JPS6024794B2 - オキサジアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオキサジアゾロピリミジン誘導体に関する。

更に詳細には、本発明はオキサジアゾロピリミジン誘導
体、その製造方法及び談議導体を含む薬剤調製物に関す
る。本発明によって提供されるオキサジアゾロピリミジ
ン譲導体は一般式式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシ
アルキル基を表わす、の化合物及びその塩である。

本明細書において用いる「アルキル」なる語は、単独で
または組合せにおいて、炭素原子１〜８個を含む直鎖状
及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル
、ｎーブロピル、イソフ。

ロピル、ｎーブチル、イソブチル、ｔｅれ−ブチル等を
意味する。「アルコキシ」なる語は「アルキル」部分が
上記の意味を有するアルキルェーテル基を意味する。式
１の好適な化合物はＲがアルキル基、特に炭素原子１〜
４個を含むアルキル基を表わすものである。

Ｒがメチル基を表わす式１の化合物、即ちメチル５‐〔
３・６‐ジヒドロ‐１（斑）‐ピリジルー２ーオキソー
２日一〔１・２・４〕オキサジアゾロ〔２・３一Ｑ〕ピ
リミジン−７−力ルバメートが殊に好ましい。本発明に
よって提供される方法に従えば、上記のオキサジアゾロ
ピリミジン譲導体（即ち、式１の化合物及びその塩）は
、‘ａ’一般式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の化合物を環化するか、或いは ｛ｂ’式１の化合物を一般式 Ｒ′−ＯＨ 式中、Ｒ′はアルキルまたはアルコキシアルキル基を表
わすが、但しＲとは異なるものとする、のアルコールに
よりェステル交換して一般式式中、Ｒ′は上記の意味を
有する、の化合物を生成させ、そして必要に応じて、‘
ｃ｝ 生ずる式１の化合物を塩に変えるか、または塩を
異なる塩に変えることによって製造される。

式０の化合物の環化はそれ自体公知の方法において、約
５００乃至２００℃間、好ましくは約１０ぴ○乃至１５
０℃間の温度に加熱することにより行われる。

環化は溶媒または溶媒混合物の不在下または存在下にお
いて行うことができる。該環化を溶媒または溶媒混合物
中で行う場合、溶媒として芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルェンまたはキシレン、塩素化された炭化水素例
えばクロロホルム、アルコール例えばブタノールまたは
イソブタノール、エーテル例えばジブチルェ−テル、ジ
オキサンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等或い
はその混合物を用いることができる。沸点が環化温度よ
りも高い溶媒を用い得ること、或いは上記の温度範囲で
沸騰する溶媒をその環流温度で使用し得ることは明らか
であろう。該環化は好ましくは溶媒としてジメチルホル
ムアミドまたはトルェンを用いて行われる。濠化時間は
該環化を行う温度に依存し、約０．２即時間乃至１斑時
間内である。該環化を約１００℃乃至１５０ｑｏ間の好
適な温度範囲で行う場合、環化時間は約０．２虫時間〜
１２時間、好ましくは０．２朝時間〜２時間である。溶
媒としてアルコールを用いる場合、ヱステル交換を避け
るべきであれば、該アルコールは用いる出発物質中に存
在するアルコール成分に対応しなければならないなこと
は明らかであろう。他の特に好適な具体化例においては
、該環化を塩基の存在下において行い、その場合に温度
は実質的に低温に保持することができる。この具体化例
においては、該環化を好ましくは約０℃乃至８０ｏｏ間
、有利には室温で行う。適当な塩基は無機塩基例えばア
ルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム及び水酸
化カリウム）、アルカリ士類金属水酸化物（例えば水酸
化バリウム及び水酸化カルシウム）、炭酸塩（例えば炭
酸カリウム及び炭酸ナトリウム）及び重炭酸塩（例えば
重炭酸ナトリウム）並びに有機塩基例えばジメチルアミ
ン、トリェチルアミン、エチルジィソプロピルアミン等
である。塩基を用いる場合、該濠化は適当な不活性溶媒
または溶媒混合物中で行われる。溶媒として前記の溶媒
を用いることができる。無機塩基を用いる場合、該環化
は含水溶媒混合物中で、或いは２相系における水の存在
下において、例えば塩化メチレン／水中で有利に行われ
る。意識的にェステル交換を行わせようとする際には、
該環化を好ましくは塩基の存在下において行う。式１の
化合物のヱステル交換はそれ自体公知の方法において、
式１の化合物を約２５ｑｏ乃至１５０００間の温度でア
ルコールと反応させることにより行われる。

このェステル交換は好ましくは塩基の存在下において行
われる。この目的に適する塩基はアルカリアルコレート
、アルカリ水酸化物、炭酸塩等である。アルコレートを
用いる場合、このものは用いたアルコールに対応するこ
とは明らかであろう。該ェステル交換は不活性有機溶剤
例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼンまたはキシレン
）、エーテル（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
またはエチレングリコールジメチルエーテル）、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中で行われる
。用いるアルコールが反応温度で液体である場合、また
過剰量のアルコールは反応嬢質としての役割を果し得る
。式ロの出発物質は新規なものであり、また本発明の一
部を構成するものである。

このものは例えば式の２・４ージアミノー６−〔３・６
ージヒドロー１（餌）‐ピリジル〕‐ピリミジン‐３‐
オキシドまたはその互変異性体の６−アミノー４−〔３
・６ージヒドロー１（Ｈ）ーピリジル〕一１・２ージヒ
ドロー１ーヒドロキシー２ーイミ／ーピリミジン及び２
−アミノ−４一〔３・６ージヒドロ‐１（班）‐ピリジ
ル〕‐１・６‐ジヒドロー１−ヒドロキシー６−イミノ
ーピリミジンを一般式ＣＩ一ＣＯＯＲ
（町）式中、Ｒは上記の意味を有する、のクロ
ロギ酸ェステルと反応させることにより製造することが
できる。

上記の反応は酸結合剤の存在下において不活性溶媒また
は溶媒混合物中で行われる。

この目的に適する溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩
化〆チレン及びクロロホルム、エーテル例えばジェチル
ェーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド等またはその混合物である。またこの反
応は含水溶媒或いは例えば塩化メチレンノ水の如き２相
系中の水の存在下において行うこともできる。該酸結合
剤の例は塩基例えばトリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、アルカリ水
酸化物等である。該反応を液体塩基の存在下において行
う場合、また塩基は溶媒としての役割を果し得る。この
反応は約一１ｏｏ○乃至室温間、好ましくは約０℃乃至
１０００間の温度で有利に行われる。また式ロの出発物
質は一般式式中、Ｒは上記の意味を有する、 のジアルキル６ークロロ−２・４ーピリミジンージカル
バメートー３−オキシドを１・２・５・６−テトラヒド
ロピリジンと反応させることにより製造することができ
る。

上記の反応は不活性溶媒または溶媒混合物中で行われる
。

この目的に適する溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩
化メチレン及びクロロホルム、芳香族炭化水素例えばト
ルェン、キシレン等またはその混合物である。この反応
は好ましくは不活性ガス雰囲気下、好ましくはアルゴン
または窒素下にて、約０℃乃至５０午○間、好ましくは
室温で行われる。また過剰量の１・２・５・６一テトラ
ヒドロピリジンを不活性溶媒の代りに用いることができ
る。式ｍの化合物または式Ｗ及びＶのその互変異性体は
公知の化合物の製法と同様にして製造することができる
。

２つの方法を下記の反応式で示す。

正確な反応条件に関しては、後記の実施例に詳細に示し
た。式肌のジアルキル６ークロロ−２・４−ピリミジン
ージカルバメート−３ーオキシドは新規なものであり、
また本発明の一部を構成するものである。

このものは式瓜の２・４−ジアミノー６ークロロピリミ
ジンー３−オキシドを式ののクロロギ酸ェステルと反応
させることにより製造することができる。この反応は、
式ｍの化合物または式ＷもしくはＶのその互変異性体と
式ののクロロギ酸ェステルとの反応に対して上に示した
条件下で行われる。式１の化合物は例えば無機塩基例え
ばアルカリ水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水
酸化カルシウム）、或いは有機塩基例えばモノアルキル
アミン（例えばメチルアミン）、ジアルキルアミン（例
えばジメチルアミン）、トリアルキルアミン（例えばト
リヱチルアミン）、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン
）、ピベリジン、アザビシクロオクタンもしくはーノナ
ン〔例えば３ーアザビシクロ〔３１２・１〕オクタンま
たは３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナン〕等で処理
して塩に変えることができる。

また式１の化合物の塩は適当な塩の複分解（ｄｏゆｌｅ
ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）によって製造することも
できる。

式１の化合物の塩の中で製剤上許容し得る塩が好ましい
。本発明によって提供されるオキサジアゾロピリミジン
誘導体は長期持続性の価値ある血管拡張（ｖａｓｏｄｉ
ｌａｔｉ増）及び／または血圧降下（ｂｌ肌ｄｐｒｅｓ
ｓｕｒｃ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）特性を有し、従って血管
状態 高 血 圧 症（ ｖａｓｃ山ａｒ − ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｅｄｈｙｐｅれｅｎｓｉｏｎ）の処置或い
はまた末梢血液供鎌合障害の場合における血管拡張剤と
して用いることができる。

血圧降下活性は次の方法によって意識的な（ｃｏｎｓｃ
ｉｏｕｓ）自発性高血圧症ラツトにおいて立証すること
ができる：試験物質を与える前に、収縮血圧及び○博数
を２回測定した。

試験物質を１日２回、朝及び午後に食道深針（肥ｓｏｐ
ｈａｇｅａｌｐｒｏｐ）によって投与した。両方のパラ
メータを投与後１、３、６及び２細時間に測定し、対照
値に対する百分率変化を計算した。収縮血圧は、ゲロル
ド（戊ｍｉｄ）等による（Ｈｅｖｌ．Ｐｈ侭ｉｏｌ．Ａ
ｃね２４：５８一６９、１９６６；〜Ｚｎｅｉｍｉｔｔ
ｅｌｆｏ岱Ｃｈ肌ｇ１８：１２８５−１２８７・１９６
８）の方法によって、ラットの尾動脈において間接的に
測定した。血管拡張活性は次の方法により、意識的な常
設的に下記装置を植えつけた犬において立証することが
できる。

体重約２５ｋ９の雌の雑種の半番犬（ｓｈｅｅｐｄｏｇ
）に無菌の条件下で電磁流量探針（ｅｌｅｃｔｒｏｍａ
ｇｎｅｔｉｃｎｏｗ ｐｒｏｖｅ）をそして腹部大動脈
の周りに脈管圧迫器を植えつけた。

ゼロ流量は隣合器（比ｃｌ叫ｅｒ）によって血管を締め
つけて測定した。脈動流（ｐｕｌｓａｔｉｎｇｆｌｏｗ
）により発生した０薄数及び大動脈流を試験物質の投与
後、連続的に最初の３時間中、並びに６、２４ ４８及
び７２時間後に記録し、各々の場合に犬を測定中実験箱
に静かに、但し鎮静せずに置いた。試験物質はゼラチン
製カプセル剤として経口的に投与した。得られた結果を
次の表に集約し、各々の場合に、対照値からの最大百分
率偏差並びに活性時間の持続期間〔５（ラツト）または
３（大）実験からの平均値として計算した〕を示した。
第１表 第 １１ 表 Ａ＝エチル５一〔３・６−ジヒドロー１（２Ｈ）ーピリ
ジル〕−２ーオキソー２日一〔１・２・４〕オキサジア
ゾロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバメートＢ＝
イソブチル５−〔３・６ージヒドロー１（が）‐ピリジ
ル〕‐２‐オキソ‐２Ｈ‐〔１・２・４〕オキサジアゾ
ロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバメート Ｃニメチル５一〔３・６ージヒドロ−１（２Ｈ）−ピリ
ジル〕−２−オキソー２日−〔１・２・４〕オキサジア
ゾロ〔２・３一Ｑ〕−ピリミジンー７ーカルバメート本
発明の式１の化合物は低毒性であり、例えば上記の化合
物Ａ、Ｂ及びＣはマウスにおけるＬＱ。

値がいずれも５０００雌／ｋ９ｐ．ｏ．以上である。式
１の化合物及びその製剤上許容し得る塩は薬剤として；
例えば適合し得る薬剤用の迫体物質との配合物として該
化合物を含む薬剤調製物の形態で用いることができる。
この坦体物質は蓬腸または非経腸投与に適する有機また
は無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビ
アゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、植物油、ポリアルキレソグリコール、黄色、
ワセリン等であることができる。該薬剤調製物は固体の
形態（例えば錠剤、糠衣丸、坐薬またはカプセル剤）或
いは液体の形態（例えば溶液、懸濁剤または乳剤）にす
ることができる。該薬剤調製物は無菌にすることができ
、及び／または補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤も
しくは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を
含ませることができる。それらはまたさらに他の治療上
価値ある物質を含むことができる。経口投与の場合の１
日の投薬量は約１０雌乃至５００雌間、静脈内投与の場
合には約１紬乃至５０雌間である。

上記の投薬量は例として示したものであり、処理する症
状の厳しさ及び医師の判断によって変え得ることは明ら
かであろう。以下の実施例は本発明によって提供される
方法をさらに説明するものである。

融点‘ま未補正である。実施例 １ ジメチル６‐〔３・６‐ジヒドロ‐１（が）ーピリジル
〕−２・４−ピリミジンージカルバメート−３ーオキシ
ド５０夕（０．１７１モル）を、アルゴン雰囲気下で燈
拝しながら、ジメチルホルムアミド３００肌‘中にて１
４０℃に３０分間加熱した。

ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残澄をメタ
ノール／塩化メチレンから再結晶した。融点２１８ｏ
〜２１５ｑｏ（分解）のメチル５一〔３・６ージヒドロ
ー１（２Ｈ）‐ピリジル〕‐２‐オキソ‐が一〔１・２
・４〕オキサジアゾロ〔２・３−ｑ〕ピリミジン−７−
カルバメートが得られた。出発物質として用いたジメチ
ル６一〔３・６ージヒドロー１（２Ｈ）ーピリジル〕一
２・４−ピリミジンージカルバメート一３ーオキシドは
次の如くして製造することができた：風２・４−ジアミ
ノ−６−クロロピリミジン１４４．５夕（１モル）をエ
タノール２０００のＺに懸濁させた。

燈拝しながら、この懸濁液を３８０に加温し（約１５分
間）大部分の物質を溶液にした。次にこの混合物を６ｏ
〜８℃に冷却し、この温度で氷酢酸中の４０％過酢酸１
７５の‘（約１モル）を４０分間にわたって滴下した。
添加終了後、混合物を６０〜８℃で更に３味ご間擬拝し
た。次に混合物を放置して室温にし、この温度で３時間
燈拝した。次いで石油エーテル２０００の‘を加え、混
合物を１時間蝿辞し、次に一夜放置した。分離した沈澱
物を炉別し、石油エーテル２００泌で逆洗浄し、減圧下
で乾燥し、２・４−ジアミノー６−クロロピリミジンー
３ーオキシドが得られた。再結晶により融点１９８ｏｏ
の分析的に純粋な物質を得た。また上記の２・４−ジア
ミノー６ークロロピリミジン−３ーオキシドは次の如く
して製造することができた：２・４−ジアミノー６ーク
ロロピリミジン７５夕（０．５２モル）を８５ｑ０でエ
タノール１５００の‘に溶解した。

この溶液を−１ぴ０に冷却し、エタノール５００必中の
３ークロロ過安息香酸１００夕（０．５７モル）の溶液
を１時間にわたり徐々に滴下した。次いでこの懸濁液を
−１０℃で７時間擬拝し、５℃で一夜放置した。懸濁液
を水１００地中の水酸化ナトリウム２４夕で中和した。
固体物質を炉別し、エタノールから再結晶し、純粋な２
・４ージアミノー６−クロロピリミジンー３−オキシド
が得られた。２・４−ジアミノー６ークロロピリミジン
ー３ーオキシド１５５夕（０．９６７モル）をアルゴン
雰囲気下にてｏ−キシレン６４０の【及び１・２・５・
６一テトラヒドロピリジン２６０叫（２．８３モル）と
混合し、そして縄拝した。

次にこの混合物を３粉ご間還流下に加熱し、内部温度は
１１５℃〜１２チ０に上昇した。この混合物を５℃に冷
却し、水４００地中の水酸化ナトリウム４０夕で処理し
、５℃で１時間蝿拝した。生じた沈殿物を炉列し、水２
００のとで洗浄し、水３０００の【から再結晶し、融点
２筋ｏ〜２６５ｑ０（分解）の純粋な２・４ージアミノ
ー６一〔３・６ージヒドロー１（２Ｈ）ーピリジル〕ピ
リミジン−３−オキシドが得られる。

２・４ージアミノ−６一〔３・６ージヒドロ−１（２Ｈ
）ーピリジル〕ピリミジンー３ーオキシド４５夕（０．
２１８モル）を塩化メチレン６００の上中にてトリェチ
ルアミン９０の‘と混合し、５℃に冷却した。

クロロギ酸メチルェステル９０泌（１．１４モル）を蝿
拝しながら滴下した。この混合物を５℃で３０分間、そ
して室温で１斑時間蝿拝した。次に混合物をメタノール
１００の‘で処理し、塩化メチレン４００のＺで抽出し
、水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させた。残澄をメタノールから再結晶し、融点２０〆
〜２０３０Ｃのジメチル６一〔３・６ージヒドロー１（
２Ｈ）ーピリジル〕一２・４ーピリミジンージカルバメ
ートー３ーオキシドを得た。また最後に述べた３−オキ
シドは次の如くして製造することができた；２・４ージ
アミノー６−〔３・６ージヒドロー１（２Ｈ）ーピリジ
ル〕ピリミジン−３−オキシド２０夕（０．０９６５モ
ル）を塩化メチレン１００泌及び水２００の‘に懸濁さ
せ、そして蝿拝させた。

燭拝しながら、塩化メチレソ５０の【中のクロロギ酸メ
チルェステル２５の‘（０．３１７モル）及び２８％水
酸化ナトリウム３０の【を同時に滴下し、ＰＨ値を７．
５乃至８．５間に保持した。添加終了後、懸濁液を更に
１時間擬拝し、生じた沈殿物を炉別した。炉液を塩化メ
チレンで洗浄し、その後に沈殿物と合わせた。全体を塩
化メチレンノメタノールから再結晶し、融点２０が 〜
２０び０（分解）のジメチル６−〔３・６ージヒドロー
１（汎）‐ピリジル〕‐２・４‐ピリミジンージカルバ
メート−３−オキシドが得られた。‘８） ジメチルホ
ルムアミド５００肌及びトリェチルアミン１００の‘中
の２・４ージアミノー６ークロロピリミジンー３−オキ
シド５６夕（０．３４９モル）を０００に冷却した。

クロロギ酸メチルェステル８０の‘（１．０１５モル）
を縄拝しながら１時間以内に滴下した。添加終了後、混
合物を４斑時間櫨拝した。沈殿物を炉別し、塩化メチレ
ン２５００肌及びメタノール５００肌の混合物に懸濁さ
せ、８０分間縄押した。不溶性残澄を炉別し、乾燥し、
融点２０４℃（分解）の純粋なジメチル６ークロロー２
・４−ピリミジンージカルバメト−３−オキシドが得ら
れた。有機相を水で洗浄し、凝縮し、更にある量の純粋
な物質が得られた。塩化メチレソ４０の上中のジメチル
ー６ークロロー２・４−ピリミジンージカルバメート一
３ーオキシド１０夕（０．０３６モル）の懸濁液を１・
２・５・６一テトラヒドロピリジン２０地（０．２２モ
ル）で処理し、アルゴン雰囲気下にて室温で１母音間損
拝した。生じた沈殿物を炉別し、塩化メチレン及びメタ
ノールの混合物から再結晶し、融点２０３ｑｏの純粋な
ジメチル６一〔３・６‐ジヒドｏ‐１（が）‐ピリジル
〕‐２・４ーピリミジンージカルバメートー３−オキシ
ドが得られた。実施例 ２ １・２・５・６ーテトラヒドロピＩＪジン８３夕（１モ
ル）をアルゴン雰囲気下にてシアノ酢酸ェステル１１３
夕（１モル）と混合し、１１０ｑＣに加熱し、生じたエ
タノールを連続的に留去した。

１錨時間後、混合物を減圧下で蒸留し、融点５８ｏ〜５
９℃のＮ−（２ーシアノアセチル）一１・２・５・６一
テトラヒドロピリジンが得られた。

塩化メチレン２３０の‘中のＮ−（２−シア／アセチル
）−１・２・５・６−テトラヒドロピリジン２．５夕（
０．１６７モル）及びトリメチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレート３２．２夕（０．２１８モル）の溶液を
アルゴン雰囲気下にて２餌時間燈拝した。

次に混合物を水乳．５の【中の炭酸カリウム３１．８夕
の冷溶液に注ぎ、０℃で３０分間燭拝した。有機相を分
離し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発させた。残澄をアルゴン雰囲気下に
てエタノール１５０の‘に溶解した。この溶液をシアナ
ミド６夕で処理し、一夜瓶拝し、次にヒドｏキシルアミ
ン塩酸塩５夕及び炭酸カリウム１５夕で処理した。混合
物を室温で３期時間鷹押した。沈殿した塩を炉別し、エ
タノールで洗浄した。炉液を蒸発させ、残澄を水から結
晶させ、融点２６〆 〜２６び０（分解）の２・４−ジ
アミ／一６一〔３・６ージヒドロー１（２Ｈ）ーピリジ
ル〕ピリミジンー３ーオキシドが得られた。実施例 ３ 実施例１に述べた方法と同様にして、次の化合物を製造
した：風ジエチル６一〔３・６ージヒドロー１ （汎）‐ピリジル〕‐２・４‐ピリミジンージカルバメ
ート一３−オキシド２５夕（０．０７１モル）から、融
点２０ｙｏ（分解）のエチル５一〔３・６ージヒドロ−
１（２Ｈ）ーピリジル〕一２ーオキソ−２日一〔１・２
・４〕オキサジアゾロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジン−７ー
カルバメート；【Ｂ’ジイソブチル６一〔３・６−ジヒ
ドロ−１（汎）−ピリジル〕‐２・４−ピリミジンージ
カルバメート一３ーオキシド４０．７夕（０．１モル）
から、融点２０１ｏ〜２０守○（分解）のィソプチル５
‐〔３・６‐ジヒドロ‐１（が）‐ピリジル〕−２山オ
キソー２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジアゾロ〔２・３−
Ｑ〕ピリミジンー７ーカル／ゞメート；に｝ ジブチル
６一〔３・６ージヒドロー１（汎）‐ピリジル）‐２・
４‐ピリミジンージカルバメート一３ーオキシド３．１
夕（７．６１ミリモル）から、融点１斑ｏ 〜１８９『
０（分解）のブチル５‐〔３・６‐ジヒドロ‐１（汎）
‐ピリジル〕−２−オキソー２日一〔１・２・４〕オキ
サジアゾロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバメ−
ト；■ジオクチル６一〔３・６−ジヒドロ−１（汎）‐
ピリジル〕−２・４‐ピリミジン−ジカルバメ−トー３
ーオキシド８夕（０．０１５４モル）から、融点１７０
ｏｏ（分解）のオクチル５−〔３・６‐ジヒドｏ‐１（
が）‐ピリジル〕‐２ーオキソ−２日一〔１・２・４〕
オキサジアゾロ〔２・３−Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバ
メート；及び‘Ｅ’ ビス（２ーメトキシエチル）６−
〔３・６ージヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル〕一２・４
ーピリミジンージカルバメート−３ーオキシド１０夕（
０．０２４３モル）から、融点１滋ｏ 〜１９がｏ（分
解）の（２−メトキシェチル）５一〔３・６ージヒドロ
−１（２Ｈ）−ピリジル〕−２ーオキソ−２日一〔１・
２・４〕オキサジアゾロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジン−７
ーカルバメート。

出発物質として用いたジカルバメートは次の如くして製
造することができた：風 塩化メチレン４００の【中の
２・４−ジアミ／−６−〔３・６−ジヒドロー１（２Ｈ
）ーピリジル〕ピリミジンー３ーオキシド３０夕（０．
１４５モル〕をエチルジイソプロピルアミン６５の上と
混合し、５℃に冷却した。

この混合物を渡洋しながらクロロギ酸エチルェステル７
０の‘（０．７３５モル）で処理し、５℃で３０分間、
次に室温で１袖時間縄拝した。この混合物を塩化メチレ
ン２００の‘で抽出し、水２００私で洗浄し、炭酸カリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残酒をエタノー
ルから再結晶し、融点１５４０ 〜１５ｙ０のジェチル
６‐〔３・６‐ジヒドロ‐１（が）‐ピリジル〕一２・
４ーピリミジンージカルバメートー３ーオキシドを得た
。｛Ｂ）２・４−ジアミノー６−〔３・６−ジヒドロー
１ （２Ｈ）−ピリジル〕ピリミジン−３ーオキシド２
０．７夕（０．１モル）を塩化メチレン２５０の【及び
トリェチルアミン３５奴と混合し、５℃に冷却した。

クロロギ酸ィソブチルェステル４０の【（０．３雌モル
）を燈拝しながら滴下した。添加終了後、混合物を５℃
で１筋｝間、次に室温で２時間燈拝した。この溶液を水
２００柵で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を
蒸発させ、残澄をエタノールから結晶化させた。融点１
３７ｏ〜１３９ｏｏ（分解）のジィソブチル６−〔３・
６‐ジヒドロ‐１（が）‐ピリジル〕‐２・４ーピリミ
ジンージカルバメートー３ーオキシドを得た。（Ｃ｝２
・４ージアミノー６−〔３・６ージヒドロ‐１（が）‐
ピリジル〕ピリミジン‐３‐オキシド２０夕（０．０９
６５モル）を塩化メチレン２５０の‘及びトリェチルア
ミン３５の‘と混合し、縄拝し、５℃に冷却した。

この鶴合物をクロロギ酸ブチルェステル４５の‘（０．
３４５モル）で処理し、室温で６時間燈拝した。得られ
た混合物を水で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、減圧下
で蒸発させた。銭澄をエタノールから再結晶し、融点１
３１０〜１３が０のジプチル６一〔３・６ージヒドロー
１（２Ｈ）ーピリジル〕一２・４−ピリミジンージカル
バメート−３ーオキシドを得た。凪 ２．・４ージアミ
ノ−６−〔３・６−ジヒドロ‐１（が）‐ピリジル〕ピ
リミジン‐３‐オキシド１０夕（０．０４８４モル）を
塩化メチレン１５０机及びトリェチルアミン２０叫に懸
濁させた。この懸濁液を５℃に冷却し、クロロギ酸オク
チルェステル２８夕（０．１４５モル）を縄拝しながら
滴下した。この混合物を３０分間冷却し、次に室温で１
時間縄梓した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させた。残澄を塩化メチレン／エタノールから再結晶さ
せ、融点６４ｏｏのジオクチル６−（３・６ージヒドロ
−１（２Ｈ）ーピリジル〕一２・４ーピリミジンージカ
ルバメートー３−オキシドを得た。

脚２・４ージアミノー６−（３・６−ジヒド。

‐１（が）‐ピリジル〕ピリミジン‐３‐オキシド１０
夕（０．０４８４モル）を５℃にて塩化メチレン１５０
奴‘及びトリヱチルアミソ３０必中で縄拝し、クロロギ
酸２ーメトキシェチルェステル２０私（０．１７３モル
）で処理した。この混合物を室温で４時間燭拝し、次に
水で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機相を減圧下
で蒸発させ、残笹をジヱチルェーテルから再結晶し、融
点１２ず 〜１２８ｏ○のビス（２ーメトキシエチル）
６一〔３・６ージヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル〕−２
・４−ピリミジンージカルバメート一３ーオキシドを得
た。実施例 ４ ジメチル６‐〔３・６‐ジヒドｏ−１（が）−ピリジル
〕−２・４−ピリミジンージカルバメート−３−オキシ
ド３２．３夕（０．１モル）を塩化メチレン及び３％水
酸化ナトリウムの混合物中にて室温で３時間婿拝した。

２相を分離し、水相を酸性にし、融点２１０ｏ 〜２１
〆０のメチル５−〔３・６−ジヒドロ‐１（が）‐ピリ
ジル〕‐２‐オキソー２日一〔１・２・４〕オキサジア
ゾロ〔２・３−Ｑ〕ピリミジン−７−カルバメートを得
た。実施例 ５メチル５−〔３・６−ジヒドロー１（２
Ｈ）ーピリジル〕一２−オキソー２日一〔１・２・４〕
オキサジアゾロ〔２・３一Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバ
メート２．０夕（６．９ミリモル）をアルゴン雰囲気下
にてｎ−ブタノール１００地中でナトリウム５０のｐと
加熱還流させた。

６時間後、溶液を塩酸で酸性にし、そして蒸発させた。

クロマトグラフにより分離した後、融点１２ザ〜１２ぼ
Ｃのジブチル６−〔３・６ージヒドロ−１（２Ｈ）ーピ
リジル〕−２・４ーピリミジンージカルバメート−３−
オキシド及び融点１総〇〜１８７０のブチル５一〔３・
６ージヒドロ−１（２Ｈ）ーピリジル〕一２ーオキソー
２日一〔１・２・４〕オキサジアゾロ（２・３−Ｑ〕ピ
リミジンー７−カルバメートが得られた。実施例 ６ ジメチル６一〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）ーピリジ
ル〕一２・４ーピリミジンージカルバメ−トー３−オキ
シド３夕（９．３ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて、
ィソブタ／−ル１００の‘中の炭酸カリウム１００の９
と共に還流下に加熱した。

この混合物を冷却し、塩酸で酸性にし、溶媒を蒸発させ
た。残澄をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機
溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。残澄をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ジイ
ソブチル６一〔３・６ージヒドロ−１（幻）‐ピリジル
〕‐２・４‐ピリミジンージカルバメート−３−オキシ
ド及び融点２０１〜２０チ○のイソブチル５−〔３・６
ージヒドロ‐１（畑）‐ピリジル〕‐２‐オキソ‐２Ｈ
‐〔１・２・４〕オキサジアゾロ（２・３−Ｑ〕ピリミ
ジン−７ーカルバメートが得られた。実施例 ７ メチル５−〔３・６ージヒドロー１（２Ｈ）ーピリジル
〕一２−オキソ−２日一〔１・２・４〕オキサジアゾロ
〔２・３−Ｑ〕ピリミジンー７−カルバメート２夕（６
．９ミリモル）をアセトニトリルに懸濁させ、アセトニ
トリル２０の‘中の３−アサビシクロ〔３・２・２〕ノ
ナン１．６夕で処理した。

最初に透明な溶液が得られたが、対応する３−アザビシ
クロ〔３・２・２〕ノナン塩を極めて速かに沈殿し、そ
の構造式はＸ−線構造分析によつて確認した。再結晶に
より融点１路。〜１斑℃の純粋な塩が得られた。実施例
８ メチル５‐〔３・６‐ジヒドロ‐１（餌）‐ピリジル〕
一２ーオキソ−２日一〔１・２・４〕オキサジアゾロ〔
２・３一Ｑ〕ピリミジンー７ーカルバメート３夕（１０
．５ミリモル）を州水酸化ナトリウム溶液に溶解し、こ
の溶液を放置した。

冷却した際、対応するナトリウム塩が沈殿し、このもの
をアセトニトリル及び水から再結晶し、そして１４５℃
から分解し始めた。以下の参考例は本発明によって提供
されるオキサジアゾロピリミジン誘導体を含む薬剤調製
物をさらに説明するものである：参考例 Ａ 次の成分を含む錠剤を製造した： 相１の成分をふるいにかけ、そして混合した。

この混合物をトウモロコシ殿粉ペースト、相０で湿潤さ
せ、そしてこねまぜた。この湿った塊を造粒し、乾燥し
、適当な粒径に変えた。相ｍを配合した。得られた混合
物を更に短時間相Ｗと混合した。この圧縮用混合物を直
径７側及び割り目を有する重量１００のｏの錠剤に圧縮
した。参考例 ８ 次の成分を含む錠剤を製造した： 相１の成分をふるいにかけ、そして混合した。

この混合物をトウモロコシ殿粉ペースト、相ロで湿潤さ
せ、そしてこねまぜた。この湿った孫を造粒し、乾燥し
、適当な粒径に変えた。相ｍを配合した。生じた混合物
を更に短時間相Ｎと混合した。この圧縮用混合物を直径
１１柳及び割り目を有する重量３５仇９の錠剤に圧縮し
た。参考例 Ｃ 次の成分を含有するカプセル剤を製造した：相１の成分
をふるいにかけ、そして混合した。

この混合物をトウモロコシ殿粉ペースト、相０で湿潤さ
せ、そしてこねまぜた。この湿った塊を造粒し、乾燥し
、適当な粒径に変えた。相ｍを配合した。生じた混合物
を更に短時間相Ｗと混合した。得られた混合物を各々１
５０雌を含有するカプセル（Ｎｏ．２）に充填した。参
考例 Ｄ 次の成分を含有するカプセル剤を製造した：相１の成分
をふるいにかけ、そして混合した。

この混合物をトウモロコシ殿粉ペースト、相ロで湿潤さ
せ、そしてこねまぜた。この湿った魂を造粒し、乾燥し
、適当な粒径に変えた。相ｍを配合した。生じた混合物
を更に短時間相Ｗと混合した。得られた混合物を各々３
５０倣を含有するカプセル（Ｎｏ．１）に充填した。参
考例 Ｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシアルキル基を表
   わす、のオキサジアゾロピリミジン誘導体及びその塩。 ２ Ｒがアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記載
   のオキサジアゾロピリミジン誘導体。 ３ Ｒが炭素原子１〜４個を含むアルキル基を表わす特
   許請求の範囲第２項記載のオキサジアゾロピリミジン誘
   導体。 ４ メチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリ
   ジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジア
   ゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ エチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリ
   ジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジア
   ゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ イソブチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
   ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサ
   ジアゾロ〔２・４−α〕ピリミジン−７−カルバメート
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ブチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリ
   ジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジア
   ゾロ〔２・４−α〕ピリミジン−７−カルバメートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ オクチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （２−メトキシエチル）５−〔３・６−ジヒドロ−
   １（２Ｈ）−ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２
   ・４〕オキサジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−
   カルバメートである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。１０ 塩の形態にある特許請求の範囲第１〜９項のい
   ずれかに記載された化合物。 １１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシアルキル基を表
   わす、の化合物を環化し、そして必要に応じて、生ずる
   化合物を塩に変えるか、または塩を異なる塩に変えるこ
   とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のオキサジアゾロピリミジン誘導体及びその塩の製造方
   法。 １２ 式IIの化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシアルキル基を表
   わす、のジアルキル６−クロロ−２・４−ピリミジン−
   ジカルバメート−３−オキシドと１・２・５・６−テト
   ラヒドロピリジンとを反応させて製造する特許請求の範
   囲第１１項記載の方法。 １３ Ｒがアルキル基を表わす特許請求の範囲第１１項
   または第１２項記載の方法。 １４ Ｒが炭素原子１〜４個を含むアルキル基を表わす
   特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ メチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートを
   製造する特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ エチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートを
   製造する特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １７ イソブチル５−（３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）
   −ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキ
   サジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメー
   トを製造する特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １８ ブチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートを
   製造する特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １９ オクチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
   ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサ
   ジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメート
   を製造する特許請求の範囲第１４項記載の方法。 ２０ （２−メトキシエチル）５−〔３・６−ジヒドロ
   キシ−１（２Ｈ）−ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔
   １・２・４〕オキサジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン
   −７−カルバメートを製造する特許請求の範囲第１１項
   または第１２項記載の方法。 ２１ 一般式 式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシアルキル基を表
   わす、の化合物を一般式 Ｒ′−ＯＨ 式中、Ｒ′はアルキルまたはアルコキシアルキル基を
   表わすが、但しＲとは異なるものとする、のアルコール
   によってエステル交換し、そして必要に応じて、生ずる
   化合物を塩に変えるか、または塩を異なる塩に変えるこ
   とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 式中、Ｒ′は上記の意味を有する、 のオキサジアゾロピリミジン誘導体及びその塩の製造方
   法。 ２２ Ｒ′がアルキル基を表わす特許請求の範囲第２１
   項記載の方法。 ２３ Ｒ′が炭素原子１〜４個を含むアルキル基を表わ
   す特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４ メチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートを
   製造する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５ エチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメートを
   製造する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２６ イソブチル５−（３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）
   −ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキ
   サジアゾロ〔２・４−α〕ピリミジン−７−カルバメー
   トを製造する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２７ ブチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
   リジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕オキサジ
   アゾロ〔２・３−α〕−ピリミジン−７−カルバメート
   を製造する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２８ オクチル５−〔３・６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
   ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・２・４〕−オキ
   ソジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７−カルバメー
   トを製造する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２９ （２−メトキシエチル）５−〔３・６−ジヒドロ
   −１（２Ｈ）−ピリジル〕−２−オキソ−２Ｈ−〔１・
   ２・４〕オキサジアゾロ〔２・３−α〕ピリミジン−７
   −カルバメートを製造する特許請求の範囲第２１項記載
   の方法。 ３０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ″はアルキル基を表わす、 のオキサジアゾロピリミジン誘導体またはその製薬学的
   に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴と
   する血管拡張及び／または血圧降下剤。