JPS6323895A - 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な６−もしくは７−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン、その製造方法
、それを含有する医薬組成物、および哺乳動物における
ホルモン依存性癌の治療用としての前記化合物の使用に
関するものである。

基礎データおよび臨床データは、アンドロダンの芳香族
化代謝物、すなわちニストロダンが成る稽のホルモン依
存性の癌、たとえば乳癌、子宮癌および卵巣癌などの成
長に伴なう病因性細胞変化に関与するホルモンであるこ
とを示している。

さらに１ニストロｒ）は、良性の前立腺肥大（ｐｒｏａ
ｔａｉｉｃ　）ｒ、ｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）の病因にも
関与する。

内生エストロゲンは、直接の前駆体としてのアンドロス
テンジオンもしくはテストステロンのいずれかから最終
的に生成される。

特に重要な反応は、酵素アロマターゼによって行なわれ
るステロイＶ環Ａの芳香族化である。

芳香族化は独特な反応であって、エストロゲンの生合成
の一連の工程の最後の工程なので、芳香族化工程と相互
作用しうる化合物から生ずるアロマターゼの有効な抑制
は、エストロゲンの循環量、繁殖におけるエストロゲン
依存性の過程、およびエストロゲン依存性腫瘍の抑制に
有用な用途を有することが認められてきた。

アロマターゼ抑制作用を有することが報告されている公
知のステロイタ系物質は、たとえば△　−アストロラク
トン〔米国特許第 ２．７４４．１２０号〕、４−ヒドロキシ−アンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオンおよびそのエステル〔
たとえば、米国特許第４．２３５，８９３号参照〕、１
Ｏ−（１，２−プロパジェニル）−二スドロー４−エン
−３，１７−ジオン［４１％許第４，２８９，７６２号
〕、１Ｏ−（２−７’ロビニル）−二スドロー４−エン
−３，１７−ジオン〔ジャーナル・オブ・ゾ・アメリカ
ン、ケミカル・ソサエティ、第１０３巻、第３２２１頁
（１９８１）および米国特許第４．３２２　、４１６号
〕、１９−チオアンドロステン誘導体〔ヨーロッパ特許
出願第１００５６６号）、アンドロスタ−４，６−ジエ
ン−３，１フーシオン、アンドロスタ−１，４゜６−ド
リエンー３，１７−ジオン〔英国特許出願公開筒２，１
００，６０１号〕、並びにアンゾロスター１，４−ゾエ
ンー３，１７−ジオン〔キャンサー・リサーチ（補遺）
第４２巻、第３３２７頁（１９８２））である。

本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、Ｒ工は水素も
しくはＣニー０６アルキルであり、 Ｒ２は水素もしくはハロゲンであり、 Ｒ３およびＲ４の一方は−ｃＨ２でありかつ他方は水素
もしくはＣ□〜Ｃ４アルキルであり、さらにＲ３が−Ｃ
Ｈ２である場合はＲおよびＲ４の少なくとも一方は水素
以外のものであり、Ｒ３が一〇Ｈ７である場合記号Σ泡
（Ｙ〕 は二重結合を示しかつ記号＝４は単結合を示し、または
Ｒ４が−ＣＨ２である場合記号（ＸンｔＹ） ＝＝　は単結合を示しかつ記号＝は二重結合を示す〕 を有する化合物を提供する。

さらに本発明は、その範囲内に全ての可能な異性体、立
体異性体およびその混合物、並びに式（１１の化合物の
代謝物および代謝前駆体もしくは生物前駆体（ｂｆｏｐ
ｒｓｃｕｇｏｒ）を包含する。

本明細書の式において、太い実線〔−）は置換基がβ−
配置であること、すなわち壌の平面より上方に位置する
ことを示し、波線ρＹ）は置換基がα−配置、すなわち
環の平面より下洗位置すること、もしくはβ−配置であ
ることのいずれかを示し、またはその両者、すなわちそ
の混合物であることを示す。特に式ｆｉｌの化合物にお
いてＲ３が−ＣＨ２である場合、Ｒ４の置換基はα−配
置もしくはβ−配置またはその両者、すなわちその混合
物のいずれかとすることができ、さらにＲ４が一〇Ｈ２
であればＲ３置換基はα−もしくはβ−配置またはその
両者、すなわちその混合物のいずれかとすることができ
る。

同様に、Ｒ置換基はα−配置もしくはβ−配置またはそ
の両者、すなわちその混合物のいずれかとすることがで
きる。

したがって上記本発明は、全ての可能な異性体、たとえ
ば単一の１６α、６α−；１６α、７α−：１６α、６
β−＝１６α、７β−：１６β、６α−；１６β。

７α−：１６β、６β−および１６β、７β−エピマー
、並びに全ての可能はその混合物、たとえば１６（α、
β）、６α−；１６（α、β）、６β−＝１６（α、β
）、６（α、β）−：１６（α、β）、７α−：１６（
α、β）、７−β−；１６（α、β）、７（αβ）−：
１６α、６（α、β）−：１６α、７（α、β）−二１
６β、６（α、β）−：１６β、７（α、β）−異性体
を包含する。したがって、本発明の化合物につき、立体
化学に関し特記しない限り本明細書における特定化合物
の例として示す場合、１６−および／または６−もしく
は７−置換基の配置は全ての可能は単一エビマーもしく
はその混合物を上記に例示した通り示すことを意図する
。

ハロゲン原子はたとえばフッ素、塩素もしくは臭素、特
にフッ素もしくは塩素、より好ましくはフッ素である。

Ｃ１−Ｃ，アルキル基は好ましくはメチルもしくはエチ
ル基、より好ましくはメチル基である。アルキル基は分
枝鎖基であっても直鎖基であってもよい。

上記したように、本発明はさらにその範囲内に、式＋１
１の化合物の医薬上許容しうる生物前駆体（或いはプロ
薬剤（ｐｒｏ　−ｄｒｕｇｓ）としても知られる）すな
わち上記式＋１１とは異なる式を有するが人間に投与し
た際に生体内で直接もしくは間接に弐〇１の化合物に変
換される化合物をも包含する。

本発明の好適化合物は、式（ＩｌにおいてＲが水素もし
くはフッ素であり、 Ｒ１が水素、メチルもしくはエチルでアリ、Ｒ２が水素
、塩素もしくはフッ素であり、Ｒ３シよびＲ１の一方が
−ＣＨ２でありかつ他方がメチルもしくはエチルである
化合物である。

本発明の具体的化合物の例は場合によりα−もしくはβ
−エピマーまたはこれらエピマーのα！β混合物のいず
れであってもよい化合物であり、たとえば次の化合物で
ある： １６−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１フーシオン： １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン；１６〜フルオ
ロ−４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン：４．１６−　ジフルオロ−
６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−シオン：１６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１
６−フルオロ−１−メチル−４−クロル−６−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１フーゾオン： ４．１６−ジフルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１フーシオン： １６−フルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−４−クロル−７−メチル−６−−メチ
レンアンドロスター１．４−ジエン−３゜１７−シオン
： ４．１６−ジフルオロ−ツーメチル−６−メチレンアン
Ｖロスター１，４−ジエン−３，１フーゾオン； １６−フルオロ−１，７−シメチルー４−クロル−６−
メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シ
オン： ４．１６−ジフルオロ−１，フーシメチルー６−−メチ
レンアンドロスター１．４−ジエン−３゜１７−ジオン
： １．７−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−シオン： ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１フーゾオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１フーゾオン：４−フルオロ−７
−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１フージオン；フーメチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３゜１７−ジオン： １６−フルオロ−ツーメチレンアンドロスタ−１゜４−
ジエン−３，１７−シオン： １−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１フーシオン： ４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン： ４τフルオロ−７−メチレンアンドロスタ−１゜４−ジ
エン−３，１フーシオン： ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン３，１フーゾオン： １６−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン：１６−フルオ
ロ−４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン：１６−フルオロ１６−メチ
ル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−シオン；１−メチル−４−クロル−７−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１フーシオン：１
−メチル−４−フルオロ−７−メ千レンアンドロスター
１，４−ジエン−３，１７−シオン：１．６−ジメチル
−ツーメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
フーゾオン： ４−クロル−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−フルオロ−６
−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−シオン：１６−フルオロ−１，６−シメチ
ルー４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−
’、’エンー３．１７−シオン；および ４．１６−ジフルオロ−１，６−シメチルー７−メチレ
ンアンドロスター１，４−ジエン−３゜１７−ジオン。

本発明の化合物は、 （Ｒ１式　（■）： °８３ （ＸＪ　　　　　　（Ｙｌ 〔式中、記号＝＝および　−−−１Ｒ，ＲＩＲ，および
Ｒ４は上記の意味を有する。りの化合物をハロゲン化水
素酸と反応させて、Ｒ２が水素でありかつＲ，Ｒ，、Ｒ
３およびＲ４が上上記の意味を有する式（Ｉｌの化合物
を得ろことにより、または （ｂ１式　ｆＩ： ＩＬ。

（Ｘｉ　　　　　　＋Ｙｌ 〔式中、記号ニラおよびツ、Ｒ，Ｒ１１ＲｓおよびＲ４
は上記の意味を有する〕の化合物を脱水素して、Ｒ２が
水素であり、かつＲｗＲ１ｔＲ３およびＲ４が上記の意
味を有する式（１）の化合物を得ることにより、さらに
必要に応じ式（１１の化合物を式ｆ１）の他の化合物に
変換し、かつ／または必Ｈｃ応じ式（１１の化合物の異
性体混合物を単一の異性体に分離することによって得る
ことができる。

式（…）の化合物とハロダン化水素酸との反応は公昶方
法、たとえばＢ、カメリノ等、ファルマコ（１９５６）
、第１１巻、第５８６頁に記載された方法で行なうこと
ができる。ハａ）ｆン化水素酸が塩酸もしくは臭化水素
酸である場合、この反応は好ましくは酢酸もしくはエタ
ノール中にて約０〜約１００°Ｃの範囲の温度にて行な
われる。

式（１１の化合物の脱水素は適当な脱水素剤、たとえば
ジクロルジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化セレ
ン、クロルアニルまたは無水ベンゼンセレニン酸で処理
して行なうことができる。好まシ＜ハこの種の反応は、
たとえばゾオキサン、ベンゼン、トルエンもしくはジク
ロルメタンのような不活性溶剤中ＩＣで約４０〜約１０
０℃の範囲の湛変でＤＤＱにより処理して行なわれ、反
応時間は約１２゛〜７２時間の範囲である。

異性体混合物から単一異性体への分離、並びに式（Ｉｌ
の化合物から弐ｆｌｌの他の化合物への変換は、公知方
法にしたがって行なうことができる。たとえば式（Ｉｌ
の化合物の６βｉ・メチル誘導体は、低級アルキル脂肪
族アルコール（たとえばエタノール）中で塩基性物質（
たとえば０．Ｉ　Ｎ水酸化す）　リウム）と共に還流加
熱して対応する（ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ）６α−メチル
誘導体に変換することができる。

さらに所望に応じて、本明細書中に記載した中間化合物
、たとえば式（ｍｌを有する化合物については同じ手／
［にしたがって、β−メチル誘導体を対応するα−メチ
ル誘導体に変換することができる。

式（Ｉｌｌの化合物は、式ＯＶｌ： 、（ｘｌ　　　　　　１？＋ 〔式中、記号ニーおよび＝コ、Ｒ＋Ｒ１＋Ｒ３およびＲ
４は上記の意味を有する。）の化合物の脱水素によって
製造することができる。

式（２）の化合物の脱水素は、公知方法にしたがって、
たとえばり、ウオルカーおよびＪ、Ｄ、ヒーベルト、ケ
ミカル、レビュー、第６７巻、第１５６頁（１９６７）
にしたがいＤＤＱでの処理により、或いは二酸化セレン
、クロルアニルまたは無水ベンゼンセレニン酸での処理
によって行なうことができる。好ましくほこの反応は、
たとえばり目ルベンゼンもしくは四塩化炭素のような不
活性有機溶剤中で約６０〜約１２０’Ｃの範囲の温度に
て無水ベンゼンセレニン酸での処理により行なわれ、反
応時間は約２〜約４８時間の範囲である。

式ｆｉｌにおいてＲ３が−ｃｆ（２を示しかつＲ，Ｒ工
およびＲ４が上記の意味を有する化合物は、式（■：〔
式中、Ｒ％Ｒ，およびＲ４は上記の意味を有する〕 の化合物をメチレン化（ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ）
Ｌ、て得ることができる。

弐菌の化合物のメチレン化、すなわち６−メチレン化は
、公知方法にしたがって、たとえばＫ。

アネン等、シンセシス（１９８２）、第３４頁の記載に
したがって行なうことができる。好ましくは、弐Ｍの化
合物をたとえばクロロホルムのような適当な有機溶剤中
にて還流温度で縮合剤、たとえば塩化ホスホリルおよび
酢酸ナトリウムの存在下にホルムアルデヒドジエチルア
セタールと反応させる。或いは、この同じ反応をたとえ
ば１．２−ジクロルエタン、ジエチルエーテルモシ＜は
ジオキサンなどの他の不活性有機溶剤中にて、たと−え
ば五酸化燐もしくはｐ−）ルエンスルホン酸のような他
の適当な縮合剤の存在下に行なうこともできる。

Ｒ４が−ＣＨ，であり、Ｒ３が水素でありかつＲおよび
Ｒ工が上記した通りである式＋１１の化合物を１式（至
）二 〔式中、ＲおよびＲ１は上記の意味を有する〕の化合物
を還元し、次いで加水分解しかつ脱水して得ることがで
きる。弐届の化合物の還元は公知方法洗したがって、た
とえばアンドール・ハイヨスにより「コンプレックス・
ハイドライド」（エルセビール出版１９７９）に記載さ
れたように行なうことができる。好ましクレマ、この還
元は低級アルキルエーテル（たとえばジエチルエーテル
）溶液中で水素化アルミニウムリチウムを用いて約Ｏ０
Ｃ乃至還流温度の範囲の温度で行なわれる。

その後のケタール基の加水分解は、たとえば酸性条件下
で約Ｏ０Ｃ乃至沸点温度の範囲の温度にて行なうことが
できる。好ましくは、酸性加水分解は約２０〜約６０°
Ｃの範囲の温度で氷酢酸と水との２：ｌ混合物での処理
により行なわれる。一般に、最後の脱水は加水分解工程
の際に生ずる。或いは、これはピリジン溶液中にて約０
〜約３０℃の範囲の温度で塩化チオニルを用いて行なう
こともできる。

Ｒ４が−ＣＨ２を示し、Ｒ３がＣ工〜Ｃ，アルキルであ
りかつＲおよびＲ工が上記した通りである式ｆｉｌの化
合物は、上記式師の化合物に対ｆ７−／ｆリニャール反
応および次いで加水分解および脱水によって得ることが
できる。弐■の化合物に対するグリニヤール反応は、有
機化学分野で周知の反応条件、たとえばＭ、Ｓ、カラシ
ュおよびＯ，ラインムスにより［非金属拘質のグリニヤ
ール反応」に記載された反応条件にしたがって行なうこ
とができる。好ましくは、グリニヤール試薬は、ジエチ
ルエーテル溶液中にて適当なＣ１〜Ｃ４アルキル沃化物
とマグネシウムとの反応によって製造される。

次いで、たとえばベンゼンもしくシまテトラヒドロフラ
ンのような適当な溶剤に溶解させた式（■の化合物を添
加し、混合物を還流するまで加熱する。

或いは、グリニヤール薬は、適当なＣエルＣ４アルキル
臭化物もしくは塩化物から適当なジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）エーテルを用いて製造するこきもできる。その後の
加水分解および脱水工程は、たとえば上記したような公
知方法にしたがって行なうことができる。

弐迫の化合物は、上記したような式（■の化合物のエポ
キシ化（ｅｐｏｒｉｄｚｔｉｏｎ）’、’　ＩＣよって
得ることができる。式（１）の化合物のエポキシ化は、
適当な酸化剤、好ましくはたとえば３６％の濃過酸化水
素での処理によってアルコール性アルカリ金属水酸化物
溶液、好ましくはメタノール中のＫＯＨもしくはＮａＯ
Ｈにて約Ｏ〜約３０°Ｃの範囲の温度で行なうことがで
き、反応時間は約２時間乃至約数日間の範囲である。

Ｒ１が上記した通りでありかつＲおよびＲ４が水素であ
る式（ト）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知
化合物から公知方法によって得ることができる。同様に
、ＲおよびＲ４が上記の意味を有する式（■の化合物は
、ＲおよびＲ４が水素である弐ｍの化合物から出発し、
有機化学分野で知られた方法により得ることができる。

弐渭の化合物は、式（イ）Ｉ）： 〔式中、ＲおよびＲ１は上記の意味を有する〕の化合物
をメチレン化して得ることができる。

弐■の化合物のメチレン化は、たとえば公知方法にした
がうウイチツヒ反応によって行なうことができる。式（
９）の化合物は、公知方法にしたがいかつ公知化合物か
ら出発して得ることができ、たとえばこれらはＲおよび
Ｒ４が両者とも水素である上記式閏の化合物から出発し
て得ることができる。

本発明の新規な化合物およびその中間化合物において、
これらを上記反応Ｋかける前に保護する必要がある基が
存在する場合は、これらを反応が生ずる前に保護し、次
いで反応の完結後に有機化学分野で周知の方法にしたが
い脱保錘することができる。

本発明の化合物はアンドロゲンからニストロダンへの生
物変換の抑制剤であり、すなわちこれらはステロイド系
のアロマターゼ抑制剤である。

これら化合物のアロマターゼ抑制活性はトンプソンおよ
びシイテリにより記載されたインビトロ試験（ｇ、Ａ、
）ンゾソンおよびＰ、に、シイテリ、ジャーナル・オシ
・バイオロジカル・ケミストリー、第２４９巻、第５３
６４頁（１９７４））を用いて証明され、この方法はヒ
ト胎盤ミクロゾームクラクションを酵素源として使用す
る。この試験において、アンドロステンジオンからエス
トロンへの芳香族化割合は、〔１β、２β−Ｈ３）アン
ドロステンジオン（５０ｎＭ　）を酵素製剤と共にＮＡ
ＤＰＩ（の存在下で培養しく１ｎｃｕｂａｔｅ）、３７
℃にて２０分間培養した際生成するＨ３□０の量を測定
することにより算定する。

種々の濃度にて培養された新規化合物は適切なアロマタ
ーゼ抑制活性を示した。

アロマターゼを抑制し、したがってニストロダンレベル
を低下させる能力により、本発明の新規化合物は各種の
ニストロダン依存性の疾患、すなわち乳癌、子宮癌、卵
巣癌および膵臓癌、女性化乳房、良性の胸部疾患、子宮
内陵炎、多層性卵巣病および早発青春期の治療および予
防に有用である。本発明による化合物の他の用途は前立
腺肥大、すなわちエストロデン依存性の基質組織の病気
における治療および／または予防処置である。

さらに本発明の化合物は、精子過少症に伴なう男性不妊
症の治療並びに排卵および卵着床の抑制能力による女性
の妊娠調節に使用することもできる。

高度の治療指標のため、本発明の化合物は医薬として安
全に使用することができる。たとえば、投与量を増加さ
せて行（単一投与により測定しかつ処置してから７日後
に測定したネズミにおげろ本発明による化合物の大凡の
急性毒性（Ｌ　Ｄ　５ｏ）は無視し５ることが判明した
。

本発明の化合物は各種の投与形節、たとえば錠剤、カプ
セル、糖衣錠もしくは薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液
として経口的に１または座薬として経腸的に、或いはた
とえば筋肉内のような非経口的に、或いは静脈内注射も
しくは点滴によって投与することができる。

投与量は患者の年令、体重、症状および投与経路に依存
し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投与量
は毎日１〜５回として１回の投与当り約１０〜約１５０
〜２００１ｎｑの範囲とすることができる。

本発明は、本発明による化合物を医薬上許容しうる賦形
剤（こ孔はキャリヤもしくは希釈剤とすることができる
）と組合せてなる医薬組成物をも包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般に常法に
したがって製造され、かつ医薬上適当な形態で投与され
る。

たとえば、固体経口投与形態物は活性化合物の他に希釈
剤、たきえは乳糖、デキストロース、〆、糖、セルロー
ス、コーンスターチもしくはメチドスターチ：滑剤、た
とえばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウムもしくはカルシウムおよび／またはメリエチ
レングリコール：結合剤、たとえば澱粉、アラビアコ９
ム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースモシクは２リビニルピロリドン：解膠剤、たと
えば澱粉、アルギン酸、アルジネートまたはす）　ＩＪ
ウム澱粉グリコラート：起泡性混合物：着色料：甘味料
：湿潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリ
ル探信：並びに一般に無毒性かつ薬理学上不活性な医薬
組成物中に使用される物質をも含有することができる。

前記医薬製剤は、たとえば混合、顆粒化、打錠、Ｓ破覆
または１愼被覆法により公知方法で製造することができ
る。経口投与用の液体分散物はたきえはシロップ、乳液
および懸濁液とすることができる。

シロップはキャリヤとしてたとえば蔗糖、或いは蔗糖と
グリセリンおよび／またはマニトールおよび／またはソ
ルビトールとの混合物を含有することができる。

ｇ濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と共に
医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、グリコール（たとえばプロピレ
ングリコール）、亦びに／Ｔｒ望に応じ適量のりドカイ
ン塩酸塩を含有することができる。

静脈内注射もしくは点滴のための溶液はキャリヤとして
たとえば無菌水を含有することができ、好ましくは無菌
の水性等張塩溶液とすることができる。

座薬は活性化合物と共に医薬上許容しうるキャリヤ、た
とえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンンルピタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレ
シチンを含有することができる。

以下、限定はしないが本発明を実施例により説明する。

実施例　１ 酢酸ナトリウム（１ｇ）と無水クロロホルム（３０ｍ／
）とホルムアルデヒドジエチルアセタール（３０ゴ、０
．２４モル）と塩化ホスホリル（３，８ｍ！、０．０４
モル）と１β、７α−ジメチル−１６α−フルオロアン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（０，８９６、
！ｉ’、２．７ミリモル）との混合物を、還流下で約５
時間、すなわち出発物質が消失するまで撹拌した。この
懸濁物を冷却し、かつ激しく撹拌しながら飽和炭酸す）
　ＩＪウム溶液を水層の−がアルカリ性となるまで満加
した。有機層を分離し、中性になるまで水洗しかつダ酸
す）　ＩＪウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、油状
残留物をシリカゾル上でのクロマトグラフィーにより溶
出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて精製した。こ
のようにして純１β、７α−ゾメチルー１６α−フルオ
ロ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンが収率６０％（０５６ｇ）で得られた。

０．５６（ｌの１β、７α−ジメチル−１６α−フルオ
ロ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンと０．５’ｌのジクロルジシアノベンゾキノンと
を２０ｍ１の無京ジオキサン中にて約１５時間還流させ
た。この反応混合物を濾過し、溶剤を減圧除去し、残留
物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水洗し、研酸す
）　ＩＪウム上で乾燥しかつ溶剤を減圧蒸発させた。粗
生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、
溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル４０％を用いること
により０．４２ｇの純１，７α−ジメチルー１６α−フ
ルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオンを得た。

実測値：　Ｃ７７，０５，Ｈ７，８０，Ｆ５．４５．Ｃ
２２Ｈ２，ＦＯ。

としての理論値：Ｃ７７−１６、Ｈ７，９５、Ｆ５．５
　ｓ。

上記手順にしたがいかつ弐Ｍの適当な化合物から出発し
て、同様に上記最終生成物の７α、１６β−９７β、１
６α−および７β、１６β−エピマー並びにそのα、β
−混合物を、更には次の化合物を単一のα−又はβ−異
性体及び両者の混合物として製造することができた： １６−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１フーゾオン： １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：１．７−ジメ
チル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１フーゾオン： フＦメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１フーシオン、 Ｎ、Ｍ、Ｒ，δｐ、ｐ、ｍ、　：０．９１（３Ｈ，ｄ）
：０．９４（３Ｈ。

ｓ）：　１１６（３ＨＩｇ）： ４．９７（２）１．ｍ）：６．１４（ＩＨ。

ｄ）：６．２７（ＩＨ，ｄ）ニ ア、０８（ＩＨ，ｄ） ＭＳ（ｍ／Ｚ）：３１０： １６−フルオロ−ツーメチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン。

実施例　２ メチルスルホキシド（２０ｄ）中のカリウムを一ブトキ
シド（４４９■）の溶液へ、ヨウ化メチルトリフェニル
ホスホニウム（１６１６ｍ＆）を窒素下で２０〜２５°
ＣＫて少しづつ添加し、得られた混合物をこの温度にて
さらに３０分間保った。

次いで、３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−５，６
α−二一キシー１６α−フルオロ−１β−メチル−アン
ｒロスタン−７−オン（４３３＃）のジメチルスルホキ
シド溶液（Ｉ　Ｑｍｊ）を添加し、得られた混合物を４
時間かけて徐々に４０°Ｃまで加熱した。この反応混合
物を氷上に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗し、乾燥しかつ減圧蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チルで溶出させて、純３，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）−５，６α−エポキシ−１６α−フルオロ−１β−
メチル−７−メチレンアントロスタン（３４４Ｉ＃ｑ）
を得た。

一、ベンゼン溶液（４’ｕｖａｔ）における３、１７−
ビス（エチレンジオキシ）−５，６α−エポキシ−１６
α−フルオロ−１β−メチル−７−メチレンアントロス
タン（４３１１ｎｇ）を、マグネシウム（１２１１）と
ヨウ化メチル（７１０１１’＋９）とからジエチルエー
テル（ｌＱ＋ｍ）中で作成したグリニヤール混合物に添
加した。溶剤を沸点が７８°Ｃに達するまで除去した。

次いで、さらに加熱を３時間続げた。氷と飽和塩化アン
モニウム溶液とを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し
かつ有機層を洗浄および乾燥の後に減圧蒸発させた。残
留物を酢酸と水との（２：１）混合物（ｌＱｍ／）に溶
解させ、この溶液を４０〜ｓｏ’ｃにて約６時間加熱し
た。次いで、水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を重炭酸す）　＋７ウム溶液で洗浄し、乾燥し
かつ減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにかけて、純１６α−フルオロー１β、６β−ジメチ
ル−７−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオン（２７５■）を得た。

０、ＩＮ水酸化ナトリウム（１ｍ１）を含有する１６α
−フルオロ−１β、６β−ジメチル−７−メチレンアン
ドロスト−４−工ン−３，１７−ジオン（３４４！ｎｇ
）のエタノール溶ｉ（１０ｍ／）を約３０分間加熱還流
させた。次いで、エタン・−・ルを減圧除去しかつ残留
物をベンゼ゛ン中にとった。有機相を中性になるまで水
洗し、乾燥しかつ蒸発させた。

残留物を上記したようにクロマトグラフィー精製にかけ
て、異性体１６α−フルオロ−１β、６α−ゾメチル−
７−メチレンアンドロストー４−エン−３，１７−シオ
ン（２９２〜）を得た。

１６α−フルオロ−１β、６α−ジメチル−ツーメチレ
ンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（３４４
〜）とジクロルジシアノベンゾキノン（３６３〜）との
ジオキサン（２，ｔ）ｄ）における混合物を約１５時間
還流させた。次いで、得られたｓｉ物を冷却し、沈澱物
を戸別しかつ涙液を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ルに溶解させ、有機層を水洗し、硝酸す）　ＩＪウムで
乾燥しかつ溶剤を減圧除去した。粗生成物をシリカダル
上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチ
ルを溶出剤として使用することにより１６α−フルオロ
−１，６α−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１フーシオン（２２２ＩＩ＆；／）
を得た。

実例値：Ｃ７７，０８＋Ｈ７，８９，Ｆ５．５１．Ｃ２
２Ｈｚ、、ＦＯ２としての理論値：Ｃ７７，１６，Ｈ７
，９６，Ｆ５．５５゜上記手順にしたがいかつ弐浦の適
当な化合物から出発して、上記化合物の１６α、６β−
１１６β、６α−および１６β、６β−工ぎマー、並び
にそのα、β−混合物、さらに単一のα−もしくはβ−
異性体およびその混合物として次の化合物を製造するこ
とができたーｉ ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンおよび １．６−ジメチル−ツーメチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１フーシオン。

実施例　３ ・ジエチルエーテル（１０ｍＪ）における水素化アルミ
ニウムリチウム〔３８η〕の溶液へ、テトラヒドロフラ
ン（１０１ｄ）中の３，１７−ビス（エチレンジオキシ
）−５，６α−エピキシ−１６α−フルオロ−１β−メ
チル−７−メチレンアントロスタン（４３１／ｎ９）の
溶液を徐々に添加した。

得られた混合物を２０〜２５°Ｃにて約１８時間撹拌し
、次いで酒石酸カリウムナ）　ＩＪウムの水溶液を添加
した。この混合物を濾過しかつ減圧下で小体積まで装線
した。この濃縮物をジエチルエーテルにとってから充分
に水洗した。エーテル溶液を偕酸マグネシウムで乾燥し
、濾過しかつエーテルを減圧下で除去して粗製３，１７
−ビス（エチレンジオキシ）−１６−フルオロ−５−ヒ
ドロキシ−１β−メチル−７−メチレンアントロスタン
を得た。この中間体を酢酸と水との２：１混合物（５＊
／）に溶解させ、この溶液を４０〜５０’Ｃにて６時間
加熱した。次いで、水を添加し、生成物を酢酸エチルで
抽出した。

有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ減
圧蒸発させた。残留物をシリカケ９ル上でのカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、純１６α−フルオロー
１β−メチル−７−メチレンアンドロスト−４−エン−
３，１７−シオン（１９８ｍ９）’Ｅ：得１．：。１６
α−フルオロ−１β−メチル−７−メチレンアンドロス
ト−４−エン−３，１７−シオン（３３１■）とジクロ
ルジシアノベンゾキノン（３６３ｍｇ）とをジオキサン
溶液（２０ｍ−６）中にて約１５時間還流させた。次い
で、沈澱物を戸別し、ｐ液を減圧蒸発させた。残留物を
酢酸エチルにとり、有機溶液を洗浄し、乾燥しかつ減圧
蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として使用す
ることにより純１６α−フルオロー１−メチル−７−メ
チレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジエ
ン（２３０■）を得ち実測値：　Ｃ７６，７５＋）Ｈ７
，５５＊Ｆ５．７０．　Ｃ２１Ｈ２ｓＦＣｈとしての理
論値：　Ｃ７６，８０，Ｈ７，６７、Ｆ５．７９゜同様
な手順にしたがいかつ適当な式（Ｖｌ）の化合物から出
発して、上記最終生成物を１６β−エピマーとして、お
よび１６（α、β）−混合物として製造することができ
、かつ化合物１６−フルオロ−ツーメチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジエンを１６α−エピ
マー、１６β−エビマーおよび１６（α、β）−エピマ
ー混合物として、さらに化合物１−メチル−７−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジエンと
７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１フ
ーシオンを製造することができた。

実施例　４ ３４５〜の１６α−フルオロ−１β、６β−ジメチル−
ツーメチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジエ
ン（その製造は実施例２に記載した通りである）をメタ
ノール（２０ｍ）に溶解させ、得られた溶液を０９Ｇま
で冷却した。次いで、氷冷された３６％過酸化水素（２
Ｍ）と２％水酸化す）　リウム（１−）とを添加した。

この混合物を０〜５°Ｃにて約２４時間撹拌し、次いで
氷水中へ注ぎ入れた。生成物を戸別し、水洗し、次いで
乾燥シて４，５−工？キシー１６α−フルオロ−１β；
６β−ジメチル−７−メチレンアントロスタン−３，１
７−ジエンを得た。

クロルベンゼン（３０ｄ）における４、５−エポキシ−
１６α−フルオロ−１β、６β−ジメチル−７−メチレ
ンアントロスタン−３，１７−ジエン（３６１１ｎｇ）
ト無水ベンゼンセレニン酸（３６０η）との溶液を９０
〜１００°ＣＫて４時間加熱した。次いで、溶剤を減圧
除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかげて、４．５−エポキシ−１６α−フルオロ−１，
６β−ジメチル−７−メチレンアンドロスト−１−エン
−３，１７−ジエン（２８７ｒｎｇ）を得た。

氷酢酸（５Ｍ）における４、５−エポキシ−１６α−フ
ルオロ−１，６β−ジメチル−７−メチレンアンドロス
ト−１−エン−３，１７−ジエン（３５９ｍｇ）の溶液
を、気体塩化水素により室温にて約３０分間処理した。

沈澱物を戸別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでシ
リカゾル上でのクロマトグラフィーにかげて純４−クロ
ル−１６α−フルオロ−１，６β−ジメチル−７−メチ
レンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジエン
（２４５呼）を得た。

実測値：　Ｃ７０，０５、Ｈ６，８５、ＣＩ　９．３９
　、　Ｆ４．９５　。

ｃ２２ａ２．、ｃｚｒｏ２　としての理論値：　　Ｃ７
Ｑ、１１゜Ｈ６，９５、Ｃ１０，４１、Ｆ５．０４上記
手順にしたがいかつ式ｆｌ）の適当な化合物から出発し
て、上記最終生成物の１６β、６β−１１６β、６α−
および１６α、６α−エピマー、並びにα、β混合物を
製造することができ、さらに適当な場合には単一のα−
もしくはβ−異性体またはその混合物としうる次の化合
物を製造することができた。

４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ゾエ
ンー３，１７−シオン： ４−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ−１゜４−ジ
エン−３，１７−ジエン： ４−クロル−１６−フルオロ−ツーメチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４．１６−ジ
フルオロ−ツーメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン：４−クロル−１−メチル−７−メ
チレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオ
ン：４−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−クロル
−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１フージオン；４−フルオロ−６−メチル−
７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−シオン；４−クロル−１６−フルオロ−１−メチル−
７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン″″３，１
７−シオン： ４．１６−ジフルオロ−１−メチル−ツーメチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１フーゾオン； ４−クロル−１，６−シメチルー７−メチレンアンドロ
スター１，４−ジエン−３，１フーシオン：４−フルオ
ロ−１，６−ジメチル−ツーメチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１フーゾオン； ４−クロル−１６−フルオロ−６−メチル−７−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４．１６−ジフルオロ−６−メチルーフ−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，工フーゾオン：および ４、エロージフルオロ−Ｌ、Ｓ−ジメチル−ツーメチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

実施例　５ ３４４ｍｇの１６α−フルオロ−１β、７α−ジメチル
−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン（これは実施例１に記載したように製造することが
できる）をメタノール（２０１）に溶解させた溶液を０
〜５°Ｃまで冷却した。

氷冷された３６％過酸化水素（２Ｍ）と２％水酸化ナト
リウム（ｌｄ）とを添加し、混合物を０〜５℃にてさら
に２４時間撹拌した。次いで、混合物を氷水中に注ぎ入
れ、生成物を戸別し、水洗しかつ乾燥して１６α−フル
オロ−４，５−工メキシー１β、７α−ジメチル−６−
メチレンアントロスタン−３，１７−ジオン（３０６η
）を得た。

クロルベンゼン（３Ｑｍ／）における１６α−フルオロ
−４，５−工？キシー１β、７α−ジメチｋ　−５−／
　ｆ　Ｖファンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン
（３６１〜）ト無水ベンゼンセレニン酸（３６０■）と
の溶液を９０〜１００’Ｃにて４時間加熱した。溶剤を
減圧蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルを溶出
剤として使用することにより純１６α−フルオロー４．
５−工〆キシ−１，７α−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（２６９η）を
得た。

気体塩化水素を氷酢酸（５Ｍ）中の１６α−フルオロ−
４，５−工Ｉキシー１，７α−ジメチル−６−メチレン
アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（３５９〜
）の溶液中へ約３０分間導入した。次いで、水を添加し
、沈澱物を戸別し、ジエチルエーテルで洗浄し、シリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーＫかげて、純１６α−フ
ルオロー４−クロル−１，７α−ジメチル−６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（
２６４■）を得た。

実測値：　Ｃ７０，０５，Ｈ６，８９，Ｃヱ９．３２．
Ｆ４．９９゜Ｃ２２）（２６Ｃｌ−Ｆ　Ｏ２としての理
論値：Ｃ７０，１１゜Ｈ６，９５、ＣＬ９．４１　、Ｆ
５．０４゜同じ手順を用いかつ式ｆｌ）の適当な化合物
から出発して、上記最終生成物の１６α、７β−９１６
β、７α−および１６β、７β−エピマー、並ヒにその
α、β−混合物を製造することができ、さらに単一のα
−もしくはβ−異性体並びべその混合物の両者として次
の化合物を製造することができた： １６−フルオロ−４−クロル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４．１６−ジ
フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−シオン：　−４−クロル−７−メチル−６
−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１フー
シオン：４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−
フルオロ−４−クロル−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン： ４．１６−ジフルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１フーシオン： ４−クロル−１，７−ジメチル−６−メチレンアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１フージオン；４−フルオ
ロ−１，７−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−４−クロル−７、メチル−６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４．１６−シフルオロー７−メチルー６−メチレンアン
ドロスター１．４−ジエン−３，１７−シオン：および ４．１６−ジフルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

実施例　６ それぞれ０．１５０ｐの重量でありかつ２５■の活性物
質を含有する錠剤を次のように製造することができた： 組成（１００００錠につき） ７α−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１゜４−ジ
エン−３，１７−ジオン　　　　２５０Ｉ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　８００．９コーンスターチ　　　
　　　４１５ｆＩ粉末タルク　　　　　　　　　３０１
１ステアリン醪マグネシウム　　　５１ ７α−メチル−６−メチレンアンドロスター１．４−ジ
エン−３，１７−ジオンと乳糖と半量のコーンスターチ
とを混合し、この混合物を次いＴ　Ｏ，５ｔｍメツシュ
寸法の１！！に強制通過させた。コーンスターチ（１０
，９）を温水（９０ｍｇ）に懸濁させ、かつ得られたペ
ーストを用いて粉末を刈粒化させた。

この顆埒を乾燥し、１．４ｍメツシュ寸法の篩で粉砕し
、次いで残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネ
シウムを添加しミ慎重に混合しかつ処理して錠剤にした
。

実施例　７ それぞれ０．２００．ｆで投与されかつ２０ηの活性物
質を含有するカプセルを製造することができた： 組成（５００個のカプセルにつき）ニ アα−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４，、
＝ジエン−３，１フーシオン　　１０ｇ乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８（１コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　　５Ｉステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　５ｇこの組成物をツーピースの
硬質ゼラチンカプセル中にカプセル化し、かつ各カプセ
ルにつき０．２００ｇで調剤した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 Ｒ＿１は水素もしくはＣ＿２−Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＿２は水素もしくはハロゲンであり、 Ｒ＿３およびＲ＿４の一方は＝ＣＨ＿２でありかつ他方
   は水素もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、さらに
   Ｒ＿３が＝ＣＨ＿２である場合はＲおよびＲ＿４の少な
   くとも一方は水素以外のものであり、Ｒ＿３が＝ＣＨ＿
   ２である場合記号■は二重結合を示しかつ記号■は単結
   合を 示し、またはＲ＿４が＝ＣＨ＿２である場合　記■は単
   結合を示しかつ記号■は二 重結合を示す〕 の化合物。 （２）Ｒが水素もしくはフッ素であり、 Ｒ＿１が水素、メチルもしくはエチルであり、Ｒ＿２が
   水素、塩素もしくはフッ素であり、かつＲ＿３およびＲ
   ＿４の一方が＝ＣＨ＿２でありかつ他方がメチルもしく
   はエチルである特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   を有する化合物。 （３）次の化合物：１６−フルオロ−６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
   タ−１，４ジエン−３，１７−ジオン；１６−フルオロ
   −４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
   エン−３，１７−ジオン； ４，１６−ジフルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１
   ，４−ジエン−３，１７−ジオン；１６−フルオロ−７
   −メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
   −３，１７−ジオン； １６−フルオロ−１−メチル−４−クロル−６−メチレ
   ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４１１６−ジフルオロ−１−メチル−　６−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−４−クロル−７−メチル−６−メチレ
   ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４，１６−ジフルオロ−７−メチル−６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−１，７−ジメチル−４−クロル−６−
   メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； ４，１６−ジフルオロ−１，７−ジメチル−６−メチレ
   ンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４
   ジエン−３，１７−ジオン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−３｜１７−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−フルオロ−７
   −メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
   −３，１７−ジオン；１６−フルオロ−７−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−４−クロル−７−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，６−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオン； ４−クロル−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−フルオロ−６
   −メチル−７−メチレンアンドロスタ−１，１４−ジエ
   ン−３，１７−ジオン；１６−フルオロ−１，６−ジメ
   チル−４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオン；および １６−ジフルオロ−１，６−ジメチル−７−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン〔単一
   のα−エピマー若しくはβ−エピマーとしてまたはその
   混合物として〕 よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４）次の化合物：７−メチレンアンドロスト−１，４−
   ジエン３，１７−ジオン； １−メチル−７−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
   ン−３，１７−ジオン； ４−クロル−７−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
   ン−３，１７−ジオン； ４−フルオロ−７−メチレンアンドロスト−１，４−ジ
   エン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−クロル−７−メチレンアンドロスト−
   １，４−ジエン−３，１７−ジ オン；および １−メチル−４−フルオロ−７−メチレンアンドロスト
   −１，４−ジエン−３−１７ジ オン； よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （５）（ａ）式　（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中記号■および■、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿
   ４は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕 の化合物をハロゲン化水素酸と反応させて、Ｒ＿２がハ
   ロゲンでありかつＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４が特
   許請求の範囲第１項記載の意味を有する式（ I ）の化
   合物を得、または （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、記号■および■、Ｒ、Ｒ＿１、 Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する〕 の化合物を脱水素してＲ＿２が水素でありかつＲ、Ｒ＿
   １、Ｒ＿３およびＲ＿４が特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する式（ I ）の化合物を得、さらに必要に応
   じ式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し
   、かつ／または必要に応じ式（ I ）の化合物の異性体
   混合物を単一の異性体に分離することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物の製
   造方法。 （６）適するキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成
   分としての特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有
   する化合物とを含有する医薬組成物。 （７）ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮癌又は卵巣
   癌を治療するのに使用するための特許請求の範囲第１項
   記載の式（ I ）を有する化合物。 （８）前立腺肥大の治療に使用するための特許請求の範
   囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物。 （９）ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮癌または卵
   巣癌の治療用医薬組成物の製造における特許請求の範囲
   第１項記載の一般式（ I ）を有する化合物の使用。 （１０）前立腺肥大の治療用医薬組成物の製造における
   特許請求の範囲第１項記載の一般式 （ I ）を有する化合物の使用。