JPS63253066A - ベンゾチアジンカルボキサミド類の製造のための中間体 - Google Patents
ベンゾチアジンカルボキサミド類の製造のための中間体Info
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- JPS63253066A JPS63253066A JP63005697A JP569788A JPS63253066A JP S63253066 A JPS63253066 A JP S63253066A JP 63005697 A JP63005697 A JP 63005697A JP 569788 A JP569788 A JP 569788A JP S63253066 A JPS63253066 A JP S63253066A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンゾチアジンカルボキサミド抗炎症剤の改
良された製造法におげろ中間体として有用な化合物に関
する。
良された製造法におげろ中間体として有用な化合物に関
する。
Ｎ−置換されたベンゾチアジンカルボキサミド抗炎症剤
合成のための二つの方法が、米国特許第３．５９１，５
８４号に示されている。これらのうちの第一のものは、
Ｎ−置換基が複素環成分でない力〃ポキサミト９を製造
するために用いられろ。それは、有機インシアネート、
Ｒ３ＮＣ０（式中Ｒ３は例えば一定のアルキ／Ｉ’ｆｔ
、フェニル基またはナフチル基である）を、４−オキソ
（または３−オキソ）１．２−ベンゾチアジンと接触さ
せて、例えば式 の化合物または相当する３−オキソ−４−カルボキサミ
Ｐを生成させることにより成る。
合成のための二つの方法が、米国特許第３．５９１，５
８４号に示されている。これらのうちの第一のものは、
Ｎ−置換基が複素環成分でない力〃ポキサミト９を製造
するために用いられろ。それは、有機インシアネート、
Ｒ３ＮＣ０（式中Ｒ３は例えば一定のアルキ／Ｉ’ｆｔ
、フェニル基またはナフチル基である）を、４−オキソ
（または３−オキソ）１．２−ベンゾチアジンと接触さ
せて、例えば式 の化合物または相当する３−オキソ−４−カルボキサミ
Ｐを生成させることにより成る。
第二の方法は、Ｎ−置換基が複素環成分である、それら
のアミドの製造に好適であり；その方法は。
のアミドの製造に好適であり；その方法は。
所望のベンゾチアジンカルボキサミドを生成するための
、相当するカルボン酸エステルと適当なアミン、Ｒ２Ｎ
Ｈ２（Ｒ２は複素環基である）との反応。
、相当するカルボン酸エステルと適当なアミン、Ｒ２Ｎ
Ｈ２（Ｒ２は複素環基である）との反応。
例えば、
（至）
を包含する。
米国特許第３，８９１，６３７号には、アミン基転移工
程によりて、式（イ）のＮ−複素環アミドを相当するＮ
−フェニルアミドから得る方法が示されて〜へろ。
程によりて、式（イ）のＮ−複素環アミドを相当するＮ
−フェニルアミドから得る方法が示されて〜へろ。
米国特許第３，８５３，８６２号には、金属水素化物の
存在におけるベンゼンスルホニルグリシｙ７ミド（２）
の環化による、式■の４−オキソ−１，２−インジチア
ジン−３−カルホキサミドの製造方法、例えば、 Ｒ１ ＠） が示されている。
存在におけるベンゼンスルホニルグリシｙ７ミド（２）
の環化による、式■の４−オキソ−１，２−インジチア
ジン−３−カルホキサミドの製造方法、例えば、 Ｒ１ ＠） が示されている。
１９８１年９月１５日発行の米国特許第４．２８９．８
７’９号には、相当する３−（２−メトキシエチル）エ
ステルを経由する、ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉ、ｃａ
ｍ） （４−ヒト３０キシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド９１，１−ジオキシド９〕の製法が記載され
ている。
７’９号には、相当する３−（２−メトキシエチル）エ
ステルを経由する、ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉ、ｃａ
ｍ） （４−ヒト３０キシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド９１，１−ジオキシド９〕の製法が記載され
ている。
本発明の中間体は下記方法、すなわち次式の３゜４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミ）” −１，１−ジオキシド：（式中、Ｒは水素、
ベンジ〃または炭素数１〜３のアルキｙ；ｚは２−ピリ
ジル、アルキ／Ｉ／ｆＲ換−２−ピリジル、２−チアゾ
リル、１個または２個のアルキル基で置換された２−チ
アゾリル、あるいは５−アルキル−３−イソキサゾリル
であり。
ヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミ）” −１，１−ジオキシド：（式中、Ｒは水素、
ベンジ〃または炭素数１〜３のアルキｙ；ｚは２−ピリ
ジル、アルキ／Ｉ／ｆＲ換−２−ピリジル、２−チアゾ
リル、１個または２個のアルキル基で置換された２−チ
アゾリル、あるいは５−アルキル−３−イソキサゾリル
であり。
ここで各アルキルは炭素数１〜４である）の製造方法で
あって、下記工程 （＆）式 （式中Ｒ１はベンジルまたは炭素数１〜４のアルキル）
゛ のエステルと式ＺＮＨ２のアミンとを反応不活性有機溶
媒の存在下的５０〜１１０℃の温度で接触させて式 （ＲおよびＲ１は上記定義のとおりであり、ｚｌは一〇
−Ｎ−といっしょになって複素環基Ｚを形成し、Ｚは上
記のとおりである） の中間体を生成し、 （１）） 該中間体を反応不活性溶媒中的１２０−
Ｚｏ。
あって、下記工程 （＆）式 （式中Ｒ１はベンジルまたは炭素数１〜４のアルキル）
゛ のエステルと式ＺＮＨ２のアミンとを反応不活性有機溶
媒の存在下的５０〜１１０℃の温度で接触させて式 （ＲおよびＲ１は上記定義のとおりであり、ｚｌは一〇
−Ｎ−といっしょになって複素環基Ｚを形成し、Ｚは上
記のとおりである） の中間体を生成し、 （１）） 該中間体を反応不活性溶媒中的１２０−
Ｚｏ。
℃の温度で加熱することからなる方法に使用される式（
Ｉ）の化合物である。
Ｉ）の化合物である。
本発明の式（１）の化合物および上記工程中、置換基Ｒ
，Ｒ１および２として特に好適なのは、次のものである
： Ｒは１から３個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ１は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、 モして２は、２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−
メチル−３−イソキサゾリル基％６−メチル−２−ピリ
ジル基、または４．５−ジメチ／Ｉ／ −２−チアゾリ
ル基である。
，Ｒ１および２として特に好適なのは、次のものである
： Ｒは１から３個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ１は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、 モして２は、２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−
メチル−３−イソキサゾリル基％６−メチル−２−ピリ
ジル基、または４．５−ジメチ／Ｉ／ −２−チアゾリ
ル基である。
上述の置換基としてさらに特に好適なのは次のものであ
る； Ｒはメチル基であり。
る； Ｒはメチル基であり。
Ｒ１はメチル基またはエチル基であり、モして２は、２
−ピリジル基、２−チアゾリル基または５−メチル−３
−イソキサゾリル基である。本発明の最も好適な化合物
は、式中のＲおよびＲ１が各々メチル基でありてＺが２
−ピリジル基である、式（Ｉ）の化合物である。上記工
程によって得られる相当する式（５）の抗炎症剤は、酩
称的に［ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉｏａｍ）Ｊ と
して知られている。
−ピリジル基、２−チアゾリル基または５−メチル−３
−イソキサゾリル基である。本発明の最も好適な化合物
は、式中のＲおよびＲ１が各々メチル基でありてＺが２
−ピリジル基である、式（Ｉ）の化合物である。上記工
程によって得られる相当する式（５）の抗炎症剤は、酩
称的に［ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉｏａｍ）Ｊ と
して知られている。
例えば、ワイズｗｙ’（Ｗｉｓｅｍａｎ）、 Ｒｏｙ、
Ｓｏｃ。
Ｓｏｃ。
Ｍｅｄ、 工ｎｔ、 Ｃｏｎｇ、 Ｓｙｍｐ、 Ｓｅｒ
、 １．１１−２３（１９７８） を参照されたい。
、 １．１１−２３（１９７８） を参照されたい。
上記方法は、改良された収率と増大された生産性という
利点を有し、溶媒の体積あたりかなり多重意の式（財）
の生成物を与える。上記工程によりて得られた式（転）
の生成物は、また改良された純度をも有している。上記
工程のその上の利点は、母液を次のバッチへ繰り返し再
循環させることができ、それによりて好結果が得られる
ことである。
利点を有し、溶媒の体積あたりかなり多重意の式（財）
の生成物を与える。上記工程によりて得られた式（転）
の生成物は、また改良された純度をも有している。上記
工程のその上の利点は、母液を次のバッチへ繰り返し再
循環させることができ、それによりて好結果が得られる
ことである。
上記工程における式（１）の中間体の単離によりて、先
行技術の工程においては不可能であった付加的な精製を
行なうことができる。こうして、この方法では、中間体
化合物（Ｉ）の単離によりて精製されるため、より純度
の低い出発物質を用いることができる。このことは、抗
炎症剤（財）の純度を低下させることなく不純なアミン
ＺＮＨ２を使用することができるため、明らかな利点で
ある。さらに、上に定義したような式ＺＮＨ２のアミン
は、先行技術の方法によりては精製か困難であることは
、当分野で公知である。
行技術の工程においては不可能であった付加的な精製を
行なうことができる。こうして、この方法では、中間体
化合物（Ｉ）の単離によりて精製されるため、より純度
の低い出発物質を用いることができる。このことは、抗
炎症剤（財）の純度を低下させることなく不純なアミン
ＺＮＨ２を使用することができるため、明らかな利点で
ある。さらに、上に定義したような式ＺＮＨ２のアミン
は、先行技術の方法によりては精製か困難であることは
、当分野で公知である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、はぼ等モル量の、式（Ｉ
ｔ）の４−オキソ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸エステルと適当なアミン、ＺＮＨ２（式中Ｚは先
に定義した通りである）とを接触させることによりて得
られる。この反応は、反応（て不活性な有機溶媒の存在
において、温度約Ｏから１１０℃、および反応時間２４
時間まで、で実施される。
ｔ）の４−オキソ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸エステルと適当なアミン、ＺＮＨ２（式中Ｚは先
に定義した通りである）とを接触させることによりて得
られる。この反応は、反応（て不活性な有機溶媒の存在
において、温度約Ｏから１１０℃、および反応時間２４
時間まで、で実施される。
この反応に対する特に好適な温度範囲は約２０から９０
℃であり、この温度では、この反応は通常数分から数時
間１例えば１５分から約４時間で完了する。その後、所
望ならば式（１）の生成物は１例えば、この反応混合物
を室温またはそれ以下に冷却し、沈澱した固体なり過し
て集め、そして乾、桑させることによって、単離される
。
℃であり、この温度では、この反応は通常数分から数時
間１例えば１５分から約４時間で完了する。その後、所
望ならば式（１）の生成物は１例えば、この反応混合物
を室温またはそれ以下に冷却し、沈澱した固体なり過し
て集め、そして乾、桑させることによって、単離される
。
この中で限定された反応に不活性な有機溶媒は。
用いられる反応条件下で出発物ｉまたは反応生成物のど
ちらとも目に見えるほど反応せず、しかも反応温度また
はそれ以下の温度で、少なくとも実質外の出発物質を溶
解させることができるものである。さらに、上記の溶媒
は、当技術分野に習熟した人には公知の標準的な技術に
よって所望の生成物がその溶媒から容易に回収できるも
のである。
ちらとも目に見えるほど反応せず、しかも反応温度また
はそれ以下の温度で、少なくとも実質外の出発物質を溶
解させることができるものである。さらに、上記の溶媒
は、当技術分野に習熟した人には公知の標準的な技術に
よって所望の生成物がその溶媒から容易に回収できるも
のである。
式（１）の所望の化合物の製造に使用され得る５反応に
不活性な有機溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン類、エチルベンゼン、テトラリンおよびデカリンのよ
うな炭化水素類；クロロホルム、二塩化メチレン、二塩
化エチレン、臭化エチルおよび三臭化エチレンのような
ハロゲン化炭化水素類；アセトンおよびメチルエチルケ
トンのようなケトン類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１゜２−：）メトキシエタンおよびジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド９、ジメチルアセトアミドおよびＮ−
メチル−２−ピロリジノンのよ５なジアルキルアミｒ類
；ジメチルスルホキシド９およびアセトニトリル；であ
る。特に好適なのは、少な（とも。
不活性な有機溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン類、エチルベンゼン、テトラリンおよびデカリンのよ
うな炭化水素類；クロロホルム、二塩化メチレン、二塩
化エチレン、臭化エチルおよび三臭化エチレンのような
ハロゲン化炭化水素類；アセトンおよびメチルエチルケ
トンのようなケトン類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１゜２−：）メトキシエタンおよびジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド９、ジメチルアセトアミドおよびＮ−
メチル−２−ピロリジノンのよ５なジアルキルアミｒ類
；ジメチルスルホキシド９およびアセトニトリル；であ
る。特に好適なのは、少な（とも。
用いられる最高反応温度と同じ位高い大気沸点を有する
、上述の溶媒である。特に好適なのは、経済性および効
率のため、商用混合キシレンである。
、上述の溶媒である。特に好適なのは、経済性および効
率のため、商用混合キシレンである。
式（Ｉ）の生成物に関する最初の研究では、そのような
反応のための古典的な（不安定な）中間体に類似する構
造を形成するための、アミンとエステルとの間の共有結
合が示唆された。しかしながら、さらに研究した結果は
、１：１モＡノ付加物が、実験式（１）の化合物の構造
をより正確に表すことを強く示唆している。１３Ｃ−Ｎ
ＭＲおよび”Ｈ−ＮＭＲス４り）ｙ証拠および赤外スペ
クトルにおける二つのカルボニル帯の存在は、特に、そ
のような付加物と一致している。
反応のための古典的な（不安定な）中間体に類似する構
造を形成するための、アミンとエステルとの間の共有結
合が示唆された。しかしながら、さらに研究した結果は
、１：１モＡノ付加物が、実験式（１）の化合物の構造
をより正確に表すことを強く示唆している。１３Ｃ−Ｎ
ＭＲおよび”Ｈ−ＮＭＲス４り）ｙ証拠および赤外スペ
クトルにおける二つのカルボニル帯の存在は、特に、そ
のような付加物と一致している。
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０Ｈの除去
による式（財）の抗炎症剤の生成における中間体として
有用である。
による式（財）の抗炎症剤の生成における中間体として
有用である。
上の反応もまた、上に限定した、特に好適な反応に不活
性な有機溶媒の一つの存在において実施されるが、但し
、温度は、反応中に発生するアルコールを追い出すため
に、高められた温度で実施される。この反応に好適な温
度は、約１２０から２００℃であり、特に好適なのは約
１３５から１４５℃である。
性な有機溶媒の一つの存在において実施されるが、但し
、温度は、反応中に発生するアルコールを追い出すため
に、高められた温度で実施される。この反応に好適な温
度は、約１２０から２００℃であり、特に好適なのは約
１３５から１４５℃である。
上記反応による式（財）の化合物の生成に使用され得る
１反応に不活性な有機溶媒は、好適な温度範囲より実質
的に低い温度で沸とうしそのため高圧装置の使用を必要
とするであろう溶媒を除いて、本発明の式（Ｉ）の化合
物の生成のために上に示したものと同じである。この反
応に特に適する溶媒は。
１反応に不活性な有機溶媒は、好適な温度範囲より実質
的に低い温度で沸とうしそのため高圧装置の使用を必要
とするであろう溶媒を除いて、本発明の式（Ｉ）の化合
物の生成のために上に示したものと同じである。この反
応に特に適する溶媒は。
トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、テトラリンお
よびデカリンであり；そして最も好適なのは、経済性と
効率の点から、混合キシレンである。
よびデカリンであり；そして最も好適なのは、経済性と
効率の点から、混合キシレンである。
もちろん、当分野に習熟した人に認められる通り混合キ
シレンは、温度制御と副生成物のアルコール、ＲＩＯＨ
の除去とを容易にする特徴である、特に好適な温度範囲
内の沸点を有するという利点を有してもいる。
シレンは、温度制御と副生成物のアルコール、ＲＩＯＨ
の除去とを容易にする特徴である、特に好適な温度範囲
内の沸点を有するという利点を有してもいる。
上記工程の第一段階においては、式（１）の固体中間体
生成物の形成は、エステル（Ｕ）とアミンＺＮＨ２を反
応させて直接（転）を形成させる先行技術の工程では不
可能な精製法を与える。このため、比較的不純な式（ｎ
）およびＺＮＨ２の出発物質が、この方法においては使
用されることができ、そして抗炎症剤（財）に変換する
前に、新規な式（りの中間体を単離することによって精
製を行なうことができる。
生成物の形成は、エステル（Ｕ）とアミンＺＮＨ２を反
応させて直接（転）を形成させる先行技術の工程では不
可能な精製法を与える。このため、比較的不純な式（ｎ
）およびＺＮＨ２の出発物質が、この方法においては使
用されることができ、そして抗炎症剤（財）に変換する
前に、新規な式（りの中間体を単離することによって精
製を行なうことができる。
この方法のさらに別の利点は、所望の生成物（財）が改
良された収率で、しかも、最も好ましい先行技術方法、
すなわち、相当する３−カルボン酸エステルとＺＮＨ２
（Ｚはこの中で定義した通りである）のような複素環式
アミンを峠る、べ／ジチアジン−３−カルホキサミド０
の生成について上述した米国特許第３．５９１，５８４
号の方法について可能であるよりもさらに大きな処理量
で、得られることができることである。先行技術法にお
いては、溶媒１００１ｄあたり約３ｇより大きな全反応
体濃度が用いられるとき、反応混合物は比較的高水準の
分解生成物と着色体を生成し、それが式（財）の所望生
成物の単離を困難にし、それ以上の費用のかかる精製段
階なしには薬学的使用に適さない不純な生成物を与える
。
良された収率で、しかも、最も好ましい先行技術方法、
すなわち、相当する３−カルボン酸エステルとＺＮＨ２
（Ｚはこの中で定義した通りである）のような複素環式
アミンを峠る、べ／ジチアジン−３−カルホキサミド０
の生成について上述した米国特許第３．５９１，５８４
号の方法について可能であるよりもさらに大きな処理量
で、得られることができることである。先行技術法にお
いては、溶媒１００１ｄあたり約３ｇより大きな全反応
体濃度が用いられるとき、反応混合物は比較的高水準の
分解生成物と着色体を生成し、それが式（財）の所望生
成物の単離を困難にし、それ以上の費用のかかる精製段
階なしには薬学的使用に適さない不純な生成物を与える
。
しかしながら、上記工程は、生成物の収量またはその純
度を犠牲にすることなく、処理量が段階（ｂ）において
１００ｄあ九り６−８グラムまたはそれ以上に増大され
ることのできるような方法で実施されろことができる。
度を犠牲にすることなく、処理量が段階（ｂ）において
１００ｄあ九り６−８グラムまたはそれ以上に増大され
ることのできるような方法で実施されろことができる。
これは段階（ａ）で得られる式（Ｉ）の新規な中間体化
合物を単離し、それを数回に分けて、段階（ｂ）で用い
られる加熱された溶媒混合物に加えて、要素ＲＩＯＨを
除去し生成物（転）を高収Ｔおよび高純度で形成させろ
ことによりて達成される。
合物を単離し、それを数回に分けて、段階（ｂ）で用い
られる加熱された溶媒混合物に加えて、要素ＲＩＯＨを
除去し生成物（転）を高収Ｔおよび高純度で形成させろ
ことによりて達成される。
上記工程について証明されることのできるさらＫもう一
つの利点は、母液が次の反応操作にくり返し再循環させ
られることができることである。
つの利点は、母液が次の反応操作にくり返し再循環させ
られることができることである。
本工程において母液をくり返し再循環させた後に、高収
率高純度の生成物が袈察され、こうして母液中に保留さ
れた生成物の損失が避けられろ。これと対照的に、再循
環を先行技術工程について実施するときは不純物の堆積
が、二・三回の母液の再循環後には非常に大きくなりて
、所望の生成物を単離することができないか、あるいは
非常な困難を伴なってしか単離することができない。
率高純度の生成物が袈察され、こうして母液中に保留さ
れた生成物の損失が避けられろ。これと対照的に、再循
環を先行技術工程について実施するときは不純物の堆積
が、二・三回の母液の再循環後には非常に大きくなりて
、所望の生成物を単離することができないか、あるいは
非常な困難を伴なってしか単離することができない。
以下の実施例は、特許請求された発明を説明するもので
ある。ＮＭＲのピークの多重度に対して次の省略が用い
られる： ｅ、単一線＝ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｔのｄ。
ある。ＮＭＲのピークの多重度に対して次の省略が用い
られる： ｅ、単一線＝ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｔのｄ。
三重線の二重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。
実施例 １
弐ｍｅ Ｒ−Ｒ’ −ＣＨ３＃ Ｚ −’ｌ −ヒ
’） Ｖ ／’ 基ｐ窒素雰囲気下で、３００１ｄのキ
シレン中の１２０９（０，４４６モル）の３，４−ジヒ
ト９０−２−メチルー４−オキソ−２Ｈ−ｉ、 ２−イ
ンジチアジン−３−カルボン酸メチル−１，１−ジオキ
シドの溶液に、４８ｇ（０，５１０モル）の２−アミノ
−ピリジンを加える。この混合物を、はげしくかくはん
しながら８０℃に加熱し、この温度に２時間保ち室温ま
で冷却し、濾過して乾燥させると、所望の錯化物１５８
．６ｇ（９８％）が、黄色の結晶、融点１３２−ｉ３３
℃、として得られる。
’） Ｖ ／’ 基ｐ窒素雰囲気下で、３００１ｄのキ
シレン中の１２０９（０，４４６モル）の３，４−ジヒ
ト９０−２−メチルー４−オキソ−２Ｈ−ｉ、 ２−イ
ンジチアジン−３−カルボン酸メチル−１，１−ジオキ
シドの溶液に、４８ｇ（０，５１０モル）の２−アミノ
−ピリジンを加える。この混合物を、はげしくかくはん
しながら８０℃に加熱し、この温度に２時間保ち室温ま
で冷却し、濾過して乾燥させると、所望の錯化物１５８
．６ｇ（９８％）が、黄色の結晶、融点１３２−ｉ３３
℃、として得られる。
試料を、２：１（体積比）メタノール／水中の０．５Ｏ
Ｎの基数で滴定すると、中和当量は３６７．６（理論［
３１ｊ３）であった。質量スイクトル（ｍ／ｅ）栽ピー
クは３３１．赤外スイクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−”：
１６７５および１６６０ｃｍ−’で強いカルボニル基の
吸収。
Ｎの基数で滴定すると、中和当量は３６７．６（理論［
３１ｊ３）であった。質量スイクトル（ｍ／ｅ）栽ピー
クは３３１．赤外スイクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−”：
１６７５および１６６０ｃｍ−’で強いカルボニル基の
吸収。
分析二０□６に１１７Ｎ３０！ｌＳとしての計算値：
Ｃ，５２，８９；）ｉ、４．７２；Ｎ、１１．５６実測
値：Ｃ，５２，８８；Ｈ，４，７７；Ｎ、１１．６６２
５０ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）ｐｐ（デ
ルタ）＝８．０５ ｍ ２ ７．８８ ｍ １ ７．７３ ｍ ２ ７．４４ １’）（Ｌ １６．６０
ｔのｄｌ ３，９７ａ ３ ２１ ｅ ３ １３Ｃニ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ： １ １６７．９８８
ｓ２ １５８．９１７
ｍ３ １５８．４４９
ｇ４ １４６．０７６
ａ５ １３７．６７３
ａ６ １３４．９
０２ ｓ７ １３３
．００５ ａ８ １
３２．７４３ ａ９１２８．６６２
ｇｌｏ １２６．５
５７ ａｌｌ １２
３．３８１ ｄ。
Ｃ，５２，８９；）ｉ、４．７２；Ｎ、１１．５６実測
値：Ｃ，５２，８８；Ｈ，４，７７；Ｎ、１１．６６２
５０ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）ｐｐ（デ
ルタ）＝８．０５ ｍ ２ ７．８８ ｍ １ ７．７３ ｍ ２ ７．４４ １’）（Ｌ １６．６０
ｔのｄｌ ３，９７ａ ３ ２１ ｅ ３ １３Ｃニ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ： １ １６７．９８８
ｓ２ １５８．９１７
ｍ３ １５８．４４９
ｇ４ １４６．０７６
ａ５ １３７．６７３
ａ６ １３４．９
０２ ｓ７ １３３
．００５ ａ８ １
３２．７４３ ａ９１２８．６６２
ｇｌｏ １２６．５
５７ ａｌｌ １２
３．３８１ ｄ。
１２ １１１．７３６
ａ１３ ４０９．３３０
ａ１４ １０ Ｂ、６０９
ｃ１１５ ５２．４５
８ （１１６３８，４８９ｑ ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ） と３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｉｉ −１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−ジオキ
シドとの”Ｃ−ＮＭＲスイクトルの比較のためにクイッ
プル（ｗｈｌｐｐｌｅ）、オルガニック・ｉグネテイッ
ク−ｖシナｙス（Ｏｒｇａｎｉｏ Ｍａｇｎｅｔｉｃ
Ｒｅａｏｎａｎｏｅ）。
ａ１３ ４０９．３３０
ａ１４ １０ Ｂ、６０９
ｃ１１５ ５２．４５
８ （１１６３８，４８９ｑ ピロクシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ） と３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｉｉ −１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−ジオキ
シドとの”Ｃ−ＮＭＲスイクトルの比較のためにクイッ
プル（ｗｈｌｐｐｌｅ）、オルガニック・ｉグネテイッ
ク−ｖシナｙス（Ｏｒｇａｎｉｏ Ｍａｇｎｅｔｉｃ
Ｒｅａｏｎａｎｏｅ）。
１０．２３（１９７７） を参照されたい。
ジメチルスルホキシド中の上記生成物の試料に。
３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−
ジオキシド１．０当量を添加すると １３０．。
，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−
ジオキシド１．０当量を添加すると １３０．。
ＮＭＲスイクトルの線のうち１１が増大し、化学シフト
はわずかに変化した。このことは、溶液中ではＮＭＲ時
間目盛の間にすばやい交換があることをはりきり示して
いる。
はわずかに変化した。このことは、溶液中ではＮＭＲ時
間目盛の間にすばやい交換があることをはりきり示して
いる。
Ｘ線回析のために、上記で得られた生成物を室温でア七
トンから結晶化させて大きな黄色立方体の結晶を得た。
トンから結晶化させて大きな黄色立方体の結晶を得た。
融点１３２℃（鋭い）
Ｘｉｆｓデータから１次のことが結論された。
イ）エノール性プロトンは２−アミノピリジンの環上の
窒素およびエステルカルボニル酸素原子に結合した水素
であること； 口）２−アミノ基のプロトンのうちの１つはエノール性
酸素原子に結合されていること；ハ）他の２−アミノプ
ロトンは上記生成物のもう１つの分子のスルホンの酸素
原子に結合された水素であるとと； 二）上記生成物の構造は下記式によって表わされる： ０゛２ （式Ｉ、 Ｒ−Ｒ１−０Ｍ３． Ｚｌ は２−ピリ
ジル環を完成する） 実施例２ １３ｍのア七トンに、２．６９９（０，０１モル）の３
，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンー２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチ＃１．１−ジ
オキシｒおよび０．９４１ｉ） （０，０１モル）の２
−アミノピリジンを加え、混合物を温めて溶液とする。
窒素およびエステルカルボニル酸素原子に結合した水素
であること； 口）２−アミノ基のプロトンのうちの１つはエノール性
酸素原子に結合されていること；ハ）他の２−アミノプ
ロトンは上記生成物のもう１つの分子のスルホンの酸素
原子に結合された水素であるとと； 二）上記生成物の構造は下記式によって表わされる： ０゛２ （式Ｉ、 Ｒ−Ｒ１−０Ｍ３． Ｚｌ は２−ピリ
ジル環を完成する） 実施例２ １３ｍのア七トンに、２．６９９（０，０１モル）の３
，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンー２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチ＃１．１−ジ
オキシｒおよび０．９４１ｉ） （０，０１モル）の２
−アミノピリジンを加え、混合物を温めて溶液とする。
この黄色の溶液を、沈澱が完了するまで冷蔵して、濾過
し、黄色の結晶を乾燥させて、化合物（１）、 Ｒ＃Ｒ
”−ＣＨ３，Ｚ−２−ヒｌＪシ＃基、融点１３２−１３
３℃を８４％の収率で得る。
し、黄色の結晶を乾燥させて、化合物（１）、 Ｒ＃Ｒ
”−ＣＨ３，Ｚ−２−ヒｌＪシ＃基、融点１３２−１３
３℃を８４％の収率で得る。
上記の工程を、同じ規模で、アセトンの代りに稿々の反
応に不活性な有機陣媒を用いて、くり返す。その結果を
下の表に要約する。
応に不活性な有機陣媒を用いて、くり返す。その結果を
下の表に要約する。
ＣＨ３ｃＯ２Ｃ２Ｈ５２０“ ８８−一テトラヒビ
ロフラン １５ “ ８０ −−ＣＨ３
αχΣ３ （１５）還流（５６う ９４ 生成物はへキ
サンを用いて沈殿させた 上の反応を、溶媒とじてのアセトン中であるが１モル過
剰のメチルエステルまたは２−アミノピリジン反応体を
用いてくり返すときは、同じ生成物が黄色結晶、融点１
３２−１３４℃とじ【得られる。エステル反応体ＣＩ＆
）を過剰に用いるとき、それは時にはフラスコの側面に
付着する白色固体としてあられれ、このものは式（１）
の黄色結晶から容易に分離されろ。
ロフラン １５ “ ８０ −−ＣＨ３
αχΣ３ （１５）還流（５６う ９４ 生成物はへキ
サンを用いて沈殿させた 上の反応を、溶媒とじてのアセトン中であるが１モル過
剰のメチルエステルまたは２−アミノピリジン反応体を
用いてくり返すときは、同じ生成物が黄色結晶、融点１
３２−１３４℃とじ【得られる。エステル反応体ＣＩ＆
）を過剰に用いるとき、それは時にはフラスコの側面に
付着する白色固体としてあられれ、このものは式（１）
の黄色結晶から容易に分離されろ。
この工程な０℃のテトラヒドロフラン中または１１０℃
のトルエン中でくり返すとき、結果は実。
のトルエン中でくり返すとき、結果は実。
質上同−である。
実施例３
３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキンー２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−
ジオキシドを適当な式（ＩＩ）の化合物で置き換えて、
実施例１または２の工程をくり返すとき、相当する、Ｚ
が２−ピリジル基である式（１）の化合物が得られる。
，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル１．１−
ジオキシドを適当な式（ＩＩ）の化合物で置き換えて、
実施例１または２の工程をくり返すとき、相当する、Ｚ
が２−ピリジル基である式（１）の化合物が得られる。
（ＩＩ） （１）、 Ｚ−２
−ピリジル基ＲＲＩ ＣＨ３０２Ｈ。
−ピリジル基ＲＲＩ ＣＨ３０２Ｈ。
ＣＨ３ニー０３Ｈ７
０２Ｈ５１−０３Ｈ７
ＣＨＣＨ旦、＋−Ｃ４Ｈ。
ＣＨ３上−Ｃ４Ｈ８
１″″０３Ｈ７ユ″″Ｃ，Ｈ。
旦−０３Ｈフ 旦！！−〇、Ｈ
９０６Ｈ５０Ｈ２ＣＨ３ Ｈｎ−０４Ｈ。
９０６Ｈ５０Ｈ２ＣＨ３ Ｈｎ−０４Ｈ。
ＨＣ２Ｈ５
実施例４
式ＣＩＭＰ Ｒ−Ｒ１−ＣＨ３，ｚ＝２−チアゾリル基
。
。
窒素下でかくはんした、３．４−ジヒドロ−２−メチ）
ｖ −４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド２．６９９（１
０ミリモル）とキシレン５０１との混合物に、１．０５
ｇ（１０，５ミリモ／Ｉ／）の２−アミノチアゾールを
加えろ。この混合物を３時間８５−９０℃に加熱し、室
温まで冷却して濾過しそして褐色の結晶性生成物ケ真空
乾燥させて表題化合物２．３ ｇ（６２，３チ）、融点
１３１−１４２℃を得ろ。
ｖ −４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド２．６９９（１
０ミリモル）とキシレン５０１との混合物に、１．０５
ｇ（１０，５ミリモ／Ｉ／）の２−アミノチアゾールを
加えろ。この混合物を３時間８５−９０℃に加熱し、室
温まで冷却して濾過しそして褐色の結晶性生成物ケ真空
乾燥させて表題化合物２．３ ｇ（６２，３チ）、融点
１３１−１４２℃を得ろ。
この結晶生成御を２０−の塩化メチレンに俗解させ、活
性炭を加えて脱色した後濾過する。この戸板を十分にか
くはんしなからヘキサンに添加し１時間粗砕し、その後
濾過すると白色結晶生成物；融点１４０−１４５℃、が
１．３５９得られた。
性炭を加えて脱色した後濾過する。この戸板を十分にか
くはんしなからヘキサンに添加し１時間粗砕し、その後
濾過すると白色結晶生成物；融点１４０−１４５℃、が
１．３５９得られた。
溶媒としてアセトン、塩化メチレン、エチルエーテ〃、
二臭化エチレン、１．２−ジメトキシエタン、ベンゼン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチ
ルベンゼン、トルエンまたはデカリンを用いて温度０−
１１０’Ｃで２−２４時間、上記工程をくり返すとき１
式（１）の所望の生成物が同様に得られる。
二臭化エチレン、１．２−ジメトキシエタン、ベンゼン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチ
ルベンゼン、トルエンまたはデカリンを用いて温度０−
１１０’Ｃで２−２４時間、上記工程をくり返すとき１
式（１）の所望の生成物が同様に得られる。
実りη１汐り５
適当な、式（Ｉｔ）およびＺＮＨ２の出発物買を用いる
ことによって、実砲例１−４の工程によりて次の式（り
の化合物が得られる・ ＲＲＩ ＣＨ３Ｃ６Ｈ５（Ｈ２Ｃ６Ｈ。
ことによって、実砲例１−４の工程によりて次の式（り
の化合物が得られる・ ＲＲＩ ＣＨ３Ｃ６Ｈ５（Ｈ２Ｃ６Ｈ。
Ｃ）１３ＣＨ３４−；
ＨＣｚＨｓ ２−；Ｃ２Ｈ５どＣ３
Ｈ７２−。
Ｈ７２−。
ｎ−Ｃ５Ｈ７ｎ−Ｃ４Ｈ，２−。
ｎ−Ｃ４Ｈ，Ｃ６１１，ＣＨ２ＣＨ２
５−７ＣＨ３ｔ−Ｃ３−；
Ｃ２Ｈ３ＯＭ２ＣＨ３５−。
ＣＨ３ＣＨ３４−；
Ｃ２Ｈ５ＣＨ３５＋ 。
ＣＨ３ＣＨ３４−。
ＣＨ３ＣＨ３５＋ 。
ＣＨ３Ｃ２Ｈ５６−＋
Ｃ１（３ＣＭ３６＋ 。
Ｃ２Ｈ５ＣＨ３５−：
Ｃ２Ｈ５ＣＨ３５″″′
ＨＣＨ３５−Ｉ
ＨＣＨ３４−）
ＣＨ３ＣＨ３４−ｙ
ＣＨ２ＣＨ２４−，１
ＣＨ３０Ｈ３４，５・
ｒキソベ／ゾピラン−３−イル
トキソー４−メチルベンゾピランー７−イル？リジル
Ｅアゾリル
よチル−２−チアゾリル
；チルー２−チアゾリル
１−ブチル−２−チアゾリル
ζチル−３−イソキサゾリル
ｌチル−２−ピリジル
ζチル−２−ピリジル
【チル−２−ピリジル
と−プロピル−２−ピリジル
、−ブチル−２−ピリジル
：チルー３−イソキサゾリル
′ンプロピルー３−インキサゾリル
Ｌ−ブチル−３−インキサゾリル
（チル−２−チアゾリル
一キンー６−メチルインゾピラ／−３−イル−キン−８
−ｎ−ブチルベンゾピラン−３−イル・ジメチル−２−
チアゾリル 参考例１ 温度計、充填蒸留塔、冷却機およびかくはん機をとりつ
けた５リツトルフラスコに、窒素雰囲気Ｉ５．混合キシ
レン３３０ Ｑ＠Ｊ、３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−２）１−１．２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボン酸メチル１．１−ジオキシド８０１１）（０，２
９７モル）、２−アミノピリジン３２９（０，３４０モ
ル）および活性炭（Ｄａｒｃ。
−ｎ−ブチルベンゾピラン−３−イル・ジメチル−２−
チアゾリル 参考例１ 温度計、充填蒸留塔、冷却機およびかくはん機をとりつ
けた５リツトルフラスコに、窒素雰囲気Ｉ５．混合キシ
レン３３０ Ｑ＠Ｊ、３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−２）１−１．２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボン酸メチル１．１−ジオキシド８０１１）（０，２
９７モル）、２−アミノピリジン３２９（０，３４０モ
ル）および活性炭（Ｄａｒｃ。
Ｇ−６０° またはＤａｒｏｏ ＫＢＢ’） ３ ｇを
加える。
加える。
この混合物を２８時間加熱還流〔約１４０℃〕させるが
、その間、最初の８時間は毎時約２５ａ７の速度でその
後残りの還流期間は毎時５−１０ＩＩＬｌの速度で、メ
タノールとキシレンとを蒸留して除き、一方で新しいキ
シレンを加えて反応物の容積を約３５００−に保つ。２
８時間後に、この反応混合物を少し冷却しく〜１００℃
）、濾過レズ炭素を除去する。この炭素ケーキを温キシ
レン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｆ液と洗浄液を迅速にか
くはんしながら窒素雰囲気下で２５−５０℃までゆっ（
り冷却した。完全に結晶化させろために、１時間かくは
んを続けた。結晶な濾過によって集め、母液を約１５０
０−まで濃縮し、窒素下でＯ−５℃に冷却し、濾過して
、このケーキを１０（１４’の冷キシレンで洗浄し、そ
して結晶を真空下６０℃以下で数時間乾燥させた。収量
は、７６．７−８４．６９（理論量の７８−８６チ）で
ある。平均処理量２４．４９／溶媒ｆｌ。
、その間、最初の８時間は毎時約２５ａ７の速度でその
後残りの還流期間は毎時５−１０ＩＩＬｌの速度で、メ
タノールとキシレンとを蒸留して除き、一方で新しいキ
シレンを加えて反応物の容積を約３５００−に保つ。２
８時間後に、この反応混合物を少し冷却しく〜１００℃
）、濾過レズ炭素を除去する。この炭素ケーキを温キシ
レン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｆ液と洗浄液を迅速にか
くはんしながら窒素雰囲気下で２５−５０℃までゆっ（
り冷却した。完全に結晶化させろために、１時間かくは
んを続けた。結晶な濾過によって集め、母液を約１５０
０−まで濃縮し、窒素下でＯ−５℃に冷却し、濾過して
、このケーキを１０（１４’の冷キシレンで洗浄し、そ
して結晶を真空下６０℃以下で数時間乾燥させた。収量
は、７６．７−８４．６９（理論量の７８−８６チ）で
ある。平均処理量２４．４９／溶媒ｆｌ。
来 アイ・シー・アイナアメリカ社
（工（Ｊ Ａｍｅｒｉｏａ、工ｎｃ、）の登録商標参考
例２ 中間体（ｎ Ｒ−Ｒ”−ＣＨ５ｓ Ｚ ＝ ２− ヒ
’Ｊ ’）ｈ基）Ａ、窒素でパージした１リツトルフラ
スコに、混合キシレン３００ｄ、３．４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸メチル−１，１−ジオキシド１２０９
（０，４４６モル）および２−アミノピリジン４８９（
０，５１０モル）を加えろ。この混合物を９０℃に加熱
し、この温度で１時間迅速にかくはんしてから、窒素雰
囲気下で冷却させる。
例２ 中間体（ｎ Ｒ−Ｒ”−ＣＨ５ｓ Ｚ ＝ ２− ヒ
’Ｊ ’）ｈ基）Ａ、窒素でパージした１リツトルフラ
スコに、混合キシレン３００ｄ、３．４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸メチル−１，１−ジオキシド１２０９
（０，４４６モル）および２−アミノピリジン４８９（
０，５１０モル）を加えろ。この混合物を９０℃に加熱
し、この温度で１時間迅速にかくはんしてから、窒素雰
囲気下で冷却させる。
３３００１／のキシレンを含有する５リツトルフラスコ
に、１２ｇの活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ −６０）を加え
、この混合物を加熱還流させ、その間に分離器／デカン
タ−中にキシレン／水を集める。このものに、上で得た
上記の式（１）の中間体化合物のキシレンスラリーの半
分を加える。この混合物を還流させて、メタノール／キ
シレンを毎時２５ｄの速度で蒸留して除くが、一方で新
しいキシレンを加えて反応体積を約３５０ Ｑｍに保持
する。４時間後に、残留する中間体化合物のスラリーの
３分の１を加え、同じ速度でメタノール／キシレンの蒸
留を続行する。中間体の残留部（３分の１または残部）
を８時間および１２時間で各々加え、そして蒸留を２５
ｄ／時で、全体で１６時間続ける。
に、１２ｇの活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ −６０）を加え
、この混合物を加熱還流させ、その間に分離器／デカン
タ−中にキシレン／水を集める。このものに、上で得た
上記の式（１）の中間体化合物のキシレンスラリーの半
分を加える。この混合物を還流させて、メタノール／キ
シレンを毎時２５ｄの速度で蒸留して除くが、一方で新
しいキシレンを加えて反応体積を約３５０ Ｑｍに保持
する。４時間後に、残留する中間体化合物のスラリーの
３分の１を加え、同じ速度でメタノール／キシレンの蒸
留を続行する。中間体の残留部（３分の１または残部）
を８時間および１２時間で各々加え、そして蒸留を２５
ｄ／時で、全体で１６時間続ける。
１６時間後に、蒸留速度を毎時１２．５Ｗｌｌに下げて
全体で３４時間続ける。
全体で３４時間続ける。
反応混合物を約１００℃まで冷却して、濾過して炭素を
除去し、この炭素ケーキを１００ａｌ？の温キシレンで
洗浄する。ＦＵを窒素でパージして、迅速にかくはんし
なから２５−５０℃に冷却する。
除去し、この炭素ケーキを１００ａｌ？の温キシレンで
洗浄する。ＦＵを窒素でパージして、迅速にかくはんし
なから２５−５０℃に冷却する。
完全に結晶するように１時間かくはんを続げろ。
この結晶を濾過によりて集め、母液を濃縮して約１５０
Ｑａ／とし、窒素下で０−５℃に冷却して濾過し、ケ
ーキを１００−の冷キシレンで洗浄し。
Ｑａ／とし、窒素下で０−５℃に冷却して濾過し、ケ
ーキを１００−の冷キシレンで洗浄し。
そして結晶性生成物を６０℃以下で真空乾燥させる。ピ
ロクシカムの収量は、１２１−１３２．８ｇ（理論の８
２−９０％）である、平均処理量３８．５ｇ／溶媒１゜ ３０次のように変形して上記工程をくり返す二窒素雰囲
気下で、混合キシレン６００ＰＲ１に、１６０９（Ｑ、
５ｇ４モル）の３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン醒
メチル１．１−ジオキシドと６０ｇ（０，６３７モル）
の工業銘柄の２−アミノピリジンを加える。混合物を２
時間； ８５−９０℃に加熱し、２０−２５℃に冷却し
、この温度で２時間かくはんする。こうして得られろ結
晶性中間体を濾過によりて集めて、１００ＴＩＬｌの冷
キシレンで洗浄する。秤址した溶媒で湿った結晶の試料
を真空乾燥させた。乾燥試料の差動走査熱葉測定は１３
２．９℃で単一の鋭いピークを示した。乾燥した試量ノ
重１ｔカラ、式（１）、 Ｒ−Ｒ１−ＣＨ３，Ｚ−２−
ピリジル基、の中間体の収量が２１５．９ｇ（９８％）
であることが決定されろ。
ロクシカムの収量は、１２１−１３２．８ｇ（理論の８
２−９０％）である、平均処理量３８．５ｇ／溶媒１゜ ３０次のように変形して上記工程をくり返す二窒素雰囲
気下で、混合キシレン６００ＰＲ１に、１６０９（Ｑ、
５ｇ４モル）の３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン醒
メチル１．１−ジオキシドと６０ｇ（０，６３７モル）
の工業銘柄の２−アミノピリジンを加える。混合物を２
時間； ８５−９０℃に加熱し、２０−２５℃に冷却し
、この温度で２時間かくはんする。こうして得られろ結
晶性中間体を濾過によりて集めて、１００ＴＩＬｌの冷
キシレンで洗浄する。秤址した溶媒で湿った結晶の試料
を真空乾燥させた。乾燥試料の差動走査熱葉測定は１３
２．９℃で単一の鋭いピークを示した。乾燥した試量ノ
重１ｔカラ、式（１）、 Ｒ−Ｒ１−ＣＨ３，Ｚ−２−
ピリジル基、の中間体の収量が２１５．９ｇ（９８％）
であることが決定されろ。
３３００ｍ／の混合キシレンに、３ｇの２−アミノピリ
ジン、８ｇの活性炭（Ｄａｒａｏ ＫＢＢ） を加え
、系に水分がなくなるまで混合物を加熱して静かに還流
させその間にキシレン／水を集めろ。その後５０ｄのキ
シレンと混合した上記結晶性中間体８１９（乾燥重量基
準）（０，２２３モル）？加える。反応混合物を加熱還
流させて、２５Ｔ！Ｌｔ／時の速度でメタノール／キシ
レンを分離する。上で得た２１５．９９が全て消費され
るまで２時間毎に追加の１７ｇの中間体乞加える。これ
には約１６時間ｙ！−要する。２０時間に達するまで２
５ｄ／時での還流を続け、そのときに還流速度を１２−
１３＋＋／／時に下げる。必要に１６じてキシレンを添
加することによって、全反応容積を３．３リツトルと３
．７リツトルとの間に保つ。全反応時間３４時間後に、
混合物を冷却し、生成物を上のＡ部のように単離すると
、１６５．３９（８４％）のピロクシカムが得られる。
ジン、８ｇの活性炭（Ｄａｒａｏ ＫＢＢ） を加え
、系に水分がなくなるまで混合物を加熱して静かに還流
させその間にキシレン／水を集めろ。その後５０ｄのキ
シレンと混合した上記結晶性中間体８１９（乾燥重量基
準）（０，２２３モル）？加える。反応混合物を加熱還
流させて、２５Ｔ！Ｌｔ／時の速度でメタノール／キシ
レンを分離する。上で得た２１５．９９が全て消費され
るまで２時間毎に追加の１７ｇの中間体乞加える。これ
には約１６時間ｙ！−要する。２０時間に達するまで２
５ｄ／時での還流を続け、そのときに還流速度を１２−
１３＋＋／／時に下げる。必要に１６じてキシレンを添
加することによって、全反応容積を３．３リツトルと３
．７リツトルとの間に保つ。全反応時間３４時間後に、
混合物を冷却し、生成物を上のＡ部のように単離すると
、１６５．３９（８４％）のピロクシカムが得られる。
処理量、５０９／ｍ媒リクトルＯ
比較例
母液の再循環を用いる、標準ピロクシカム法と標準法（
参考例１）および改良法（参考例２）を、第２、第３お
よび第４操作の各々において、前の操作からの母液を再
循環させて、各々４回くり返した。結果を下に要約する
。
参考例１）および改良法（参考例２）を、第２、第３お
よび第４操作の各々において、前の操作からの母液を再
循環させて、各々４回くり返した。結果を下に要約する
。
チ収率 チ収率
４ なし ９３この再循
環実験の各段階で、標準法を用いるバッチはより高い色
水率を有し、これは漸進的にさらにはっきりとしてきた
。標準法による第４操作では、結晶化をひきおこされる
ことのできないシロップのみが得られた。それに比べて
、改良法では第４操作で９３％の収率乞得た。標準法で
は生成物が得られなかりたので、この実験はこの時点で
停止した。改良法によれば第４操作後に、母液はまだ透
明であり、モして仮に行なわれたとすれば、かなり有利
に、それ以上の操作に使用されることができたであろう
。
環実験の各段階で、標準法を用いるバッチはより高い色
水率を有し、これは漸進的にさらにはっきりとしてきた
。標準法による第４操作では、結晶化をひきおこされる
ことのできないシロップのみが得られた。それに比べて
、改良法では第４操作で９３％の収率乞得た。標準法で
は生成物が得られなかりたので、この実験はこの時点で
停止した。改良法によれば第４操作後に、母液はまだ透
明であり、モして仮に行なわれたとすれば、かなり有利
に、それ以上の操作に使用されることができたであろう
。
参考例３
中間体として、実施例３で製造された適幽な式（Ｉ）の
化合物を用いて、参考ｇＡＪ２および比較例の工程をく
り返すとき、次の式（財）の生成物もまた改良された収
率および処理量で得られる。
化合物を用いて、参考ｇＡＪ２および比較例の工程をく
り返すとき、次の式（財）の生成物もまた改良された収
率および処理量で得られる。
（Ｍ、Ｚ−２−ピリジル基）
式中ＲおよびＲは実施例３で定義した通りである。
参考例４
参考例２の工程および比較例の再循環工程で、出発物質
として実施例４および５で製造され九式（１）の化合物
を用いると、以下の式（財）の生成物もまた改良された
収率および処理量で得られろ。
として実施例４および５で製造され九式（１）の化合物
を用いると、以下の式（財）の生成物もまた改良された
収率および処理量で得られろ。
式中、Ｒおよび２は、実施例４および５で定義した通り
である。
である。
参考例５
中間体（１，Ｒ−Ｒ１−ＣＨ３，Ｚ −２−チ７ソｌＪ
ル基）を用いる改良ストキシカム（Ｓｕｄｏｘｉａａｍ
）法 キシレン３０ｒＲ１と、先に得た式（Ｉ）の結晶性２−
チアゾリル中間体０．５９とを含有するフラスコを、２
．５時間あたり５ｄの速度でゆっくり蒸留する。
ル基）を用いる改良ストキシカム（Ｓｕｄｏｘｉａａｍ
）法 キシレン３０ｒＲ１と、先に得た式（Ｉ）の結晶性２−
チアゾリル中間体０．５９とを含有するフラスコを、２
．５時間あたり５ｄの速度でゆっくり蒸留する。
それから、キシレン（５ｄ）と中間体０．２５９に加え
、上のように蒸留をくり返す、さらにもう一度それをく
り返した後、混合物を全体で７時間還流させた。その後
混合物を週末中（〜６０時間）。
、上のように蒸留をくり返す、さらにもう一度それをく
り返した後、混合物を全体で７時間還流させた。その後
混合物を週末中（〜６０時間）。
周囲温度でかくはんし、濾過して、ピロクシカムの２−
チアゾリル同族体である、生成物ストキシカム（Ｓｕｄ
ｏｘｉａａｍ）、６５チ収率（５９０ｍ９）、融点２４
５−２４７℃（分解）、を除去する。
チアゾリル同族体である、生成物ストキシカム（Ｓｕｄ
ｏｘｉａａｍ）、６５チ収率（５９０ｍ９）、融点２４
５−２４７℃（分解）、を除去する。
（外２名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中Ｒは水素、ベンジルまたは炭素数１〜３のアルキ
ルであり； Ｒ＾１はベンジルまたは炭素数１〜４のアルキルであり
； Ｚ＾１は−Ｃ＝Ｎ−といっしょになって複素環基Ｚを形
成し； Ｚは２−ピリジル、アルキル置換−２−ピリジル、２−
チアゾリル、１または２個のアルキル基で置換された２
−チアゾリル、または５−アルキル−３−イソキサゾリ
ルであり、ここで各アルキルは炭素数１〜４である。） の化合物。 （２）ＲがメチルでＲ＾１がメチルまたはエチルである
特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）Ｚが２−ピリジル、２−チアゾリル、５−メチル
−３−イソキサゾリル、６−メチル−２−ピリジルまた
は４，５−ジメチル−２−チアゾリルである特許請求の
範囲第２項の化合物。 （４）Ｚが２−ピリジルである特許請求の範囲第３項の
化合物。 （５）Ｒがメチルである特許請求の範囲第４項の化合物
。 （６）結晶性である特許請求の範囲第３項の化合物。 （７）ジメチルスルホキシド中下記＾１＾３Ｃ−核磁気
共鳴スペクトル： ￥線￥ ￥ｐｐｍ￥ ￥多重度￥ １ １６７，９８８ ｓ ２ １５８，９１７ ｓ ３ １５８，４４９ ｓ ４ １４６，０７６ ｄ ５ １３７，６７３ ｄ ６ １３４，９０２ ｓ ７ １３３，００５ ｄ ８ １３２，７４３ ｄ ９ １２８，６６２ ｓ １０ １２６，５５７ ｄ １１ １２３，３８１ ｄ １２ １１１，７３６ ｄ １３ １０９，３３０ ｓ １４ １０８，６０９ ｄ １５ ５２，４５８ ｑ １６ ３８，４８９ ｑ および下記＾１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ
＿３）ｐｐｍ（デルタ）： ￥ｐｐｍ￥ ￥多重度￥ ￥積分￥ ８．０５ ｍ ２ ７．８８ ｍ １ ７．７３ ｍ ２ ７．４４ ｔのｄ １ ６．６０ ｔのｄ １ ６．５２ ｄ １ ３．９７ ｓ ３ ２．９６ ｓ ３ を有する特許請求の範囲第５項の結晶性化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| US289390 | 1981-08-03 | ||
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 | |
| US389119 | 1982-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63253066A true JPS63253066A (ja) | 1988-10-20 |
| JPH0225904B2 JPH0225904B2 (ja) | 1990-06-06 |
Family
ID=26965604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63005697A Granted JPS63253066A (ja) | 1981-08-03 | 1988-01-13 | ベンゾチアジンカルボキサミド類の製造のための中間体 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0077603B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63253066A (ja) |
| KR (1) | KR860001316B1 (ja) |
| AT (1) | ATE17240T1 (ja) |
| AU (1) | AU540072B2 (ja) |
| BG (2) | BG39296A3 (ja) |
| CA (1) | CA1179340A (ja) |
| DE (1) | DE3268275D1 (ja) |
| DK (2) | DK158665C (ja) |
| EG (1) | EG15833A (ja) |
| ES (1) | ES8308319A1 (ja) |
| FI (1) | FI77657C (ja) |
| GR (1) | GR76275B (ja) |
| HK (1) | HK99387A (ja) |
| HU (2) | HU190403B (ja) |
| IE (1) | IE53642B1 (ja) |
| IL (1) | IL66446A0 (ja) |
| IN (2) | IN158333B (ja) |
| KE (1) | KE3754A (ja) |
| MX (1) | MX154916A (ja) |
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| NO (2) | NO155621C (ja) |
| NZ (1) | NZ201465A (ja) |
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| SG (1) | SG70187G (ja) |
| YU (2) | YU42785B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU42883B (en) * | 1983-10-06 | 1988-12-31 | Krka Novo Mesto | Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4868199A (en) * | 1985-10-01 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel enolamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof for activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-06-30 IN IN490/DEL/82A patent/IN158333B/en unknown
- 1982-07-23 BG BG057522A patent/BG39296A3/xx unknown
- 1982-07-23 BG BG069499A patent/BG41128A3/xx unknown
- 1982-07-28 HU HU822424A patent/HU190403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 EP EP82303978A patent/EP0077603B1/en not_active Expired
- 1982-07-28 HU HU854803A patent/HU194218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 RO RO82108312A patent/RO84705A/ro unknown
- 1982-07-28 DE DE8282303978T patent/DE3268275D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 AT AT82303978T patent/ATE17240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 NO NO822612A patent/NO155621C/no unknown
- 1982-07-30 AU AU86612/82A patent/AU540072B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 IE IE1854/82A patent/IE53642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408464A patent/CA1179340A/en not_active Expired
- 1982-07-31 KR KR8203437A patent/KR860001316B1/ko not_active Expired
- 1982-08-02 IL IL66446A patent/IL66446A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 YU YU1679/82A patent/YU42785B/xx unknown
- 1982-08-02 MX MX7394A patent/MX154916A/es unknown
- 1982-08-02 FI FI822697A patent/FI77657C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NZ NZ201465A patent/NZ201465A/en unknown
- 1982-08-02 DK DK344482A patent/DK158665C/da not_active IP Right Cessation
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- 1982-08-02 ES ES514667A patent/ES8308319A1/es not_active Expired
- 1982-08-03 EG EG470/82A patent/EG15833A/xx active
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1561/84A patent/YU43377B/xx unknown
-
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- 1985-10-16 IN IN863/DEL/85A patent/IN163420B/en unknown
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861822A patent/NO168532C/no unknown
-
1987
- 1987-08-20 KE KE3754A patent/KE3754A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG701/87A patent/SG70187G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK993/87A patent/HK99387A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY731/87A patent/MY8700731A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-13 JP JP63005697A patent/JPS63253066A/ja active Granted
- 1988-10-14 DK DK575188A patent/DK158674C/da active
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|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
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