JPS63243073A - ２−チオメチル−置換ピリジン、その製造方法、及び該ピリジンを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２−チオメチル−置換ピリジン、その製造方法
、及び該ピリジンを含有する薬剤組成物に関する。

本発明の化合物は、次の一般式Ｉで表される化合物であ
る。

式中、 Ｒ，はアセデル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２
Ｒｓ又はＣ０ＮＲ６Ｒ？基であり、Ｒ７はフェニル環；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１アルコキン、ハロー
Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、ハローＣ＋〜Ｃｏアルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシカルボ
ニル、ＣＩ〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルス
ルフリルの一種以」二で置換されたフェニル環：α又は
βナフチル：５又は６員のへテロ環式環：α−ベンゾ−
（２，３−ｂ］−１，４−ジオキサン−α−イル、α−
ペンゾフルオキザニルであり、Ｒ３はＣＯ２Ｒｓ基であ
り、 φは １）チオール基又はＣ５〜Ｃ１２脂肪酸置換ヂオ−ル基
、 ｂ）一般式：−３−Ｃ（−ＮＲ８）ＮＲ９Ｒ１゜Ｙ−（
式中、Ｙ−は薬剤上許容できるアニオン、及びＲｅ、Ｒ
９，Ｒ５ｏは同−又は異なっていてもよく、水素又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基である）で示されるチオウロニウム
塩、及び Ｃ）チオエーテルーＳ　（０）　ｎ　　Ｒ４残基（式％
式％ ル又は未置換Ｃ３〜Ｃ，アルキニル基、ｂ’）ｃ：＋〜
Ｃ７シクロ脂肪族残基、ｃ’）場合によって、水素、ニ
トロ、シアノ、アセデル、０１〜Ｃ６−アルキル、ハロ
ーＣＩ〜Ｃ６−アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ４−アルコ
キシカルボニル、イミダゾルー１−イル、Ｃ１〜Ｃ３−
アルコキン、０１〜Ｃ３−アルキルチオ又は０１〜Ｃ１
２アシルアミノ基一種以上で置換されたアリール基、 ｄ’　）Ｎ、Ｏ，Ｓから選択された少なくとも１個のへ
テロ原子を含み、そして／’％ロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、ＣＩ’＝　Ｃｅ−アルコキシ、ハロ’　Ｃ＋〜
Ｃ６−アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シアノ、カルボキシ、ＣＩ〜Ｃ４−アルコキシカル
ボニル、−ＣＯＮＲ，Ｒ７、アリールオキシアルキル又
はアルキル基一種以上で置換された、あるいは置換され
ていない、５又は６員の飽和又は不飽和へテロ環式環、
ｅ’）場合によって、酸素原子、硫黄原子一種以上で中
断された、一つ以上の置換基をもつＣ７〜ＣＩ２アルキ
ル鎖（ただし、置換基はヒドロキシ、チオ、シアノ、ハ
ロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４モノアルキル
アミノ、ジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、０１〜Ｃ４
−アルコキシ、ＣＩ〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ８〜Ｃ４
−アシルオキシ、Ｃ，−Ｃ，−アシルチオ、０１〜Ｃ４
−アルコキシカルボニル、Ｃ０ＮＲｏＲ７基、０３〜Ｃ
７−シクロ脂肪族残基、アリール残基、飽和又は不飽和
へテロ環式残基からなる群から選択される）、ｒ’）一
般式：　（ＣＨｐ）　ｎ−Ａ　　（Ｃ）Ｉ、）　Ｎ　ｉ
−Ｂの酸素化ＣＩ−Ｃｓ−アルキル鎖（ただし、Δはオ
キシランンス又はトランス環あるいはマスク化又は非マ
スク化カルボニル部位であってよく、そしてＢは水素、
０１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ
４−モノアルキルアミノ基、０３〜Ｃ７−シクロ脂肪族
残基、アリール又は飽和あるいは不飽和５又は６員のへ
テロ環式残基−これら残基の定義は前記の通りである−
１及び ｇ’）一般式： で示される基（ただし、Ｐは水素、０１〜Ｃ８−アルキ
ル又は次の式−（ＣＨ２）Ｔ）］　−Ｗの基、ＮＰ、Ｒ
２は第１、第２又は第３アミノ基、アミド又はイミド残
基、Ｐｌ及びＰ、は同一か異なっていてよく、水素、０
１〜Ｃ６−アルキル基、−（ＣＨ２）　ｐ＋　　Ｗ、　
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又はアロイル基であり、また）
）１およびＩ）、は結合している窒素原子と共に、環式
アミド又は残基：が結合している窒素原子共に、ピロリ
ドン又はピペリジンを形成してもよい）、 Ｗは水素：メチル；Ｎ、Ｏ，Ｓから選択される少なくと
１つのへテロ原子を含む５又は６員の飽和又は不飽和へ
テロ環式環、０３〜Ｃ７−シクロアルキル環；フェニル
環またはハロゲン、ニトロ、ｐ−イミダゾルー１−イル
、ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ３−アルコキシまたはＣｌ−１
，−ＮＰ、Ｐ、一種以上で置換されたフェニル環であり
、 Ｘは＝（ＣＨｚ）ｐｌ、０またはＮＲ３であり、 Ｒ３は水素、メチル、Ｃ４〜Ｃ３−アシル、ジフェニル
メチル又はビス−（４−フルオロフェニル）メチルであ
り、 Ｒ４及びＲ５は同一か異なっていてもよく、水Ｒ５は水
素：アンモニウム又はアルカリ金属塩；　Ｃ，−Ｃ６−
アルキル基又はヒドロキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−モノ
アルキルアミノ、ジーＣＩ〜Ｃ４−アルキルアミノ又は
０１〜Ｃｌ１ｌ　−アルコキシ基で置換されたＣ３〜Ｃ
６−アルキル基：Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基：場合によ
って、置換されたアリール又はＣ８〜Ｃ４−アラルキル
基であり、Ｒ６及びＲ７は同一か異なっていてもよく、
水素、Ｃ１〜Ｃ１１−アルキル、ベンジル又はアリール
であり、そして ｎｌは１〜６の整数、ｍは１〜３の整数、ｐは０か１〜
６の整数で、ｐ、は０か１〜３の整数である）から選択
される。

薬剤」二許容できる塩、光学対掌体、即ちエナンチオマ
ー、光学対掌体のラセミ混合物、化合物Ｉのジアステレ
オマー及びこれら混合物も本発明の範囲に包含される。

本発明によれば、アルキル、アルケニル、アルコキシ基
などは直鎖又は枝分かれ鎖の両者であってよい。

ハロー０１〜Ｃｅ−アルキル基は好ましくはトリハロー
Ｃｌ−Ｃ１＋−アルギル、特にトリフルオロメチルであ
る。

ハローＣ３〜Ｃ４−アルコキシは好ましくは−ＯＣ■−
■Ｆ２である。

Ｃ＋　’−Ｃｓ　−−アルキル基は好ましくはメチル、
エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルである。

Ｃ７〜Ｃｌ２−アルカノイル基は好ましくはホルミル、
アセデル、プロピオニル、ヘキサノイル又はヘプタノイ
ルである。

アロイル基は好ましくはベンゾイル、ニコチノイル又は
ｐ−アミノベンゾイルである。

アリール基は好ましくはフェニルである。

０３〜Ｃ５−アルケニル基は好ましくはアリルである。

０３〜Ｃ５−アルキニル基は好ましくはプロパルギルで
ある。

０３〜Ｃ７−シクロ脂肪族残基は好ましくはシクロペン
チル、シクロヘキシル又はシクロへブチルである。

Ｃ８〜Ｃ４−モノアルキルアミノ基は好ましくはメチル
、エチル、イソプロピル又はベンジルアミノである。

ジーＣ３〜Ｃ４−アルキルアミノ基は好ましくはジメチ
ル、ジエチル、ベンジル−メチルアミノ基などの直鎖基
又はピロリドン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モ
ルホリン−■−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−ジフェ
ニルメタン−ピペラジン−１−イル、４−ビス−（ｐ−
フルオロ−フェニル）メタン−ピペラジン−１−イル、
４−エチルーピベラジンー１−イル、４−（２゜−ヒド
ロキシ−エチル）ピペラジン−１−イルである。

０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルは好ましくはメトキ
シ、エトキシ又はｔ−ブトキシ−カルボニルである。

Ｃ４〜Ｃ６−アルコキシは好ましくはメトキシ又はイソ
プロポキシである。

０１〜Ｃ６−アルキルチオは好ましくはメチルチオ又は
イソプロピルチオである。

マスク化カルボニル官能基は好ましくは次式：％式％） のアセタール、より好ましくは１．３−ジオキソラン、
１．３−ジオキサン環（場合によって、１つ又は２つの
酸素原子は硫黄原子によって置換されていてもよい）で
ある。

Ｒ２がフェニルの場合、好ましくはｍ−ニトロフェニル
、フェニル、ｐ−フロオロフェニル、ｍ−クロロフェニ
ル、０−クロロフェニル、ｍ−シアノフェニル、０−メ
チルチオフェニル及びｍ−トリフルオロメチルフェニル
から選択される。

Ｒ２が５又は６員のへテロ環式環の場合、好ましくはピ
リジル、フラニル又はヂエニルであり、そしてＲ４がヘ
テロ環式環の場合、好ましくは、少なくとも１つのＮ、
Ｓ又はＯ原子を含むヘテロ単環式環又はヘテロ環式環の
いずれでもよい。

好ましいヘテロ単環式残基を例示すると、α、β、γ−
ピリジル、２−１４−ピリミジニル、ＩＨ−１，３，４
−トリアゾル−３−イル、１１−１−１．２．４−トリ
アゾル−４−イル、２−チアゾリル、１−メチル−テト
ラゾルー５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾル−５−イル、２−ヒダントインル、２−イミダゾリ
ニル、４−メチル−５−トリフロオロメチル−／ＩＨ−
］。

２．４−）ラブリン−３−イル、１−メチル−イミダゾ
ルー２−イル、４，５〜ジフェニル−４−オキサゾリン
−２−イル、５，５−二置換−ヒダントイン−２−イル
、４−フェノキシメチル−５−カルボキシ−イミダゾル
ー２−イル及びその低級Ｃ３〜Ｃ４アルコールとのエス
テル、ＩＨ−４゜５．６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イル、４−置換−イミダゾルー２−イル、５−カル
ボキシ−４−置換−イミダゾルー２−イル及びそのピリ
ミジン環の４．６位にメチル、アミノ、オキソ及び／又
はカルボキシ基をもつ誘導体、ピリミジン−４−イル、
ピリミジン−６−イル、２．６−シアミツ−ピリミジン
ー４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、（３，４
，５−）ジアセトキシ−ピリミジン−６−アセトキシメ
チル）テトラヒドロフラン−２−イル、５−カルボメト
キシ−４−オキソ−ピリミジン−２−イル、６−ブロビ
ルー４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル及び６−ブ
ロビルー４−アミノ−ピリミジン−２−イルがある。

好適なヘテロ環式残基を例示すると、４−（３Ｉ］）−
キナゾリン−オン−２−イル、キナゾ１ノニルー２−：
４−アミノピラゾルｊ−３，１−ｄｌピリミジン−２−
イル：６−プリニル：６．８−ジヒドロキシ−２−プリ
ニル：ベンゾチア゛ゾル−２−イル：ベンゾオキサゾル
ー２−イル：ベンズイミダゾルー２−イル及びアルコキ
ン又はそのノ１０ゲン置換基でベンゼン環中を置換した
誘導体；キノリン−２−イル、７−ドリフルオロメチフ
レー４−イルがある。

好ましくは、Ｒ４のアリール及びヘテロ環式残基は、ア
ルキル鎖、好ましくはＣ１〜Ｃ，アルキル鎖によって硫
黄原子に結合してもよい。

Ｒ４が、場合によって１つ以上の酸素又は硫黄原子で中
断された、１つ以上の置換基をもつＣ７〜ＣＩ２アルキ
ル鎖の場合、好ましくはＣ３〜Ｃ１２−チオールの残基
である。例示すると、３−フェニル−プロパン−１−チ
オール、３−シクロヘキシル−プロパン−１−チオール
、３−シクロペンデル−プロパン−１−チオール、２−
プロピン−１−チオール、２−メルカプト−１−エタノ
ールやこれらのエーテル又はチオエーテル、例えば２−
メトキシエタン−■−チオール、２−エトキシ−エタン
−Ｉ−チオール、２−プロポキシ−エタン−１−チオー
ル、２−イソプロポキシ−エタン−１−チオール、２−
ペントキシ−エタン−チオール、２−エチルチオ−エタ
ン−Ｉ−チオールなど；３−メルカプト−１，２−プロ
パンジオールやこれの１．２−アセタール：２−フリル
ーメータンヂオール、２−（２−フリル）エタン−１−
チオール、２−（２−チェニル）エタン−チオール、２
−（３−ヂエニル）エタン−１−チオール、２−（４−
メチル−５−チアシル）エタン−１−チオール、２−（
イミダゾルー１−イル）エタン−１−チオール、２−（
β−ピリジル）エタン−１−チオール、３−（イミダゾ
ルー１−イル）プロパン−１−チオール、２−（γ−ピ
リジル）エタン−１−チオール、２−（ピロール−１−
イル）エタン−１−チオール、（γ−ピリジル）エタン
−Ｉ−チオール、２−（ピロール−１−イル）エタン−
１−イル、２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イ
ル）エタン−１−チオール、３−（２，５−ジメチル−
ピロール−１−イル）エタン−１−チオール：アルキル
アミノ−アルキルチオール、例えば２−ジメチルアミノ
−エタン−１−チオール、２−ジエチルアミノ−エタン
−１−チオール、２−ブチルアミノ−エタン−１−チオ
ール、２−Ｎ−モルホリノ−エタン＝Ｉ−ヂオール、２
−（Ｎ−ピロリジノ）エタン−１−チオール、２−（Ｎ
−ピペリジニル）エタン−１−チオール、２−　（４’
　−Ｎ−置換−ピペラジニル−１−イル）−エタン−１
−チオール：アミノアルキルチオール、例えばシステア
ミン、ホモシステアミン、４−アミノ−１−チオール及
びその誘導体（ただし、アミノ基はＢＯＣとして保護さ
れている）、アシルアミドや環式アミド：３−アミノ−
１３−モノアルキルアミノ及び３〜ジアルキルアミノプ
ロパン−■−チオール、メルカプト酸、即ちチオグリコ
ール酸、チオ乳酸、チオリンゴ酸やこれらのエステル、
アミド及びニトリルなどの誘導体：チオール基含有アミ
ノ酸、例えばシスティン、ホモシスティンやこれらのア
ミノ酸を出発物質とするグルタルチオンなどのポリベブ
ヂドがある。

Ｒ５は好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルであ
る。

Ｒｅ、Ｒ７，Ｒ，、ｒ（９及びＲＩｏは好ましくは水素
である。

Ｐ、、Ｐ、の一方がアシル基の場合、好ましくはＣ１〜
Ｃ４−アシル又は、場合によってアミノやメトキシ基で
置換されたベンゾイルである。

ＮＰ、Ｐ２が環式イミドの場合、好ましくはコハク酸、
グルタル酸、マレイン酸、２．３−ジフェニルマレイン
酸、フタル酸、ヘキサヒドロ−又はテトラヒドロフタル
酸を出発物質とする。

特に好適な本発明化合物は、Ｒ４が次の式：で示される
基の化合物である。

八がマスク化カルボニル官能基の場合、好ましくは１．
３−ジオキソランあるいはジメトキシ又はジェトキシア
セクールである。

非毒性の、薬学」二許容できる塩には、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキル／アリールスルボネ
ート、ホスフェート、サルフェート、マレート、フマレ
ート、スクシネート、タータレート、シトレートたけで
はなく、通常用いられている他の塩も含まれる。

使用する酸を変えて得た塩は安定性が増し、かつ可溶性
を加減でき、そして結晶化が容易で、不快な臭いがない
ため、有利な場合がある。しかし、塩の調製時に使用す
る酸の種類に依存しない有利塩基に比較した場合、これ
らはいずれも二次的なものである。

本発明化合物の好ましい例を表１に示す。

本発明化合物の製法 ａ）一般式ＩＩの化合物の芳香族化して、一般ただし、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３及びφの定義は前述の通りである。こ
の芳香族化反応は過マンガン酸カリウムやナトリウム、
亜硝酸、硝酸、クロム酸、木炭担持パラジウム、硫黄、
ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム、クロルアニルや２
．３−ジシアノ−５，６−ジクロロキノン（ＤＤＱ）な
どの酸化剤で化合物ＩＩを酸化して行う。好適な酸化剤
は高ポテンシャルキノン類である。

化合物ＩＩに対して僅かに過剰モル量のキノンを用いて
、０℃から溶剤の還流温度までの温度で数分間から２４
時間、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；メタノー
ル、エタノール、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素
：アセトン、メチルエチルケトンやこれらの混合物など
の不活性溶剤中で反応を行う。

（式中、Ｒ３、Ｒ２及びＲ３の定義は前述の通りで、Ｈ
２Ｌｌは塩素、臭素又はヨウ素である）で示される化合
物と、一般式Ｉｖ： Ｒ’、ＳＨ（ＩＶ） （式中、Ｒ゛４は水素、Ｃ７〜ｃａ２−アルカノイル、
−Ｃ（−ＮＲ，）ＮＲ，Ｒ，、又はＲ４である一Ｒ−、
Ｒ８，Ｒｓ及びＲ１゜の定義は前述の通りである−）で
示されるチオールとを反応させて、一般式Ｉにおいてφ
がチオール又はそのＣ７〜Ｃａｔアルカノイルエステル
、あるいは場合によって酸化すると、一般式■の化合物
にすることができるチオウロニウム塩−８Ｃ（Ｎ　＝　
Ｒａ）　Ｎ　ＲＩＩＲｔ。

ｒ−ｒａｌ（−）又は−９（０）ｎＲ４一式中、Ｒ４Ｒ
、Ｒ，Ｒ，ｏ及びＨａ　ｌ−の定義は前述のとおりで、
ｎは０である−で、ｎが１又は２の一般式Ｉの化合物を
得る。所望ならば、Ｒ４に適宜存在する公知保護基を除
去した後、一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの別な化合物に
転化するか、及び／又は所望ならば、一般式■の化合物
を塩化するか、及び／又は所望ならば、その塩から一般
式Ｉの遊離化合物を得るか、及び／又は所望ならば、異
性体の混合物を異性体単味に分離してもよい。Ｎ　ａ　
ＯＨｌＫ　２　ＣＯ３、Ｌ　ｉＣＯ３、Ｋ　ＨＣＯ９、
Ｍ　ｅ　ＯＮ　ａ　。

ＥｔＯＮａ、Ｔ　　ＢｕＯｋ、（ＥｔＯ）ｔＭｇ。

Ｃａ　Ｈ２、Ｎ　ａ　ＨｌＮ　ａ　Ｎ　Ｈ２、イソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジ
ン、４−ジメチルアミノ−ピリジンなどから選択される
塩基の等モル量又は過剰量を存在させた状態で、化合物
ＩＩＩ及びＩＶをそれぞれ等モル量使用して、−３０℃
から溶剤の還流温度までの温度で数分間から４８時間、
アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソス
ロバノール）：エーテル（例えば、テトラヒドロフラン
、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン）：双極性の
非プロトン性溶剤（例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルポルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン）
：芳香族溶剤（例えば、ベンゼン、トルエン、ピリジン
）：塩素化溶剤（例えば、塩化メチレン、１．２−ジク
ロロエタン）やこれらの混合物などの不活性溶剤中で反
応を行う。

Ｒ’４が一〇　（＝　Ｎ　Ｒｇ）　Ｎ　ＲｓＲＩｏのと
きには、好ましくは塩基を存在させずに、室温から溶剤
の還流温度までの温度で１〜４８時間、上記反応条件で
反応を実施する。

本出願人を出願人とするＰ、Ｃ，Ｔ、出願第ＥＰ８６１
００４４５号明細書に記載され、かつ特許請求されてい
る、一般式ＩＩの化合物は、本出願人を出願人とするＥ
Ｐ−Ａ−０２１２３４０にの同族体を出発物質として、
これらハローメチル化合物を、一般式ＩＩの化合物の一
般式Ｉの化合物への転化と同様に、芳香族化すると得ら
れる。

一般式ＩＶのチオールは公知化合物であり、Ｐ。

Ｃ，Ｔ、出願第ＥＰ８６１００４４５号明細書に記載さ
れている方法で調製できる。

本発明の化合物は、高血圧症ラットに経口投与した場合
、持続的な抗高血圧作用を示す。

最初、この抗高血圧作用は遅いが、投与４〜６時間後に
平均血圧が降下する。例えば、３−カルボエトキシ−５
−カルボメトキシ−４〜（ｍ−ニトロフェニル）−６−
メチル−ピリジン誘導体ニー２−アミノエチルチオメチ
ル、 −２−アミノエチルスルフィニルメチル、＝２−アミノ
エチルスルホニルメチル は、３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で投与すると、平
均血圧を１０〜２０％降下させる。

さらに、本発明化合物は、ラットに経口及び腹腔投与し
た場合、急性毒性が低い。

本発明化合物のこの明らかな抗高血圧作用は推定されて
いるＣａ−のきっ抗性のせいではなく、またそれに関係
もない。事実、化合物Ｉはに一消極ラット大動脈のカル
シウム誘導収縮を全く抑制できず、またＣａ−きっ抗レ
セプターからの３　Ｈ−ニトレンジピンの結合を抑制し
ない。　一本発明化合物の薬理特性はヒトの治療に、心
血管異常、特に高血圧症の治療に有用である。ヒトや動
物の治療において所望の効果を得るためには、本発明化
合物を非経口投与（静脈注射、皮下注射又は筋肉内注射
）、点滴、直腸投与又は経口投与によって投与すればよ
い。また、本発明化合物は患者に純粋な形で、あるいは
薬剤組成物に製剤した状態で投与してもよい。

公知方法、例えば＋Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕＬｉ−ｃａｌ　５ｃｉｅｎｅｃｓ　Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ″、Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、
。

米国、に記載されている方法などに従って適当な薬剤組
成物を製剤することができる。

本発明化合物を抗高血圧薬として適用する場合、その投
与量は高血圧症の症状や投与方法に応じて変わってくる
。

有効成分の経口投与量は１γ／　Ｋ　ｇ　／死亡〜Ｉｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ　／死亡の範囲、好ましくは５γ／ｍ
ｇ／　Ｋ　ｇ　／死亡〜０．Ｉｍｇ／Ｋｇ／死亡の範囲
にあればよい。

−単位投与量は、例えば５０７〜７０　ｍ　ｇの有効成
分を含んでいればよい。

本発明化合物は１日に１度投与すればよいが、少なくと
も場合によっては、より時間をおいて、及び／又は反復
して投与してもよい。いずれにしても、患者の病状や投
与方法及び投与量に応じて決定すればよい。本明細書に
おいて、“患者”とはヒトを始めとする温血動物を指す
。

経口投与の場合、本発明化合物は、カプセル、ビル、錠
剤、粉末、溶液、サスペンションやエマルシヨンの形を
とる固体又は液体製剤にすればよい。固体投与の場合に
は、滑剤やラクトース、サッカロースや澱粉などの結合
剤を含む硬質又は軟質ゼラチンカプセルとすればよい。

本発明化合物はまた、ラクトース、サッカロース、澱粉
、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネソウムなどの結合剤を使用して、錠剤化すること
ができる。

非経口投与の場合、本発明化合物は、他の結合剤を加え
て、又は加えずに、殺菌ビヒクル（水又はオイル）で生
理学的に許容できる希釈剤に溶解又は懸濁した注射液と
して製剤化することができる。オイルは植物源、動物源
や合成質のいずれのものでもよく、ビーナツツオイル、
大豆油や鉱物油などを使用できる。一般に、注射液のビ
ヒクルとしては、水、鉱物塩の水溶液、デキストロース
やその他の糖分の水溶液、エタノールやプロピレン又は
ポリエチレングリコールなどのグリコールが使用可能で
ある。

本発明化合物はまた座薬、常用のビヒクル、例えばココ
アバター、ワックス、ポリビニルピロリドン、ポリオキ
シエヂレングリコールやその誘導体などとの混合物の形
で直腸にも投与することができる。

本発明化合物は経口投与するのが好ましい。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

調製例Ｉ ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル＝１．４−ジヒドロ
ピリジン（５ｇ）のクロロホルム溶液（５０ｒｎｌ）に
２．３−ジシアノ−５，６−シクロロキロン（ＤＤＱ、
３ｇ）を添加する。

３０分後、懸濁液をセリットパネルでろ過し、溶剤を真
空蒸発し、残留物をエチルエーテル（１００ｍ　ｌ　）
で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液
（３ｘｌＯｍｌ）及び水（３ｘｌＯｍ１）で洗浄し、エ
ーテルを真空蒸発する。残留物をシリカゲルカラム（３
０ｇ、溶離剤１．２−ジクロロエタン）でろ過し、溶剤
を真空蒸発し、残留物をイソプロピルアルコールで晶析
させる。

３．５ｇの２−クロロメチル−３，５−ジカルボメトキ
シ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチルピリジン
、融点ニア６〜７８℃、が得られる。

同じ方法で、下記の化合物を調製した。

・２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ
メトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチルピ
リジン、融点：９３〜９４℃。

・２−クロロメチル−３，５−カルボエトキシ−５−シ
アノ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−
メチルピリジン。

・２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチルピリ
ジン。

・２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｏ−メチルチオフェニル）−６−メチルピリジン。

・２−クロロメチル〜３．５−ジカルボエトキシ−４−
８ｍ−クロロフェニル）−６−メチルピリジン。

・２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ
メトキシ−４−（ｍ−メトキシフェニル）−６−メチル
ピリジン。

実施例１ ２−（２−ホルムアミドエチルチオ）メチル−３−カル
ボエトキシ−５−カルボメトキシ−４＝（ｍ−ニトロフ
ェニル）−６−メヂルー１，４−ジヒドロピリジン（０
，４３ｇ−Ｐ、Ｃ，Ｔ、ＥＰ８６１００４４５に従って
得たこの物質の融点は１０９〜１１１°Ｃ）のクロロホ
ルム溶液（４゜５ｍ１）に室温でＤＤＱ（０，２５ｇ）
を加える。

１５分後、セリットでろ過し、クロロポルムを真空蒸発
し、残留物をエチルアセテート（１０ｍｌ）に溶解し、
有機相をＮａＯＨ（０，３Ｎ　；　４Ｘ　５　ｍ　ｌ　
）及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏｉ）し、真空蒸発
する。

非晶質固体として４００ｍｇの２−（２−ホルムアミド
エチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ
メトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチルビ
リジンが得られる。

’Ｔ−１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ（ＴＭＳ）：０．８
〜１．　　　＋　　　（３Ｈ，ｔ）　　　；２．　　５
　〜２．９（５Ｉ−１；ｓ＋ｍ）；３．１〜３．７　（
５Ｈ；　ｓ十ｍ）；３．８−４．２０　（４）−Ｔ、ｍ
）；　６．Ｏ−６，８（Ｉ　Ｉ（、ｍ）　；　７゜］−
８，２（５Ｈ，ｍ）。

同様にして、２−（２−アセトアミドエチルチオ）−メ
チル−３−カルボエトキン−５−カルボメＩ・キシ−４
−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン、２−（２−ホルムアミドエチルチオ）−
メチル−３−カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４
−（２−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン、２−（２−ベンズアミドエチルチオ
）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
、２−（フェニルチオ）メヂルー３゜５−ジカルボエト
キシー４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン、２−（２−フリルメチルチオ）メチル−３−カ
ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メトキ
シフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
をＤＤＱで酸化して、下記の６−メチルビリジンを調製
した。

・２−（２−ホルムアミドエチルチオ）メチル−３−カ
ルボエトキシル５−カルボメトキシ−４＝（ｍ−ニトロ
フェニル）。

・２−（２−ホルムアミドエチルチオ）メチル−３−カ
ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２−メチル
チオフェニル）−：非晶質固体’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）δ（ＴＭＳ）：　１．０〜１．３　（３Ｈ，ｔ）；
　２．１０〜３　（８Ｈ，ｓ→−ｓ＋ｍ）；　３．１−
３．７　（５Ｈ；　ｓ＋ｍ）；３．８〜４．２　（４Ｈ
，ｍ）；　６．５〜６．８（ＩＨ，ｍ）；　６．９〜７
．５　（４Ｈ，ｍ）；８、ｌ　（ＩＨ，ｓ）。

・２−（２−ベンズアミドエチルチオ）メヂルー３．５
−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）。

・２−（フェニルチオ）メチル−３，５−ジカルボエト
キシー４−フェニル。

・２−（２−フリルメチルチオ）メチル−３−カルボエ
トキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メトキシフェ
ニル）。

実施例２ シスチアミンヒドロクーロリド（２，６ｇ）とＮａ０Ｈ
（溶液２０％ｐ／ｐ；ｍ１７．３）のエタノール（５０
ｍ　ｌ　）溶液に、２−クロロメチル−３−カルボエト
キシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル
）−６−メチルピリジン（８，５ｇ）のエタノール（２
０ｍ　ｌ　）溶液を一１Ｏ℃で滴下する。

１５分後、溶液を室温に加温し、酢酸で酸性化（最終ｐ
Ｈ３，５〜４）し、小容量になるまで蒸発する。残留物
を水相（１００ｍ　ｌ　）とエチルエーテル相（５０ｍ
　ｌ　）に分け、エーテル相を除去し、水性相をＮ　ａ
　ＨＣＯ３で塩基性にし、エチルエーテル（３ｘ　５０
　ｍ　ｌ　）で抽出する。

Ｎ　ａ　ｙ　Ｓ　Ｏ４で乾燥してから、有機相を真空蒸
発して、９ｇのオイルを得る。

このオイル（９ｇ）のエチルアセテート（１８０ｍｌ）
溶液に、還流状態を維持しながら、フマル酸（２，５ｇ
）のエタノール（２５ｍ　ｌ　）溶液を滴下する。３０
分間懸濁液を還流してから、室温で冷却し、１時間撹は
んし、固形物をろ過し、５０℃で真空蒸発する。

８．５ｇの２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３
−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−６−ンヂルピリジ：／７７Ｌ／−トＣ
、ｏＨ２３Ｎ　３００Ｓ　”　Ｃ４１４４０−１融点＝
１４５〜１４７℃、が得られる。

上記条件で、システアミン、２〜アミノ−２−メチレン
チオール、２−アミノ−２−フェニルエタンチオール、
２−Ｎ−イソプロピルアミン−エタンチオール、２−Ｎ
−ブチルアミノエタンチオール及び２−Ｎ−ペンジルア
ミノエタンヂオールからなる群から選択されるチオール
、及び２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−
４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル
ビリジン、２−クロロメチル−３，５−ジヵルボエトキ
シ−４＝（０−メチルチオフェニル）−６−メチルビリ
ジン、２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カ
ルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチ
ルビリジン、２−りａ口メチル−３，５−ジカルボエト
キシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチルビリジ
ン、２−クロロメチル−３，５−ジカルボンＩ・キシ−
４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチルビリジン及び
２−クロロメチル−３−カルボメトキシ−５−カルボイ
ソプロポキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メ
チルビリジンからなる群から選択されるピリジンを使用
して、下記の化合物を得た。

・２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３゜５−ン
カルボエトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニ
ル）−６−メチルビリジン。

・２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３゜５−ジ
カルボエトキシ−４−（ｏ−メチルチオフェニル）−６
−メチルビリジン。

・２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボ
エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−６−メチルビリジン。

・２−（２−アミノ−２−フェニルエチルチオ）−メチ
ル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−４〕− ｍ＝トロフェニル）−６−メチルビリジン。

・２−（１−Ｎ−イソプロピルアミノエチルチオ）−メ
チル−３，５−ジヵルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−メチルビリジン。

・２−（２−Ｎ−ｎ−ブヂルアミノエチルチオ）−メチ
ル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（ｍ−ニトフェニ
ル）−６−メチルビリジン。

・２−　（２−Ｎ−ベンジルアミノエチルチオ）−メチ
ル−３−カルボメトキシ−５−カルボイソプロホキシー
４−（ｐ〜フルオロフェニル）−６−メチルビリジン。

実施例３ 一１０℃において、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、１
．２ｇ、１モル当量）の１，２−ジクロロエタン（１３
ｍ　ｌ　）溶液を、２−（２−アミノエチルチオ）−メ
チル−３−カルボエトキシ−５＝カルボメトキシ−４−
（ｍ−ニトロフェニル）＝６−メヂルビリジンヒドロク
ロリド（２，５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２，５
ｍ　ｌ　）溶液に滴下する。混合物を０℃に加温し、析
出物をろ別しく除去する）。Ｎａ、Ｓ、ｃ）＋水溶液（
５％、２　ｘ　Ｉ　Ｏｍ　Ｉ　）及び水（３ｘｌＯｍｌ
）で有機相を洗浄する。乾燥した有機相をＮａ、ＳＯ，
で蒸発し、残留物をエチルエーテル（５０ｍ　ｌ　）に
溶解する。有機相を除去し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３餡和溶液
で水性相を塩基性化し、塩化メチレン（２ｘ５０ｍｌ）
で抽出し、乾燥（Ｎ　ａ　ｔＳ　Ｏ４）　シ、真空蒸発
する。

２ｇの２−（２−アミノエチルスルフィニル）−メチル
ー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−６−メチルビリジンが得られる。

実施例２に準じてフマル酸（０，７ｇ）で塩化すると、
２．６ｇの対応するフマレー）Ｃ，、Ｈ，３Ｎ３０．Ｓ
　−Ｃｄ（，０，が得られる。融点：１７０〜１７２℃
。

実施例４ 一１０℃において、Ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、２
．０５ｇ、２モル当量）のメタノール（１５ｍ　ｌ　）
溶液を、２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カ
ルボエトキシ−５−カルボメトキシー４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−６−メチルピリジンフマレートＣ２−８５
ｇ）のメタノール（２８ｍ　ｌ　）溶液に滴下する。撹
はんしながら、＋１５℃で３０分間溶液を加温してから
、溶剤を減圧蒸発する（なお、加温浴の温度は３５℃以
上にしないこと）。塩化メチレンに残留物を溶解し、実
施例３に準じて処理する。

１．８３ｇの２−（２−アミノエチルスルホニル）−メ
チル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチルピリジンフマレー
トＣ７゜Ｈ２４Ｎ　ｚＯａｓ　”　Ｃ４Ｈ４０４、融点
：１５７〜１５８℃が得られる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、 Ｒ＿１はアセチル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、ＣＯ
   ＿２Ｒ＿５又はＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７基であり、Ｒ＿２は
   フェニル環；Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルコキシ、ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロ−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルフリルの一
   種以上で置換されたフェニル環；α又はβナフチル；５
   又は６員のヘテロ環式環；α−ベンゾ−［２，３−ｂ］
   −１，４−ジオキサン−α−イル；α−ベンゾフルオキ
   サニルであり、Ｒ＿３はＣＯ＿２Ｒ＿５基であり、 φは ａ）チオール基又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２脂肪酸置換チオ
   ール基、 ｂ）一般式：−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿
   ０Ｙ＾−（式中、Ｙ＾−は薬剤上許容できるアニオン、
   及びＲ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０は同一又は異なってい
   てもよく、水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である）
   で示されるチオウロニウム塩、及び ｃ）チオエーテル−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＿４残基（式中、
   ｎは０、１又は２で、Ｒ＿４は、 ａ′）Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿５アルケ
   ニル又は未置換Ｃ＿３〜Ｃ＿５アルキニル基、ｂ′）Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿７シクロ脂肪族残基、 ｃ′）場合によって、水素、ニトロ、シアノ、アセチル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア
   ミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボ
   ニル、イミダゾル−１−イル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルチオ又はＣ＿１〜Ｃ＿
   １＿２アシルアミノ基一種以上で置換されたアリール基
   、 ｄ′）Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された少なくとも１個のヘテ
   ロ原子を含み、そしてハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
   カルボニル、−ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７、アリールオキシア
   ルキル又はアルキル基一種以上で置換された、あるいは
   置換されていない、５又は６員の飽和又は不飽和ヘテロ
   環式環、 ｅ′）場合によって、酸素原子、硫黄原子一種以上で中
   断された、一つ以上の置換基をもつＣ＿２〜Ｃ＿１＿２
   アルキル鎖（ただし、置換基はヒドロキシ、チオ、シア
   ノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４モ
   ノアルキルアミノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
   ノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アシルオキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アシルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカル
   ボニル、ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シク
   ロ脂肪族残基、アリール残基、飽和又は不飽和ヘテロ環
   式残基からなる群から選択される）、 ｆ′）一般式：（ＣＨ＿２）＿ｎ＾１−Ａ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ−Ｂの酸素化Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル鎖（ただ
   し、Ａはオキシランシス又はトランス環あるいはマスク
   化又は非マスク化カルボニル部位であってよく、そして
   Ｂは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、シアノ、カルボ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−モノアルキルアミノ基、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿７−シクロ脂肪族残基、アリール又は飽和あるい
   は不飽和５又は６員のヘテロ環式残基−これら残基の定
   義は前記の通りである−、及び ｇ′）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（ただし、ｐは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−ア
   ルキル又は次の式−（ＣＨ＿２）＿ｐｌ−Ｗの基、ＮＰ
   ＿１Ｐ＿２は第１、第２又は第３アミノ基、アミド又は
   イミド残基、Ｐ＿１及びＰ＿２は同一か異なっていてよ
   く、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ＿１−Ｗ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基又はアロ
   イル基であり、またＰ＿１およびＰ＿２は結合している
   窒素原子と共に、環式アミド又は残基： ▲数式、化学式、表等があります▼を形成し、そしてＰ
   は、Ｐ＿１及びＰが結合している窒素原子共に、ピロリ
   ドン又はピペリジンを形成してもよい）、 Ｗは水素；メチル；Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくと
   １つのヘテロ原子を含む５又は６員の飽和又は不飽和ヘ
   テロ環式環、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル環；フェ
   ニル環またはハロゲン、ニトロ、ｐ−イミダゾル−１−
   イル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシまたは
   ＣＨ＿２−ＮＰ＿４Ｐ＿５一種以上で置換されたフェニ
   ル環であり、 Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｐｌ、ＯまたはＮ−Ｐ＿３であＰ
   ＿３は水素、メチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アシル、ジフェ
   ニルメチル又はビス−（４−フルオロフェニル）メチル
   であり、 Ｐ＿４及びＰ＿５は同一か異なっていてもよく、水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルか、または結合している窒素
   原子と共に、残基：▲数式、化学式、表等があります▼
   を形成 し、 Ｒ＿５は水素；アンモニウム又はアルカリ金属塩；Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル基又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−モノアルキルアミノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキルアミノ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基で
   置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基；Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ６−アルケニル基；場合によって、置換されたアリール
   又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アラルキル基であり、Ｒ＿６及び
   Ｒ＿７は同一か異なっていてもよく、水素、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、ベンジル又はアリールであり、そして ｎ＿１は１〜６の整数、ｍは１〜３の整数、ｐは０か１
   〜６の整数で、ｐ＿１は０か１〜３の整数である）から
   なる群から選択される。
2. （２）Ｒ＿２がｍ−ニトロフェニル、フェニル、ｐ−フ
   ロオロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェ
   ニル、ｍ−シアノフェニル、ｏ−メチルチオフェニル及
   びｍ−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択
   される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿３が、アルコキシ部位の炭素原子
   数が１〜３のアルコキシカルボニル基である特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の化合物。
4. （４）θが次の式：−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｒ＿４［式中、ｎ
   は０か又は１であり、Ｒ＿４は次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍ、Ｐ、Ｐ＿１及びＰ＿２の定義は特許請求
   の範囲第１項に記載した通りである）で示される基であ
   る］の基である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
   項に記載の化合物。
5. （５）ｍが１、Ｐが水素、メチル又はフェニル、Ｐ＿１
   及びＰ＿２が共に水素であるか、いずれか一方が水素で
   、他方がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ベンジル、アセチ
   ル、ベンゾイル、ホルミル基である特許請求の範囲第４
   項に記載の化合物。
6. （６）酸化剤を用いて、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びθの定義は前記の
   通りである）の化合物を芳香族化反応させることからな
   る一般式 I の化合物を製造する方法。
7. （７）酸化剤が、過マンガン酸カリウム又はナトリウム
   、亜硝酸、硝酸、クロム酸、木炭／硫黄担持炭素パラジ
   ウム、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム、クロルアニル
   及び３，３−ジシアノ−５，６−ジクロロキノン（ＤＤ
   Ｑ）からなる群から選択される特許請求の範囲第６項に
   記載の方法。
8. （８）一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３の定義の前記の通りで
   あり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素である）の化合物
   を一般式IV： Ｒ′＿４ＳＨ・・・（IV） ［式中、Ｒ′＿４は水素、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２アルカノ
   イル又は−Ｃ（＝ＮＲ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（ただ
   し、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０の定義は前記の通り
   である）のチオールと反応させてから、得られた化合物
   を適宜酸化反応、保護基の転位、塩化、異性体の分離処
   理することからなる一般式 I の化合物の製造方法。
9. （９）薬剤有効成分として使用する特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
10. （１０）許容できるビヒクルとの混合物の形で特許請求
    の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物を有効
    成分として含有する薬剤組成物。