JPS63255277A - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents

レチノイド様活性を有する２置換アセチレン

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JPS63255277A
JPS63255277A JP63070855A JP7085588A JPS63255277A JP S63255277 A JPS63255277 A JP S63255277A JP 63070855 A JP63070855 A JP 63070855A JP 7085588 A JP7085588 A JP 7085588A JP S63255277 A JPS63255277 A JP S63255277A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、工チニ
ル複素環酸部分と、テトラヒドロキノリル、チオクロマ
ニルまたはクロマニル基とを有する化合物に関する。酸
基は、アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはそ
れらの誘導体に変換しても、還元して−ＣＨ３としても
よい。これらの化合物の酸化生成物、とりわけチオクロ
マニル化合物のオキシドは、浅化合物と同様の活性を有
するものと考えられる。
［従来技術］ ４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する
、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特許
出願第０１３３７９５号に開示されている。ドーソン（
Ｍ、　　■、　Ｄａｗｓｏｎ）らのジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）、２７．１５１６（＋９８４）には、本発明の
化合物に類似の化合物が開示されているが、本発明にお
いては、該開示のメチル置換トランス二重結合の代わり
にアセチレン基を用いている。また、該開示における芳
香族基はフェニルであるが、本発明においては複素環基
である。
欧州特許出願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香
酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示され
ている。
［発明の構成］ 本発明は、式： （Ｒ’は水素または低級アルキルである。）；Ｒは、水
素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チェニル、フリル、ピリダジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または 一〇〇ＯＨ，またはその薬学的に許容し得る塩、エステ
ルもしくはアミドであるか、または−ＣＨ２ＯＨ，また
はそのエーテルもしくはエステル誘導体であるか、また
は −ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体であるか、また
は ＣＯＲＩ　（ＲＩは−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ｍｃＨ３、
ｍは０〜４である。）、またはそのケタール誘導体であ
る。］で示される化合物または薬学的に許容し得るその
塩に関する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、乾癬、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、眼乾燥
症候群（ｄｒｙ　　ｅｙｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療並
びに日焼けの回復にも有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（１）の合成方
法であって、Ｐｄ（ＰＱｆｆ）４［式中、Ｑはフェニル
を表す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。］で示され
る化合物を、式： ％式％（） ［式中、Ｘ″はハロゲン、好ましくはｌ；Ａおよびｎは
、前記と同意義： Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式（１）で示される保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドまたはケトンを脱保護し；または式： ［式中、ｎは０〜４である。］ で示される化合物を式（Ｉ）で示される酸に同族体化し
；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または酸付加塩を
形成し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し：または式（
１）で示される酸をアミドに変換し：または式（１）で
示される酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し；ま
たは 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し：または 式（Ｄで示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；ま
たは 式（Ｔ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し；
または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。Ｂが一〇〇〇Ｈの場合、エステルとは、この基をアル
コールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが一〇
Ｍ２０Ｈである化合物からエステルが誘導される場合は
、エステルとは、式：　−Ｃｒ−ｔｗｏ　ＣＯＲ（Ｒは
、置換または非置換脂肪族、芳香族または脂環式基を表
す。）で示される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数１０またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
１０の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘
導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低
級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意
味する。
フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好まし
い。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素原子数ＩＯもしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜ＩＯの環式もしくは飽和脂環式基から
誘導されるモノ−およびジー置換アミドである。特に好
ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。
フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導さ
れるモノ−およびジー置換アミドも好ましい。非置換ア
ミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：　　−ＣＫ［式中、
Ｋは、（−ＯＲ）、を表す（Ｒは低級アルキルを表す。
）か、または−０ＲＯ−（Ｒは炭素原子数２〜５の直鎖
または分枝状のアルキレンを表す。
）を表す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または塩
基から誘導し得る。塩は、−価または多価イオンから生
成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジーおよびトリーアル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性の
窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸または
アルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成し
得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような
無機酸との塩である。１．２または３塩基性酸のような
簡単な有機酸を使用してもよい。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖および
基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および５位にコチン
酸の場合は６位および３位に対応）に存在しているか、
またはチオフェン環上の５位および２位に存在しており
；ｎは０、ｌまたは２であり；Ｂは−ＣＯＯＨ，そのア
ルカリ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキ
ルエステル、または−ＣＨｆ　ＯＨおよびその低級アル
キルエステルである。次の化合物が好ましい；エチル６
−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）
−エチニル］ニコチノエート；６−［２−（４，４−ジ
メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチン
酸； ６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）−
エチニル］ニコチン酸；および エチル６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イ
ル）−エチニル］ニコチノエート。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル
、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎ
ｃｅ）、第１７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍａｃ
ｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）に記
載されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉
末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）
として投与することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔的投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。
坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉的注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。
治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他
の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の
緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投
与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃度
は、症状によって様々であり、治療しようとする症状の
重さおよび治療に対する患者の感受性によって異なる。
従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃度を
決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮
膚病の治療においては、０゜００１〜５、好ましくは約
０．０１−１重量％の濃度の製剤が、治療に有効である
と考えられる。
全身的に投与する場合は、０．０１〜１００、好ましく
は約０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ体体重日日景が多くの
場合有効であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。
レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂ　ｏｕｔ
ｗｅｌ　ｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２１９６〜２
２０１］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリ
アミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ
（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリ
アミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわか
っている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の
過剰増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによ。
るＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサ
ーチ（１６６２〜１６７０．１９７５年）に記載の方法
に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、ＴＰＡに
よるＯＤＣ活性の誘導を阻害することがわかった。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）の
製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細書
に記載の条件はすべての化合物（’Ｔ　）に応用できる
ものであることを当業者は容易に認識するであろう。
ＸがＳである化合物（１）は次の反応式■のように合成
した： 反応式■ 化合物（Ｉ）　−〉同族体および誘導体反応式■中、Ｒ
は水素または低級アルキル、Ａは前記と同意義、ｎは０
〜５、およびＢはト■または保護された酸、アルコール
、アルデヒドもしくはケトンである。Ｘｏはハロゲン、
好ましくは■である。
Ｘが酸素である化合物（Ｉ）は、次の反応式■のように
合成した： 反応式■ 目 化合物（１）−一→同族体および誘導体反応式■中、Ｒ
，ｎ、ＡＳＢおよびＸｏは反応式■のものと同意義であ
る。
−Ｘ−が−Ｎ−である化合物（１）は、次の反応Ｒ゛ 式■のように合成した： 反応式■ 同族体および誘導体〈−化合物（１） 反応式■中、Ｒ，ｎＳＡ、ＢおよびＸ゛は反応式■のも
のと同意義であり、Ｒ３は水素または−ＣＯＣＲ，であ
る。
前記反応式中の各化合物の合成について以下に記載する
。
反応式■における反応条件は次の通りである。
まず、アセトン中で、チオフェノール（化合物ｌ）を、
はぼ等モル奄の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、
好ましくは水酸化ナトリウムで、還流しながら処理する
。１〜４時間、好ましくは２゜５時間還流した後、溶液
を、アセトンに溶解した等モル量の１−ブロモ−３−メ
チル−２−ブテン［化合物２、アルドリッチ（Ａ　Ｉｄ
ｒｉｃｈ）］で処理する。
約２日間還流を続けた後、溶液を室温程度の温度で更に
２４時間撹拌して、化合物３を得、これを既知の方法で
単離する。
前記のように合成した硫化物（化合物３）を、不活性ガ
ス雰囲気中、リン酸の存在下に五酸化リンで処理するこ
とによって閉環し、チオクロマン（化合物４）を得る。
最初に硫化物を、ベンゼン、トルエンなどのような不活
性溶媒に溶解し、次いで蟲リン酸の存在下に小過剰の五
酸化リンで処理する。アルゴンまたは窒素のような不活
性ガス雰囲気中で、溶液を撹拌しながら２４時間まで加
熱還流する。次いで、生成物を既知の方法で回収および
精製する。
ケトン（化合物５）は、塩化アルミニウムの存在下に、
チオクロマンを塩化アセチルで処理することによって得
られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸濁液を
、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−１０〜１０℃
）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素であ
ってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、塩化メ
チレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アルミニウ
ム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセチルを、滴下
漏斗または同様の装置から加える。チオクロマン物質に
対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩化アルミニ
ウムは１０モル％過剰使用する。反応は、１０〜５０℃
で０．５〜４時間撹拌することによって行う。室温で約
２時間反応を行うことが好ましい。次いで、水および／
または氷で反応を停止し、生成物を抽出し、蒸留または
他の適当な手段で更に精製する。
化合物６のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低温
で、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基に
よって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えば
ジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよう
にして生成するニジイソプロピルアミンを、テトラヒド
ロフランのような乾燥溶媒上混合し、次いでこれを不活
性ガス雰囲気中で〜７０〜−５０℃に冷却する。次いで
、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、
例えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混
合してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を得る
。
ケトン（化合物５）（少なくとも１０モル％過剰）を反
応溶媒に溶解し、ＬＤＡ混合物の温度に冷却し、ＬＤＡ
溶液に加える。短時間混合後、溶液を、約２０モル％過
剰のジアルキルクロロホスフェート、好ましくはジエチ
ルクロロホスフェートで処理する。次いで、反応溶液を
徐々に室温に戻す。次いで、この溶液を、別のリチウム
ジイソプロピルアミド溶液（不活性ガス、好ましくはア
ルゴンの雰囲気中、低温、例えば−７８℃で乾燥溶媒を
用いて調製したもの）に加える。その後、反応混合物を
、再び室温まで暖め、長時間、好ましくは１０〜２０時
間、最も好ましくは約１５時間撹拌する。
次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方法で回収す
る。
化合物７は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル型
の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エー
テル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラヒ
ドロフランを溶媒として使用し得る、。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物６の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約１０モル％過剰）を加える。この反応は、−１０
〜＋１０℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応
混合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶
解した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。こ
の混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し
、次いて温度を１０〜４０分かけて室温に上昇させる。
化合物７との反応に、保護された複素環化合物が必要で
ある場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトンま
たはアルデヒドから調製し得る。
このような出発物質（保護された酸、アルコール、アル
コールまたはケトン）は、市販されているか、または文
献に記載の方法により合成し得る。酸のエステル化は、
塩化チオニルの存在下に適当なアルコール溶液中で酸を
還流することによって行う。
２〜５時間還流することによって所望のエステルが得ら
れる。また、ジシクロへキンル力ルポジイミドおよびジ
メチルアミノピリジンの存在下に酸を適当なアルコール
と縮合させてもよい。エステルは、既知の方法で回収お
よび精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ（
Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリー（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）Ｊ、第２版、マツグロー−ヒル憂ブック社（
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
、８１Ｏ頁に記載の方法により容易に得られる。アルコ
ール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツクーミー
（ＭｃＯｍｉｅ）、プレナン・パブリジング・プレス（
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、
１９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔ　ｉｎｇＧｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｑｒｅｅ
ｎｅ）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に記載され
ているような既知の方法でそれぞれエーテルおよびエス
テル、アセタールまたはケタールを形成することによっ
て保護し得る。
化合物７との反応の前に複索環化合物のｎの値を高める
ためには（そのような化合物が市販されていない場合）
、Ｂが一〇〇ＯＨである複素環化合物をアルントーアイ
シュテルト反応条件下に連続的に処理して同族体化する
。次いで、このような酸を前記のような方法でエステル
化する。
チオクロマンと化合物（Ｉ［Ｉ）とを反応させるために
は、ハロー置換複素環化合物を乾燥反応溶媒に溶解する
。この複素環化合物は、化合物７のモル濃度にほぼ相当
する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラキ
ス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反応物質に対
して約５〜ｌＯモル％）の懸濁液に、約−１０〜＋１０
℃の温度で導入する。この混合物を、約１５分間撹拌す
る。この混合物に、予め調製しておいた化合物７の溶液
を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温で、約１
５〜２５時間撹拌する。次いで、酸によって反応を停止
し、既知の方法で生成物を分離および精製して化合物（
１）を得る。
Ｂが酸基である化合物（１）を、前記のようなアルシト
−アイシュテルト法による同族体化に付すことによって
も、ｎが１〜５の化合物を得ることができる。
式（１）で示される酸および塩は、対応するエステルか
ら容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化す
ることにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活
性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩基
（例えば水酸化カワウム）と共に、式（Ｉ）で示される
エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。
この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物
を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。
例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約
１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。こ
れらは、すべて約−１０〜＋１０６Ｃの低温で行う。得
られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌
する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例
えばベンゼンに溶解し、約θ℃に冷却し、濃水酸化アン
モニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹
拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手
段によって酸クロリドに変換し［マーチ、［゛アドバン
スト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マツグ
ロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲書、１１２４
頁］ことによって得られる。また、低温において、エス
テルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。
これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適
当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって
対応するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７
頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへ
キシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの
存在下に適当な酸と反応させることによってエステルに
変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート［コレイ（Ｃｏｒｅｙ、　
Ｅ、　Ｊ、）、シュミット（Ｓ　ｃｈｍｉｄｔ、　Ｇ　
、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ
、）、３９９．１９７９年］または塩化メチレン中のジ
メチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ（Ｏｍｕ
ｒａ。
Ｋ、）、スワーン（Ｓｗｅｒｎ、　Ｄ、）、テトラヘド
ロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８年、３４
．１６５１コを用いて、対応する１級アルコールから調
製することかできる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール試
薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによ
って調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、８１０
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
ＢがＨである化合物は、ハロゲンが■であることが好ま
しい対応するハロ複素環化合物から得られる。このハロ
複素環化合物を、反応式■に記載のようにエチニル塩化
亜鉛と反応させる。ＢがＨであるハロ置換複素環化合物
は、市販されているか、または文献に記載の方法により
調製し得る。
Ｘが酸素である化合物は、反応式■に示すように合成す
る。ホスフェート（化合物１０）は、ジフェニルクロロ
ホスフェートと、アルドリッヂから市販されているかま
たは当業者既知の方法で得られる対応する３−メチル−
３−ブテン−１−オールとから合成する。アルコール（
化合物９）を、好ましくは、約−１０〜１０℃の不活性
ガス雰囲気中、極性不活性溶媒中の約１０％過剰のピリ
ジンに溶解する。次いで、この溶液を、不活性ガス雰囲
気中、はぼ等量の反応溶媒中の冷ジフェニルクロロホス
フェート溶液に滴下する。ジフェニルクロロホスフェー
トはアルコールに対して約２〜５モル過剰の量で使用す
る。雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活性ガスであっ
てよい。この混合物を、１〜５時間、好ましくは約３時
間加熱還流して反応させる。次いで、生成物を従来の方
法で回収する。
前記のようにして得られたジフェニルホスフェートエス
テル（化合物１０）を、フェノールまたは３−メチルフ
ェノールと反応させて、化合物！１を得る。例えば、ア
ルゴン雰囲気中、−１０〜ＩＯ°Ｃに冷却した塩化スズ
の入ったフラスコにフェノールを加える。低温で約１５
分間ないし１時間よく混合した後、ホスフェートを低温
で加える。
いずれの工程も、アルゴンまたは窒素のような不活性ガ
ス雰囲気中で行う。ホスフェートの添加完了後、室温程
度の温度で２４時間まで混合物を撹拌する。次いで、ア
ルカリ金属塩基冷水溶液などで反応を停止する。抽出お
よび他の従来の方法により、生成物を回収する。
次いで、反応式■の場合と同様の方法で、化合物ＩＩを
アセチル化し、アセチレン、次いでアルキニル塩化亜鉛
塩に変換し、適当な複索環化合物と反応させる。
Ｘが窒素であるテトラヒドロキノリン化合物は、部分的
には、欧州特許出願第０１３０７９５号に記載の方法に
より合成する。まず、３−メチルクロトニルクロリドを
アニリンと反応させてアミドを得る。次いで、このアミ
ドを、溶媒不存在下に塩化アルミニウムを用いて閉環す
る。水素化リチウムアルミニウムまたは他の同様の許容
し得る還元剤を用いて、化合物１９を、好ましくはジエ
チルエーテルのような不活性溶媒中で還元する。次いで
、ピリジンのような極性溶媒中の塩化アセチルを用いて
アミンをアセチル化する。次いで、保護されたアミンを
塩化アルミニウムの存在下にアセチル化する。次いで、
塩基による加水分解によって、窒素原子上のアセチル基
を除去してよい。次いで、反応式■の場合と同様の方法
で、アセチル化化合物を、アセチレンおよびＺｎＣｌ２
塩に変換する。この塩を適当な化合物（Ｉ［Ｉ）と反応
させて、化合物（【）を得る。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を制限するものではない。
［実施例］ 実施例１ フェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフィド アセトン１００ｘ９中のチオフェノール１４，９Ｈｇ（
１３５，３２４ｍｍｏｆ２）およびＮａＯＨ５，５ｇ（
１３７、５ｍｍｏ１２）の混合物を２．５時間加熱還流
し、アセトン２０ｘＱ中の１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテン２０ｇ（１３４、１９ｍｍｏＱ）の溶液を滴下
した。この溶液を４０時間還流し、室温で２４時間撹拌
した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、エーテル
３ｘ５０ｉｆ２で抽出した。エーテル抽出物を合し、５
％ＮａＯＨ溶液３×３０村、水、飽和ＮａＣｌ２溶液で
洗い、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥した。次いで、溶媒を減圧除去
し、残渣を原管蒸留（８０℃、０゜７５ｍｍＨｇ）によ
って更に精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：　δ１．５７（３Ｈ，ｓ）、
１゜６９（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｄＳＪ　〜７
．７Ｈｚ）、５．２９（Ｉ　Ｈ１ｔＳＪ〜７．７Ｈｚ）
、７．１４（ＩＨＳｔ、Ｊ　〜７．０Ｈｚ）、７．２４
（２Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ
％Ｊ　〜７．０Ｈｚ）。
実施例２ ４．４−ジメチルチオクロマン ベンゼン１６０峠中のフェニル３−メチルブタ−２−エ
ニルスルフィド（実施例１より）１５．４８ｇ（８６，
８２４ｍｍｏＱ）の溶液に、五酸化リン１２゜６ｇ（８
８，７６７ｍｍｏｆ２）および８５％リン酸１１Ｊ＋１
２を連続して加えた。この溶液を、アルゴン雰囲気中、
激しく撹拌しながら２０時間還流した後、室温に冷却し
た。上清である有機相をデカントし、シロップ状残渣を
エーテル３Ｘ５０ｘｆ２で抽出した。
有機フラクションを合し、水、飽和Ｎ　ａＨＣＯａおよ
び飽和ＮａＣｌ２溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を原管蒸留（８０℃、０゜５ｍ
ｍＨｇ）により精製して、淡黄色油状物として標記化合
物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤｃＱ３）：　δ１．３０　（６Ｈ，ｓ）、
ｌ。
９０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．００（２
Ｈ，ｍ）、６．９６〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．０４
〜７．０７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３３（Ｉ　
Ｈ，ｍ）。
この方法により、以下のような７位アルキル同族体を合
成し得る： ４．４．７−ドリメチルチオクロマン；４．４−ジメチ
ル−７−エチルチオクロマン；４．４−ジメチル−７−
ブロピルチオクロマン；４．４−ジメチル−７−プチル
チオクロマン：および ４．４−ジメチル−７−へキシルチオクロマン。
実施例３ ４．４−ジメチル−６−アセチルチオクロマンベンゼン
６５Ｊ！（２中の４．４−ジメチルチオクロマン（実施
例２より）１４．３ｇ（８０，２１ｍｍｏｆ２）および
塩化アセチル６．７６ｇ（８６，１２ｍｍｏのの溶液を
水浴中で冷却し、塩化スズ２６．７１２ｇ（１０２、５
４ｍｍｏｆ２）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹
拌し、水６５酎および濃塩酸３３村で処理し、０．５時
間加熱還流した。室温に冷却後、有機相を分離し、水相
をベンゼン５ｘ５０ＭＱで抽出した。回収した有機フラ
クションを合し、５％炭酸ナトリウム溶液、水、飽和Ｎ
、ａ　Ｃ（ｌ溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥した。溶媒
を減圧除去後、残渣をフラッソユクロマトグラフィー（
シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）および原管蒸留（
１５０℃、０　、７　ｍｍＨｇ）により精製して、淡黄
色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ１．３５（６Ｈ，ｓ）
、１゜９２〜１９８（２ＨＳｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ
）、３゜０２〜３．０８（２ＨＳｍ）、７．１３（ＩＨ
ｌｄ、　　Ｊ〜８　、６　Ｈｚ）、７．５８（Ｉ　ＨＳ
ｄｄＳ　Ｊ〜８．６Ｈｚ。
２Ｈｚ）、７．９９（Ｉ　Ｈ，ｄｌ　Ｊ〜２Ｈｚ）。
実施例２において調製したいずれの化合物を用いても、
この方法により、６−アセチル化合物を合成することが
できる。
実施例４ ４．４−ジメチル−６−ニチニルチオクロマン乾燥テト
ラヒドロフラン３０村中のジイソプロピルアミン１．４
４１ｇ（１４，２４０５ｍｍｏ＆）の溶液に、アルゴン
雰囲気中、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム９Ｉ！！（！（１４，４ｍｍｏ（１）を滴下
した。この溶液を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥テトラ
ヒドロフランＳｉＣ中の４．４−ジメチル−６−アセチ
ルチオクロマン２．９５ｇ（１３、３８９’ｍｍｏ１２
）の溶液を滴下した。混合物を一７８℃で１時間撹拌し
、ジエチルクロロホスフェート２．５０７ｇ（１４，５
３ｍｍｏ１２）で処理し、室温にして３．７５時間撹拌
した。次いで、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン６
０ｘ（ｌ中のリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプ
ロピルアミン２゜８８２ｇ（２８，４８１ｍｍｏ１２）
およびヘキサン中の１゜６Ｍｎ−ブチルリチウム１８　
ｘＱｃ２８　、８　ｍｍｏＱ）を用いて調製したちのコ
の溶液に、前記溶液を両頭針によって移した。冷却浴を
取り除き、溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで水で反
応を停止し、３Ｎ−塩酸でｐＨ１とした。混合物を室温
で１２時間撹拌し、水６５１１ｇおよび濃塩酸３３村で
処理し、０．５時間加熱還流した。室温に冷却後、有機
相を分離し、水相をベンゼン５×５０１１Ｑで抽出した
。回収した有機フラクションを合し、５％炭酸ナトリウ
ム溶液、水、飽和ＮａＣｌ２溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）
および原管蒸留（１５０℃、０　、７　ｍｍＨｇ）によ
って精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｏｆ２．）：　δ１．３５（６Ｈ１ｓ）
、１゜９２〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，
ｓ）、３゜０２〜３．０８（２ＨＳｍ）、７．１３（Ｉ
Ｈ，ｄＳＪ〜８．６Ｈｚ）、７．５８（ＩＨ，ｄｄＳ　
Ｊ　〜８．６Ｈｚ。
２Ｈｚ）、７．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜２Ｈｚ）。
実施例３において調製したいずれのアセチル基含有化合
物も、本実施例と同様の方法により、対応するエチニル
同族体に変換し得る。
実施例５ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン２００ｍ１２中の、６−クロロニコチン酸
１５．７５ｇ（０，１ｍｏ＆）、エタノール６．９ｇ（
０、１５ｍｏｆ２）、ジシクロへキシルカルボジイミド
２２．７ｇ（０，１１１１１０１２）およびジメチルア
ミノピリジン３．７ｇの混合物を、２時間加熱還流した
。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、低融点白色固体として
標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ＜！＋）：　δ１．４４（３Ｈ，ｔ、
Ｊ〜６．２Ｈｚ）、４．４４（２ＨＳｑＳＪ　〜４．４
Ｈｚ）、７．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ）、８．
２７（ＩＨ。
ｄｄ、　Ｊ　〜８．１Ｈｚ、　３Ｈｚ）、９．０２（Ｉ
）（、ｄ、Ｊ〜３Ｈｚ）。
同様の方法で他のハロー置換酸をエステル化して、以下
のような化合物を合成し得る：エチル２−（２−クロロ
ピリグ−５−イル）アセテート； エチル５−（２−クロロピリグー５−イル）ペンタノエ
ート： エチル２−（２−ヨードフラー５−イル）アセテート； エチル５−（２−ヨードフラー５−イル）ペンタノエー
ト； エチル２−（２−ヨートチエン−５−イル）アセテート
： エチル５−（２−ヨートチエン−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテ
ート： エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタ
ノエート；および 対応するクロロ−１または他のハロー置換ピリミジニル
またはピラジニル化合物の同様のエステル。
実施例６ エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６
−イル）エチニル］ニコチノエート用いる反応器を減圧
下に炎熱乾燥し、すべての操作を無酸素アルゴンまたは
窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラヒドロフランＪｍＱ
中の、４．４−ジメチル−６−エチニルチオクロマン４
６５．７ｍｇ（２，３０１９ｍｍｏｆ２）の０℃の溶液
に、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム１　、５
　ｘｉ２（２、４ｍｍｏ□を滴下した。この混合物をＯ
′Ｃで１０分間および室温で１０分間撹拌し、再び０°
Ｃに冷却し、乾燥テトラヒドロフラン４ｔｐ、Ｑ中の溶
融塩化亜鉛３３０ｍｇ（２，４２１５ｍｍｏρ）の溶液
を両頭針で加えた。
その後、溶液を０℃で３０分間および室温で１０分間撹
拌した。乾燥テトラヒドロフラン４叶中のエチル６−ク
ロロニコチノエート（実施例５より）４２６．３＋ｎｇ
（２，２９６７ｍｍｏσ）の溶液を、乾燥テトラヒドロ
フラン４ｒｔｔｒｌ中のテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム４３０　ｍｇ（０、３７ｍｍｏＱ）の懸
蜀液に両頭針で移し、室温で１０分間撹拌し、前記のよ
うに調製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水１００＋ｙ（７
で反応を停止した。生成物をエーテル３ｘ７５ｘｆ２で
抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ（２溶液
で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ；ヘキサン９５％酢酸エチル）およびＨＰ
ＬＣ（ファツトマン・パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　
Ｐａｒｔｉｓｉｌ）Ｍ−９１０１５０；ヘキサン中４％
酢酸エチル）によって精製して、白色固体として標記化
合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：　δ１．３６（６Ｈ，ｓ）
、１゜４５（３ＨＳｔＳＪ　〜７Ｈｚ）、１．９６〜２
．００（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．０９（２Ｈ，ｍ）
、４．４５（２Ｉ（、ｑ、Ｊ〜７Ｈｚ）、７．１１（Ｉ
　Ｈ，ｄＳＪ　〜８゜４Ｈｚ）、７．２９（ＩＨＳｄｄ
ＳＪ〜８．４Ｈｚ、２゜２Ｈｚ）、７．５９（ＩＨＸｄ
ＳＪ　〜７．８Ｈｚ）、７゜６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜２．
２Ｈｚ）、８．３０（ＩＨ。
ｄｄ、　Ｊ　〜７．８Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、９．２２（
Ｉ　Ｈ，ｄ。
Ｊ〜２．３Ｈｚ）。
実施例４において調製した他の適当なエチニルチオクロ
マンおよび実施例５において調製した他の適当なハロー
置換複素環エステルを用いても、同様の方法で以下の化
合物を合成し得る：エチル６−［２−（４，４，７−ト
リメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノ
エート；エチル６−［２−（４，４−ジメチル−７−エ
チルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエー
ト； エチル６−［２−（４，４−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（４，４−ジメチル−７−ベキジルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル［２−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリグー５−イル］アセテート； エチル［２−（（４，４，７−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル）ビリダー５−イル］アセテート
； エチル［２−（（４，４−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］アセ
テート； エチル［２−（（４，４−ジメチル−７−ベキジチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ビリグー５−イル］アセ
テート； エチル３−［２−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］プロピオネー
ト； エチル３−［２−（（４，４，７−トリメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イルコプロピ
オネート； エチル３−［２−（（４，４−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ビリグー５−イル］
プロピオネート； エチル３−［２−（（４，４−ジメチル−７−ベキジル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル
コプロピオネート； エチル５−［２−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリグー５−イルコベンタノエー
ト； エチル５−［２−（（４，４，７−）ジメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル）ビリグー５−イルｊペンタ
ノエート； エチル５−［２−（（４，４−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］
ペンタノエート； エチル５−［２−（（４，４−ジメチル−７−ヘキンル
ヂオクロマンー６−イル）エチニル）ピリグー５−イル
］ペンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）フラー２−イル］アセテート；エチル
［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）フラー２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７、−エチルチ才
クロマン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−ベキジルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）フラー２−イル］ペンタノエート
； エチル５−［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル）フラー２−イルコペンタノ
エート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］
ペンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）チェシー２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル）チェノ−２−イルコアセテート
； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６〜イル）エチニル）チェシー２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−ベキジルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］ア
セテート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）チェシー２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（４，４，７−）リメチルヂオクロ
マン−６−イル）エチニル）チェシー２−イルコ。
ペンタノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル
コベンタノエート； エチル［６−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート： エチル［６−（（４，４，７−）ツメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル〕アセテ
ート； エチル［６−（（４，４−ジメヂルー７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
アセテート； エチル［６−（（４，４−ジメチル−７−へキシルチオ
クロマン−〇−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル
コアセテート； エチル５−［６−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノ
エート： エチル５−［６−（（４，４，７−トリメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペ
ンタノエート： エチル５−［６−（（４，４−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［６−（（４，４−ジメチル−７−ベキジル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−
イル］ペンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イルコアセテ
ート； エチル［５−（（４，４−ジメヂル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イルコ
アセテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−ベキジルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル
］アセテート： エチル５−［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロ
マン−６〜イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−二チルチ
オクロマンー６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−
イル］ペンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４，７−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコアセテー
ト： エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコア
セテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］
アセテート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエ
ート； エチル５−［５−（（４，４，７−）ツメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−二チルチ
オクロマンー６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル
コベンタノエート：および エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−ベキジル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イ
ル］ペンタノエート。
実施例７ ジフエニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェ
ート テトラヒドロフラン１００ｍＩ２中の３−メチル−３−
ブテン−１−オール（アルドリッチ）Ｉ　２．２ｇ（１
４１，６５ｍｍｏ１２）およびピリジン１１．９ｇ（１
５０、４４ｍｍｏｆ２）の水冷溶液に、テトラヒドロフ
ラン１００ｏ２中のジフェニルクロロホスフェート３８
゜５ｇ（１４３，２１ｍｍｏｆ２）の溶液をアルゴン雰
囲気中で滴下した。混合物を３時間加熱還流し、次いで
冷却および濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテ
ル／ヘキサン（１：Ｉ）４００ｘＱに溶解し、水２Ｘ２
００ｍ（、飽和ＮａＣＱ７５ｍ（溶液で洗い、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、淡黄色油状物
として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ１．６９（３Ｈ，９）
、２゜３７（２Ｈ，ｔＳＪ　〜７Ｈｚ）、４．３２（２
Ｈ，ｑ。
Ｊ〜７Ｈ２）、４．７２（ＩＨ，９）、４．８０（ＩＨ
。
Ｏ）、７．１０〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）。
実施例８ ４．４−ジメチルクロマン アルゴン雰囲気中、塩化スズ３４．９５ｇ（０，１３４
ｍｏ＋２）の入った水冷乾燥フラスコに、フェノール６
３．０ｇ（０，６６９ｍｏＱ）を素早く加えた。混合物
を０℃で０．５時間撹拌し、ジフェニル３−メチル−３
−ブテン−１−イルホスフェート４３゜０ｇ（０、Ｉ　
３５ｍｏｆ２）および次いで二硫化炭素５ｉ（２で処理
した。混合物を室温で２１時間撹拌し、氷７００ｇおよ
び１．５　Ｎ−ＮａＯＨ１１２に注いで反応を停止した
。混合物をエーテルｌＸ６００ｍ９お上び２Ｘ３００ｄ
で抽出した。合したエーテルフラクションを、２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ，飽和ＮａＣ（で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ヘキサン９２％エーテル）によって精
製して、無色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｂ）：　δ１．３４（６Ｈ，９）、
ｌ。
８０〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２０（２
Ｈ，ｍ）、６．８０（ＩＨ，ｄｄＳＪ　〜８．ＩＨｚ、
１゜５Ｈｚ）、　６．８　７（Ｉ　　Ｈ，ｔｄ、　　Ｊ
　〜８．ｌＨｚ、Ｉ。
５Ｈｚ）、７．０７（Ｉ　Ｈ，ｔｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ、
１゜５Ｈｚ）、７．２６（ＩＨＳｄｄ、Ｊ　〜８．ｌＨ
ｚ、１゜５Ｈｚ）。
この方法により、３−アルキルフェノールを用いた場合
は、以下のような対応する７−アルキルクロマン化合物
が得られる： ４．４．７４リメチルク口マン； ４．４−ジメチル−７−エチルクロマン；４．４−ジメ
チル−７−ブロビルクロマン；４．４−ジメチル−７−
プチルクロマン；４．４−ジメチル−７−ペンチルクロ
マン；および ４．４−ジメチル−７−へキシルクロマン。
実施例９ ４．４−ジメチル−６−アセチルクロマンニトロメタン
７０ｔｎ（ｌ中の４．４−ジメチルクロマン７．９４ｇ
（４８，９４２５ｍｍｏ！２）の撹拌した溶液に、アル
ゴン雰囲気中、塩化アセチル４．０ｇ（５０、９６ｍｍ
ｏＱ）および次いで塩化アルミニウム６゜８　ｇ（５１
ｍｍｏｃ）を加えた。これを室温で５．５時間撹拌し、
次いで水浴内で冷却し、６Ｎ塩酸７０１ｔＱをゆっくり
と加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、エ
ーテル１００ｉ（で処理し、有機相を分離した。有機相
を、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓおよび飽和ＮａＣＱ溶液
で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、た。
溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチル）により精製
した。次いで、原管蒸留（９５〜１００°Ｃ；　０　、
１５ｍｍＨｇ）を行い、無色油状物として標記化合物を
得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）　：　δ１．４０（６Ｈ
Ｓ９）、１゜９５〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．５８（
３Ｈ，９）、４．２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、６．８
３（ＩＨＳｄ。
Ｊ〜８．０Ｈｚ）、７．６２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　〜
８．０Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
Ｊ　〜１．５Ｈの。
実施例８において調製したいずれの化合物を用いても、
同様の方法により、以下のような化合物を合成し得る： ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−メチルクロマン
； ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−エチルクロマン
； ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−ブロピルクロマ
ン； ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−プチルクロマン
； ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−ペンチルクロマ
ン；および ４．４−ジメチル−６−アセチル−７−へキシルクロマ
ン。
実施例１Ｏ ・１．４−ジメチル−６−ニチニルクロマン乾燥テトラ
ヒドロフラン４０酎中のジイソプロピルアミン２．４７
ｇ（２４，４１ｍｍｏＱ）の溶液に、アルゴン雰囲気中
、−７８℃で、ヘキサン中の１゜６Ｍｎ−ブチルリチウ
ムＩ　５．２ｉ（！（２４，３２ｍｍｏν）を滴下した
。混合物を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥テトラヒドロ
フラン４ｉＣ中の４．４−ジメチル−６−アセチルクロ
マン４．９８ｇ（２４゜３８　ｍｍｏｃ）の溶液を滴下
した。溶液を一７８℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロ
ホスフェート４゜２ｇ（２４，３６ｍｍｏので処理した
。冷却浴を除去し、混合物を室温で２，７５時間撹拌し
た。次いで、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン８０
１１Ｑ中のリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロ
ピルアミン４．９５ｇ（４８，９２ｍｍｏρ）およびヘ
キサン中の１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム３０．５ＲＱ
（４８゜８　ｍｍｏｆ２）を用いて調製したちのコの溶
液に、前記溶液を両頭針によって移した。冷却浴を取り
除き、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水５０ｘ
Ｑおよび３Ｎ塩酸２５ＪＩ７２で反応を停止した。混合
物をペンタン２Ｘ１００次Ｑおよび３ｘ５０ｚｆ２で抽
出し、合した有機フラクションを、３Ｎ塩酸、水、飽和
Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０％酢
酸エチル）および味蕾蒸留（７０℃、０．３５　ｍｍＨ
ｇ）によって精製して、無色結晶固体として（票記化合
物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ１．３３（６Ｈ，ｓ）
、１゜８　１＝１．８　６（２Ｈ，ｍ）、　　３．００
（ＩＩ−（、Ｓ）、　　４　。
１９〜４．２４（２ＨＳ、ｍ）、６．７５（Ｉ　ＨＳｄ
、　Ｊ〜８．５Ｈｚ）、７．２２（ＩＨＳｄｄ、Ｊ　〜
８．５Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、７．４４（ＩＨ，ｄＳＪ　
〜２．３Ｈｚ）。
実施例９において調製したいずれの６−アセチル化合物
も、本実施例と同様の方法により、対応する６−エチニ
ル同族体に変換し得る。
実施例１１ エチル６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４酎中の、４．４−ジメチル−６−エチニ
ルクロマン５０９．４ｍｇ（２゜７４　ｍｍｏ（２）の
０℃の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム１．７２ｘ（（２，７５ｍｍｏ□を滴下した。この混
合物を０℃で３０分間および室温で１５分間撹拌し、再
び０°Ｃに冷却し、乾燥テトラヒドロフラン５ｘｆ２中
の溶融塩化亜鉛３８０ｍｇ（’２　、７９　ｍｍｏｆ２
）の溶液を両頭針で加えた。得られた溶液を、０℃で１
時間および室温で１５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロ
フラン４酎中のエチル６−クロロニコチノエート６２８
．６ｍｇ（２，７４ｍｍｏｆりの溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフランＳＪｉ中のテトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム３８０ｍｇ（０，３３ｍｍｏρ）の懸濁液
に両頭針で移し、室温で１５分間撹拌し、前記のように
調製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。混合
物を室温で２０時間撹拌し、水および３Ｎ塩酸３０ｍＱ
で反応を停止した。混合物をエーテル３Ｘ７５３１ｆ２
で抽出し、エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＨＣＯ０お
よび飽和ＮａＣρ溶液で連続して洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ０４
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチ
ル）によって更に精製して、黄色固体として標記化合物
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣρ、）：　　　６１．３６（６Ｈ１Ｓ）
、　　１　。
４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７．１Ｈｚ）、１．８３〜１．
８７（２ＨＳｍ）、４．２２〜４．２６（２ＨＳｍ）、
４゜４４（２Ｈ，ｑ％　　Ｊ　　〜　７．１Ｈｚ）、　
　６．８　０（Ｉ　　ＨＳ　　ｄ、Ｊ〜７．６Ｈｚ）、
７．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　〜８．９Ｈｚ）、７．５８（
ｌＨ，ｄ、Ｊ〜７．６Ｈｚ）、７．６０（ＩＨＳ９）、
８．２８（ＩＨｌｄ、Ｊ〜８．９Ｈｚ）、９゜２１（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
適当な前駆体を用いて、この方法により、以下のような
化合物を合成し得る： エチル６−［２−（４，４，７−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル］ニコチノエート：エチル６−［２
−（４，４−ジメチル−７−二チルク口マン−６−イル
）エチニル］ニコチノエート；エチル６−［２−（４，
４−ジメチル−７−プロピルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（４，４−ジメチル−７−へキシルク
ロマン−６−イル）エチニルコニコチノエート： エチル［２〜（（４，４−ジメチルクロマン−６−イル
）エチニル）ビリグー５−イル］アセテート；エチル［
２〜（（４，４，７−トリメチルクロマン−６−イル）
エチニル）ピリグー５−イル］アセテート； エチル［２〜（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］アセテー
ト； エチル［２−（（４，４−ジメチル−７−ベキジクロマ
ン−６−イル）エチニル）ビリグー５−イル］アセテー
ト； エチル３−［２−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリグー５−イル］プロピオネート； エチル３−［２−（（４，４，７−トリメチルクロマン
−６−イル）エチニル）ビリグー５−イル］プロピオネ
ート； エチル３−［２−（（４，４−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］プロ
ピオネート； エチル３−［２−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イル］プ
ロピオネート； エチル５−［２−（（４，４−ジメチルクロマン−〇−
イル）エチニル）ピリグー５−イル］ペンタノエート； エチル５−［２−（（４，４，７−トリメデルクロマン
−６−イル）エチニル）ピリグー５−イルコペンタノエ
ート； エチル５−［２−（（４，４−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ビリグー５−イル］ペン
タノエート： エチル５−［２−（（４，４−ジメチル−７−ベキジル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリグー５−イルコペ
ンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−イル
）エチニル）フラー２−イル］アセテート；エチル［５
−（（４，４，７−トリメチルクロマン−６−イル）エ
チニル）フラー２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］アセテート
； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］アセテー
ト； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）フラー２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（４，４，７−トリメチルクロマン
−６−イル）エチニル）フラー２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−二チルク
ロマンー６−イル）エチニル）フラー２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）フラー２−イル］ペン
タノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−イル
）エチニル）チェシー２−イル］アセテート；エチル［
５−（（４，４，７−）ジメチルクロマン−６−イル）
エチニル）チェシー２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）チェシー２−イルコアセテ
ート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）チェノ−２−イルコペンタノエート； エチル５−［５−（（４，４，７−４リメチルクロマン
−６−イル）エチニル）ヂエンー２−イル］ペンタノエ
ート： エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）チェシー２−イル］ペ
ンタノエート； エチル［６−（（４，４−ジメチルクロマン−６−イル
）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； ｚチル［６−（（４，４，７−トリメチルクロマン−６
−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
： エチル［６−（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセ
テート； エチル［６−（（４，４−ジメチル−７−へキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ア
セテート； エチル５−［６−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−１−６　　（（４，４，７−トリメチルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［６−（（４，４−ジメヂル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イルコ
ペンタノエート； エチル５−［６−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル
］ペンタノエート： エチル［５−（（４，４−ジメチルクロマン−〇−イル
）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４，７−トリメチルクロマン−６
−イル）エチニル）ピリミジン−２−イルコア。
セテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ア
セテート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（４，４，７−トリメチルクロマン
−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イルコペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−口５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル
］ペンタノエート； エチル［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−イル
）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート；エチル
［５−（（４，４，７−トリメチルクロマン−６−イル
）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコアセテ
ート； エチル［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
： エチル５−［５−（（４，４，７−トリメチルクロマン
−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノ
エート： エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコペ
ンタノエート；および エチル５−［５−（（４，４−ジメチル−７−へキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコ
ペンタノエート。
実施例１２ ６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガスを
吹き込んだ。エタノール２ｙ１２中のエチル６−［２−
（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エチニル］ニ
コチノエートＩ　Ｏ１，１ｍｇ（０，３０ｍｍｏｆ２）
の溶液に、エタノールおよび水中の１．８１Ｍ水酸化カ
リウム溶液０　、７　ｉｃ（１、２７ｍｍｏＱ）を加え
た。この混合物を室温で６０時間撹拌後、溶媒を減圧除
去した。残渣を水２５ｇ１２に溶解し、エーテル２５村
で抽出した。水相を氷酢酸で酸性とし、エーテル４Ｘ５
０ｍ（で抽出した。エーテル抽出物を合し、水、飽和Ｎ
ａＣＱ溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧
除去して標記化合物を得た。
ＮＭＲ（（ＣＤＪｔＣＯ）　δ１、．４０　（６Ｈ，ｓ
）、１．８８〜１．９２（２ＨＳｍ）、４．２６〜４．
３０（２Ｈ１ｍ）、６．８２（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　〜８．
７Ｈｚ）、７．３７（］　Ｈ，ｄｄ％Ｊ　〜７．６Ｈｚ
、２．２Ｈｚ）、７．６２（ｌＨ，９）、７．６３（ｌ
Ｈ，ｄＳＪ　〜８゜７Ｈｚ）、８．３７（Ｉ　ＨＳｄｄ
、Ｊ　〜７．６Ｈｚ、２゜２　Ｈジ）、９．２７（ＩＨ
ｌｄＳ　Ｊ〜２．２Ｈｚ）。
同様の方法で、エチル６−［２−（４，４−ジメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエートから
６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル
）エチニル」ニコチン酸を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣぐ。（ＣＤ３）、Ｃｏ）：　δ１．３７
（６Ｈ，９）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ
，ｍ）、７．１０（ｌ　Ｈ，ｄＳ　Ｊ　〜８．１Ｈｚ）
、７．２８（ＩＨ。
ｄｄＳＪ〜８．ＩＨｚ、２．１Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ
。
ｄｄ、　Ｊ〜７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．６５（Ｉ
　Ｈｌｄ。
Ｊ〜７．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、９．２４（ＬＨ，ｍ）
。
実施例６および実施例１１において調製したいずれのエ
ステルも、同様の方法で、対応する酸に変換し得る。
実施例１３ ２−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニルクー５−ヒドロキンメチルビリジン２５０ｘＱ三
つロフラスコに、撹拌機、滴下病斗、窒素導入口および
温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエチルエーテ
ル３０ｍＱ中の水素化リチウムアルミニウム３７９．５
ｍｇ（ｌ　Ｏｍｍｏ＆）の溶液を入れた。この溶液を、
窒素雰囲気中、−６５℃に冷却し、乾燥エーテル１５ｍ
１２中のエチル６−［２−（４，４−ジメチルクロマン
−６−イル）エチニル］ニコチノエート３．２３４３ｇ
（１０ｍｍｏＱ）の溶液を、温度が一６０℃を越えない
ような速度で滴下した。混合物を、−３０℃で１時間撹
拌し、次いで、酢酸エチル３００　ｍｇ（３、４ｍｍｏ
ｆ２）を加えて、過剰の水素化物を分解した。次いで、
飽和塩化アンモニウム溶液３ｘｄを加えて反応混合物を
加水分解し、温度を室温に戻した。次いで、混合物を濾
過し、残渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下
に濃縮した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって
残渣を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法により、本発明の酸またはエステルを対応す
る１級アルコールに変換し得る。
実施例１４ ２−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニルクー５−アセトキシメチルピリジン塩化メチレン
１５０１ｇ中の、４．４−ジメチル゛−６−［２−（５
−ヒドロキシメチルピリダー２−　−イル）エチニルコ
クロマン２．８１ｇ（１０ｍｍｏｆ２）、氷酢酸６００
　Ｂ（１０ｍｍｏＩ２）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２．０６ｇ（ｌ　Ｏｆｆｉｍｏ１２）および４−ジ
メチルアミノピリジン４６０ｍｇ（３，７６５ｍｍｏｆ
２）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。次いで、反応
混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン５０１１ｉ２で洗
った。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよ
び再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法で、本発明のアルコールをエステル化し得る
。
実施例１５ ２−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−ピリジンー５−カルボキシアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の均
圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチレ
ン２５ｍＱ中の、蒸留したばかりの塩化オキサリルＩ　
、３９６ｇ（１１ｍｍｏｆ２）の溶液を入れた。この溶
液を、−６０℃に冷却し、塩化メチレン５ｘｉｊ中のツ
メチルスルホキシド（水素化カルシウムから蒸留用、　
８７５　ｇ（２４ｍｍｏＱ）の溶液を５分間にわたって
滴下した。反応混合物を、−６０℃で更に１０分間撹拌
した。塩化メチレン１０ｍＱ中の４，４−ジメチル−６
−［２−（５−ヒドロキシメチルピリグー２−イル）エ
チニルコクロマン２．８１ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｆ２）の溶
液を、５分間にわたって反応混合物に加えた。混合物を
更に１５分間撹拌し、トリエチルアミン５．０６ｇ（５
０ｍｍｏｆ２）で処理した。次いで、冷却浴を取り除き
、混合物を室温に戻した。水３０峠を混合物に加え、更
に１０分間撹拌した。有機相を分離し、塩化メチレン２
０ｘＱで水相を抽出した。有機相を合し、希ＨＣｌ２、
水および希ＮａｔＣＯａ溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマ
トグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標
記化合物を得た。
本発明のいずれの１級アルコールも、本実施例と同様の
方法により、酸化して対応するアルデヒドに変換するこ
とができる。
実施例１６ ２−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および乾
燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三つ
ロフラスコに、エーテル中の３Ｍエチルマグネシウムプ
ロミド溶液４　Ｊ！＋２（１２ｍｍｏ□を入れた。フラ
スコを水浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エー
テルｌＯ村中の２−　［２−（４，４−ジメチルクロマ
ン−６−イル）エヂニル］ピリジンー５−カルボキンア
ルデヒド２　、８　ｇ（１０ｍｍｏ（）の溶液をゆっく
りと加えた。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を３時
間加熱還流した。
混合物を氷−塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶
液５１１２を加えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過
し、残渣をエーテル２ｘｌＯｘ（２で洗った。
次いで、エーテル溶液を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾
燥し、エーテルを減圧下に除去した。クロマトグラフィ
ーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を
得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドを用いても、同様の方
法により対応する２級アルコールを得ることができる。
実施例１５と同様の方法で、前記２級アルコールを対応
するケトンに変換することができる。
実施例１７ ２−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−ジメトキシメチルビリジン丸底フラスコ
に、乾燥チューブで保護された還流冷却器およびディー
ンースターク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ）装置を取り付
けた。フラスコに、２−［２−（４゜４−ジメチルクロ
マン−６−イル）エチニルクーピリジンー５−カルボキ
シアルデヒド３．３５ｇ（１２ｍｍｏＩ２）、無水メタ
ノール４．８０ｍｇ（１５ｍｍｏＩ２）、ｐ−トルエン
スルホン酸−水和物２ｍｇおよび無水ベンゼン１Ｏｏ２
の混合物を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、はぼ理
論量の水をディーンースタークトラップに回収した。反
応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液
５雇および水２×５靜で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ク
ロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して
、標記化合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用いて
も、同様の方法により、対応するアセタールまたはケタ
ールを得ることができる。
実施例１８ 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）；Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
    たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子
    数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導され
    るそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミドであ
    るか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
    素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
    素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
    息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
    あるか、または −ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＨ＿３、
    ｍは０〜４である。）、またはその低級アルキルケター
    ル誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 ２、ＸがＳ、Ｒが水素、Ａがピリジルまたはチエニル、
    およびｎが０、１または２である第１項記載の化合物。 ３、Ａがピリジル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学的
    に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである第
    ２項記載の化合物。 ４、エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン
    −６−イル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的
    に許容し得るその塩である第３項記載の化合物。 ５、６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−
    イル）−エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得
    るその塩である第３項記載の化合物。 ６、Ｂが水素である第２項記載の化合物。 ７、Ｂが−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテルもしくはエ
    ステル誘導体である第２項記載の化合物。 ８、Ｂが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である第
    ２項記載の化合物。 ９、Ｂが−ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｍＣ
    Ｈ＿３、ｍは０〜４である。）またはそのケタール誘導
    体である第２項記載の化合物。 １０、ＸがＯ、Ｒが水素、Ａがピリジルまたはチエニル
    、およびｎが０、１または２である第１項記載の化合物
    。 １１、Ａがピリジル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学
    的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである
    第１０項記載の化合物。 １２、６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イ
    ル）−エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得る
    その塩である第１１項記載の化合物。 １３、エチル６−［２−（４，４−ジメチルクロマン−
    ６−イル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的に
    許容し得るその塩である第１１項記載の化合物。 １４、Ｂが水素である第１０項記載の化合物。 １５、Ｂが−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテルもしくは
    エステル誘導体である第１０項記載の化合物。 １６、Ｂが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である
    第１０項記載の化合物。 １７、Ｂが−ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍＣ
    Ｈ＿３、ｍは０〜４である。）またはそのケタール誘導
    体である第２項記載の化合物。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）；Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
    たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子
    数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導され
    るそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミドであ
    るか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
    素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
    素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
    息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
    あるか、または −ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３、ｍ
    は０〜４である。）、またはその低級アルキルケタール
    誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。 １９、ホ乳動物の乾癬の治療に有効な第１８項記載の組
    成物。
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