮＨＣＯＲｌ、−ＣＨ＊ ＯＨ。
−−ＣＨｔ ＯＣＯＲｌ−ＣＨｔ ＯＣＯＣＯＯ夏（、
ＣＨｆｆｉＣＯＯＨおよび−ＣＨｔＣＯＯＲ，よりなる
群から選択され、ここにＲ８はメチル、エチルおよび２
−オキシエチルよりなる群から選択される］を有する新
しいテオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリン
メチルジチアニル誘、導体、ならびにそれらの医薬上許
容される塩よりなる。
ＣＨｆｆｉＣＯＯＨおよび−ＣＨｔＣＯＯＲ，よりなる
群から選択され、ここにＲ８はメチル、エチルおよび２
−オキシエチルよりなる群から選択される］を有する新
しいテオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリン
メチルジチアニル誘、導体、ならびにそれらの医薬上許
容される塩よりなる。
驚くべきことに、前記にて定義される一般式による範囲
の化合物は粘液溶解活性ならびに抗気管支痙孝活性およ
び鎮咳活性を有する。
の化合物は粘液溶解活性ならびに抗気管支痙孝活性およ
び鎮咳活性を有する。
前記にて示した化合物のうち好ましいものは、Ｘが水素
であるもの、さらに詳しくは、以下の：化合物１： ７
−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）−メチル］−
テオフィリン、融点１２５〜１２７℃、 化合物２ニア−［２°−（１′，３′−ジチアニル）−
メチル］−テオフィリン、融点１５１〜１５３℃、 化合物３ニア−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）
−メチル］−テオフィリンスルホキシド、融点２００〜
２０２℃、および 化合物４ニア−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）
−メチル］−テオフィリンスルホキシド、化合物３のジ
アステレオマー、融点２０１〜２０３℃である。
であるもの、さらに詳しくは、以下の：化合物１： ７
−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）−メチル］−
テオフィリン、融点１２５〜１２７℃、 化合物２ニア−［２°−（１′，３′−ジチアニル）−
メチル］−テオフィリン、融点１５１〜１５３℃、 化合物３ニア−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）
−メチル］−テオフィリンスルホキシド、融点２００〜
２０２℃、および 化合物４ニア−［２°−（１′，３′−ジチオラニル）
−メチル］−テオフィリンスルホキシド、化合物３のジ
アステレオマー、融点２０１〜２０３℃である。
特に、前記化合物（１）〜（４）は、長期治療に際して
も治療用憤にて副作用または習慣性をひき起こすことが
なく、また、毒性も無視できる。
も治療用憤にて副作用または習慣性をひき起こすことが
なく、また、毒性も無視できる。
すべてのこれらの化合物は気管支筋弛緩活性および同時
に粘液溶解作用を示した：化合物（１）は最も好適な治
療指標を有するものである。Ｘが水素以外であって、ｘ
ｈ＜親水性の置換基である前記群より選択される誘導体
は、加水分解に限定される簡単な代謝変換の結果、化合
物（１）〜（４）を遊離できるこれらの化合物の前駆体
である。
に粘液溶解作用を示した：化合物（１）は最も好適な治
療指標を有するものである。Ｘが水素以外であって、ｘ
ｈ＜親水性の置換基である前記群より選択される誘導体
は、加水分解に限定される簡単な代謝変換の結果、化合
物（１）〜（４）を遊離できるこれらの化合物の前駆体
である。
本発明のさらなる主題は前記化合物の製造方法よりなる
。
。
特に、Ｒが前記した基（ＩＩ）および（ＩＩＩ）により
構成される式（１）の誘導体の製造方法は、７−テオフ
ィリン−アセトアルデヒドを、エタンジチオールお並び
１．３−プロパンジチオールよりなる群から選択され、
前記群から選択されるＸ基で置換されたジチオールと反
応させる工程を包含する。
構成される式（１）の誘導体の製造方法は、７−テオフ
ィリン−アセトアルデヒドを、エタンジチオールお並び
１．３−プロパンジチオールよりなる群から選択され、
前記群から選択されるＸ基で置換されたジチオールと反
応させる工程を包含する。
合成は、好ましくは、ルイス酸型、無水ハロゲン水素酸
または硫酸の酸触媒の存在において、７５℃以下の温度
で、エーテル性溶液中で行う。溶媒を除去し、次いで、
塩基性洗浄およびひき続いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって、好ましくはクロロホルム溶液中で合
成生成物を精製する。
または硫酸の酸触媒の存在において、７５℃以下の温度
で、エーテル性溶液中で行う。溶媒を除去し、次いで、
塩基性洗浄およびひき続いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって、好ましくはクロロホルム溶液中で合
成生成物を精製する。
化合物（３）および（４）の合成についての一般的方法
は、ジオチラン誘導体と過酸化水素との反応によりなる
。ジオチランを好ましくは氷酢酸に溶解し、室温にて過
酸化水素、好ましくは３５％過酸化水素との反応を行う
。反応が完了すると、生成物をエチルエーテルで沈澱さ
せ、得られた化合物をブフナー漏斗で収集する。ジアス
テレオ異性誘導体（３）および（４）を分離し、シリカ
のカラム中で精製する。行った調製テストにおいて、Ｉ
Ｒ。
は、ジオチラン誘導体と過酸化水素との反応によりなる
。ジオチランを好ましくは氷酢酸に溶解し、室温にて過
酸化水素、好ましくは３５％過酸化水素との反応を行う
。反応が完了すると、生成物をエチルエーテルで沈澱さ
せ、得られた化合物をブフナー漏斗で収集する。ジアス
テレオ異性誘導体（３）および（４）を分離し、シリカ
のカラム中で精製する。行った調製テストにおいて、Ｉ
Ｒ。
ＮＭＲおよびマススペクトルにより前記にて示した構造
が確認された。
が確認された。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
化合物（１）： ７−［２°−（１’、３’−ジチオラ
ニル）−メチルコーテオフィリンの調製 ７−テオフィリン−アセトアルデヒド（分子最２２２）
１０ｇを無水ジオキサン３５０ｘ（２に溶解し、６０お
よび７０℃の間の温度まで加熱する。エタン−１，２−
ジチオールＬＯｙＱおよび三フッ化ホウ素エーテレート
１２．５１１２を添加する。前記温度を維持しつつ、混
合物を５時間反応させる。真空下でジオキサンを除去し
、残渣をクロロホルム３００１１Ｑ中に採取する。クロ
ロホルム溶液を５％ＮａＯＨ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ
２溶液で洗浄する。
ニル）−メチルコーテオフィリンの調製 ７−テオフィリン−アセトアルデヒド（分子最２２２）
１０ｇを無水ジオキサン３５０ｘ（２に溶解し、６０お
よび７０℃の間の温度まで加熱する。エタン−１，２−
ジチオールＬＯｙＱおよび三フッ化ホウ素エーテレート
１２．５１１２を添加する。前記温度を維持しつつ、混
合物を５時間反応させる。真空下でジオキサンを除去し
、残渣をクロロホルム３００１１Ｑ中に採取する。クロ
ロホルム溶液を５％ＮａＯＨ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ
２溶液で洗浄する。
溶媒を除去し、ＣＨ＊ＣＱｔ／エタノール（９９：ｌ）
溶離液を用いるシリカカラムで生成物を精製する。
溶離液を用いるシリカカラムで生成物を精製する。
収率ニア０％。メタノールより再結晶し、化合物は１２
５〜１２７℃の融点を有する。
５〜１２７℃の融点を有する。
マススペクトル、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより化
合物（１）の構造を確認する。
合物（１）の構造を確認する。
本発明による化合物およびそれらの医薬上許容される塩
は、特に、粘液性および痙慢性咳を伴う気管支痙字、気
管支喘息、および慢性閉塞性気管支炎の治療用に、通常
の賦形剤、担体、着色剤および甘味剤と共に、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、顆粒剤、および生薬の如き通常の医
薬形態で投与することができる。
は、特に、粘液性および痙慢性咳を伴う気管支痙字、気
管支喘息、および慢性閉塞性気管支炎の治療用に、通常
の賦形剤、担体、着色剤および甘味剤と共に、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、顆粒剤、および生薬の如き通常の医
薬形態で投与することができる。
実施例により、好ましい医薬形態の組成物を以下に示す
。
。
医薬形態
以下の組成を有する錠剤およびカプセル剤：＊ジオチラ
ン ０．２００９マンニトール
０．０７０９ミクロクリスタリ
ンセルロース ０．０５２９コロイド状シリカ
ｏ、ｏ２ａｇタルク
０．０２４９Ｐ、Ｖ、Ｐ、
０．０２０ｆス、テアリン酸マグ
ネシウム ０．００８９＊ジオチランなる
語は化合物（１）： ７−［２’−（１′，３′−ジチ
オラニル）−メチル］−テオフィリンをいう。
ン ０．２００９マンニトール
０．０７０９ミクロクリスタリ
ンセルロース ０．０５２９コロイド状シリカ
ｏ、ｏ２ａｇタルク
０．０２４９Ｐ、Ｖ、Ｐ、
０．０２０ｆス、テアリン酸マグ
ネシウム ０．００８９＊ジオチランなる
語は化合物（１）： ７−［２’−（１′，３′−ジチ
オラニル）−メチル］−テオフィリンをいう。
４００ｘｇの錠剤およびカプセル剤：
＊ジオチラン ０．４００９マ
ンニトール ０．１００９ミクロ
クリスタリンセルロース ０．０５２９コロイド
状シリカ ０．０６２９タルク
０．０５０９Ｐ、Ｖ、Ｐ
、 ０．０３Ｏｆステア
リン酸マグネシウム ｏ、ｏｔｏ９以下の組
成を有する５００ｍ９遅延錠剤：＊ジオチラン
５００ｍ９スクロース
２４０尻９トウモロコシスターチ
５０肩９ステアリン酸マグネシウム
１０π２ミクロクリスタリンセルロース
１００ｇ００ｇディフラッフｆ ｆｕｒａｃ）
ＬＯＯｉｇ２．５％経口懸濁剤 該懸濁剤は１００ｙ当たり： ＊ ジオチラン ２．５０９ソル
ビトール、７０％ ５０．００９レビラ
イト（ｌｅｖｉｌ １ｔｅ） ４．
０ＱＩＦエマルジオナール（ｅｍｕｌｓｉｏｎａｌ）
１．２０９オレンジの可溶性抽出物
１．００ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
０．１３９蒸留水、適量 １０
０ｇまでを含有する。
ンニトール ０．１００９ミクロ
クリスタリンセルロース ０．０５２９コロイド
状シリカ ０．０６２９タルク
０．０５０９Ｐ、Ｖ、Ｐ
、 ０．０３Ｏｆステア
リン酸マグネシウム ｏ、ｏｔｏ９以下の組
成を有する５００ｍ９遅延錠剤：＊ジオチラン
５００ｍ９スクロース
２４０尻９トウモロコシスターチ
５０肩９ステアリン酸マグネシウム
１０π２ミクロクリスタリンセルロース
１００ｇ００ｇディフラッフｆ ｆｕｒａｃ）
ＬＯＯｉｇ２．５％経口懸濁剤 該懸濁剤は１００ｙ当たり： ＊ ジオチラン ２．５０９ソル
ビトール、７０％ ５０．００９レビラ
イト（ｌｅｖｉｌ １ｔｅ） ４．
０ＱＩＦエマルジオナール（ｅｍｕｌｓｉｏｎａｌ）
１．２０９オレンジの可溶性抽出物
１．００ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
０．１３９蒸留水、適量 １０
０ｇまでを含有する。
泡起性顆粒剤
各パケットは：
新生児用 小児用
＊ジオチラン ０．０５０９ ０．１０
０９凍結乾燥柑橘類果実 ０．５９Ｌ９フルクト
ース １．２５９ ２．５９クエン酸
０．２５９ ０．５９炭酸水素ナ
トリウム Ｏ，’ａ５９Ｑ、７９を含有する。
０９凍結乾燥柑橘類果実 ０．５９Ｌ９フルクト
ース １．２５９ ２．５９クエン酸
０．２５９ ０．５９炭酸水素ナ
トリウム Ｏ，’ａ５９Ｑ、７９を含有する。
小児用生薬：
＊ジオチラン ２００ｍ９半合成グ
リセリド、適Ｗｋ １．５ ｙまで成人用生薬
： ＊ジオチラア ４００ｘｃｉ半合
成グリセリド、適量 ２，５９まで１星笠固汰 一連のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏテストに
より本発明による好ましい化合物の薬理学活性をドキソ
フィリン（７−［２°−（１′，３′−ジオキソラニル
）−メデル］−テオフィリン）およびアミノフィリンの
如き公知化合物の活性と比較してテストした。
リセリド、適Ｗｋ １．５ ｙまで成人用生薬
： ＊ジオチラア ４００ｘｃｉ半合
成グリセリド、適量 ２，５９まで１星笠固汰 一連のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏテストに
より本発明による好ましい化合物の薬理学活性をドキソ
フィリン（７−［２°−（１′，３′−ジオキソラニル
）−メデル］−テオフィリン）およびアミノフィリンの
如き公知化合物の活性と比較してテストした。
ｉｎ ｖｉｔｒｏテスト
→完全に摘出したモルモット気管についての化合物（１
）、（２）、（３）、（４）、ドキソフィリンおよびア
ミノフィリンの活性 エーテル麻酔によって殺した後、気管を取り出すために
３０匹のホワイト・モルモットを用いた。
）、（２）、（３）、（４）、ドキソフィリンおよびア
ミノフィリンの活性 エーテル麻酔によって殺した後、気管を取り出すために
３０匹のホワイト・モルモットを用いた。
適当に酸素通気し、３７℃の温度に調節したタレブス溶
液浴５０ｘ（！に該気管を入れた。
液浴５０ｘ（！に該気管を入れた。
部分的に修正したディ・ジャミーソン（Ｄ。
Ｊ ａＩＩｉｅｓｏｎ）の方法、１９６２、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
ケミオセラビ−（Ｂｒｉｔ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、 ａｎｄＣｈｅｍｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、１９
，２８６により、気管の下方端部を閉じ、一方、ポリグ
ラフに連結した容量差を測定するための変換器につない
だポリエチレン管に上方端を接続した。
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
ケミオセラビ−（Ｂｒｉｔ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、 ａｎｄＣｈｅｍｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、１９
，２８６により、気管の下方端部を閉じ、一方、ポリグ
ラフに連結した容量差を測定するための変換器につない
だポリエチレン管に上方端を接続した。
気管およびポリエチレン管を共にクレブス溶液で満たし
た。かく調製した気管のアセチルコリンおよびヒスタミ
ンに対する応答を、該浴への該生成物の添加の前後に調
べた。得られた結果を第１表および第１図に示す。
た。かく調製した気管のアセチルコリンおよびヒスタミ
ンに対する応答を、該浴への該生成物の添加の前後に調
べた。得られた結果を第１表および第１図に示す。
第１表
完全に摘出したモルモット気管におけるヒスタミンニ塩
酸（５・１０− ＠９／ＩＱ）の収縮作用に対する化合
物１，２．３．４、ドキソフィリンおよびアミノフィリ
ンの効果 ｉｎ ｖｉｖｏテストはｉｎ ｖｉｔｒｏで得られた結
果に基づき、最も活性であった化合物（１）のみについ
て行った。
酸（５・１０− ＠９／ＩＱ）の収縮作用に対する化合
物１，２．３．４、ドキソフィリンおよびアミノフィリ
ンの効果 ｉｎ ｖｉｖｏテストはｉｎ ｖｉｔｒｏで得られた結
果に基づき、最も活性であった化合物（１）のみについ
て行った。
ａ）モルモットにおける塩化アセチルコリン（０゜０７
５ ｍｔｉ／ｋｔｉ、静脈内投与）による気管支痙牽に
ついての化合物（ＩＯ２−［２’−（１°、３゛−ジチ
オラニル）−メヂル］−テオフィリン）、ドキソフィリ
ンおよびアミノフィリンの活性比較 これらのテストについては、コリエル・エイチ・オー・
ジェイ（Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｈ，０，Ｊ 、Ｘｌ ９６０
）、ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・フ７−マコロ
ジー（Ｂ ｒｉｔ、 Ｊ 、 Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、
）、１５，２９０の変法のいくらかと共にコンツェット
およびレスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒｏｅｓｌ
ｅｒ）の方法（１９４０）、アーク・エクスプ・パス・
フィルマーク（Ａ ｒｃｈ。
５ ｍｔｉ／ｋｔｉ、静脈内投与）による気管支痙牽に
ついての化合物（ＩＯ２−［２’−（１°、３゛−ジチ
オラニル）−メヂル］−テオフィリン）、ドキソフィリ
ンおよびアミノフィリンの活性比較 これらのテストについては、コリエル・エイチ・オー・
ジェイ（Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｈ，０，Ｊ 、Ｘｌ ９６０
）、ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・フ７−マコロ
ジー（Ｂ ｒｉｔ、 Ｊ 、 Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、
）、１５，２９０の変法のいくらかと共にコンツェット
およびレスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒｏｅｓｌ
ｅｒ）の方法（１９４０）、アーク・エクスプ・パス・
フィルマーク（Ａ ｒｃｈ。
Ｅ ｙ、ｐ、 Ｐ ａＬｈ、 Ｐ ｈａｒｍａｋ）、１
９１．７１を用いた。
９１．７１を用いた。
体重３００〜４５０ｇの雄モルモットをウレタン麻酔（
１９／に９、腹腔的投与）下で用いた。
１９／に９、腹腔的投与）下で用いた。
静脈投与用にカニユーレを頚静脈に挿入し、一方、１分
間に約７０回の通気頻度で操作する小動物に適した人工
呼吸ポンプ（バルマー（Ｐ ａｌｍｅｒ））に気管を連
結することによって該動物を適当に調製した。ポリグラ
フバタグリアーランゴニ（Ｂａｔｔａｇｌｉａ −Ｒａ
ｎｇｏｎｉ）についての変換器によって呼吸曲線を記録
した。
間に約７０回の通気頻度で操作する小動物に適した人工
呼吸ポンプ（バルマー（Ｐ ａｌｍｅｒ））に気管を連
結することによって該動物を適当に調製した。ポリグラ
フバタグリアーランゴニ（Ｂａｔｔａｇｌｉａ −Ｒａ
ｎｇｏｎｉ）についての変換器によって呼吸曲線を記録
した。
０ 、０７５ ｓｔｙ／に９静脈内投与量におけるアセ
チルコリンの静脈内投与により気管支痙申を誘発した。
チルコリンの静脈内投与により気管支痙申を誘発した。
アセチルコリンに対する２の等しい応答の後、調査すべ
き薬剤を静脈内投与した。
き薬剤を静脈内投与した。
得られた結果を第２表および第２図に示す。
表に示した結果は、化合物１： ７−［２’−１’。
３゛−ジチオラニル）メヂルテオフィリン］の抗気管支
痙学効果はドキソフィリンの約２倍であり、アミノフィ
リンの約５倍であることを示している。
痙学効果はドキソフィリンの約２倍であり、アミノフィ
リンの約５倍であることを示している。
ｂ）化合物１１ ドキソフィリンおよびブロモヘキシン
塩酸塩の粘液溶解活性 これらの試験については、ぺり−、ダブリュー・エフ、
ボイド、イー・エム、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジ−（Ｐｅｒｒｙ、 Ｗ、Ｆ、、 Ｂｏｙｄ、 Ｅ。
塩酸塩の粘液溶解活性 これらの試験については、ぺり−、ダブリュー・エフ、
ボイド、イー・エム、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジ−（Ｐｅｒｒｙ、 Ｗ、Ｆ、、 Ｂｏｙｄ、 Ｅ。
Ｍ、、’Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、 ７３． ６５
（１９４１）によって記載され、かつ、本発明者らによ
って記載され、かつ、本発明者らによって適当に修正さ
れた方法を用いた。
（１９４１）によって記載され、かつ、本発明者らによ
って記載され、かつ、本発明者らによって適当に修正さ
れた方法を用いた。
体重２．８〜３ 、５ ｋｇのニューシーラント型内ウ
サギ（雄）を用いた。
サギ（雄）を用いた。
手術前の準備は、非麻痺性中枢鎮痛剤（チリジン（ｔｉ
ｌｉｄｉｎｅ））９ｚｙ／ｋＬ ｉ、ｍ、を用いた処置
およびキシロカイン０ 、９ ｘ９／に９−１％溶液を
用いた気管部位の局部麻酔からなる。該薬理前処理の１
５〜２０分後に外科手術を開始した。
ｌｉｄｉｎｅ））９ｚｙ／ｋＬ ｉ、ｍ、を用いた処置
およびキシロカイン０ 、９ ｘ９／に９−１％溶液を
用いた気管部位の局部麻酔からなる。該薬理前処理の１
５〜２０分後に外科手術を開始した。
気管を露出させ、直径約５〜６ｘｍの穴をその腹側に開
けた。次いで、該気管を、適当に縦に切断して該気管に
開けた穴とカニユーレの第３のアーム（垂直）の開口が
結合するようにした三方ポリプロピレンカニユーレのよ
り低いアームに導入し、かくして、それを外部と通じる
ようにした。
けた。次いで、該気管を、適当に縦に切断して該気管に
開けた穴とカニユーレの第３のアーム（垂直）の開口が
結合するようにした三方ポリプロピレンカニユーレのよ
り低いアームに導入し、かくして、それを外部と通じる
ようにした。
次いで、該カニユーレは該気管の外部を包囲し、滅菌外
科用絹糸で一定の場所に固定された。
科用絹糸で一定の場所に固定された。
該粘液を収集するために該カニユーレの垂直アームにポ
リプロピレン容器（容量的２ｉのを取り付け、次いで傷
を縫合した。
リプロピレン容器（容量的２ｉのを取り付け、次いで傷
を縫合した。
試験物質の経口投与の４時間前および該処置の４時間後
に該気管粘液を収集した。
に該気管粘液を収集した。
得られた結果を以下の第３表に示す。
これらから、化合物１は用量相関粘液溶解活性を有する
ことが明らかである。すなわち、１００πｙ／ｋｙの用
量にて、それは４００ ｔｘ９／に９の用量のブロモヘ
キシン塩酸塩より活性であった。しかしながら、ドキソ
フィリンは粘液溶解活性を示さなかった。
ことが明らかである。すなわち、１００πｙ／ｋｙの用
量にて、それは４００ ｔｘ９／に９の用量のブロモヘ
キシン塩酸塩より活性であった。しかしながら、ドキソ
フィリンは粘液溶解活性を示さなかった。
急性毒性の測定
化合物ｌの急性経口毒性の測定は、比較化合物としてド
キソフィリンおよびアミノフィリンを用いてマウスおよ
びラットの両方において行った。
キソフィリンおよびアミノフィリンを用いてマウスおよ
びラットの両方において行った。
該生成物は、体重１００ｇ当りｌｌ１１２の濃度でカル
ボキシメチルセルロースの０．５％懸濁水溶液にて投与
した。
ボキシメチルセルロースの０．５％懸濁水溶液にて投与
した。
それぞれの薬剤で処置後、その一般的状態、行動および
死亡数を記録しながら該動物を２０日間連続して観察し
た。
死亡数を記録しながら該動物を２０日間連続して観察し
た。
該ＬＤｓｏ値は、リッチフィールドおよびウィルコクメ
ン（Ｌ １ｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ）の統計法、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
（Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸＰ、 Ｔｈｅｒ
ａｐ、）、 ９６ 、９９（１９４９）により計算した
。
ン（Ｌ １ｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ）の統計法、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
（Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸＰ、 Ｔｈｅｒ
ａｐ、）、 ９６ 、９９（１９４９）により計算した
。
第４表
経口投与した化合物１： ２−（７’−テオフィリンメ
チル）−１，３−ジチオラン、デ゛オキソフィリン：２
−（７’−テオフィリンメチル）−１，３−ジオキソラ
ンおよびアミノフィリンについてマウスおよびラットに
て得られたＬ Ｄ ａ。値および信頼限界
チル）−１，３−ジチオラン、デ゛オキソフィリン：２
−（７’−テオフィリンメチル）−１，３−ジオキソラ
ンおよびアミノフィリンについてマウスおよびラットに
て得られたＬ Ｄ ａ。値および信頼限界
第１図は、完全に摘出したモルモット気管におけるヒス
タミンニ塩酸塩（５μ９／肩ｇ）の収縮作用に対する化
合物１．２．３．４、ドキソフィリンおよびアミノフィ
リンの効果を示すグラフ、第２図はモルモットにおける
アセチルコリンクロライド（０、０７５ｘｇ／に９．
ｉ、ｖ、）による気管支復学に対する化合物！、ドキソ
フィリンおよびアミノフィリンの効果を示すグラフであ
る。 なお、第１図中の記号は以下のとおりであり、＊・・・
＊ 化合物１ ＥＤｓｏ＝１２６．１１９ Ｃ，Ｌ、９５％＝ ５２．３６４３−３０３．７５７０
、Ｌ、９９％＝２５．１２０８−６３３．１７９Ｘ・・
・Ｘ 化合物２ Ｅ Ｄ ６． ＝ ８１７．１５３ Ｃ，Ｌ、９５％＝２６８．１４９−２６１３．５６Ｃ，
Ｌ、９９％＝ １０３．５６５−６７６７０・・・Ｏ化
合物３ ＥＤｓｏ”５３０ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １６４．２８７−１５２４．２５Ｃ
，Ｌ、９９％＝ ７６．２２８９−３６８４．９６＄・
・・＄ ドキソフィリン ＥＤ５゜＝１７７．１６１ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １６５．６５６−１８９．４６５０
、Ｌ、９９％＝ １５６．６１６−２００．４０ＬＬ・
・・ＨＥ アミノフィリン ＥＤｓ。＝ ２０６．１０５ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １１６．８７６−３６３．４５８Ｃ
，Ｌ、９９％＝７２．７５３２−５８３．８８３・・・
・・ 化合物４ ＥＤｓＯ＝２２４１．８４ Ｃ，Ｌ、９５％＝４２４．２４２−１１８４６．７Ｃ，
Ｌ、９９％＝ １０５．５４９−４７６１６．２Ｃ，Ｌ
、＝信頼係数 第２図中の記号は以下のとおりである。 ＊・・・＊ 化合物Ｉ ＥＤ、。＝０．９９６１２４ Ｃ，Ｌ、９５％＝０．１０４７２９−９．４７４５４０
、Ｌ、９９％＝ １．５９４４５Ｅ−０２−６２，２３
２４Ｘ・・・Ｘ ドキソフィリン ＥＤａｏ＝２．０１９４９ Ｃ，Ｌ、９５％＝１．１８４３３−３．４４３５９０、
Ｌ、９９％＝０．７５８２２５−５．３７８８１０・・
・０ アミノフィリン Ｅ Ｄ ｓ。＝４．９７４７９ Ｃ，Ｌ、９５％＝０．３００２６１−８２．４２３１Ｃ
，Ｌ、９９％＝ ２．８７４９３Ｅ−０２−８６０，８
３９Ｃ，Ｌ、＝信頼係数 特許出願人 イスティテユート・ビオロジコ・ケミオテ
ラピコ・ア・ビ・チ・ソシエ タ・ベル・アチオーニ
タミンニ塩酸塩（５μ９／肩ｇ）の収縮作用に対する化
合物１．２．３．４、ドキソフィリンおよびアミノフィ
リンの効果を示すグラフ、第２図はモルモットにおける
アセチルコリンクロライド（０、０７５ｘｇ／に９．
ｉ、ｖ、）による気管支復学に対する化合物！、ドキソ
フィリンおよびアミノフィリンの効果を示すグラフであ
る。 なお、第１図中の記号は以下のとおりであり、＊・・・
＊ 化合物１ ＥＤｓｏ＝１２６．１１９ Ｃ，Ｌ、９５％＝ ５２．３６４３−３０３．７５７０
、Ｌ、９９％＝２５．１２０８−６３３．１７９Ｘ・・
・Ｘ 化合物２ Ｅ Ｄ ６． ＝ ８１７．１５３ Ｃ，Ｌ、９５％＝２６８．１４９−２６１３．５６Ｃ，
Ｌ、９９％＝ １０３．５６５−６７６７０・・・Ｏ化
合物３ ＥＤｓｏ”５３０ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １６４．２８７−１５２４．２５Ｃ
，Ｌ、９９％＝ ７６．２２８９−３６８４．９６＄・
・・＄ ドキソフィリン ＥＤ５゜＝１７７．１６１ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １６５．６５６−１８９．４６５０
、Ｌ、９９％＝ １５６．６１６−２００．４０ＬＬ・
・・ＨＥ アミノフィリン ＥＤｓ。＝ ２０６．１０５ Ｃ，Ｌ、９５％＝ １１６．８７６−３６３．４５８Ｃ
，Ｌ、９９％＝７２．７５３２−５８３．８８３・・・
・・ 化合物４ ＥＤｓＯ＝２２４１．８４ Ｃ，Ｌ、９５％＝４２４．２４２−１１８４６．７Ｃ，
Ｌ、９９％＝ １０５．５４９−４７６１６．２Ｃ，Ｌ
、＝信頼係数 第２図中の記号は以下のとおりである。 ＊・・・＊ 化合物Ｉ ＥＤ、。＝０．９９６１２４ Ｃ，Ｌ、９５％＝０．１０４７２９−９．４７４５４０
、Ｌ、９９％＝ １．５９４４５Ｅ−０２−６２，２３
２４Ｘ・・・Ｘ ドキソフィリン ＥＤａｏ＝２．０１９４９ Ｃ，Ｌ、９５％＝１．１８４３３−３．４４３５９０、
Ｌ、９９％＝０．７５８２２５−５．３７８８１０・・
・０ アミノフィリン Ｅ Ｄ ｓ。＝４．９７４７９ Ｃ，Ｌ、９５％＝０．３００２６１−８２．４２３１Ｃ
，Ｌ、９９％＝ ２．８７４９３Ｅ−０２−８６０，８
３９Ｃ，Ｌ、＝信頼係数 特許出願人 イスティテユート・ビオロジコ・ケミオテ
ラピコ・ア・ビ・チ・ソシエ タ・ベル・アチオーニ
Claims (11)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（II）、▲数式、化
学式、表等があります▼（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）および▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｖ） からなる群から選択され、ＸはＨ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ
＿２、−ＣＨ＿２−ＮＨＲ＿１、−ＣＨ＿２−ＮＨＣＯ
Ｒ＿１、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＿１、−
ＣＨ＿２ＯＣＯＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＯＯＨおよび−
ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿１からなる群から選択され、Ｒ＿１
はメチル、エチルおよび２−オキシエチルからなる群か
ら選択される］ で示されるテオフィリンメチルジチオランおよびテオフ
ィリンメチルジチアニル誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 - （２）Ｘが水素である前記第（１）項の誘導体。
- （３）７−［２′−（１′，３′−ジチオラニル］メチ
ル］テオフィリン - （４）７−［２′−（１′，３′−ジチアニル］メチル
］テオフィリン - （５）７−［２′−（１′，３′−ジチオラニル］メチ
ル］テオフィリンスルホキサイドまたはそのジアステレ
オマー。 - （６）呼吸器系の疾患の治療に用いられる式（ I ）の
誘導体。 - （７）抗気管支痙攣、鎮咳および粘液溶解活性を有する
薬剤の調製のための式（ I ）の誘導体の使用。 - （８）活性成分として前記第（１）〜（５）項の化合物
の少なくとも１つを含有する抗気管支痙攣、鎮咳および
粘液溶解活性を有する医薬組成物。 - （９）ルイス酸、無水ハロゲン化水素酸および硫酸から
なる群から選択される酸触媒の存在下に７−テオフィリ
ン−アセトアルデヒドと ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
式、表等があります▼ ［式中、Ｘは前記第（１）項と同意義である］からなる
群から選択されるチオールを反応させる工程からなるこ
とを特徴とするＲが ▲数式、化学式、表等があります▼（II）、▲数式、化
学式、表等があります▼（III） からなる群から選択される式（ I ）で示されるテオフ
ィリン誘導体の製造法。 - （１０）該反応がエーテル性溶液中７５℃以下の温度に
て行われる前記第（９）項の製造法。 - （１１）該ジチオラン誘導体と過酸化水素を反応させる
工程を包含することを特徴とするＲが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である式（ I ）で示されるテオフィリン誘導体の製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT67976/86A IT1197516B (it) | 1986-12-24 | 1986-12-24 | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| IT67976A/86 | 1986-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63233983A true JPS63233983A (ja) | 1988-09-29 |
| JP2609458B2 JP2609458B2 (ja) | 1997-05-14 |
Family
ID=11306879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62326661A Expired - Lifetime JP2609458B2 (ja) | 1986-12-24 | 1987-12-23 | テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868186A (ja) |
| EP (1) | EP0272596B1 (ja) |
| JP (1) | JP2609458B2 (ja) |
| AT (1) | ATE102623T1 (ja) |
| CA (1) | CA1284996C (ja) |
| DE (1) | DE3789290T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061478T3 (ja) |
| IT (1) | IT1197516B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1240843B (it) * | 1990-05-24 | 1993-12-17 | Malesci Istituto Farmacobiologico | Derivati xantinici 1-7 sostituiti ad attivita' antiasmatica, loro sali fisiologicamente accettabili, loro composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione. |
| NZ240644A (en) * | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| US5786360A (en) * | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| JP2006518390A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-10 | エンダシア，インコーポレイテッド | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト |
| CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
| WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3171778A (en) * | 1961-12-07 | 1965-03-02 | Diamond Alkali Co | Biologically active applications of hexachloro-trithiane-tetroxide and trimethyl-tritiane-dioxide |
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4109006A (en) * | 1976-10-12 | 1978-08-22 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | 1,4-dithiinoxides |
| US4309553A (en) * | 1977-09-27 | 1982-01-05 | American Cyanamid Company | Aldehydes and ketones containing a 4-(monoalkylamino)-benzoyl substituent |
| IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
| JPS5639091A (en) * | 1979-08-24 | 1981-04-14 | Maruko Seiyaku Kk | Xanthine derivative |
| IT1195267B (it) * | 1980-04-15 | 1988-10-12 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| JPS5711981A (en) * | 1980-06-26 | 1982-01-21 | Sagami Chem Res Center | Theobromine derivative and its preparation |
| JPS58134092A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Sagami Chem Res Center | テオブロミン誘導体 |
| JPS5939891A (ja) * | 1982-08-27 | 1984-03-05 | Takeda Chem Ind Ltd | １，３−ジチアン類、その製造法及び殺虫組成物 |
| EP0171005B1 (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-23 | BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.p.A. | Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
-
1986
- 1986-12-24 IT IT67976/86A patent/IT1197516B/it active
-
1987
- 1987-12-16 ES ES87118646T patent/ES2061478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 DE DE3789290T patent/DE3789290T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 EP EP87118646A patent/EP0272596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 AT AT87118646T patent/ATE102623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 CA CA000555134A patent/CA1284996C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-23 JP JP62326661A patent/JP2609458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 US US07/137,694 patent/US4868186A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8667976A0 (it) | 1986-12-24 |
| EP0272596A3 (en) | 1990-03-28 |
| EP0272596B1 (en) | 1994-03-09 |
| DE3789290D1 (de) | 1994-04-14 |
| CA1284996C (en) | 1991-06-18 |
| US4868186A (en) | 1989-09-19 |
| EP0272596A2 (en) | 1988-06-29 |
| DE3789290T2 (de) | 1994-06-09 |
| IT1197516B (it) | 1988-11-30 |
| ES2061478T3 (es) | 1994-12-16 |
| ATE102623T1 (de) | 1994-03-15 |
| JP2609458B2 (ja) | 1997-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3937838A (en) | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation | |
| US4011258A (en) | Orally active bronchospasmolytic compounds | |
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| US3341594A (en) | 1-(3, 5-dihydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-ethane and salts thereof | |
| EP0011609B2 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| RU2435773C2 (ru) | Производные бупренорфина и их применение | |
| JPH0130834B2 (ja) | ||
| JP2651043B2 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| HU199840B (en) | Process for producing xanthine derivatives | |
| NZ188566A (en) | Certain 1,8-dialkyl-3-hydrocarbyl-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-diones | |
| JPS63233983A (ja) | テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 | |
| US4187308A (en) | Pharmaceutical composition with anti-bronchospasmodic and anti-tussive activity | |
| HU179758B (en) | Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances | |
| US4370331A (en) | L-Glaucine containing composition for cough relief | |
| IL93799A (en) | Bronchospastic hydroxybenzylamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6780865B1 (en) | Compounds having selective hydrolytic potentials | |
| CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| FI68812B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva l- och d,l-glausinlactatsalter | |
| US3900564A (en) | Ocotea alkaloid for relief of anxiety | |
| GB2025960A (en) | Pharmaceutically and veterinarily acceptable acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| US3458507A (en) | 3-tropanyl-2-aminophenylacrylate compounds | |
| US4265912A (en) | Glaucine lactate salts | |
| US3328245A (en) | Methods of use of tetrahydroisoquinoline antitussive | |
| EP1611888A1 (en) | Antitussives |