JPS6323890A - α−アシルアミノアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 - Google Patents
α−アシルアミノアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤Info
- Publication number
- JPS6323890A JPS6323890A JP62174579A JP17457987A JPS6323890A JP S6323890 A JPS6323890 A JP S6323890A JP 62174579 A JP62174579 A JP 62174579A JP 17457987 A JP17457987 A JP 17457987A JP S6323890 A JPS6323890 A JP S6323890A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulas
- tables
- mathematical
- chemical
- chemical formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はα−アシルアミノアミ／アルキルホスホネート
アンギオテンシン変換酵素抑制剤、更に詳しくは、その
アンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤
として有用であり、また後述の定義においてｘが−ＮＨ
−ＣＨ−ＧＯＯＲ６である葺 場合ニエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓ
ｅ ） 抑制活性に基づき鎮痛剤としても有用である
新規なα−アシルアミノアミノアルキルホスホネート置
換アミノ酸またはイミノ酸化合物およびこれらの塩類に
関する。
アンギオテンシン変換酵素抑制剤、更に詳しくは、その
アンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤
として有用であり、また後述の定義においてｘが−ＮＨ
−ＣＨ−ＧＯＯＲ６である葺 場合ニエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓ
ｅ ） 抑制活性に基づき鎮痛剤としても有用である
新規なα−アシルアミノアミノアルキルホスホネート置
換アミノ酸またはイミノ酸化合物およびこれらの塩類に
関する。
従来技術
カラニュースキー（ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ ）らの米国
特許第４４５２７９０号に、式； ％式％ 〔式中、Ｒ工はアルキル、置換アルキレンまたは○ −ＣＨ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２Ｏ，Ｒ，９は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロ、またはへテロシクロアルキレンである〕で示され
るアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示されている。
特許第４４５２７９０号に、式； ％式％ 〔式中、Ｒ工はアルキル、置換アルキレンまたは○ −ＣＨ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２Ｏ，Ｒ，９は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロ、またはへテロシクロアルキレンである〕で示され
るアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示されている。
またカラニュースキーらの米国特許第４５５５５０６号
には、式： ％式％ 〔式中、Ｒ工およびＲ２はそれぞれ個別に水素、低級ア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ま
たは置換アルキル（置換基としてアミノ、ハロ、シクロ
アルキル、アリールまたはヘテロシクロ）である〕 で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示され
ている。
には、式： ％式％ 〔式中、Ｒ工およびＲ２はそれぞれ個別に水素、低級ア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ま
たは置換アルキル（置換基としてアミノ、ハロ、シクロ
アルキル、アリールまたはヘテロシクロ）である〕 で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示され
ている。
発明の構成と効果
本発明に係る新規α−アシルアミノアミノアルキルホス
ホネート置換アミノまたはイミノ酸類は、下記式〔工〕
で示され、その塩類も包含される。
ホネート置換アミノまたはイミノ酸類は、下記式〔工〕
で示され、その塩類も包含される。
（ＣＨ２）ｖＯＲ３
ＮＨ２
〔式中、Ｒ□は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−
Ｃ＃、 −（ＣＨ２）、−Ｂｒ 、 −（ＣＨ２）ｒ−
Ｆ 、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）＠ 、−（ＣＨ２）、べ
巨Ｘ○Ｈ１−（ＣＨ２）、Ｔ、 、−（ＣＨ２）、−
シクロアルキル、または−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ Ｒ２は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、−
（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、Ｒ３ハ水素、低級アル
キル、ベンジル、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類
金属塩イオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−ＲＩ Ｂ ｉ ■は３〜５の整数； ｒは１〜７の整数； ｑはＯまたは１〜７の整数； Ｘは式、 で示されるアミノまたはイミノ酸あるいはエステル基； Ｒ７ハ水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ○ 示される置換１〜もしくは２−ナフチル、で示される１
−もしくは２−ナフチルオキシ、−もしくは２−ナフチ
ルオキシ、−８−低級アルで示される置換１−もしくは
２−ナフチルチオ：で示される１−もしくは２−ナフチ
ルオキシ、−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級
アルで示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ
９は低級アルキル、ケト、−（ＣＨ２）訂ぐ）（Ｒ工、
）。
Ｃ＃、 −（ＣＨ２）、−Ｂｒ 、 −（ＣＨ２）ｒ−
Ｆ 、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）＠ 、−（ＣＨ２）、べ
巨Ｘ○Ｈ１−（ＣＨ２）、Ｔ、 、−（ＣＨ２）、−
シクロアルキル、または−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ Ｒ２は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、−
（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、Ｒ３ハ水素、低級アル
キル、ベンジル、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類
金属塩イオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−ＲＩ Ｂ ｉ ■は３〜５の整数； ｒは１〜７の整数； ｑはＯまたは１〜７の整数； Ｘは式、 で示されるアミノまたはイミノ酸あるいはエステル基； Ｒ７ハ水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ○ 示される置換１〜もしくは２−ナフチル、で示される１
−もしくは２−ナフチルオキシ、−もしくは２−ナフチ
ルオキシ、−８−低級アルで示される置換１−もしくは
２−ナフチルチオ：で示される１−もしくは２−ナフチ
ルオキシ、−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級
アルで示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ
９は低級アルキル、ケト、−（ＣＨ２）訂ぐ）（Ｒ工、
）。
ＲｌｏはハロゲンまたはＹ−Ｒ１６；
Ｒ工０．Ｒ′００．Ｒ工。およびＲ′ｌｔｈはそれぞれ
個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′□□、Ｒ
□２およびＲ工、は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
またはフェニルメチル；Ｒ５は炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
低級アルキルチす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍｉ；！０．１．２．３または４； ｐは１．２または３（但しＲ１３とＲ５のいずれかがメ
チル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルＲ□５は水
素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは酸素または
硫黄； もしくは２個のＲ□６が合して構成される非置換５〜６
員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原
子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級
アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜６員
環式基； Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ工８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル； または−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ Ｒ２２ハ低級アルキノへベンジルまたはフェネチル； Ｒ２３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル；および Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン、 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工、または−（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）３を表わす〕 本発明は、その最も広い観点において、前記置換アミ／
およびイミノ酸並びにエステル化合物〔Ｔ〕、化合物ｍ
番含む組成物、化合物〔工〕を薬剤として使用する方
法に関連する。
個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′□□、Ｒ
□２およびＲ工、は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
またはフェニルメチル；Ｒ５は炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
低級アルキルチす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍｉ；！０．１．２．３または４； ｐは１．２または３（但しＲ１３とＲ５のいずれかがメ
チル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルＲ□５は水
素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは酸素または
硫黄； もしくは２個のＲ□６が合して構成される非置換５〜６
員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原
子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級
アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜６員
環式基； Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ工８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル； または−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ Ｒ２２ハ低級アルキノへベンジルまたはフェネチル； Ｒ２３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル；および Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン、 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工、または−（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）３を表わす〕 本発明は、その最も広い観点において、前記置換アミ／
およびイミノ酸並びにエステル化合物〔Ｔ〕、化合物ｍ
番含む組成物、化合物〔工〕を薬剤として使用する方
法に関連する。
式〔工〕中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。
次の意義を有する。
低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝鎖
基を包含し、特（こ炭素数４を越えない低級アルキルが
好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に
、低級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または
硫黄に結合した前記のような低級アルキルを包含する。
基を包含し、特（こ炭素数４を越えない低級アルキルが
好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に
、低級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または
硫黄に結合した前記のような低級アルキルを包含する。
シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。
結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ることを
表す。
表す。
本発明化合物［Ｉ）は、式：
％式％）
〔式中、Ｐｒｏｔ はベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である〕 のホスホン酸化合物を、式： ％式％） 〔式中、Ｘの定義におけるＲ６はベンジルなどの容易に
脱離しうるエステル保護基である〕のヒドロキシアシル
アミノ酸またはイミノ酸エステルとカップリングするこ
とにより、製造することができる。
−ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である〕 のホスホン酸化合物を、式： ％式％） 〔式中、Ｘの定義におけるＲ６はベンジルなどの容易に
脱離しうるエステル保護基である〕のヒドロキシアシル
アミノ酸またはイミノ酸エステルとカップリングするこ
とにより、製造することができる。
上記カップリング反応は、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカップリング剤の存在下で行うことが好まし
い。Ｎ−保護基およびＲ６エステル基を通常の方法で、
たとえばＰｒｏｔかベンジルオキシカルボニルおよびＲ
６がベンジルのとき、水素添加によって脱離することに
より、遊離酸の目的生成物〔工〕が得られる。
ミドなどのカップリング剤の存在下で行うことが好まし
い。Ｎ−保護基およびＲ６エステル基を通常の方法で、
たとえばＰｒｏｔかベンジルオキシカルボニルおよびＲ
６がベンジルのとき、水素添加によって脱離することに
より、遊離酸の目的生成物〔工〕が得られる。
上記ホスホン酸化合物ＣＩＩ）は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、式： ％式％ ［） のアルデヒドをトリフェニルホスファイトおよび式： ％式％） （式中、Ｐｒｏｔは好ましくはベンジルオキシカルボニ
ルである） のアミンと反応させて、式： のジフェニルホスホネートを得る。
ことができる。すなわち、式： ％式％ ［） のアルデヒドをトリフェニルホスファイトおよび式： ％式％） （式中、Ｐｒｏｔは好ましくはベンジルオキシカルボニ
ルである） のアミンと反応させて、式： のジフェニルホスホネートを得る。
ジフェニルホスホネートＣＶＩＩをエタノールの存在下
金属すｌ−Ｕラムで処理して、対応するジエチルホスホ
ネートを得た後、水酸化リチウムで処理して式： のジエチルホスホネートを得る。Ｎ−保護基を脱離し、
式： 。
金属すｌ−Ｕラムで処理して、対応するジエチルホスホ
ネートを得た後、水酸化リチウムで処理して式： のジエチルホスホネートを得る。Ｎ−保護基を脱離し、
式： 。
Ｒ２−Ｃ−Ｃ１［■〕
の酸クロリドと反応させて、式：
％式％
のジエチルホスホネートを得る。
ジエチルホスホネート［ＩＸ）をカルボニルジイミダゾ
ールおよびトリメチルシリルアジドなどの活性化剤で処
理する。得られる粗アジド生成物の溶液を加熱し、Ｎ−
保護基を導入するための反応、たとえばＰｒｏｔかベン
ジルオキシカルボニルの場合ベンジルアルコールと反応
させて、式：％式％ 【 のジエチルホスホネートを得る。このジエチルホスホネ
ート〔Ｘ〕をブロモトリメチルシランで処理して、ホス
ホン酸化合物〔■〕を得る。
ールおよびトリメチルシリルアジドなどの活性化剤で処
理する。得られる粗アジド生成物の溶液を加熱し、Ｎ−
保護基を導入するための反応、たとえばＰｒｏｔかベン
ジルオキシカルボニルの場合ベンジルアルコールと反応
させて、式：％式％ 【 のジエチルホスホネートを得る。このジエチルホスホネ
ート〔Ｘ〕をブロモトリメチルシランで処理して、ホス
ホン酸化合物〔■〕を得る。
上記ヒドロキシアシルアミノ酸またはイミノ酸エステル
ＣＩ［）は、式： ％式％［ のカルボン酸を式： ＨＸ 〔■〕〔式中、Ｘの定
義におけるＲ６はベンジルなどの容易に脱離しうるエス
テル保護基である〕のアミノ酸またはイミノ酸エステル
で処理することにより製造することができる。塩化水素
塩のエステル〔■〕を用い、反応をトリエチルアミンお
よびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で行うの
が好ましい。
ＣＩ［）は、式： ％式％［ のカルボン酸を式： ＨＸ 〔■〕〔式中、Ｘの定
義におけるＲ６はベンジルなどの容易に脱離しうるエス
テル保護基である〕のアミノ酸またはイミノ酸エステル
で処理することにより製造することができる。塩化水素
塩のエステル〔■〕を用い、反応をトリエチルアミンお
よびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で行うの
が好ましい。
なお、上述した反応において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２１
のいずれか、あるいはそのすべてが、ツブリング反応中
、官能基であるヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、
メルカプタンまたはグアニジニル基を保護すべきである
。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、フタリジル等および
ニトロ（グアニジニルの場合）か包含される。
のいずれか、あるいはそのすべてが、ツブリング反応中
、官能基であるヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、
メルカプタンまたはグアニジニル基を保護すべきである
。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、フタリジル等および
ニトロ（グアニジニルの場合）か包含される。
水素添化、酸処理または他の公知方法で保護基を脱離し
てから、反応を完了する。
てから、反応を完了する。
Ｒ６か
＋１
−ＣＨ−〇−Ｃ−Ｒ工８
である式［Ｉ）のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応ｌこおいて、式〔■〕のヒドロキシアシル
アミノまたはイミノ酸を用いることにより得ることがで
きる。
ル基との反応ｌこおいて、式〔■〕のヒドロキシアシル
アミノまたはイミノ酸を用いることにより得ることがで
きる。
またＲ６が
−ＣＨ−〇−Ｃ−Ｒ１Ｂ
である式ＣＩＥのエステル生成物は、Ｒ６が水素である
式［Ｉ］の生成物をモル当量の式： Ｉ Ｌ−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工８ 〔Ｘ■〕〔式
中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなどの脱
離可能基である〕 の化合物で処理することによっても得ることができる。
式［Ｉ］の生成物をモル当量の式： Ｉ Ｌ−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工８ 〔Ｘ■〕〔式
中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなどの脱
離可能基である〕 の化合物で処理することによっても得ることができる。
Ｒ３とＲ６が同じであり、両方が−ＣＨ−〇−Ｃ−Ｒ工
８ ツ ｆ７ であるジエステル生成物は、Ｒ３とＲ６の両方が水素で
ある式［Ｉ）の生成物を二倍あるいはそれ以上の当量の
化合物ＣＸＩ［Ｉ〕で処理することにより得ることがで
きる。
８ ツ ｆ７ であるジエステル生成物は、Ｒ３とＲ６の両方が水素で
ある式［Ｉ）の生成物を二倍あるいはそれ以上の当量の
化合物ＣＸＩ［Ｉ〕で処理することにより得ることがで
きる。
Ｒ３が低級アルキルまたは
−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８
であり、Ｒ６が水素である式［Ｉ）のエステル生成物は
、Ｒ３が水素またはアルカリ金属塩であり、Ｒ６かベン
ジルまたはベンズヒドリルである式〔Ｉ〕の生成物を化
合物０皿〕で処理することにより得ることができる。Ｒ
６のエステル基を水素添加などにより脱離して、所望の
モノエステル生成物を得る。
、Ｒ３が水素またはアルカリ金属塩であり、Ｒ６かベン
ジルまたはベンズヒドリルである式〔Ｉ〕の生成物を化
合物０皿〕で処理することにより得ることができる。Ｒ
６のエステル基を水素添加などにより脱離して、所望の
モノエステル生成物を得る。
アミノまたはイミノ酸部位の構造に関して、本発明の好
ましい化合物を以下に列挙する。
ましい化合物を以下に列挙する。
ＨＨ
ＨＨ
（Ｌ）
−Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ６または−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯ
Ｒ６ｉ２０Ｒ２１ Ｒ７力、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
１〜４の低級アルキル、シクロヘキシノベアミノ、炭素
数１〜４の一〇−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
低級アルキル、 （ｍは０．１または２、Ｒ１３はメチル、メト牛シ、ク
ロロ、フルオロ、ブロモ、メチルチオまたはヒドロキシ
）； ｔが２または３； Ｒ２□か水素、炭素数１〜４パの直鎖もしくは分校また
は−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＲ２； Ｒ６カ水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、リチウムイオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−
Ｒ工８； Ｒエフが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル層Ｒ１８が水
素または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
キル である化合物〔工〕。
Ｒ６ｉ２０Ｒ２１ Ｒ７力、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
１〜４の低級アルキル、シクロヘキシノベアミノ、炭素
数１〜４の一〇−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
低級アルキル、 （ｍは０．１または２、Ｒ１３はメチル、メト牛シ、ク
ロロ、フルオロ、ブロモ、メチルチオまたはヒドロキシ
）； ｔが２または３； Ｒ２□か水素、炭素数１〜４パの直鎖もしくは分校また
は−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＲ２； Ｒ６カ水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、リチウムイオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−
Ｒ工８； Ｒエフが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル層Ｒ１８が水
素または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
キル である化合物〔工〕。
本発明において、最も好ましい化合物ＣＩ）を以下に挙
げる。
げる。
Ｒ６か水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオンまたはリチウムイオンである化合物〔■〕
。
シウムイオンまたはリチウムイオンである化合物〔■〕
。
ホスホネート部分の構造に関して、本発明の好ましい化
合物を以下に列挙する。
合物を以下に列挙する。
Ｒ工が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２） 、 −Ｎ Ｒ２またはｑが０，１また
は２； Ｒ５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ； Ｒ３カ水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、リチウムイオンまたは］ｌ −ＣＨ−○−Ｃ−Ｒ工８ ； Ｒエフが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ１８が水
素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル である化合物［０゜ ホスホネート部分の構造に関して最も好ましい化合物は
、 Ｒエカ〜ＣＨ３またＴ−！−（ＣＨ２）４−ＮＨ２ｉＲ
２かフェニル； ■が４； Ｒ３か水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオンまたはリチウムイオンのものである。
、−（ＣＨ２） 、 −Ｎ Ｒ２またはｑが０，１また
は２； Ｒ５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ； Ｒ３カ水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、リチウムイオンまたは］ｌ −ＣＨ−○−Ｃ−Ｒ工８ ； Ｒエフが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ１８が水
素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル である化合物［０゜ ホスホネート部分の構造に関して最も好ましい化合物は
、 Ｒエカ〜ＣＨ３またＴ−！−（ＣＨ２）４−ＮＨ２ｉＲ
２かフェニル； ■が４； Ｒ３か水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオンまたはリチウムイオンのものである。
Ｒ３とＲ６のうち少なくとも１つが水素である本発明化
合物〔工〕は、種々の無機または有機塩基との塩を形成
する。非毒性であって薬理学的に許容される塩が好まし
いが、その他の塩も生成物を単離または精製するのに有
用である。このような薬理学的に許容される塩類は、ナ
トリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金
属の塩類、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属の塩類、アルギニン、リシンなどのような
アミノ酸から誘導される塩類を包含する。かかる塩は、
本発明の酸型化合物を所望のイオ°ンを供給する塩基の
当量と、塩沈澱性媒体中で反応させるか、または水性媒
体中で反応させて凍結乾燥することにより、得ることが
できる。
合物〔工〕は、種々の無機または有機塩基との塩を形成
する。非毒性であって薬理学的に許容される塩が好まし
いが、その他の塩も生成物を単離または精製するのに有
用である。このような薬理学的に許容される塩類は、ナ
トリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金
属の塩類、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属の塩類、アルギニン、リシンなどのような
アミノ酸から誘導される塩類を包含する。かかる塩は、
本発明の酸型化合物を所望のイオ°ンを供給する塩基の
当量と、塩沈澱性媒体中で反応させるか、または水性媒
体中で反応させて凍結乾燥することにより、得ることが
できる。
以上、述べてきた様に式［１〕ζこおいてＸで示すれる
、本発明化合物分子中のアミノまたはイミノ酸もしくは
エステル部分は、Ｌ−配列である。また、Ｒ工か水素以
外である式［Ｉ］の本発明化合物は、式ＣＩ〕中米で示
されるように、分子中ホスホネート部分に２個の不斉中
心を有する。Ｒエフが水素以外である場合、エステル化
合物中には、更（こ１個の不斉中心が存在する。
、本発明化合物分子中のアミノまたはイミノ酸もしくは
エステル部分は、Ｌ−配列である。また、Ｒ工か水素以
外である式［Ｉ］の本発明化合物は、式ＣＩ〕中米で示
されるように、分子中ホスホネート部分に２個の不斉中
心を有する。Ｒエフが水素以外である場合、エステル化
合物中には、更（こ１個の不斉中心が存在する。
このように本発明化合物〔工〕はジアステレオ異性体形
状またはその混合物として存在することかできる。前記
製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー生成物を製造するとき、この生成物
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
離することができる。
状またはその混合物として存在することかできる。前記
製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー生成物を製造するとき、この生成物
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
離することができる。
イミ７酸環がモノ置換されている本発明化合物〔工〕は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質〔■〕中のＲ７，ＲＢおよびＲ９置換基の配置に依
存する。
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質〔■〕中のＲ７，ＲＢおよびＲ９置換基の配置に依
存する。
本発明化合物〔丁〕およびその薬理学的１こ許容される
塩類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプ
チドであるアンギオテンシンエのアンギオテンシン■へ
の変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧
症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテ
ンシノーゲン、血漿中シュードグロブリンに対するｕ素
しニンの作用によりアンギオテンシンエを産生ずる。ア
ンギオテンシン■はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）によりアンギオテンシン■に変換する。アンギオテン
シン■は血圧上昇活性物質であって、種々の唾乳類（た
とえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質と
して関連性かある。本発明化合物は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン
■の生成を減退または阻止することにより、アンギオテ
ンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシンエ→７ン
ギオテンシン■系に介在する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、Ｊ’ｌ Ｏ，１〜１００〜（好ましく
は約１〜５０■）／ｋｑ（体重）７日の投与量を基準と
しこれを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投
与するのが適当である。活性物質は経口的に投与するの
か好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹胚内のよ
うな非経口的に投与してもよい。
塩類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプ
チドであるアンギオテンシンエのアンギオテンシン■へ
の変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧
症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテ
ンシノーゲン、血漿中シュードグロブリンに対するｕ素
しニンの作用によりアンギオテンシンエを産生ずる。ア
ンギオテンシン■はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）によりアンギオテンシン■に変換する。アンギオテン
シン■は血圧上昇活性物質であって、種々の唾乳類（た
とえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質と
して関連性かある。本発明化合物は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン
■の生成を減退または阻止することにより、アンギオテ
ンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシンエ→７ン
ギオテンシン■系に介在する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、Ｊ’ｌ Ｏ，１〜１００〜（好ましく
は約１〜５０■）／ｋｑ（体重）７日の投与量を基準と
しこれを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投
与するのが適当である。活性物質は経口的に投与するの
か好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹胚内のよ
うな非経口的に投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。
と組み合わせて製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約３０
〜６００〜、好ましくは約３０〜３３０〜と利尿剤約１
５〜３００町、好ましくは約１５〜２００’ｌ１９から
成る有効量で投与することかできる。本発明化合物と組
み合わせて使用するために計画される利尿剤の例として
、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロ
ロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、お
よびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物
の塩類かあげられる。
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約３０
〜６００〜、好ましくは約３０〜３３０〜と利尿剤約１
５〜３００町、好ましくは約１５〜２００’ｌ１９から
成る有効量で投与することかできる。本発明化合物と組
み合わせて使用するために計画される利尿剤の例として
、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロ
ロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、お
よびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物
の塩類かあげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物〔工
〕を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することかできる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物ＣＩ）約
１０〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合す
る。
〕を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することかできる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物ＣＩ）約
１０〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合す
る。
これらの組成物または薬剤中の活性物質のｌは前記のよ
うな必要な投与量か投与されるような皿とすべきである
。
うな必要な投与量か投与されるような皿とすべきである
。
また本発明のＸが−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ○○Ｒ６である化′
合物〔１〕はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故このような化合物［Ｉ）ま
たはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし混合物
を含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛
を軽減することができる。
合物〔１〕はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故このような化合物［Ｉ）ま
たはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし混合物
を含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛
を軽減することができる。
活性化合物約０．１〜１００■（好ましくは約１〜５０
１１ｒｇ）７ｋＱ（体重）７日の投与量を基準としてこ
れを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与
することにより所望の鎮痛活性を現わす。組成物は経口
的に投与するのが好ましいか、皮下投与のような非経口
的方法で投与してもよい。
１１ｒｇ）７ｋＱ（体重）７日の投与量を基準としてこ
れを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与
することにより所望の鎮痛活性を現わす。組成物は経口
的に投与するのが好ましいか、皮下投与のような非経口
的方法で投与してもよい。
次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。
実施例中、温度単位は℃である。ＨＰ−２０とは、多孔
性架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂で
ある。
性架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂で
ある。
実施例１
（Ｓ） −１−（２−（ＣＣｓ−アミノ−１−（ベンゾ
イルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシポスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー ａ）６−ヒドロキシヘキサン酸エチルエステル無水エタ
ノール（８０ｍｆｆｉ）に攪拌下、金属ナトリウム（４
１４η、１８ミリモル、０．１当量）を溶解し、透明溶
液を新たに蒸留したε−カプロラクトン（２０ｇ、１７
５ミリモル）で処理する。
イルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシポスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー ａ）６−ヒドロキシヘキサン酸エチルエステル無水エタ
ノール（８０ｍｆｆｉ）に攪拌下、金属ナトリウム（４
１４η、１８ミリモル、０．１当量）を溶解し、透明溶
液を新たに蒸留したε−カプロラクトン（２０ｇ、１７
５ミリモル）で処理する。
１５分後氷酢酸（１，０３ｍＲ１１８ミリモル）で反応
を抑え、減圧濃縮する。油状残渣を塩化メチレンｆこ溶
かし、水（２回）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して２５ｇの６−ヒドロキシヘキサ
ン酸エチルエステルを淡黄色油状物で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、ヘキサン／アセトン＝７：３）、Ｊ＝０．１
４゜ ｂ）６−オキソヘキサン酸エチルエステルデス−マーチ
ン・パーヨーシナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒ
ｉｏｄｉｎａｎｅ ） Ｃアルドリッチ（ａｌｄｒｉｃ
ｈ ）、１８．２ｇ１４３ミリモル、１．２当量）、ｔ
−ブタノール（４，１ｍＬ ４３ミリモル、１．２当
量）および乾燥塩化メチレン（１００ｍｆｆｉ）の混合
物を１５分間攪拌し、次いで６−ヒドロキシヘキサン酸
エチルエステル（６，０ｇ、３７ミリモル）／乾燥塩化
メチレン（２０ｍｆｆｉ）で処理する。
を抑え、減圧濃縮する。油状残渣を塩化メチレンｆこ溶
かし、水（２回）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して２５ｇの６−ヒドロキシヘキサ
ン酸エチルエステルを淡黄色油状物で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、ヘキサン／アセトン＝７：３）、Ｊ＝０．１
４゜ ｂ）６−オキソヘキサン酸エチルエステルデス−マーチ
ン・パーヨーシナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒ
ｉｏｄｉｎａｎｅ ） Ｃアルドリッチ（ａｌｄｒｉｃ
ｈ ）、１８．２ｇ１４３ミリモル、１．２当量）、ｔ
−ブタノール（４，１ｍＬ ４３ミリモル、１．２当
量）および乾燥塩化メチレン（１００ｍｆｆｉ）の混合
物を１５分間攪拌し、次いで６−ヒドロキシヘキサン酸
エチルエステル（６，０ｇ、３７ミリモル）／乾燥塩化
メチレン（２０ｍｆｆｉ）で処理する。
２０分攪拌後懸濁液をエーテル（２００ｍｆｆｉ）で希
釈し、これを１８重炭酸ナトリウム（１００ｍＲ）中の
チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５ Ｈ２Ｏ。
釈し、これを１８重炭酸ナトリウム（１００ｍＲ）中の
チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５ Ｈ２Ｏ。
７１．２ｇ、７．０当量）の水溶液に注ぎ、全ての固体
が溶解するまで（約５分）、激しく攪拌する。
が溶解するまで（約５分）、激しく攪拌する。
水性層を捨て、有機相を１８重炭酸ナトリウム、水およ
び塩水で連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発して６．１ｇの６−オキソヘキサン酸エチルエ
ステルを淡黄色油状物で得る。
び塩水で連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発して６．１ｇの６−オキソヘキサン酸エチルエ
ステルを淡黄色油状物で得る。
Ｃ）６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルロアミノ
）−６−（ジフェノキシホスフィニル）ヘキサン酸エチ
ルエステル ベンジルカルバメート（５，７５ｇ、 ３８．０ミリモ
ＩＬ／、１ 当ｆｉ ） 、トリフェニルホスファイト
（１０，０ｍｆ、 ３８ ミリモル）および６−オキ
ソヘキサン酸エチルエステル（６，０ｇ、 ３８．０ミ
リモル）の混合物に、氷酢酸（１２ｍｆｆｉ）を加える
。粘稠溶液をアルゴン下で３時間攪拌し、酢酸を減圧除
去（水浴温６０’）Ｌで、粗黄色シロップを得る。
）−６−（ジフェノキシホスフィニル）ヘキサン酸エチ
ルエステル ベンジルカルバメート（５，７５ｇ、 ３８．０ミリモ
ＩＬ／、１ 当ｆｉ ） 、トリフェニルホスファイト
（１０，０ｍｆ、 ３８ ミリモル）および６−オキ
ソヘキサン酸エチルエステル（６，０ｇ、 ３８．０ミ
リモル）の混合物に、氷酢酸（１２ｍｆｆｉ）を加える
。粘稠溶液をアルゴン下で３時間攪拌し、酢酸を減圧除
去（水浴温６０’）Ｌで、粗黄色シロップを得る。
この物質をヘキサン／塩化メチレン／アセトン（８：１
：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＬＰ
Ｓ−１シリカゲル、ＩＫ７）で精製する。生成物含有画
分を蒸発しで、４．９６６ｇの６−（（（フェニルメト
キシ）カルボニルロアミノ）−６−（ジフェノキシホス
フィニル）ヘキサン酸エチルエステルを粘稠黄色油状物
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝
２：３）。
：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＬＰ
Ｓ−１シリカゲル、ＩＫ７）で精製する。生成物含有画
分を蒸発しで、４．９６６ｇの６−（（（フェニルメト
キシ）カルボニルロアミノ）−６−（ジフェノキシホス
フィニル）ヘキサン酸エチルエステルを粘稠黄色油状物
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝
２：３）。
Ｒｆ＝０．７５゜
ｄ）６−（（（フェニルメトキシ）カルボニルロアミノ
）−６−（ジェトキシホスフィニル〕ヘキサン酸エチル
エステル 無水エタノール（２０ｍρ）（こ攪拌下、金属ナトリウ
ム（４１５ｍ９．１８．０４ミリモ／Ｌ／、２．１当量
）を溶解し、この透明溶液を無水エタノール（２０ｍｌ
） 中の６−ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕
アミン）−６−（ジフェノキシホスフィニル）へキサン
酸エチルエステル（４，５１３ｇ１８゜５９ミリモル）
の溶液で処理する。室温で３０分攪拌後、黄色混合物を
減圧蒸発する。残渣を酢酸エチル１こ溶かし、水および
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
油状物とする。
）−６−（ジェトキシホスフィニル〕ヘキサン酸エチル
エステル 無水エタノール（２０ｍρ）（こ攪拌下、金属ナトリウ
ム（４１５ｍ９．１８．０４ミリモ／Ｌ／、２．１当量
）を溶解し、この透明溶液を無水エタノール（２０ｍｌ
） 中の６−ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕
アミン）−６−（ジフェノキシホスフィニル）へキサン
酸エチルエステル（４，５１３ｇ１８゜５９ミリモル）
の溶液で処理する。室温で３０分攪拌後、黄色混合物を
減圧蒸発する。残渣を酢酸エチル１こ溶かし、水および
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
油状物とする。
この粗油状物をシリカゲル（ＬＰＳ−１，２５ｇ）にて
、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製する。生成物画分を
蒸発しで、２．９３６ｇの６−〔〔（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ）−６−（ジェトキシホスフィニ
ル〕ヘキサン酸エチルエステルを無色粘稠油状物で得る
。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３＝２
）、Ｒｆ＝０．２０゜ ｅ）６−（［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
）−６−（ジェトキシホスフィニル）ヘキサン酸 ６−（［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）
−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン酸エチルエ
ステル（２，３１８ｇ、 ５．２５ミリモル）／ジオキ
サン（１５ｍｆｆｉ）の混合物をＩＮ水酸化リチウム（
６，８３ｍＬ ６．８３ミリモル、１．３当量）で処
理し、混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌する。混合
物を６Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出し
、有機相を水および塩水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥し、蒸発して２゜１８ｇの６−［（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミン）−６−（ジェトキシ
ホスフィニル）ヘキサン酸を透明粘稠油状物で得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１
）。
、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製する。生成物画分を
蒸発しで、２．９３６ｇの６−〔〔（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ）−６−（ジェトキシホスフィニ
ル〕ヘキサン酸エチルエステルを無色粘稠油状物で得る
。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３＝２
）、Ｒｆ＝０．２０゜ ｅ）６−（［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
）−６−（ジェトキシホスフィニル）ヘキサン酸 ６−（［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）
−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン酸エチルエ
ステル（２，３１８ｇ、 ５．２５ミリモル）／ジオキ
サン（１５ｍｆｆｉ）の混合物をＩＮ水酸化リチウム（
６，８３ｍＬ ６．８３ミリモル、１．３当量）で処
理し、混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌する。混合
物を６Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出し
、有機相を水および塩水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウ
ム上で乾燥し、蒸発して２゜１８ｇの６−［（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミン）−６−（ジェトキシ
ホスフィニル）ヘキサン酸を透明粘稠油状物で得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１
）。
Ｒｆ＝０．５１゜
ｆ）６−アミノ−６−（ジェトキシホスフィニル〕ヘキ
サン酸 メタノール（２５ｍＡ）中の６−［（（フェニルメート
キシ）カルボニル〕アミン］−６−（ジェトキシホスフ
ィニル）へキサン酸（３，７３ｇ、 ８．９８ミリモル
）のアルゴンパージ溶液に、２０％水酸化パラジウム／
炭素触媒（５６０〜、１５重量％〕を加え、黒色懸濁液
を水素気流下で２時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セ
ライトで沖去し、沖液を蒸発して２．３４２ｇの６−ア
ミノ−６−（ジェトキシホスフィニル）ヘキサン酸を無
色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．１０゜ｇ）６−
（ベンゾイルアミノ）−６−（ジェトキシホスフィニル
）ヘキサン酸 ６−アミノ−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン
酸（２，１６２ｇ、８．０９ミリモル）／乾燥アセトニ
トリル（２５ｍＱ）の混合物を、ビス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド（６，５ｍＱ、 ２４
．３ミリモｌぺ ３．０当量）で処理し、透明溶液をア
ルゴン下室温で４５分間攪拌する。
サン酸 メタノール（２５ｍＡ）中の６−［（（フェニルメート
キシ）カルボニル〕アミン］−６−（ジェトキシホスフ
ィニル）へキサン酸（３，７３ｇ、 ８．９８ミリモル
）のアルゴンパージ溶液に、２０％水酸化パラジウム／
炭素触媒（５６０〜、１５重量％〕を加え、黒色懸濁液
を水素気流下で２時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セ
ライトで沖去し、沖液を蒸発して２．３４２ｇの６−ア
ミノ−６−（ジェトキシホスフィニル）ヘキサン酸を無
色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０．１０゜ｇ）６−
（ベンゾイルアミノ）−６−（ジェトキシホスフィニル
）ヘキサン酸 ６−アミノ−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン
酸（２，１６２ｇ、８．０９ミリモル）／乾燥アセトニ
トリル（２５ｍＱ）の混合物を、ビス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド（６，５ｍＱ、 ２４
．３ミリモｌぺ ３．０当量）で処理し、透明溶液をア
ルゴン下室温で４５分間攪拌する。
塩化ベンゾイル（１，１３社、９．７ミリモル、１，２
当量）、ジメチルアミノピリジン（１４８ｒｎ９．１゜
２１ミリモル、０．１５当量）、およびトリエチルアミ
ン（０，５６ｍＲ１４，０５ミリモル、０．５当量）を
加え、混合物を６時間攪拌する。混合物を減圧蒸発し、
アセトニトリル（１０ｍｆｆｉ）ｊこ溶かし、水（４ｍ
ｆｆｉ）で処理し、１５分攪拌し、次いで蒸発する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、５％重硫酸カリウムおよび塩
水で連続して洗０）、無水硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥
し、蒸発して黄色油状物とする。この粗油状物を塩化メ
チレン／メタノール／酢酸（６０：１：１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲノ
ベ １２０ｇ）で精製する。生成物画分を蒸発し、残留
酢酸をトルエンと共に共沸しで除去し、１．５７３ｇの
６−（ベンゾイルアミノ）−６−（ジェトキシホスフィ
ニル）へキサン酸を透明粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸）、Ｒｆ＝
０．６２゜ ｈ）Ｃ１−（ベンゾイルアミノ）−５−（Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕ホスホン酸
ジエチルエステル トルエン（１０ｍｆｆｉ）中の６−（ベンゾイルアミノ
）−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン酸（１，
３３４ｇ、３．５９ミリモル）の溶液を、カルボニルジ
イミダゾール（７００■、４．３１：すモル、１．２当
量）で処理し、室温で１時間攪拌する。次０）でこれを
トリメチルシリルアジド（０，６２献、４．ロアミリモ
ル、１．３当量）で処理し、更に１．５時間攪拌する。
当量）、ジメチルアミノピリジン（１４８ｒｎ９．１゜
２１ミリモル、０．１５当量）、およびトリエチルアミ
ン（０，５６ｍＲ１４，０５ミリモル、０．５当量）を
加え、混合物を６時間攪拌する。混合物を減圧蒸発し、
アセトニトリル（１０ｍｆｆｉ）ｊこ溶かし、水（４ｍ
ｆｆｉ）で処理し、１５分攪拌し、次いで蒸発する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、５％重硫酸カリウムおよび塩
水で連続して洗０）、無水硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥
し、蒸発して黄色油状物とする。この粗油状物を塩化メ
チレン／メタノール／酢酸（６０：１：１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲノ
ベ １２０ｇ）で精製する。生成物画分を蒸発し、残留
酢酸をトルエンと共に共沸しで除去し、１．５７３ｇの
６−（ベンゾイルアミノ）−６−（ジェトキシホスフィ
ニル）へキサン酸を透明粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸）、Ｒｆ＝
０．６２゜ ｈ）Ｃ１−（ベンゾイルアミノ）−５−（Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕ホスホン酸
ジエチルエステル トルエン（１０ｍｆｆｉ）中の６−（ベンゾイルアミノ
）−６−（ジェトキシホスフィニル）へキサン酸（１，
３３４ｇ、３．５９ミリモル）の溶液を、カルボニルジ
イミダゾール（７００■、４．３１：すモル、１．２当
量）で処理し、室温で１時間攪拌する。次０）でこれを
トリメチルシリルアジド（０，６２献、４．ロアミリモ
ル、１．３当量）で処理し、更に１．５時間攪拌する。
反応混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配
する。有機相を水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。この粗アシルア
ジドをトルエン（１０ｍゼ）に溶かし、９０° （油浴
）で２時間加熱し、蒸発し、トルエン（ｌｄ）に溶かし
、ベンジルアルコール（１，１１ｍｆｆ１．１０．７７
ミリモｌぺ ３当量〕で処理し、アルゴン下９０’で一
夜加熱する。混合物を油状物に蒸発し、これをヘキサン
／アセトン（３：２）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、１ｏｏｇ）で精製す
る。生成物画分を蒸発しで、１．３１３ｇの〔１−（ベ
ンゾイルアミノ）−５−〔〔（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ルを無色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化
メチレン／アセトン＝２ ： １ ） 、Ｒ（＝ ０．
３５゜１）（１−（ベンゾイルアミノ）−５−（（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホス
ホン酸 乾燥塩化メチレン（１０ｍＱ）中の上記（ｈ）のジエチ
ルエステル生成物（１，３ｘ３ｇ、２．フロミリモル）
の溶液を、ブロモトリメチルシラン（０，８０ｍＱ、６
．０７ミリモル、２．２当量）で処理し、透明溶液をア
ルゴン下で一夜攪拌する。オレンジ色混合物を減圧蒸発
し、ジオキサン（１０ｍＱ）に溶かし、水（’３ｍ１）
で処理し、１５分間攪拌し、次いで減圧蒸発する。残留
水をアセトニトリル（３回）と共に共沸して除去し、１
．１５６ｇの〔１−（ベンゾイルアミノ）−５−［：（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕
ホスホン酸をオレンジ色泡状物で得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、インフロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１ ） 、Ｒｆ＝０．３１゜ ｊ）１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピ
ル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乳酸ナトリウム（１，７ｇ、 １５．０ミリモル）、
ジフェニルホスホリルアジド（３，６ｍＬ １．１当
量）、および乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＱ、）
の混合物をアルゴン雰囲気中０８ （水浴）で、トリエ
チルアミン（２，１ｍＬ１．０当量）およびＬ−プロリ
ン・フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩（３，６ｇ、
１５．０ミリモル）で処理する。２４時間後、反応混合
物を酢酸エチルと水量に分配する。
する。有機相を水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。この粗アシルア
ジドをトルエン（１０ｍゼ）に溶かし、９０° （油浴
）で２時間加熱し、蒸発し、トルエン（ｌｄ）に溶かし
、ベンジルアルコール（１，１１ｍｆｆ１．１０．７７
ミリモｌぺ ３当量〕で処理し、アルゴン下９０’で一
夜加熱する。混合物を油状物に蒸発し、これをヘキサン
／アセトン（３：２）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、１ｏｏｇ）で精製す
る。生成物画分を蒸発しで、１．３１３ｇの〔１−（ベ
ンゾイルアミノ）−５−〔〔（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ルを無色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化
メチレン／アセトン＝２ ： １ ） 、Ｒ（＝ ０．
３５゜１）（１−（ベンゾイルアミノ）−５−（（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホス
ホン酸 乾燥塩化メチレン（１０ｍＱ）中の上記（ｈ）のジエチ
ルエステル生成物（１，３ｘ３ｇ、２．フロミリモル）
の溶液を、ブロモトリメチルシラン（０，８０ｍＱ、６
．０７ミリモル、２．２当量）で処理し、透明溶液をア
ルゴン下で一夜攪拌する。オレンジ色混合物を減圧蒸発
し、ジオキサン（１０ｍＱ）に溶かし、水（’３ｍ１）
で処理し、１５分間攪拌し、次いで減圧蒸発する。残留
水をアセトニトリル（３回）と共に共沸して除去し、１
．１５６ｇの〔１−（ベンゾイルアミノ）−５−［：（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕
ホスホン酸をオレンジ色泡状物で得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、インフロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１ ） 、Ｒｆ＝０．３１゜ ｊ）１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピ
ル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乳酸ナトリウム（１，７ｇ、 １５．０ミリモル）、
ジフェニルホスホリルアジド（３，６ｍＬ １．１当
量）、および乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＱ、）
の混合物をアルゴン雰囲気中０８ （水浴）で、トリエ
チルアミン（２，１ｍＬ１．０当量）およびＬ−プロリ
ン・フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩（３，６ｇ、
１５．０ミリモル）で処理する。２４時間後、反応混合
物を酢酸エチルと水量に分配する。
水性相を逆抽出し、有機抽出物をコンバインし、゛５％
重硫酸カリウム、塩水で洗い、蒸発する。残渣（５ｇ）
をシリカ（１３０ｇ）にで、酢酸エチル／ヘキサン（１
： １）で溶離するクロマトグラフィーに付し、蒸発し
て２．５ｇの１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
を白色結ｍｓ 固体で得る。ｍ、ｐ、８６〜８８° （
イソプロピルエーテル）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル）。
重硫酸カリウム、塩水で洗い、蒸発する。残渣（５ｇ）
をシリカ（１３０ｇ）にで、酢酸エチル／ヘキサン（１
： １）で溶離するクロマトグラフィーに付し、蒸発し
て２．５ｇの１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
を白色結ｍｓ 固体で得る。ｍ、ｐ、８６〜８８° （
イソプロピルエーテル）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル）。
Ｒ（＝０．４゜
元素分析（Ｃ工、Ｈ□９Ｎｏ４として）計算値：Ｃ６４
，９７、Ｈ６，９１、Ｈ５，０５実測値ＩＣ６４，７０
、Ｈ６，８５、Ｈ５，０２ｋ）（Ｓ）−１−（２−［［
：［：５−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンプロピル〕−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＱ）中の１−〔（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−１−オキンプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル（４１６〜、１．５０ミ
リモル、１当量）および〔１−（ベンゾイルアミノ）−
５−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペ
ンチル〕ホスホン酸（６２９η、１．５０ミＩＪモル、
１当量）の混合物を０８ （水浴）にて、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（３７１η、１．８ミリモル、１．
２当量うで処理し、懸濁液を０°で１時間、室温で４．
５時間攪拌する。混合物をＩＮ塩酸で希釈し、押通し、
戸液を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上テ乾燥
し、蒸発して８３０ｍ９の（Ｓ） −１−［２−［［：
（Ｓ−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ）
−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ）−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０
： １ ： １）、Ｒｆ＝ｏ、２ｓ。
，９７、Ｈ６，９１、Ｈ５，０５実測値ＩＣ６４，７０
、Ｈ６，８５、Ｈ５，０２ｋ）（Ｓ）−１−（２−［［
：［：５−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンプロピル〕−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＱ）中の１−〔（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−１−オキンプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル（４１６〜、１．５０ミ
リモル、１当量）および〔１−（ベンゾイルアミノ）−
５−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペ
ンチル〕ホスホン酸（６２９η、１．５０ミＩＪモル、
１当量）の混合物を０８ （水浴）にて、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（３７１η、１．８ミリモル、１．
２当量うで処理し、懸濁液を０°で１時間、室温で４．
５時間攪拌する。混合物をＩＮ塩酸で希釈し、押通し、
戸液を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上テ乾燥
し、蒸発して８３０ｍ９の（Ｓ） −１−［２−［［：
（Ｓ−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ）
−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ）−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０
： １ ： １）、Ｒｆ＝ｏ、２ｓ。
１）（Ｓ）−１−［２−［：［（ｓ−アミノ−１−（ベ
ンゾイルアミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキンプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール（１０ｍｆｌ）中の上記（ｋ）のエステル生
成物（８３０〜）のアルゴンパージ溶液（こ、２０％水
酸化パラジウム／炭素触媒（１２５η、１５重量％）を
加え、黒色懸濁液を水素気流中２．５時間攪拌する。触
媒を乾燥した充填セライトで沖去泡 し、ｒ液を蒸発して白色状物とする。粗面体を１△ Ｎ水酸化リチウム（４，０ｍｆｆ１）ｆこ溶解し、水で
希釈し、ポリカーボネート膜およびプレフィルタ−で濾
過し、小容量に濃縮し、ＨＰ−２０樹脂にで水（１００
％）→アセトニトリル（１００％）の直線勾配システム
で溶離するクロマトグラフィーに付す。生成物画分を蒸
発し、水（５０ｍＱ）に溶かし、凍結 し、ポリカーボネート膜で濾過し、冷凍乾燥して△ ２５６■の（Ｓ）−１−〔２−（［５−アミノ−１−（
ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキンブロピル〕−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩を白色固体で得る。
ンゾイルアミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキンプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール（１０ｍｆｌ）中の上記（ｋ）のエステル生
成物（８３０〜）のアルゴンパージ溶液（こ、２０％水
酸化パラジウム／炭素触媒（１２５η、１５重量％）を
加え、黒色懸濁液を水素気流中２．５時間攪拌する。触
媒を乾燥した充填セライトで沖去泡 し、ｒ液を蒸発して白色状物とする。粗面体を１△ Ｎ水酸化リチウム（４，０ｍｆｆ１）ｆこ溶解し、水で
希釈し、ポリカーボネート膜およびプレフィルタ−で濾
過し、小容量に濃縮し、ＨＰ−２０樹脂にで水（１００
％）→アセトニトリル（１００％）の直線勾配システム
で溶離するクロマトグラフィーに付す。生成物画分を蒸
発し、水（５０ｍＱ）に溶かし、凍結 し、ポリカーボネート膜で濾過し、冷凍乾燥して△ ２５６■の（Ｓ）−１−〔２−（［５−アミノ−１−（
ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキンブロピル〕−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩を白色固体で得る。
〔α］、＝−３７．２°（ｃ＝０．５、メタノール）。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．２１および０゜２９（２
つのジアステレオマー）。
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．２１および０゜２９（２
つのジアステレオマー）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３０７Ｐ ・２ Ｌ ｉ ・
２．５ Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４６，８８、Ｈ６，４９、Ｎ８．２０、Ｐ６
．０４ 実測値：Ｃ４６，８４、Ｈ６，４６、Ｎ７．９９、Ｐ６
．ＯＯ 実施例２ ｌ−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（（［：５−アミノ−
１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩の製造ニーａ） （Ｓ）−６−アミ
ノ−２−ヒドロキシへ牛サン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１８，３ｇ、 ０．１モル）
の水溶液を、ＡＣ３−Ｘ４Ａイオン交換カラム（１００
〜２００メツシユ、ＯＨ型、床容量５００ｍｕ）に通し
、水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし
、２Ｍ（４Ｎ）硫酸（１００ｒｎＱ、 ０．２モル）で
酸性化し、蒸発乾固する。
２．５ Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４６，８８、Ｈ６，４９、Ｎ８．２０、Ｐ６
．０４ 実測値：Ｃ４６，８４、Ｈ６，４６、Ｎ７．９９、Ｐ６
．ＯＯ 実施例２ ｌ−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（（［：５−アミノ−
１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩の製造ニーａ） （Ｓ）−６−アミ
ノ−２−ヒドロキシへ牛サン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１８，３ｇ、 ０．１モル）
の水溶液を、ＡＣ３−Ｘ４Ａイオン交換カラム（１００
〜２００メツシユ、ＯＨ型、床容量５００ｍｕ）に通し
、水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし
、２Ｍ（４Ｎ）硫酸（１００ｒｎＱ、 ０．２モル）で
酸性化し、蒸発乾固する。
この祖Ｌ −ＩＪレシンジ硫酸塩を１０％硫酸（２５０
＋ｎｊりｌこ溶かし、水（１００ｍｆ）中の亜硝酸ナト
リウム（２５，９ｇ、 ０．３６モル〕の溶液で４５
〜５０° （浴温〕にで２時間にわたり滴下処理する。
＋ｎｊりｌこ溶かし、水（１００ｍｆ）中の亜硝酸ナト
リウム（２５，９ｇ、 ０．３６モル〕の溶液で４５
〜５０° （浴温〕にで２時間にわたり滴下処理する。
滴下が終了したとき、混合物を４５〜５０゜で更に４．
５時間攪拌し、尿素で過剰の亜硝酸を分解し、混合物を
ＡＣ５０−ｘＢ イオン交換カラム（Ｈ＋型、床容ｔ２
００ｍｆｆｉ）に注ぐ。カラムを水、次いでアンモニア
水（ａアンモニア／水＝１：３）で溶離して、生成物を
溶出する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発
してピンク色半固体を得、これを水／エタノールより再
結晶しで、８゜２０ｇの（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒド
ロキシヘキサン酸を白色結晶で得る。ｍ０匹 １９７〜
１９９°、〔α）２２＝−１２，２°（ｃ＝１．２、水
〕。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／濃アンモ
ニア／水＝７；２：１）、Ｒｆ＝０．１６（痕跡量のり
シン含有、Ｒｆ−０，２２）。
５時間攪拌し、尿素で過剰の亜硝酸を分解し、混合物を
ＡＣ５０−ｘＢ イオン交換カラム（Ｈ＋型、床容ｔ２
００ｍｆｆｉ）に注ぐ。カラムを水、次いでアンモニア
水（ａアンモニア／水＝１：３）で溶離して、生成物を
溶出する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発
してピンク色半固体を得、これを水／エタノールより再
結晶しで、８゜２０ｇの（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒド
ロキシヘキサン酸を白色結晶で得る。ｍ０匹 １９７〜
１９９°、〔α）２２＝−１２，２°（ｃ＝１．２、水
〕。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／濃アンモ
ニア／水＝７；２：１）、Ｒｆ＝０．１６（痕跡量のり
シン含有、Ｒｆ−０，２２）。
ｂ） （Ｓ）−６−（（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−２−ヒドロキシヘキサン酸ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液（５０ｍＱ）中の（Ｓ）−６−アミノ−
２−ヒドロキシヘキサン酸（７，５ｇ、５１．０ミリモ
ル）の溶液を００ （水浴）にで、濃塩酸でｐＨ１０，
ｏｌこ調整し、これにベンジルクロロホルメート（８，
４ｍＱ１９５％、５５．９ミリモル）を１５分毎に約１
ｍｆｉづつ加えて処理する。反応中、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨ９゜８〜１０．２ｉこ維持する。
ニル〕アミン〕−２−ヒドロキシヘキサン酸ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液（５０ｍＱ）中の（Ｓ）−６−アミノ−
２−ヒドロキシヘキサン酸（７，５ｇ、５１．０ミリモ
ル）の溶液を００ （水浴）にで、濃塩酸でｐＨ１０，
ｏｌこ調整し、これにベンジルクロロホルメート（８，
４ｍＱ１９５％、５５．９ミリモル）を１５分毎に約１
ｍｆｉづつ加えて処理する。反応中、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨ９゜８〜１０．２ｉこ維持する。
かかる処理が終了し、ｐＨが安定となったとき、混合物
をｐＨ１０，Ｏ’ｌこで更に４５分間攪拌し、次Ｑ）で
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸でｐＨ１
ｉこ酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソプロピルエーテル
より晶出して、１３．５ｇの粗生成物を白色固体で得る
。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶しで、１
１．４８ｇの（Ｓ）−６−１”（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシヘキサン酸を白
色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、７９〜８１°、〔α）
＝＋４．５°、〔α〕３６．＝＋２６゜８° （ｃ＝
１．１、クロロホルム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸／
メタノール／塩化メチレン＝１＝１：２０）、Ｒｆ＝０
．１９゜ ｃ）１−［（Ｓ）−６−［：（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｆｌ）中の（Ｓ）−６
−［：［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシヘキサン酸（１，４ｇ、５゜０ミリモル
）、Ｌ−７’ロリン・フェニルメチルエステル−モノ塩
酸塩（１，３３ｇ１５．５ミリモル）、およびトリエチ
ルアミン（０，７６ｒｎＬ ５．５ミリモル）の混合
物を００（水浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０，７１ｇ、 ５．２６ミリモル）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド（１゜０８ｇ、５．
２３ミリモル）で処理する。溶液を０°で３時間攪拌し
、次いで室温まで加温し、更に１時間攪拌する。混合物
を押通し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム、
飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで連続
して洗（１）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
をｐＨ１０，Ｏ’ｌこで更に４５分間攪拌し、次Ｑ）で
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸でｐＨ１
ｉこ酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソプロピルエーテル
より晶出して、１３．５ｇの粗生成物を白色固体で得る
。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶しで、１
１．４８ｇの（Ｓ）−６−１”（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシヘキサン酸を白
色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、７９〜８１°、〔α）
＝＋４．５°、〔α〕３６．＝＋２６゜８° （ｃ＝
１．１、クロロホルム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸／
メタノール／塩化メチレン＝１＝１：２０）、Ｒｆ＝０
．１９゜ ｃ）１−［（Ｓ）−６−［：（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｆｌ）中の（Ｓ）−６
−［：［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシヘキサン酸（１，４ｇ、５゜０ミリモル
）、Ｌ−７’ロリン・フェニルメチルエステル−モノ塩
酸塩（１，３３ｇ１５．５ミリモル）、およびトリエチ
ルアミン（０，７６ｒｎＬ ５．５ミリモル）の混合
物を００（水浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０，７１ｇ、 ５．２６ミリモル）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド（１゜０８ｇ、５．
２３ミリモル）で処理する。溶液を０°で３時間攪拌し
、次いで室温まで加温し、更に１時間攪拌する。混合物
を押通し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム、
飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで連続
して洗（１）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣を四塩化炭素に溶かし、最後に残った痕跡量のジシ
クロヘキシル尿素を戸去し、蒸発する。粗生成物をシリ
カゲル（３５ｇｌＷｈａｔｍａｎ ＬＰＳ −１）ニテ
、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付しで精製し、２．２４ｇの１
−（（Ｓ）−６−（［：（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル〕
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを極めて粘稠
な無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲノへメタノール
／塩化メチレン＝５ ：９５）、Ｒ（−０，３６゜ｄ）
１−（（Ｓ）−６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン）−２−［：［（Ｓ−（［（フェニルメトキ
シ）カルボニルコアミノ〕−１−（ベンゾイルアミノ）
ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＱ）中の〔１−〔ベ
ンゾイルアミノ）−５−（（（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスホン酸（６０６〜、１
．４４ミリモル、１当量）およびｔ−［（Ｓ）−６−〔
（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェ
ニルメチルエステル（６７４η、１．４４ミリモル、１
当量）の混合物をＯ’ （氷浴）にで、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（４４６〜、２．１６ミリモル、１．
５当量）で処理し、白色懸濁液をアルゴン下０°で１時
間、室温で４．５時間攪拌する。懸濁液をＩＮ塩酸で希
釈し、押通し、漏液を酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発して１．０９６ｇの１−（（Ｓ
）−６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
）−２−（（（５−（（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン］−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒ
ドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル
〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを粘稠油状
物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸＝２０：１：１）。
クロヘキシル尿素を戸去し、蒸発する。粗生成物をシリ
カゲル（３５ｇｌＷｈａｔｍａｎ ＬＰＳ −１）ニテ
、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付しで精製し、２．２４ｇの１
−（（Ｓ）−６−（［：（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル〕
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを極めて粘稠
な無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲノへメタノール
／塩化メチレン＝５ ：９５）、Ｒ（−０，３６゜ｄ）
１−（（Ｓ）−６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン）−２−［：［（Ｓ−（［（フェニルメトキ
シ）カルボニルコアミノ〕−１−（ベンゾイルアミノ）
ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＱ）中の〔１−〔ベ
ンゾイルアミノ）−５−（（（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスホン酸（６０６〜、１
．４４ミリモル、１当量）およびｔ−［（Ｓ）−６−〔
（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェ
ニルメチルエステル（６７４η、１．４４ミリモル、１
当量）の混合物をＯ’ （氷浴）にで、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（４４６〜、２．１６ミリモル、１．
５当量）で処理し、白色懸濁液をアルゴン下０°で１時
間、室温で４．５時間攪拌する。懸濁液をＩＮ塩酸で希
釈し、押通し、漏液を酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発して１．０９６ｇの１−（（Ｓ
）−６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
）−２−（（（５−（（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン］−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒ
ドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル
〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを粘稠油状
物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸＝２０：１：１）。
Ｒｆ＝０．２８゜
ｅ）１−（（Ｓ）−６−アミノ−２−［（（５−アミノ
−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩メタノール（１０ｍＱ、）中の上記
（ｄ）のエステル生成物（１，０９６ｇ）のアルゴンパ
ージ溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１６
４ｍｑ、１５重量％）を加え、黒色懸濁液を水素気流中
で３時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セライトで沖去
し、戸液を蒸発して白色泡状物とする。粗生成物をＩＮ
水酸化リチウム（４０ｍＱ）に溶かし、水で希釈し、ポ
リカーボネート膜およびプレフィルタ−で諷過し、数社
容量に濃縮し、ＨＰ−２０カラムにで水（１００％）→
水／アセトニトリル（５０：５０）の勾配システムで溶
離するクロマトグラフィーに付す。生成物画分をコンバ
インし、蒸発し、水（５０ｍＱ）に溶かし、ポリカーボ
ネート膜で漏逸し、冷凍し、凍結乾燥して３３３〜の１
−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−ＣＣｉ”５−アミノ−１
−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩を白色固体で得る。〔α）Ｄ＝−３１，
０°（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル
、インプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１）、
Ｒｆ＝０．１０゜元素分析（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４０７Ｐ・
２Ｌｉ−１，４５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５０，１８、Ｈ６，９４、Ｎ１０．１８、Ｐ
５．６３ 実測値：Ｃ５０，２０、Ｈ７，３７、Ｈ９，８３、Ｐ５
．５０ 実施例３〜３３ 前記実施例の記載と同様ｌこしで、以下に示す本発明化
合物を製造することができる。
−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩メタノール（１０ｍＱ、）中の上記
（ｄ）のエステル生成物（１，０９６ｇ）のアルゴンパ
ージ溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１６
４ｍｑ、１５重量％）を加え、黒色懸濁液を水素気流中
で３時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セライトで沖去
し、戸液を蒸発して白色泡状物とする。粗生成物をＩＮ
水酸化リチウム（４０ｍＱ）に溶かし、水で希釈し、ポ
リカーボネート膜およびプレフィルタ−で諷過し、数社
容量に濃縮し、ＨＰ−２０カラムにで水（１００％）→
水／アセトニトリル（５０：５０）の勾配システムで溶
離するクロマトグラフィーに付す。生成物画分をコンバ
インし、蒸発し、水（５０ｍＱ）に溶かし、ポリカーボ
ネート膜で漏逸し、冷凍し、凍結乾燥して３３３〜の１
−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−ＣＣｉ”５−アミノ−１
−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩を白色固体で得る。〔α）Ｄ＝−３１，
０°（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル
、インプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１）、
Ｒｆ＝０．１０゜元素分析（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４０７Ｐ・
２Ｌｉ−１，４５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５０，１８、Ｈ６，９４、Ｎ１０．１８、Ｐ
５．６３ 実測値：Ｃ５０，２０、Ｈ７，３７、Ｈ９，８３、Ｐ５
．５０ 実施例３〜３３ 前記実施例の記載と同様ｌこしで、以下に示す本発明化
合物を製造することができる。
〉１ 寸 寸 ω〉＋ −
寸 寸 〉１ 寸 １ 円′。
寸 寸 〉１ 寸 １ 円′。
〉１ 寸 ＋ｅｐ 寸Ｃつ
＝
へ Ｑ
工
２ の
実施例３４
（Ｓ）−ｉ−Ｃ２−ＣＣＣ５−アミノ−１−（ベンゾイ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム
！ −・・・１００コーンスターチ
・・・・・・・ ５０ゼラチン
・・・・・・ ７．５アビセル（Ａｖｉｃ
ｅｌ ） （微結晶セルロース）・・・・・・・・・
２５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・ ２
．５計１８５ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例１の目的化合
物およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と共に混合
し、混合物を乾燥し、粉砕して粉末とする。アビセル、
次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合す
る。この混合物をタブレット成形機にて打錠し、それぞ
れ１００〜の活性成分を含有する１０００個の錠剤を形
成する。また上記と同様な操作を用いて、５０ｆｆｌＦ
の活性成分を含有する錠剤を製造することができる。
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム
！ −・・・１００コーンスターチ
・・・・・・・ ５０ゼラチン
・・・・・・ ７．５アビセル（Ａｖｉｃ
ｅｌ ） （微結晶セルロース）・・・・・・・・・
２５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・ ２
．５計１８５ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例１の目的化合
物およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と共に混合
し、混合物を乾燥し、粉砕して粉末とする。アビセル、
次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合す
る。この混合物をタブレット成形機にて打錠し、それぞ
れ１００〜の活性成分を含有する１０００個の錠剤を形
成する。また上記と同様な操作を用いて、５０ｆｆｌＦ
の活性成分を含有する錠剤を製造することができる。
更に実施例２〜３３の目的化合物についても、上記と同
様な操作で１００〜の活性成分を含有する錠剤を製造す
ることができる。
様な操作で１００〜の活性成分を含有する錠剤を製造す
ることができる。
実施例３５
ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合
物を充填する。
物を充填する。
成分 二ｘ−〔ｃｓ
）−ｓ−アミノ−２−［［５−アミノ−１−（ベンゾイ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩・・・・・・・・・１００ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・・ ７ラクトース
・・・・・・１９３計３００ また実施例１．３〜３３の目的化合物についても、上記
と同様な操作で１００■の活性成分を含有するカプセル
剤を製造することができる。
）−ｓ−アミノ−２−［［５−アミノ−１−（ベンゾイ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩・・・・・・・・・１００ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・・ ７ラクトース
・・・・・・１９３計３００ また実施例１．３〜３３の目的化合物についても、上記
と同様な操作で１００■の活性成分を含有するカプセル
剤を製造することができる。
実施例３６
注射液を以下の手順に従って製造する。
（Ｓ）−１−Ｃ２−ＣＣＣ５−アミノ−１−（ベンゾイ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩・＝−＝＝ Ｓ ＯＯメチル／クラベン
・・・・・・・ ５プロピルパラベン
・・・・・・・ １塩化ナトリウム
・・・・・・・ ２５注射用水（５Ｉｌ） 上記活性成分、保存剤および塩化す） ＩＪウムを３１
の注射用水に溶解し、次いで容量を５ｊに調整する。溶
液を殺菌フィルターで押通し、殺菌バ鵞 イアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイア
ルは、活性成分１００〜／、４度の注射液５ｄを含有す
る。
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩・＝−＝＝ Ｓ ＯＯメチル／クラベン
・・・・・・・ ５プロピルパラベン
・・・・・・・ １塩化ナトリウム
・・・・・・・ ２５注射用水（５Ｉｌ） 上記活性成分、保存剤および塩化す） ＩＪウムを３１
の注射用水に溶解し、次いで容量を５ｊに調整する。溶
液を殺菌フィルターで押通し、殺菌バ鵞 イアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイア
ルは、活性成分１００〜／、４度の注射液５ｄを含有す
る。
また実施例２〜３３の目的化合物についても、上記と同
様な操作で活性成分１００＊／ｄ！度の注射液を製造す
るこ七ができる。
様な操作で活性成分１００＊／ｄ！度の注射液を製造す
るこ七ができる。
実施例３７
成分 二１−Ｃ（ｓ
）−６−アミノ−２−ＣＣＣ５−アミノ−１−（ベンゾ
イルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩 ・・・・・・・１００アビセル
・・・・・・・・１００ヒドロクロロチアジド
・・・・・・・・・１２．５ラクトース
・・・・・・・１１３コーンスタ
ーチ ・・・・・・・・１７．５ステ
アリン酸 ・・・―・・・・ ７
計３５０ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例２の目的化合
物、アビセル、一部のステアリン酸をスラップし、該ス
ラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチ、および
残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成
形機にて３５０Ｍ９のカプセル型錠剤に打錠する。錠剤
に半分分割用の刻み目を入れる。
）−６−アミノ−２−ＣＣＣ５−アミノ−１−（ベンゾ
イルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩 ・・・・・・・１００アビセル
・・・・・・・・１００ヒドロクロロチアジド
・・・・・・・・・１２．５ラクトース
・・・・・・・１１３コーンスタ
ーチ ・・・・・・・・１７．５ステ
アリン酸 ・・・―・・・・ ７
計３５０ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、実施例２の目的化合
物、アビセル、一部のステアリン酸をスラップし、該ス
ラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチ、および
残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成
形機にて３５０Ｍ９のカプセル型錠剤に打錠する。錠剤
に半分分割用の刻み目を入れる。
また実施例１，３〜３３の目的化合物についても、同様
な操作で１００ｊｖの活性成分を含有する錠剤を製造す
ることができる。
な操作で１００ｊｖの活性成分を含有する錠剤を製造す
ることができる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）
＿ｒ−Ｃｌ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｂｒ、−（ＣＨ＿２
）＿ｒ−Ｆ、−ＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
等があります▼； Ｒ＿２は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、
−（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼； Ｒ＿３は水素、低級アルキル、ベンジル、アルカリ金属
塩イオン、アルカリ土類金属塩イオンまたは▲数式、化
学式、表等があります▼ ｖは３〜５の整数； ｒは１〜７の整数； ｑは０または１〜７の整数； Ｘは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノまたはイミノ酸あるいはエステル基； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、アミ
ノ、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
くは２ −ナフチル、▲数式、化学式、表等があります▼、 で示される置換１−もしくは２−ナフチル、−（ＣＨ＿
２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等
があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−も
しくは ２−ナフチルチオ、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８
は低級アルキル、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−も
しくは ２−ナフチルチオ、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９
は低級アルキル、ケト、▲数式、化学式、表等がありま
す▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿０はハロゲンまたはＹ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１＿
１、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２はそ
れぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′＿
１＿１、Ｒ′＿１＿２およびＲ′＿１＿２が水素でＲ＿
１＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿３は炭素数１
〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、
炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、
フェノキシ、フェニルチオまたはフエニルメチル； Ｒ＿５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒ
ドロキシ； ｍは０、１、２、３または４； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿５のいずれ
かがメチル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ
である場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼； Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、 もしくは２個のＲ＿１＿６が合して構成される非置換５
〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭
素原子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ
低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜
６員環式基； Ｒ＿１＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまた
はフェニル； Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はフェニル； ｎは０、１または２； Ｒ＿１＿９は低級アルキルまたは▲数式、化学式、表等
があります▼； Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿２は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチル
； Ｒ＿２＿３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
ネチル；および Ｒ＿６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン
、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
）＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３を表わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。 ２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
１〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、炭素
数１〜４の−Ｏ−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブ
ロモ、メチルチオまたはヒドロキシ、 ｔが２または３； Ｒ＿２＿０が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
４−ＮＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 −ＣＨ＿２−ＳＨ、−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ
＿２−Ｃ−ＮＨ＿２または▲数式、化学式、表等があり
ます▼； Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオン、リチウムイオンまたは▲数式、化学式
、表等があります▼； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝鎖低級アルキル である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級ア
ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２または▲数式、
化学式、表等があります▼； Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオン、リチウムイオンまたは▲数式、化学式
、表等があります▼； ｒが３〜５の整数； ｑが０、１または２； Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヒドロキシ； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝鎖低級アルキル である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオンまたはリチウムイオン である前記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１がメチルまたは−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿
２；Ｒ＿２がフェニル； ｖが４；および Ｒ＿３が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオンまたはリチウムイオン である前記第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がメチル；および Ｒ＿３とＲ＿６が共にリチウム である前記第５項記載の化合物。 ７、（Ｓ）−１−〔２−〔〔〔５−アミノ−１−（ベン
ゾールアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩である前記第６項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；およびＲ
＿３とＲ＿６が共にリチウム である前記第５項記載の化合物。 ９、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔〔５−アミノ
−１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホス
フイニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩である前記第８項記載の化合物。 １０、薬理学的に許容しうる担体および血圧降下作用上
有効量の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｖおよびＸは前記第
１項の記載と同意義〕 で示される化合物から成る哺乳動物の高血圧症治療用組
成物。 １１、薬理学的に許容しうる担体および鎮痛作用上有効
量の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿２＿１
およびｖは前記第１項の記載と同意義〕 で示されるエンケフアリナーゼ抑制化合物から成る鎮痛
剤組成物。 １２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｖは３〜５の整数； ｑは０または１〜７の整数； Ｒ＿５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒ
ドロキシ； ｐは１、２または３（但しＲ＿５がメチル、メトキシ、
クロロ、ブロモまたはフルオロである場合、ｐは１より
大）；および Ｐｒｏｔはアミノ保護基を表わす〕 で示される化合物。 １３、Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｑが０、１または２；および Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヒドロキシ である前記第１２項記載の化合物。 １４、Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼； ｖが４；および Ｐｒｏｔが▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１３項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88556086A | 1986-07-14 | 1986-07-14 | |
| US885560 | 1986-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6323890A true JPS6323890A (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=25387191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62174579A Pending JPS6323890A (ja) | 1986-07-14 | 1987-07-13 | α−アシルアミノアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0253179B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6323890A (ja) |
| CA (1) | CA1306749C (ja) |
| DE (1) | DE3774947D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH027185A (ja) * | 1988-02-26 | 1990-01-11 | Takamisawa Cybernetics Co Ltd | 自動集改札誤進入における券の処理方式 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6609821B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sunbeam Products, Inc. | Blender base with food processor capabilities |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1987
- 1987-06-09 CA CA000539233A patent/CA1306749C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-26 DE DE8787109254T patent/DE3774947D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-26 EP EP87109254A patent/EP0253179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-13 JP JP62174579A patent/JPS6323890A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH027185A (ja) * | 1988-02-26 | 1990-01-11 | Takamisawa Cybernetics Co Ltd | 自動集改札誤進入における券の処理方式 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0253179A3 (en) | 1989-09-06 |
| CA1306749C (en) | 1992-08-25 |
| EP0253179B1 (en) | 1991-12-04 |
| DE3774947D1 (de) | 1992-01-16 |
| EP0253179A2 (en) | 1988-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
| EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
| US4427665A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions | |
| US4337201A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US5153347A (en) | Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents | |
| EP0099785B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
| JPS58118596A (ja) | リン含有化合物 | |
| US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
| JPS58192895A (ja) | ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物 | |
| JPS649984B2 (ja) | ||
| EP0142335A2 (en) | Lactam containing compounds | |
| JPS61227558A (ja) | エステル置換アミノアルカノイルウレイドアミノおよびイミノ酸並びにエステル化合物 | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| JPS6323890A (ja) | α−アシルアミノアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 | |
| CA1279651C (en) | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines and processes for preparing phosphonyl hydroxyacyl prolines | |
| US4536501A (en) | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines | |
| JPS62240692A (ja) | ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤 | |
| JPS61143348A (ja) | アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類 | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| JPS62292788A (ja) | 置換アミノアルカノイルアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 | |
| US4371526A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition | |
| US4686298A (en) | Intermediates for alpha-acyloxy phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
| US4885380A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof |