JPS63253059A - エイコサテトラインアミド化合物、その製造方法および医薬・化粧品用組成物 - Google Patents

エイコサテトラインアミド化合物、その製造方法および医薬・化粧品用組成物

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JPS63253059A JP62336805A JP33680587A JPS63253059A JP S63253059 A JPS63253059 A JP S63253059A JP 62336805 A JP62336805 A JP 62336805A JP 33680587 A JP33680587 A JP 33680587A JP S63253059 A JPS63253059 A JP S63253059A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエイコサテトライン酸アミドからなる新規な化
合物、ならびに一方ではアレルギー性疾患の手当ま几は
予防および皮膚病や炎症性疾患の手当における治療剤と
しての適用、他方では化粧品組成物中での適用に関する
。
いくつかの物質が座瘡、例えは乾癬、湿疹、その他のご
とき皮膚病のような皮膚の炎症性の過程において１登な
役割を果たすことが知られている。
プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸
、トロンボキサンおよびロイコトリエン金倉めてのこれ
らの物質はすべて共通の来源っまクアラキドン散音もつ
。（「乾癬および他の皮膚病の病因論および治療におけ
るＶＯＯＲＨＥＥ８−　ｏイコトリエンおよび他のりボ
デナーゼ製品ＪｒＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌ　Ｊ　１１
９巻、１９８３年７月、５４１〜５４７ページ参照ン。
これらの物質は、皮膚中に存在する脂質例えば燐脂質に
対してエステル結合によって結合しているアラキドン酸
の遊離および引続いてのシクロオキシデナーゼおよび（
またはンリボキシデナーゼ（よる酸化の結果、冥質的に
生成する・皮膚の疾病の手当に役立つものとして、イン
ドメタシン、ビタミンＥのようなグロスタグランジンの
生成を阻止アろシクロオキシデナーゼの抑制剤あるいは
エイコサテトライン酸のようなりボキシデナーゼ金抑制
することのできる物質が従来から認められている。
乾癬の手当のためには、５．８．１１．１４−エイコサ
テトライン酸および５．８．１１−エイコサトリイン酸
ならびにこれらの低級アルキルエステルが同様に認めら
れている（特忙米国特許第４．１９０．６６９号明細書
参照）。
本出願人は５，８．１１．１４−エイコサテトライン酸
の特定のアミドが、シクロオキシナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼにより惹起されるアラキドン酸の酵素による新
陳代謝を抑制することを見出した。この結果は酸官能基
金以下に規定するアミドの形でゾロツクすること（ｂｌ
ｏａａｇｅ　）よシ丁れば４１Ｃ予想金越えている。
本出願人はこれらの化合物が対応する酸のそれとは異な
るバイオ使用性（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｅ　
）全示し、そのため改良された治療特性がこれらの化合
物に付与嘔れることをさらにｍｕした。
従って本発明は５．８．１１．１４−エイコサテトライ
ン酸の新規なアミドを目的とする。
本発明の他の目的は、活性物質としてこのような化合物
を含有する医薬品組成物からなる。
本発明の一目的はまた、これらの訪導体の製造方法から
なる。
この他、本発Ｅ３Ｆ１はこれらの化合物を、化粧品の分
野で、脣に座瘡防止用、日焼止め用ま九は日焼後手入用
組成物中でまたは脂漏性皮膚炎の治療に利用することを
目的とする。
本発明の他の目的は以下の記載および実施例を読めは明
らかとなろう。
本発明の化合物は、それが式： ％式％（１） 〔式中、Ｒは構造 （同一であるか異なってよいＲ１およびＲ２は水素原子
、少くとも一つのヒドロキシル基によって置換ちれ九直
鎖または分枝鎖のＣエルＣ８低級アルキル基に相当する
）ｔ−もつアミノ基である〕Ｋ相当するＯとｔ特徴とす
る。このＣ１〜ＣＢ低級アルキル基には酸素、窒素また
は硫黄から選択する一つまたはいくつかのへテロ原子が
介在してよい。
Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子金貴わさず；Ｒ工およ
びＲ２はそれらが結合する窒素原子とともに、追加的な
ヘテロ原子として一つまたはいくつかの窒素、酸素また
は硫黄原子を含ひ複素環を形成してよく：またこの複素
環はアルキルまたはヒドロキシアルキル基によって場合
によっては置換されておＶ：上記のアミノ基はヱた蔗糖
およびその無機または有機の塩に由来してよい。
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子であり
またＲ２が少くとも一つのヒドロキシル基によってｔ換
嘔れているアルキル鎖である場合、Ｒ２が、 −ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ（エタノールアミンのアミトン−Ｃ
ＨＣＨ２ＣＨ２Ｈ２０Ｈ（ジヒドロキシ−２，６グロビ
ルアミンのアミド） −ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３（ヒ）’　ｃｌ　＝？　シー　
２プｏ　ｅ　ｋ　７　ミンのアミド） を旗わし； またアルキル鎖Ｒ２に一つまたはいくつかのへテロ原子
が介在する場合、好ましいＲ２の意味は−ＣＨ２ＣＨ２
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ（ジクＩＪ　：ｌ−ルア　ミノ
０アミトン である式山九相当する化合物である。
Ｒ１およびＲ２が同じである場合、これらの好ましい意
味は −ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ（ジェタノールアミンのアミド）で
ある。
Ｒ□およびＲ２が一緒になって複索埋金形成する場合、
本発明の望ましい化合物にモルホリン、ピペラジンまた
は２−ヒドロキシ−２エナル４−ピペラジンのアミドで
ある。
アミノ官能基 が蔗糖に由来する場合、望ましいアミノ−Ｍ糖はＮ−メ
チルグルカミンである。
本発明の特に好ましい化合物は特に以下のものである： ・Ｎ−（２−ヒドロキシエチロキシエテシ）５゜８．１
１．１４−エイコサテトラインアミド・Ｎ、Ｎ−ジ（２
−ヒドロキシエチル）５．８゜１１．１ｊＬ−エイコサ
テトラインアミド・Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロざ
ル）５，８゜１１．１４−エイコサテトラインアミド・
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）５．８．１１゜１４−エ
イコサテトラインアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）５．８．１１゜１４
−エイコサテトラインアミド ・４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ５゜８．
１１．１４−エイコテテトラインアミドおよびこれらの
無機または有機酸塩。
本発明の化合物は、５．８．１１．１４−エイコサテト
ライン酸から出発して一般的な方法で製造する。この酸
は、特に米国特許第３．０３５．８８４号明細書によっ
て、それ自体知られている。
本発明はまた以下に記丁図式−入において示す方法に従
って、この５．８．１１．１４−エイコサテトラインｒ
Ｉｉ！、全製造する新規な方法も目的とする。
この方法は、最初、１，４−ジハロデツプテン（工）に
よって１−ヘプチン（１）ｅ処理することからなる。Ｃ
れらの二つの反応剤（１）および（２）はそれ自体知ら
れている。望ましくはエチルマグネシウムの臭化物のよ
うなアルキル有機マグネシウムとの交換によジヘプテン
（±）のアセチル化物全生成する。
このヘプテンのアセチル化物ｔジハロｒン化物（Ｚ）と
反応名ゼる。ジハロダン化物（２）ｉＩｅｋ剰量反応名
せる。このようにして、１−ハロゲン２．５−ウンデカ
ジイン（３）ｋ好収率で得る。
この方法の王な利益は炭素原子７個全もつ鎖全、２−位
置に三重結合ｔまｆｃｌ−位置にハロゲン原子をもつ炭
素原子１１個をもつ鎖に一段階において変化嘔ゼること
である。
今日まで述べられ九このハロゲン化物の合成方法は、グ
ロバルイルアルコールによる鎖の延長反応からなった。
このようにして合成したアルコールは、燐のトリハロゲ
ン化物の作用によ？）、／％ロデン化物に転化されたが
、その丸めにこの方法の収車が悪化した。
式（６）の炭素原子１１個金もつハロゲン化物の１−ヒ
ドロキシ２，５．８−テトラデカトリイン（５）への変
化は、プロパルギルアルコール（４）のジ陰イオンの作
用により実施する。この式（５）のアルコールそのもの
は、三臭化燐の作用により、式（至）の１−ブロモ２．
５．８−テトラデカトリインへと転化嘔れる。
これらの最後の二つの段階は米国特許第３．０３３．８
８４号明細豊中に記載がある。
５．８，１１．１４−エイコサテトライン酸は、カルボ
キシル５−ヘキシン酸のジ陰イオンを式％式％ インに既知の方法に従って反応さゼることによシ得る。
このカルボキシル５−ヘキシン酸の合成方法は、ヨーロ
ッパ特願ｇｐ　−Ａ　−８６，１［１９，１５０号中に
特に記載されている。
Ｃ，Ｈｌ、−Ｃｍｒ　　Ｃ−ＣＨ２−Ｃ聰Ｃ−ＣＨ２−
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（３ンＣ５Ｈ工、−
００ｍ　Ｃ−ＣＨ２ナー±ＣＨ２ナーＣｏ２Ｈ（８）図
式−人 本発明の式（１）のアミドに有機溶媒中で、５．８゜１
１．１４−エイコサテトライン酸、の活性化した形のも
の金アミンに反応てセることにより得る。
酸のこの活性化した形は、醗塩化物、無水物あるいはま
たカルボニルジイミダゾール（Ｃ，Ｄ、１．　）の酸の
溶液に添加することによシ生成する中間体であってよい
。
この最後の反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒
媒体中であるいはまたジクロロメタンま７’ｃＨ１，２
−ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で実施するのが
望ましい。この反応は下記の図式Ｂによシ説明する： 図式−Ｂ 式＜１）において、Ｒ１およびＲ２は上記に示し九意味
をもつ。
本発明の式＋１）の化合物は、アラキドン酸の新陳代謝
の抑制、特にリボキシデナーゼに関しては、炎症の過程
に重要な役割を果たすロイコトリエンおよびヒドロキシ
ル化酸の生成の抑制に関して特に顕著な活性をもつ。
本発明の化合物は、医薬品として許容できる媒体ま九は
稀釈側音さらに含有する組成物によってヒトまたは動物
に投与することができる。必要ならばこの組成物はま九
、本発明の化合物に対して逆効果を及ぼ名ない他の活性
物質もまた含有してよい。
本発明の組成物は全身的に’！７’２：、は局所的に投
与することができる。
腸内的方法の場合、この医薬品は錠剤、カプセル、塘衣
錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液、生
薬、その他の形管とってよい。外用的方法の場合、本発
明に従う化合物全基体とする医薬品組成物は、特に、軟
膏、ナ／キ、りＩＪ　＋＋ム、ポマード、粉末、貼夕薬
、含浸綿、溶液、ローション、デル、スプレー、シャン
プーあるいはまた懸濁液の形をとる。
外用的方法により用いるこの組成物は、臨床的指示に従
って、無水物の形であるいは水性の彫金とってよい。
本発明の医薬品組成物はまた、腸管外的方法、物に静脈
内、筋肉内、会陰内、皮下ｆたは真皮内的方法によって
投与することもできろ。
腸管外的方法、一層特定的に注射の場合、水のような殺
菌した基礎剤中の活性物質金量いる。活性物質は基礎剤
中に懸濁するかまｆｃｆ′Ｘ、溶解する。
本発明の化合物は、化粧品中に、特に、日焼防止用、日
焼後鎮静用、脂漏防止用または座瘡防止用製品あるい―
またシャンプー中におけるように、皮膚用のクリーム、
ローション中に用いることもできる。
本発明の医薬品および化粧品組成物は不活性のあるいは
薬力学的にまたは化粧品的に活性のある龜加剤、特に以
下を含有してよい： ・テアモルホリンおよびその誘導体または尿素のような
水利剤；Ｓ−カルボキシメチルシスティン、８−ベンジ
ルシステアミンおよびこれらの誘導体、チオキソロンの
ような脂漏防止剤；エリスロマイシンおよびその誘導体
、庫オマイシン、クリンダマイシン、およびその誘導体
またはテトラサイクリンのような抗生物質；サリチル酸
およびα−ヒドロキシカルざン酸のようなりラテン化全
阻止する薬剤；　ｒ　Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ　Ｊ　（２＊
　４−ジアミノ６−ピペリジノぎりミジン６−オキシド
）およびその誘導体、］）ｉａｚｏｘｙｄ、ｅおよびｐ
ｈｅｎｙｔｏｉｎのような毛髪の再生を促進する薬剤；
ステロイド系もしくは非ステロイド系の他の炎症防止剤
；カロテノイド、特にβ−カロチン：アントラリンおよ
びその誘導体のような乾癬防止剤；燐脂質Ａ２抑制剤。
本発明の組成物はまた、味を改良するための薬剤、保存
剤、安定化剤、湿度調整剤、甫調整剤、浸透圧変更剤、
乳化剤、Ａ紫外線およびＢ紫外線濾光剤、酸化防止剤例
えばα−トコフェロール、ジチルヒドロキシアニソール
またはブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、局
所麻酔剤、緩衝剤、その他も含有してよい。
本発明の組成物は、それ自体知られている遅効型のある
いは逐次放出呈として調製してもよい。
この組成物はりボゾーム（ｌｉｐｏｓｏｍｓｓ　）また
はニオシーム（ｎｉｏｓｏｍｅ　）の水性相中に最終的
に導入することができる。
本発明に従うに、活性物質は組成物の全重量の０．０１
〜１０Ｘｔｉ望！　し１０．１〜５ｘｔ％の割合で医薬
品または化粧品組成物中に存在する。
治療の九めの応用においては、手当法は医師によって決
められまた患者の年令、体重および反応ならびに症状の
重さによって変化しうる。投与量に一般に、０．０５〜
５０　Ｑｑ／Ｉｃｇ／日、望マシくは０．５〜１００＃
／＃／日の範囲内にある。手当の期間は症状の１名に従
って変化し、連続的ま九は断続的に１〜１２週間にわた
シうる。
化粧品としての応用においては、本発明の組成物は日焼
防止用、日焼後鎮静用製品としてまた脂漏性および（ま
たは）座瘡性皮膚炎の手当のために実質的に用いる。
本発明の他の目的は、アレルギー性疾患の手当また予防
のための医薬品組成物の製造においてならびに座瘡、皮
膚病および炎症性疾患の手当において式（１）の化合物
を使用することからなる。
以下の諸例は何ら限定なしに本発明全例解するためのも
のである。
参考例 ５．８，１１．１４−エイコサテトライン酸の製造 り　１−クロロ２，５−ウンデカジインの合成アルゴン
の流入口、冷却器および臭素入ジ小フラスコ金備えた球
形フラスコにマグネシウム１−１７、！ｉｔ　（０，１
７モル）を導入する。ＴＨＦ’でマグネシウムを浸漬し
、臭化エチルを数滴添加し、加熱にょｐまたは沃素結晶
の導入によシ反応金開始する。
ＴＨＦ中の臭化エチル溶液１４０３を滴状に添加するこ
とにより反応ｆｔＴＨＦ’の還流下に保ち、次いでマグ
ネシウムが全く消失するまで７０〜８０℃まで加熱する
。
エタンの放出に追従しつつかつ温度ｆニア０℃に保ちつ
つヘプテ７１５　ｇ（０，１５６モル）ｔ−添加する。
反応は著しく発熱的である。シアン化鋼１．１ｇ金導入
しかつ１時間にわたって７０℃で加熱する。
反応媒体音５０℃に冷却しかつジクロロブテン４３ｃ＋
ｎ３（Ｑ、４４モル、２．８当量）を迅速に添加する。
反応は著しく発熱的であフ、添加の際、氷水浴によって
温度を７０℃に保ち、次いで約２時間にわたって７０’
Ｃで加熱する。
Ｃ，Ｐ、Ｖ、によって、ヘプテンの完全な消失を確認す
る。
反応媒体を水金添加し九塩化アンモニウムの溶液（５０
０ｃＩＬ５）上に注入しかつエーテルで抽出する。
有機相を洗浄し、硫阪マグネシウム上で脱水しかつ減圧
下で＠縮する。
得られる生成物を蒸溜によシ純化する。
過剰のジクロロブテンを水流ポンプによる真空下での蒸
溜により除去しかつ１−フクロ２，５−ウンデカジイン
全ベーンポンプによる真空下で溜出する〇 所望の生成物虹Ｑ、０　’Ｉ　ｕａ　Ｈｇ下で９５〜１
０５℃で溜出する。生成物は収率５８チにて得られる。
ＩＨ核磁気共鳴スペクトル（８０ＭＨｙｓ　）は所望の
構造に合致する。
ｂ）１−ヒドロキシ２．５．８−テトラデカトリインの
合成 窒素流入口および臭素入り小フラスコ會備えた球形フラ
スコにマグネシウム４．８９　（０，１９７モル）を導
入する。ＴＨＦでマグネシウムを浸漬し、臭化エチルを
数滴添加しかつ加熱または沃素結晶の添加により反応全
開始する。ＴＩ（Ｆ中の臭化エテル溶液１５ｃＩｎ３（
０，２０３モＡ＝）ｋ滴状に添加することにより反応金
ＴＨＦの還流下におき、次いでマグネシウムが完全に消
失するまで７０〜８０℃で加熱する。
反応媒体ｔ−０℃まで冷却しかつ蒸溜しかつ分子篩正に
保持し九プロパルギルアルコール６．２ＣＩＩＬ３（０
，１０５モル）を滴状に添加する。
６０分にわたって温度ｔＯ℃に保ち、次いで交換全停止
する几めに１時間にわたって７０℃に加熱する。
反応媒体ｔＯ℃まで冷却し、シアン化鋼肌４ｇ全添加し
、次いで約１時間にわたって４０〜４５℃に加熱する。
ＴＨＦ中の１−クロｏ２，５−ウンデカジイン１２９　
（０，０６６モル）の溶液を添加しかつ約２０時間にわ
たってＴＨＦの還流下におく。
ＣＣＭによって反応を追跡する。加熱終了時に、出発の
１−クロロ２．５ウンデカジインが痕跡量残留する。
反応媒体を塩化アンモニウム溶液６００メ上に注入する
。酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄しかつ硫酸マグネ
シウム上で脱水する。減圧下での濃縮により、褐色の油
を得る。
この油を熱へブタン中で回収する。
冷凍器内での晶出により融点２６〜２７°Ｃの白色粉末
６．８９　（収量：５１チ）を得る。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは所望の構造に合致する。
ｃ）　　１−ブロモ２，５゜８−テトラデカトリインの
合成 アルゴン流入口を備えた球形フラスコ中に、エテルエー
テル６０ｃ！ｎ３中の上記で製造した１−ヒドロキシ２
．５．８−テトラデカトリイン６ｇの溶液を導入する。
ピリジン０．０５　ｃｒ’　ｋ添加しかつ三臭化燐１ｃ
！ｎ３ｔ−滴状に添加し、次いで６時間にわたって還流
下におく。
反応の終了ｔ−ＣＣＭによｒａｇの後、反応媒体を氷水
上に注入しかつ所望の生成物音エーテルで抽出する。炭
酸ナトリウムの稀薄溶液によシ次いで水により有機相を
洗浄する。硫酸マグネシウム上で脱水しかつ減圧下で濃
縮する。
ＬＨ核磁気共鳴スペクトル（８０ＭＪｌｚ　）が所望の
構造に相当する褐色油８ｇ全回収し、これ全そのまま次
の反応に用いる。
ｄ、）Ｆｚａ＊１１，１４−エイコサテトライン酸の合
成 アルゴン流入口、冷却器および臭素入シ小７うスコを備
えた球形フラスコ中にマグネシウム６．８Ｊ　（０，１
５６モル）全導入する。
ＴＨＦによりマグネシウムを浸漬しかつ臭化エチル１３
ｃｍ’　（０，１７２モル）を添加してグリニヤール反
応を行う。
マグネシウムが完全に消失するまで加熱を続ける。
反応媒体’ｋ　Ｏ’Ｃ１で冷却しかつＴＨＦ中の５−ヘ
キシンカルボン酸７．７ｇの溶液全滴状に導入する。
２時間にわたって２５℃に昇温する。シアン化鋼０．６
．９　？添加し、常温で２時間撹拌を続け、次いで上記
で得た１−ブロモ２．５．８テトラデカトリイン８　ｇ
（０，０６モル）のＴＨＦ中の溶液ｔ−添加する。
約２０時間にわたってＴＨＦの還流下で加熱する。
ＣＣＭによって反応がもはや進行しないこと全確認する
。
反応媒棒金水中の稀塩＠溶液上に注入する。酢酸エチル
で抽出する。
過剰の５−ヘキシンカルボン酸を除去するために有機相
金炭酸水累す）ＩＪウム溶液によｐ洗浄する。改めて水
洗しかつ有機相を脱水する。
減圧下で濃縮し、次いでこのようＫして得た粗生成物を
最少量のメタノール中で再結晶する。
融点が７８〜８０℃であり、吸湿性にみえる僅かにクリ
ーム状の結晶１．５９を回収する。
ｌＨ核磁気共鳴および赤外線分析値は所望の構造に合致
する。
元素分析：　ＣｚｏＨｇ４０ｚ ＣＨＯ 理論値　　　　　：８１．０４　８．１６　１０．７２
笑測値　　　　　ニア７．９６　８．２５　１３．７３
”／３　Ｈ２Ｏ’ｔ：伴う としての理論値ニア７．９５８゜２１１３．８５製造例
１ アルゴンで脱ガスした、無水のＤＭＦ　３０　ｃｍ”　
中の５．３．１１．１４−エイコサテトライン酸１．５
．９　（５ミリモル）の溶液にカルボニルイミダゾール
１．１ｇを添加しかつ１時間６０分にわたって５０°Ｃ
にて加熱する。
溶液を０９ＧＫ冷却し、次いでＤＭＦ　Ｉ　Ｑ　Ｃａｔ
’中の２−ヒドロキシエチロキシエチルアミン１．ｏｓ
ｇ（０，０１モル）の溶液を添加する。
２時間かけて常温にもどし、次に、出発時の醗が消失し
たこと金ＣＣＭにより確聞した後、反応媒体を塩化アン
モニウムの稀薄溶液上に注入し、エチルアセテートで抽
出する。有機相を水洗する。
減圧下で脱水しかつ＠縮する。
粗生成物上へブタン中で晶化する。
ジイソプロぎルエーテル中での再結晶により融点が６８
〜６９６Ｃの白色粉末１．１９ｉ得る。
１３Ｃ核磁気共鳴および赤外線スペクトルは所望の構造
に合致する。
元素分析：　Ｃｚ４Ｈ３３ＮＯｓ ＣＨＮＯ 理論値　７５．１６　８．６７　３．６５　１２．５１
実測値　７４．６０　８．７３　３．８１１３．２３製
造例？ ４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ５，８゜ア
ルゴンで脱ガスした、無水のＤＭＦ　３０　ｃｍ３中の
５．８．１１．１４−エイコサテトライン酸１．５　Ｉ
ＩＣ５ミリモル）の溶液にカルボニルイミダゾール１．
１！ｉ’ｉ添加しかつ１時間６０分にわたって５０℃に
て加熱する。
溶液ｆｃＯ℃に冷却し、次いでＤＭＦ　１　［３ｃｍ３
中の２−ヒドロキシエチルピペラジン１゜３９　（０，
０１モル）の溶液を添加する。
２時間かけて常温にもどし、次いで、出発時の酸が消失
したことｉ　ＣＣＭにより確聞した後、反応媒体を塩化
アンモニウムの稀薄溶液上に注入する。
ジイソプロピルエーテルで抽出し、過剰の２−ヒドロキ
シエチルピペラジを除去するために有機相を多量の水で
洗浄する。減圧下で脱水しかつ濃縮する。
１３ｃ核磁気共鳴および赤外線スペクトルが所望の構造
に合致する褐色油１ｇｔ−回収する。
元素分析：　ＣｚｃｔＨｚａＮｚＯｚ ＣＨＮＯ 理論値　　　　　７７．９６　７．０４　６．９９　７
．９９実測値　　　　　７４６５　８．５４　６９４　
９．９９’／４　Ｈ２Ｏを伴う としての理論値　７５．１８　７．２０　６．７８　１
０．６４製造例６ アルゴンで脱ガスした、無水の１．２−ジクロロエタン
２０１３中の５．８．１１．１４エイコサテトライン酸
５００ダ（１，７ミリモル）の溶液に、溶液を１５℃に
保ちつつ約１時間にわたってカルボニルイミダゾール３
６０■を添加する。
溶液ｔＯ℃に冷却し、次いで１．２−ジクロロエタン中
に溶解したエタノールアミン２００１！Ｓｌ添加する。
常温で１晩放置し、次いで出発時の酸が完全に消失した
こと？ＣＣＭにより確認の後、反応媒体を稀塩酸溶液上
に注入する。
ジクロロメタンで抽出し、過剰のエタノールアミンを除
去するために多量の水で有機相全洗浄する。減圧下で脱
水しかつ！Ｉ縮する。
アセトニトリル中で再結晶した白色粉末２５０ηを回収
する。この粉末な９６〜９４℃の融点？もつ。
ＩＨｖ；、磁気共鳴（８０ＭＨｚ　）および赤外線スペ
クトルは所期の構造に該当する。
製造例４ アルゴンで脱ガスした、無水の１．２−ジクロロエタン
２０ｃＩｒ５中の５．３．１１．１４ｍイコサテトライ
ン酸５００■（１，７ミリモル）の溶液に、溶液を１５
℃に保ちつつ約１時間にわたってカルボニルイミダゾー
ル３６０ＩＪ９ｔ−添加する。
溶液ｔＯ℃に冷却し、次いで１．２−ジクロロエタン中
に溶解した５−アミノ１，２−プロパンジオール３１０
ｔＩ９ｅ［加する。常温に１晩放置し、次いで出発の酸
が完全に消失したことをＣＣＭにより確認の後、反応媒
体全稀塩酸上に注入する。
ジクロロメタンで抽出し、過剰の６−アミン１゜２−プ
ロパンジオールを除去する九めに多量の水で有機相を洗
浄する。減圧下で脱水しかつ濃縮する。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：クロロフ
ォルム／エテルアセテート／メタノール）によって純化
した白色粉末２５０ダ金回収する。
この粉末の融点は９５〜９６℃である。
ＩＨ核磁気共鳴（ｓ　ｏ　ＭＨ２＋）および赤外線スペ
クトルは所期の構造に該当する。
下記の諸例は本発明の組成棒金例解するためのものであ
る。
例　　１ 下記の組成物″ｆｃ調製する： ・Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） ５．８，１１．１４−エイフ サテトラインアミド　　　　　　　　　　５．Ｏｌ・微
粉状〆リエナレン　　　　　　　　１０．０９・イング
ロビルミリステート 全体′Ｊｔ１００．０　ｇとする量 この組成物は外用的に適用するための疎水性の膏薬の形
ｔとる。この膏薬中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）５
．８．１１　、ｉ４−エイコサテトラインアミド＠Ｎ−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）５，３，１１．１４
−エイコサテトラインアミドあるいはまたＮ−（２−ヒ
ドロキシエテロキシェテル）５．８．１’！、１４−エ
イコサテトラインアミドとおきかえるＣとにより同様に
良好な結果を得る。
例　　２ 下記の組成物を調製する： ・Ｎ−（２ｅ　３−ジヒドロキシプ ロピル）５．８゜１１．１４− エイコサテトラインアミド　　　　　　１．Ｏｇ・カプ
リン酸、カプリル酸および ステアリン酸のトリグリセリド　　　４０．０　ｇ・カ
プリン酸およびカプリル酸の トリグリセリド　　　　　　　　　　　　３０．０　ｇ
・ワセリン　　　　　　　　　　　　　　２０．０　、
＠・ワセリン油　　　　全体６１００．０ｇとする量こ
の組成物は外用的に適用するための疎水性の膏薬の形を
とる。
例　　３ 下記の組成物を調製する： ・４’−（２−ヒドロキシエチル） ５．８，１１．１４−エイコサ テトラインアミド　　　　　　　　　　　ｏ、ｓ　ｇ−
セチルアルコール　　　　　　　　　　６．４ｇ・エチ
レンオキサイド２０モルで オキシエチレン化したセチルア ルコール　　　　　　　　　　　　　２．１ｇ・グリセ
ロールモノステアレー）　　　　　２．０　、！ｉ’・
カプリン酸およびカプリル酸の トリグリセリド　　　　　　　　　　　　１５．０９・
プロピレングリコール　　　　　　　１０．ＯＮ・水　
　　　　　　　全体を１００．０．９とする量この組成
物は外用的に適用する丸めのクリームの形ｔとる。
例　　４ 下記の組成物全調製する： ・Ｎ−（２，３−ジヒドロキシブ ロピル）５．＄、１１．１４エ イコサテトラインアミド　　　　　　　０．１ｇ・エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　５０．０　ｇ―プロ
ピレングリコール 全体ｔ−１００，０ｇとする量 このローションは外用的に適用するために用いる。
上記の例１から例４の組成物はすべて、不活性雰囲気内
で光線全遮断して製造しかつ貯蔵する。
例　　５ 下記の組成物を調製する： ・Ｎ−（２，３−ジヒドロキシブ ロピル）５，８．１１．１４− エイコサテトラインアミド　　　　　０．０１　ｇ＃純
エタノール　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ・芳
香剤、保存剤　　　　　　　　　　十分な量・グリセロ
ール　　　　　全体ヲ５．０−とする量この組成物ｔ−
５１１１７の褐色のガラスアンプル中に入れ、飲用の液
剤の形で経口的に用いる。
例　　６ 下記の組成をもつ粉末を含有する３５１）ｍ９のカプセ
ルを調製する： ・Ｎ−（２−ヒドロキシエチルキ シエテル）５．８．１１．ｉ４エ エイコサテトラインアミド　　　　０．０２５　ｇ・微
結晶セルロース　　　　　　　　０．０２０　ｇ・とう
もろ０し澱粉　　　　　　　　０．１００．９・コロイ
ド状シリカ　　　　　　　　　０．０２０９・マクネシ
ウムステアレー）　　　　　０．１８！Ｍ１例　　７ 下記の組成をもつ顆粒ｔａ製するニ ー４’−（２−ヒドロキシエチル） ピペラジノ５．８．ｉｌ、１４ エイコサテトラインアミド　　　　０．５００　、＠番
メチルセルロース　　　　　　　　０．０２０　ｇ・純
水　　　　　　　　　　　　　０．４００　ｇ・蔗糖　
　　　　　　　　　　　　　　１．４８０　ｇこれら四
つの成分を混合して得られるペースト状物を湿式法によ
り顆粒化しかつ乾燥する。
顆粒は２１１入シの小袋の形をとる。推奨される薬用量
は１日４袋である。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： Ｃ＿５Ｈ＿１＿１Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２）−＿４ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿２ＣＯＲ（ I ）〔式中、Ｒは構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１およびＲ＿２は同一又は異なり、水素原子、少
    くとも一つのヒドロキシル基によつて置換された直鎖ま
    たは分枝鎖のＣ＿１〜Ｃ＿８低級アルキル基を表わし、
    このＣ＿１〜Ｃ＿８低級アルキル基には酸素、窒素また
    は硫黄から選択する一つまたはいくつかのヘテロ原子が
    介在してよく、Ｒ＿１およびＲ＿２は同時に水素原子を
    表わさず、またＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する
    窒素原子とともに、追加的なヘテロ原子として一つまた
    はいくつかの窒素、酸素または硫黄原子を含む複素環を
    形成してよく、またこの複素環はアルキルまたはヒドロ
    キシアルキル基によつて場合によつては置換されている
    ）をもつアミノ基であり、このアミノ基は蔗糖およびそ
    の無機または有機に由来してもよい〕に相当することを
    特徴とする化合物。
  2. （２）Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素を表わしまたＲ＿２は式：−ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨＣＨ＿３または−Ｃ
    Ｈ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨを表わす）を表わす式（
    I ）に相当する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２はモルホリン、ピペラジンお
    よび２′−ヒドロキシ４−エチルピペラジンから誘導す
    る環を形成する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチロキシエチル）５，８
    ，１１，１４−エイコサテトラインアミドである、特許
    請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. （５）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）５，８，１１，１
    ４−エイコサテトラインアミドである、特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
  6. （６）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−２，６プロピル）
    ５，８，１１，１４−エイコサテトラインアミドである
    、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  7. （７）４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ５，
    ８，１１，１４−エイコサテトラインアミドである、特
    許請求の範囲第３項記載の化合物。
  8. （８）式： Ｃ＿５Ｈ＿１＿１−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（１） に相当するヘプチン−１を強塩基で処理して、対応する
    アセチル化物を生成し、これを式： ＸＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２Ｘ（２） の１，４−ジハロゲノ２−ブチンと反応させ、式：Ｃ＿
    ５Ｈ＿１＿１−Ｃ≡ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２Ｘ（３
    ）の１−ハロゲノ２，５−ウンデカジインを得、これを
    プロパギルアルコールのジ陰イオンと反応させ、得られ
    る生成物を三臭化燐によつて臭素化して、式： Ｃ＿５Ｈ＿１＿１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿
    ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｂｒ（６）の１−ブロモ２，５
    ，８−テトラデカトリインを得、これを５−ヘキシンカ
    ルボン酸のジ陰イオンと反応することを特徴とする、エ
    イコサテトライン酸の製造方法。
  9. （９）５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸を対
    応する酸塩化物または酸無水物に転化し、それに第３級
    アミンの存在で式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２特許請求の範囲第１項に記
    載のものと同じ意味をもつ）のアミンを反応させること
    、または ５，８，１１，１４−エイコサテトラインに溶媒の存在
    下でカルボニルジイミダゾールを反応させ次いで式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項に
    記載のものと同じ意味をもつ）の過剰のアミンを添加す
    る、特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１項に
    記載の製造方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第８項に従つて製造する５，８
    ，１１，１４−エイコサテトライン酸を用いる、特許請
    求の範囲第９項に記載の製造方法。
  11. （１１）特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１
    項に規定するごとき化合物を含有することを特徴とする
    医薬品。
  12. （１２）医薬品として許容できる媒体または稀釈剤の存
    在で特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１項に
    規定するごとき化合物を少くとも一つ含有することを特
    徴とする、全身的にまたは局所的に投与するための医薬
    品組成物。
  13. （１３）特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１
    項に規定するごとき化合物を少くとも一つ含有すること
    を特徴とする、クリーム、チンキ、軟膏、ポマード、粉
    末、貼り薬（ｔｉｍｂｒｅ）、含浸綿（ｔａｍｐｏｎ　
    ｉｍｂｉｂ■）、溶液、ゲル、乳液、スプレィ、懸濁液
    の形をとる外用的に投与するための医薬品組成物。
  14. （１４）医薬品として許容できる稀釈剤中に特許請求の
    範囲第１項から第７項のいづれか１項に規定するごとき
    化合物を含有することを特徴とする、静脈内、会陰内、
    筋肉内、皮下または真皮内的方法により腸管外的に投与
    するための組成物の形をとる医薬品組成物。
  15. （１５）特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１
    項に規定する化合物を含有することを特徴とする、錠剤
    、カプセル、糖衣錠、シロツプ、懸濁液、溶液、粉末、
    顆粒、乳濁液の形をとる、腸内的に投与するための医薬
    品組成物。
  16. （１６）組成物の全重量に対し０．０１〜１０重量％、
    望ましくは０．１〜５重量％の割合で式（ I ）の活性
    化合物を含有する、特許請求の範囲第１２項から第１４
    項のいづれか１項に記載の医薬品組成物。
  17. （１７）アレルギー性疾患の手当および予防に、皮膚病
    および乾癬、湿疹、座瘡のような炎症性疾患の手当のた
    めの医薬品を製造するために、特許請求の範囲第１項か
    ら第７項のいづれか１項に規定する化合物の使用するこ
    と。
  18. （１８）アレルギー性疾患の手当および予防に、皮膚病
    および乾癬、湿疹、座瘡のような炎症性疾患の手当のた
    めの医薬品を製造するために、特許請求の範囲第１項か
    ら第７項のいづれか１項に規定する化合物を特許請求の
    範囲第１７項に従つて、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／
    日、望ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量に
    て使用すること。
  19. （１９）特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１
    項に規定の化合物を少くとも一つ、組成物の全重量に対
    して０．０１〜１０重量％、望ましくは０．１〜５重量
    ％の割合で、化粧品として許容できる媒体の存在で含有
    することを特徴とする化粧品組成物。
  20. （２０）特許請求の範囲第１項から第７項のいづれか１
    項に規定するごとき化合物を化粧品製品として適用する
    こと。
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