JPS6325802B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なラクタムターポリマー透過選択
性膜、そして特に、血液透析のために特に有用な
そのような膜に関する。 現在、人工腎臓に使用するためのほとんどの血
液透析膜は一般にセルロースまたは他の親水性物
質よりつくられている。そのような目的に対して
現在入手可能なこれら物質の最良のものは、銅ア
ンモニア溶液から再生されそして「クプロフアン
（Cuprophane）」膜として市販されているセルロ
ースであると信じられている。クプロフアン膜は
適正な血液透析に対して望ましい範囲内の限外
過速度および低分子溶質のクリアランスを与える
けれども、それらはなお多くの不利点を有してお
り、これらのことはその膜を人血透析用の種々の
人工腎臓装置の中で使用するには完全には満足で
きないものとしている。血液透析の間に血液から
除去される必要があると信じられるある種の尿毒
素は一応中等度分子量化合物、すなわち300〜
5000の範囲の分子量の化合物として同定されてい
る。クプロフアン膜はそのような中等度分子量の
分子に対して妥当な短い時間内に透析血液からそ
れらの除去を可能ならしめるに充分な程度に高い
透過性を示さない。数人の最近の医学研究者は
「尿毒症（Uremic）症候群」と称する状態を報告
しているが、これは血液透析を受ける患者の血中
の未同定の約300〜1500の分子量の中等度分子量
毒素の蓄積に帰せられている。すなわち、そのよ
うな中等度分子量分子に対してより大なる透過性
を示す新規な膜が高度に望ましい。 クプロフアン膜はまた血液透析装置中に使用さ
れる膜に所望されるよりも破裂および引裂き強度
が低いことを含めてその他の不利点をも有してい
る。更に、多分クプロフアン膜中に存在するグリ
セロール可塑剤の移行の故に、それらの保存寿命
は比較的短い。前記の不利点の多くは、水および
その他の溶媒（これらは親水性重合体セグメント
に影響する）の存在下でブロツク共重合体および
ターポリマーの機械的一体性に寄与しうる比較的
疎水性の重合体のセグメントのマトリツクス内に
比較内親水性重合体のセグメントよりなる適当な
ブロツク重合体が入手可能であつたなら克服でき
た筈である。ある研究者は、ある種の親水性重合
体ブロツクまたはセグメントを有するポリカーボ
ネートのブロツク共重合体から人血に接触させる
に適当な膜を製造することを提案している。例え
ば米国特許第3781378号明細書は、ポリジオルガ
ノシロキサン−ポリカーボネートブロツク共重合
体の使用が気体透過性（例えば除去血液を酸素化
させる目的の酸素に対して透過性）の人血相容性
膜の成形に適当であると提案している。 ヒグレー氏らは米国特許第4069151号および同
第4075108号各明細書に記載したようなブロツク
ポリエーテル−ポリカーボネートブロツク共重合
体から血液透析膜を成形することを提案してい
る。しかしながらこれらポリエーテル−ポリカー
ボネートブロツク共重合体膜は、同様に、血液透
析での使用に対して完全に満足すべきものである
とは証明されていない。そのようなブロツク共重
合体膜から成形されたある種の膜は、成形された
共重合体の不規則性の故に、水または親水性セグ
メントに対するその他の溶媒の存在下では充分な
機械的強度または一体性を欠如している。更に、
この膜は非等方性または「スキン被覆」の非常に
薄い表面を有していることが要求されるが、これ
は血液透析において使用するのに許容しうる膜の
実現のためには、極めて注意深い制御を必要とす
る湿潤相反転（wet−phase inversion）および
水性凝固技術を要求して、成形が非常に困難であ
る。従つて、従来技術の膜の不利点のいくつかを
蒙むらない新規な疎水性および親水性ブロツク共
重合体およびターポリマー組成物から製造された
血液透析膜に対する需要が存在している。 従つて、現在入手可能な透析膜に比して中等度
分子量の範囲の溶質に対して改善された透過性を
有し他方同時に低分子量溶質に対しては保守的ま
たは改善された透過性を示すがしかし水性溶媒に
対しては過度の限外過速度の徴候のない血液透
析膜が提供されるならば、有利である。利点はま
た、そのような血液透析膜が薄い扁平フイルムお
よび中空繊維の両方の形で入手可能な場合にも実
現される。その他の利点は、そのような血液透析
膜が熱湿滅菌条件下に高い加水分解安定性を有し
そして同時に血液透析処理の使用条件下に良好な
機械的強度およびモジユラス性を有する場合に生
ずる。 本発明によれば、35〜75重量％のポリラクタム
ブロツクと25〜65重量％のポリアルキレンエーテ
ルブロツクとを有するラクタム−ポリオール−ポ
リアシルラクタムブロツクターポリマーを包含す
る滅菌可能な透過選択性膜が提供される。更に詳
しくは、本発明は約35〜約75重量％のポリε−カ
プロラクタムブロツクおよび約25〜約65重量％の
ポリアルキレンエーテルブロツクを有するラクタ
ム−ポリオール−ポリアシルラクタムブロツクタ
ーポリマーを含有する扁平フイルムまたは中空繊
維のどちらかの形態の滅菌可能な血液透析膜を提
供することからなる。 前記ターポリマーから製造される透過選択性膜
は、人血液との高水準の相容性および血液透析に
おいての使用に対する適当性を示す。前記ターポ
リマーから成形された血液透析膜は、血液透析に
対して提案されているクプロフアン膜およびその
他のセルロース性および非セルロース性膜より
も、中等度分子量範囲の溶質に対する透過性にお
いてかなり優れており、そして同時にそれらは少
なくとも低分子量溶質の透過においてはそのよう
なその他の膜と匹敵しうるものであり、そしてそ
れらは若干より低く且つ改善された限外過速度
のものであることが見出された。更に前記ターポ
リマーから成形された血液透析膜は沸騰水または
蒸気（スチーム）による滅菌に対してより優れた
加水分解安定性を示しそしてそのような処理の間
一体性を保つことが見出された。更にまた、前記
ターポリマーから成形された血液透析膜は血液透
析処理の条件下に優れた強度および機械的性質を
示すことも見出されている。 本発明の新規な血液透析膜を成形するためのラ
クタム−ポリオール−ポリアシルラクタムブロツ
クターポリマーは、前記ターポリマーのポリオー
ルセグメントとして存在する、約25〜約65重量％
のポリアルキレンエーテルブロツクを含有するラ
クタム−ポリオール−ポリアシルラクタムブロツ
クターポリマーである。これらポリエーテルブロ
ツクの比率内では、通常疎水性のポリラクタムタ
ーポリマーは、それらを血液透析膜成形に使用す
るに適当なものとするに充分な程度に親水性とな
ることが見出されている。本発明に特に有用であ
ることが見出されているブロツクターポリマーお
よびそのようなブロツク共重合体の製法は、次の
米国特許第4031164号、同第4034015号、同第
3993709号および同第3944629号各明細書に完全に
記載されており、これらはすべてここに参照とし
て包含される。 前記引用特許明細書に記載されているターポリ
マーは、基本的には３種のタイプのものである。
それらとしては、種々のセグメントまたはブロツ
ク間にエステル結合およびアミド結合の両方を有
し、アミド基で停止されそしてポリオールおよび
ポリアシルラクタム通常はビスまたはトリスポリ
カルボニルラクタムとの少なくとも１種のラクタ
ムの陰イオン重合から導かれたラクタム−ポリオ
ール−ポリアシルラクタムターポリマーがあげら
れる。本発明に特に有用なこのタイプのターポリ
マーとしては米国特許第4031164号明細書に完全
に記載されているポリアルキレングリコールおよ
びアルキレンまたはフエニレンカルボニルビスカ
プロラクタムと開示条件下に重合せしめられたε
−カプロラクタムから導かれるものがあげられ
る。 米国特許第4034015号明細書に例示された第２
のタイプのターポリマーは本質的には最初の参照
文献に記載のものと同一であるが、しかしそのよ
うなターポリマーは前記と同一の３種の反応成分
を更に一価脂肪族アルコールと反応させることか
ら導かれたものであつて５〜100％エステル末端
基を有している。前記の第１のタイプのターポリ
マー中におけると同様に、本発明に特に有用であ
ることが見出されたこれらターポリマーは、ポリ
アルキレングリコール、アルキレンまたはフエニ
レンビスカプロラクタムおよび一価（モノヒドリ
ツク）官能性脂肪族アルコールを無水塩基触媒陰
イオン性重合により共重合させたε−カプロラク
タムから導かれたものである。前記両タイプのタ
ーポリマーの製造に当つては、この無水の塩基で
触媒作用された陰イオン性重合は任意の周知の塩
基性ラクタム重合触媒の存在下に実施される。 米国特許第3944629号および同第3993709号各明
細書にその構造および製造が記載されている前記
ターポリマーの第３の変形物は、セグメントまた
はブロツク間にエステル結合とアミド結合との両
方を有し、そして完全なエステル末端基を有する
ものであり、これはジアルキルジカルボン酸エス
テルおよびポリエーテルポリオールから生成され
たポリエーテル−ポリエステルプレポリマーとラ
クタムとの陰イオン重合を開始させることにより
製造される。ポリエーテル−ポリエステルプレポ
リマーの製造は典型的なエステル転移触媒の存在
下にジカルボン酸エステルでポリエーテルポリオ
ールをエステル化することにより達成される。本
発明に特に好ましいこの後者のタイプのターポリ
マーは、ε−カプロラクタム、ポリアルキレング
リコールおよび低級ジアルキル脂肪族または芳香
族ジカルボン酸から製造されるものである。 上記米国特許第3944629号に基づいた本発明に
係るターポリマーの理論構造式例をその製法例と
共に以下に説明的に記す： 但し、Ｘ、Ｂは１以上の整数；Ｚは炭化水素、
置換炭化水素又はアシル化炭化水素；Ｒは２価炭
化水素；ｎは１以上の整数である。 なお、ターポリマーにおいてポリアシルラクタ
ムブロツクは

【式】 で例示される。 本発明に有用なターポリマーの製造に適当なポ
リオールは、ポリエーテルグリコールまたはポリ
アルキレングリコールである。最も有用なそのよ
うなポリエーテルグリコールには、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブ
チレングリコールおよびポリプロピレンオキサイ
ド−ポリエチレンオキサイドブロツク共重合体例
えばプルロニツク（Pluoronic）系ジオールによ
り例示されるものがある。 前記ターポリマーの最初の二つのタイプの形成
に有用なポリアシルラクタムは、アルキレンまた
はアリーレンポリアシルラクタムである。本発明
に使用するに好ましいポリアシルラクタムは、ア
ルキレンまたはフエニレンカルボニルビスカプロ
ラクタム、例えばテレフタロイルビスカプロラク
タム、イソフタロイルビスカプロラクタム、アジ
ポイルビスカプロラクタム、マロイルビスカプロ
ラクタム、サクシノイルビスカプロラクタム、グ
ルタロイルビスカプロラクタム、セバコイルビス
カプロラクタムその他である。前記ビスラクタム
の中で最も好ましいものは、テレフタロイルビス
カプロラクタム、イソフタロイルビスカプロラク
タムおよびアジポイルビスカプロラクタムであ
る。 前記ターポリマーの第２のタイプのものの製造
に使用される単官能性アルコールは任意の単官能
性脂肪族末端置換アルコールでありうる。本発明
のターポリマーの製造に使用するに好ましいもの
としてはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、１−
ブタノール、１−ヘキサノール、２−オクタノー
ル、１−デカノール、１−ドデカノール、１−オ
クタデカノールがあげられる。最も好ましい一価
アルコールは１−ブタノール、１−ヘキサノー
ル、１−オクタノール、１−デカノールおよび１
−ドデカノール、すなわち４〜12個の炭素原子の
末端停止された一価脂肪族アルコールである。前
記ターポリマーの第３のタイプのものの製造に使
用されるジアルキルジカルボン酸エステルは使用
されるポリアルキレングリコールとのエステル転
移をうける任意のジアルキルジカルボン酸エステ
ルでありうる。好ましいジアルキルエステルの中
には、低級ジアルキルアリーロエートまたはアル
カノエート例えばジメチルテレフタレート、ジメ
チルイソフタレート、ジエチルセバケート、ジメ
チルアジペート、ジエチルオキザレートその他が
ある。エステル転移の容易さの故に最も好ましい
かかるエステルは広く入手可能なジメチルテレフ
タレートである。 ラクタム−ポリオール−ポリアシルラクタムブ
ロツクターポリマーの製造は、一般にはポリオー
ル反応成分およびポリアシルラクタム反応成分を
予め塩基性陰イオン性ラクタム重合触媒を加えた
溶融カプロラクタム中で溶液状態としそしてこの
混合物をラクタム重合を生ぜしめる条件に付する
ことによつて行なわれる。エステル末端ターポリ
マーの第２のタイプのものの製造のための別の方
法においては、ラクタムの重合の間に一価アルコ
ールが同様にして存在せしめられうる。更にある
種の好ましい添加剤例えば安定剤および酸化防止
剤もまた重合混合物中に存在せしめられる。重合
温度はラクタムの融点から生成される重合体の融
点まで変動させることができ、そしてこれは70゜
〜230℃の範囲を包含しうる。好ましい重合温度
は本発明のカプロラクタムターポリマーに対して
は約90℃〜190℃、より好ましくは約120゜〜約180
℃である。最も好ましいのは、重合の間にその温
度を最初の約70〜100℃の初期温度から約150゜〜
180℃の最終温度に上昇させる重合である。 前記の第３のタイプのブロツクターポリマーの
製造に対しては、ジアルキルジカルボン酸エステ
ルとのポリエーテルグリコールの最初のエステル
転移（トランスエステル化）は好ましくはε−カ
プロラクタム単量体中で溶液状態でしかし塩基性
ラクタム陰イオン重合触媒の添加前に実施され
る。使用されるエステル転移触媒がラクタム陰イ
オン重合触媒として機能しないものであることも
同様に好ましい。すなわち、アルカリまたはアル
カリ土類金属酸化物または水酸化物以外の、そし
てグリニヤル有機金属触媒以外のエステル転移触
媒をこのエステル転移反応に使用することが好ま
しい。使用されるエステル転移触媒の量は一般に
ジアルキルジカルボン酸プレポリマーの量基準で
約0.005〜0.6重量％、そして好ましくは約0.01〜
0.2重量％である。使用される陰イオンラクタム
重合触媒の量は、仕込まれたラクタム単量体の１
モル％以下から15または20モル％の範囲でありう
る。所望のブロツクターポリマーの完全重合のた
めの全重合時間は、重合系中に使用される温度お
よび特定成分に応じて変化する。ほとんどのその
ような時間は数分ないし数時間、そして最も好ま
しくは約30分ないし４時間の範囲である。 前記された最初の二つのタイプの重合体の製造
に使用されるポリアシルビスカプロラクタムの量
および前記第３のタイプのブロツクターポリマー
の製造に使用されるジアルキルジカルボン酸エス
テルの量は、使用されるカプロラクタムおよびポ
リアルキレングリコールの量に依存する。本発明
に有用な所望のブロツクターポリマーを製造する
ためには、そのような各反応成分を使用されたポ
リアルキレングリコール中に存在するヒドロキシ
ル基に関して少なくとも化学量論的な量で、そし
て好ましくは存在するポリアルキレングリコール
基準で５〜100モル％の化学量論的過剰で使用す
ることが好ましい。 ブロツクターポリマーの分子量は、約10000〜
約400000の数平均分子量で広く変動しうる。本発
明の特に好ましいブロツクターポリマーに対して
は数平均分子量は約20000〜約50000の範囲であ
る。完全に重合されたブロツクターポリマーの分
子量およびターポリマーを構成する種々のポリラ
クタムブロツクおよびポリオールブロツクの分子
量は、使用される反応成分の相対量および出発物
質として使用されるポリアルキレングリコールの
分子量の選択によつて広範囲に変動しうる。 ブロツクターポリマー中のそれぞれのブロツク
またはセグメントの分子量もまた同様に前記特許
に記載のように広範囲に変動しうる。しかしなが
ら、本発明に使用するに特に好ましいブロツクタ
ーポリマーに対しては、そのポリオールブロツク
は、一般に約500〜約10000、そしてより好ましく
は約1000〜約8000の数平均分子量を有している。
同様に、充分に結晶性でそして機械的に強いブロ
ツクターポリマーを与えるためには存在せしめる
そのラクタムブロツクは通常少なくとも500、好
ましくは少なくとも1000、そして最も好ましくは
約1000〜4000の数平均分子量の範囲にある。 扁平フイルム膜の形の本発明の滅菌可能な透過
選択性膜の生成は数種の方法により達成すること
ができる。そのような方法の一つにおいては、前
記のようにして製造された重合体を非反応性のそ
して非接着性のモールド表面例えばポリテトラフ
ルオロエチレンコーテイング表面を使用して熱水
力プレス中で、ターポリマーの大約の融点の温度
および2000Kg／cm²以上の高い成型圧力を使用して
成型することができる。かかる場合には、成型さ
れた膜は冷却と同時に通常膜に損傷を与えること
なくモールドから分離される。 適当な膜はまた、ブロツクターポリマーのため
の有機溶媒中のキヤスチング溶液から平滑な平
面、好ましくは容易に離型性の非接着性表面上で
溶媒成形させることができる。成形（キヤスチン
グ）溶液は、一般に約５〜約30重量％、そして好
ましくは約10〜約25重量％の全固体分を有するよ
うに処方される。 好ましい有機溶媒はトリフルオロエタノールで
あるがしかし蟻酸、ｍ−クレゾールおよび、メタ
ノール中の塩化亜鉛またはカルシウム、ならびに
高い溶液温度を要求する例えばブチローラクト
ン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコー
ル、ジメチルスルホキサイドおよびジメチルスル
ホンのごときを含めて多くのその他の有機溶媒が
適当である。 このようにして成形された膜は空気中かまたは
穏和な温度条件のオーブン中で乾燥され、そして
その後で支持表面から遊離させることができる。
後者の段階は支持表面から仕上がつた膜を遊離浮
上させるために屡々水洗浄により助成される。 本発明の透過選択性ターポリマー膜はまた、移
動する平滑表面支持体上にドクターブレードで前
記の成形用溶液を沈着させそしてドクターブレー
ドを約50μ（2.0ミル）またはそれ以下の最終乾燥
膜厚さとなるように調整することによつて連続操
作で製造することもできる。所望により、本発明
の透過選択性ターポリマー膜を一部乾燥させそし
てターポリマーに対する非溶媒例えば水または有
機非溶媒の使用によつて凝固させることができ
る。しかしながらそのような方法は本発明の方法
での使用に完全に有用な透過選択性ターポリマー
膜の製造には必要でないことが見出されている。 本発明の透過選択性膜はまた完全重合ターポリ
マーの溶融紡糸により製造された中空繊維形態で
提供することもできる。この紡糸は中空繊維を製
造するのに適応させた管内蔵オリフイス紡糸口金
によつて、そして内部チユーブには形成フイラメ
ントの崩壊を阻止するに充分な圧力の空気または
不活性気体を供給して実施される。連続的に溶融
紡止されたフイラメントは加熱または常温の空
気、または水または所望によりその他のターポリ
マー非溶媒中で急冷させ、そして既知のようにし
てボビンまたはその他に巻き取られる。 本発明の膜は現在入手可能な透析装置ならびに
その他の同様のまだ開発実験段階にある装置中で
有用である。すなわち、所望のターポリマーより
なる扁平（平面状）フイルム膜は、キール
（Kiil）プレート−アンド−フレーム式の透析装
置、および例えばコルフ（Kolff）チユーブコイ
ル式のギヤンブロ・アンド・トラベノール・ラボ
ラトリーズ社により市販されているもの
（PARA−FLO）、およびエクストラコーポリア
ル・メデイカル・スペシアルテイーズ社およびト
ラベノール・ラボラトリーズ社により市販のもの
（Ultra−FloおよびTwin Coil）のような別の平
行プレート製造、そして例えばロス・ムール
（Ross−Muir）透析機のような扁平膜エンベロ
ープデイスポーザブルタイプの製造ならびにその
他の中で使用することができる。これら装置中で
使用するための膜は好ましくは厚さ約10〜約
100μおよびそれ以上、より好ましくは厚さ約20
〜約50μである。記載のターポリマーよりなる中
空繊維膜は中空繊維カートリツジタイプの透析装
置、例えばコーデイス・ダウ・アンド・コーブ
（Cordis−Dow and Cobe）透析機、トラベノー
ル（Travenol）カピラリーフロー透析機および
その他の中空繊維膜使用のものに使用するに適当
である。これら装置中で使用する中空繊維膜は、
好ましくは約15〜200μそしてより好ましくは約
20〜100μの壁厚さ、および約50〜300μそしてよ
り好ましくは約100〜200μの内径で製造される。
より大なる厚さおよびより大なるサイズの中空繊
維もまた血液透析に使用することができ、そして
これらは高い分子量の溶液の濃縮および生物学的
溶液からの塩の除去を含む透過選択性膜としての
その他の用途も有している。 次の実施例は本発明を説明する目的で提供され
ている。種々のターポリマーの製造法が特定の例
に関して記載されている。 例 (A) ターポリマーの製造 前記した一般法を使用して一連のポリラクタ
ム−ポリオール−ポリアシルラクタムブロツク
ターポリマーを製造した。これらターポリマー
に対しては、ε−カプロラクタム単量体、テレ
フタロイルビスカプロラクタムまたはイソフタ
ロイルビスカプロラクタム、およびその分子量
が約1000〜7500で変化するポリエチレングリコ
ールまたは約4100の分子量のポリエチレンオキ
サイド−ポリプロピレンオキサイドブロツク共
重合体〔プルロニツク（Pluronic）Ｐ−75〕が
使用された。カーボワツクス6000（分子量約
7500）を使用する場合には、存在する過剰のイ
ミド基を基準にして測定して完成重合体に75％
のエステル末端基を与えるような量のデシルア
ルコールをも重合の間に存在させた。すべての
その他の試料は末端基としてアミド基のみを有
していた。重合はε−カプロラクタム、ポリエ
チレングリコール、テレフタロイルまたはイソ
フタロイルビスカプロラクタムおよび約0.5重
量％の酸化防止剤〔４，4′−ブチリデンビス
（６−第３級ブチル−ｍ−クレゾール）〕を重合
容器中に約100℃の温度で仕込みそして混合す
ることによつて実施された。次いで約12重量％
の陰イオン性ラクタム重合触媒（すなわち、カ
プロラクタム中ブロモマグネシウムカプロラク
タムの0.4モル濃度の溶液）を仕込み、そして
次いでこの混合物を直ちに100℃に予熱したモ
ールド中で成形した。モールドを160℃に約30
分加熱し、冷却し、そしてブロツクターポリマ
ーを取出した。このようにして製造されたブロ
ツクターポリマーを溶融押出して更に加工また
は成形して標準形態を提供できる均一なペレツ
トとした。 (B) 膜の形成 テフロンコーテイングしたステンレススチー
ル板のモールドを使用して熱水力プレス中で各
ターポリマーのペレツトを熱プレスすることに
よつて前記一連のターポリマーの扁平膜を成形
させた。プレスされた膜試料の厚さは25.4μ（１
ミル）真鍮シム（Shim）ストツクスペーサー
の使用により確立された。モールドを235℃に
加熱しそしてその圧力を2380Kg／cm²
（34000psig）の最終圧力まで上昇させた。次い
でモールドを常温の水で急冷させ、そして膜フ
イルムをコーテイングした表面から離して浮遊
させた。膜試料を水から取出し、乾燥させそし
てそれらの透析輸送性を試験した。 (C) 輸送性 前記のようにして成形されたプレスされた膜
を、変性された47mmミリポアのセル中でその輸
送性を試験した。各々をまず約2000000の分子
量の青色重合体状染料（ブルーデキストラン
2000）の水性溶液をその一方の面に対して0.7
Kg／cm²の圧力で循環させることによつて、一体
性試験を行なつた。支持フイルター中に染料の
存在が検出されたすべての膜は欠陥を有するも
のと判断され、そしてそれ以上は試験されなか
つた。次いで欠陥なしの膜を限外過速度また
は膜流量（フラツクス）について試験した。こ
れは、所定時間に膜のある所定面積を通る試験
物質（この場合は水）の量である。この試験は
約0.25Kg／cm²（3.5psi）の圧力差の下にある水
の流れに対して行なわれ、そして10mmHg△Ｐ
の基準で報告されている。その後で、生理食塩
水中塩化ナトリウム、尿素、クレアチニンおよ
び蔗糖のそれぞれの0.05モル濃度の各溶液を使
用して、各溶質に対する流速を測定した。すべ
ての試験は透析物として生理学的食塩水を使用
して37℃で実施されそして試料は90分間集めら
れた。最後に、約70000の数平均分子量を有す
るデキストラン（デキストランＴ−70）
5000ppmの水溶液を試験して、主として大なる
分子の溶液に対する拒否性を測定した。輸送試
験の結果は次の表１に記載されている。

【表】 例 (A) 膜形成 約2000の分子量のポリエチレングリコール30
重量％を含有する例と同一の重合操作により
製造されたターポリマーを、常温の水に48時間
浸すことにより抽出した。それを約250℃の温
度で、管内蔵オリフイス（tube−in−orifice）
紡糸口金を使用して押出し繊維の孔に窒素を供
給しつつ中空繊維に溶融紡糸し、空気中で急冷
させ、そして約14cm／秒で巻取つた。製造され
たターポリマー繊維は462μの外径および185μ
の内径および138μの壁厚さを有していた。 (B) 輸送性 各々約22.5cmの露出長さの前記中空繊維試料
84本を束に集成し、ループとしそして端部をエ
ポキシシール剤中でポツト処理して繊維孔の開
放されたチユーブシートを生成させた。ループ
化した束を水透析液を含有するシールした撹拌
透析セルに懸垂させそして試験用溶質の溶液を
繊維孔に通過させた。111.5cm²の全繊維透析表
面積を37℃で実施される透析試験に付した。
0.7Kg／cm²（10psig）の圧力下に水流を測定し
そして測定結果をｇ／cm²−秒−mmHgで示す。
塩化ナトリウム、尿素、クレアチニン、クリス
タルバイオレツト染料および平均分子量40000
のポリビニルピロリドンの各溶液の流量（フラ
ツクス）は次の表２に記載されている。

【表】 して規定化された値である。
例 (A) ターポリマーの製造 前記に概略がしるされているそして米国特許
第3944629号明細書に詳記されているポリエス
テル開始陰イオンラクタム重合によつて、一連
の６種のラクタム−ポリエチレングリコール−
ポリアシルラクタムターポリマーを製造した。
これらポリエステル開始ターポリマーに対して
はε−カプロラクタム、30〜60重量％の、分子
量1450または3000のポリエチレングリコール、
およびターポリマー分子のエステル末端基のみ
を生成させるためのジメチルテレフタレートが
使用された。各々の場合、アルミニウムイソプ
ロポキサイドをエステル転移触媒として、そし
てブロモマグネシウムカプロラクタムをグリニ
ヤル陰イオンラクタム重合触媒として使用し
た。また安定化作用量の酸化防止剤、すなわち
0.33重量％の４，4′−ブチリデンビス（６−第
３級ブチル−ｍ−クレゾール）および0.08重量
％のトリフエニルホスフアイトもまた加えられ
た。重合は反応容器に記載重合％のラクタムセ
グメントを提供するように計算された過剰量の
ε−カプロラククタム、酸化防止剤、および記
載重量％を供給する量のポリエチレングリコー
ルを仕込むことにより実施された。この混合物
を軽度の真空下に加熱還流させそして一般に約
５％量のカプロラクタムおよび水を除去し、そ
して凝縮させて、無水反応混合物を確実ならし
めた。その後でこの内容物を110゜〜120℃に冷
却し、仕込まれたグリセロールに充分みあう量
のジメチルテレフタレートを0.2〜0.5重量％の
アルミニウムイソプロポキサイドエステル転位
触媒と共に加えた。反応容器内の圧力を低下さ
せ、そして内容物を約120℃で還流加熱させた。
カプロラクタム中の溶液の形のブロモマグネシ
ウムカプロラクタム（３モル％）を加え、そし
て還流を生成したメタノールを除去しつつ減圧
下に140℃まで継続した。すべてのメタノール
が除去された後、反応器の圧力を不活性気体す
なわち窒素または二酸化炭素で大気圧とし、反
応容器を100℃に冷却し、そして内容物を成形
して均一ペレツトとした。 20重量％のトリフルオロエタノール中の溶液
から流延させて膜フイルムを調製した。これを
2μベルシポア（Versipore）膜フイルターを通
して過し、そしてガラス上でぬぐつて５ミル
（127μ）厚さの層を生成させた。このコーテイ
ングしたプレートを風乾させ、次いでフイルム
を水で再湿潤し、そしてまずポリエチレンテレ
フタレートシートそして次いでテフロンシート
に移して乾燥を完了させた。 (B) 輸送性 前記のようにして製造された成形フイルム膜
を水、尿素（分子量＝60）、およびビタミンＢ
−12（分子量＝1355）に対する輸送性について
試験し、そしてクプロフアン150、市販のポリ
アクリロニトリル膜および実験的ポリカーボネ
ート膜についてのそれと比較した。その結果
は、水透過性L_p、各溶質の透過度P_nおよびそ
のような各透過度の供試膜による水透過度に対
する比率として報告されている。試験は37℃の
標準試験透析セル中でそしてナシヨナル・イン
スチチユート・オブ・ヘルス（National
Institutes of Health）により詳細が規定され
ている標準操作を使用して食塩溶液から実施さ
れた。そのような方法の詳細に関しては、イ
ー・エフ・レオナード氏らの、「Evaluation of
Membranes for Hemodialyzers」〔合衆国印
刷局1974年発行No.（NIH）74−605〕を参照さ
れたい。その結果は次の表３に示されている。

【表】 前記試料ＥおよびＦはまた、血漿蛋白を吸着
するに充分な時間人血漿に露出した後でその透
過度を再試験した。そのような露出後、このタ
ーポリマー試料は約25〜30％の水透過度上昇を
示した。溶質中で試験された試料の厚さの異な
つているが故に、溶質透過度の明白な低下は確
認されなかつた。各溶質に対する拡散性が観察
された透過度と試験後に測定された厚さとから
厚さにそれぞれの透過度を乗ずることにより判
定された場合には、尿素またはビタミンＢ−12
に対して有意の差はみられなかつた。記載のよ
うにして測定された拡散性は次の表４に示され
ている。

【表】 例 例の試料Ｅのターポリマー、すなわち約3000
の分子量のポリエチレングリコールセグメント50
重量％およびポリカプロラクタム単位50％のポリ
エステル開始されエステル基を停止された重合体
を中空繊維膜に成形し、そしてその輸送性を試験
した。 (A) 膜の形成 前記試料Ｅのターポリマーを270℃のオリフ
イス紡糸口金のチユーブを通して空気中にそし
て次いでアセトン急冷浴中に溶融紡糸した。形
成されたフイラメントの孔へ窒素を注入して固
化するまでその形態を保持させた。127cm／秒
（250フイート／分）の速度でボビン上にこの中
空フイラメントを巻き取り、水洗しそして乾燥
させた。乾燥させそして水に浸すことにより再
湿潤させた繊維の寸法およびライツ（Leitz）
光学顕微鏡により測定されたこれら寸法変化％
が次の表５に示されている。

【表】 15cmの露出部長さの200本の繊維の束を集成し
そして圧力破損をさけまた繊維を30％グリセリ
ン／水溶液に浸しそして通常の条件下に乾燥さ
せた後にポツト処理した。束をループ化しそし
て低湿度感受性ポリウレタン樹脂中でポツト処
理した。このようにしてポツト処理破損が避け
られた。ポツト処理する前の二つの繊維束を
170℃で20分サイクルで蒸気オートクレーブに
かけた。次いでこれらの束を同一方法でポツト
処理した。すべての束を輸送性試験にかけた。 (B) 輸送性 前記のように製造されたポツト処理中空繊維
束の試料を、水および種々の分子サイズの溶質
の輸送性についての試験にかけた〔試験の標準
操作は例えば「Journal of Membrane
Science」第１巻第４号（1976）参照〕。すべて
の試験は標準テストセル中で37℃で実施され
た。次の表６に記載のデータは試験された３個
の束の平均であり、そして透過度（P_n×10⁴
cm／秒）および抵抗（R_M分／cm）の両方で示
されている。繊維の水透過度（L_P）または限
外過速度は1.51×10^-5ml／cm²−秒−気圧と測
定された。

【表】

【表】 前以つて蒸気オートクレーブ処理した２個の繊
維束の７種の溶質に対する平均透過度を同様にし
て測定した。これら平均透過度と前記表６に記載
のそれとの比較は、明白に繊維を蒸気滅菌しうる
ということ、そしてそのようなオートクレーブ処
理は食塩溶液からの溶質の透過度に作用しないこ
とを確証した。そのデータは次の表７に記載され
ている。

【表】 前に試験された繊維束の一つを１時間一面に浸
すことによつて牛血清に露出し、次いで食塩水溶
液で洗いそして再び５種の溶質に対する透過度を
測定した。次の表８に記載のデータは、血清蛋白
露出後に透過度には実質的変化がなかつたことを
示している。

【表】 食塩溶液からの一連の溶質の各々に対する透過
度と繊維の水透過度との比P_M／LPを比較するこ
とによつてターポリマー繊維試料の輸送性を血液
透析に対して有用な２種の市販の中空繊維のそれ
と比較した。その結果は次の表９に記載されてい
る。一般にターポリマー繊維に対する比はそれと
比較されたセルロース繊維に対するものより高
い。このことは、水に対するより低いまたは相当
する限外過速度での低分子量溶質および中分子
量溶質の両方に対するより良好な透過度を示して
いる。

【表】 例 数種のラクタム−ポリオール−ポリアシルラク
タムターポリマー試料の人および動物血相容性試
験を実施した。その相容性は透析使用に許容すべ
きものであることが判つた。そのような試験の一
つにおいては供与血液試料間の変動の効果を最小
にするために対照としてクプロフアンPT−150を
使用して30mm試験試料圧縮フイルムデイスクに露
出させた場合の新鮮人静脈血１mlの凝固時間を分
単位で比較した。この試験はリンドホルム
（Lindholm）全血凝固試験と称される。そしてこ
れは扁平フイルムを使用する変形リー−ホワイト
（Lee−White）凝固試験であり、そしてこれはア
ール・ジー・メイソン氏著「Biomaterials
Medical Devices and Artificial Organs」第１
巻第131〜138頁（1973）に記載されている。その
結果は「凝固指数」として表現されるが、これは
試験試料凝固時間とこれら試験では114分である
ことがわかつたクプロフアンPT−150の数種の試
料に対する平均凝固時間との比として定義され
る。前記試験により測定した場合の本発明の数種
のターポリマーおよび血液透析に対して以前に提
案されているその他の重合体フイルム試料の凝固
指数は次の表10に報告されている。デシルアルコ
ールまたはポリエステル開始から導かれたエステ
ル末端基を含有するこれらターポリマーが記載さ
れている。すべての試料は、0.5重量％の(A)「フ
レクトール（Flectol）Ｈ」（重合された１，２−
ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン）ま
たは(B)BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール）の
どちらかの酸化防止剤を含有していた。記載の試
料中では酸化防止剤はアセトン中で48時間処理す
ることによつて加圧されたターポリマーフイルム
から抽出された。すべての試料を24時間蒸留水で
抽出し、水を生理食塩溶液で取りかえそして試験
の前にシールして酸素を排除した。次の試料Ａ、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは前記表１のそれぞれ試料
Ｇ、Ｅ、Ｆ、ＢおよびＡと相当する組成の同一重
合体である。試料Ａ〜Ｈは例1AおよびＢに記載
のようにして製造されそしてフイルム膜に圧縮さ
れた。

【表】 リエステル開始物

【表】 第２の試験においてはターポリマーＡの試料を
クリーブランドクリニツク密閉セル試験にかけ
た。これは、「J.Biomedical Material
Research」第10巻(4)第561〜70頁（1976）に「Ａ
Simple in Nitro Screening Test for Blood
Compatibility of Materials」と題する論文中に
記載されている。その試験においては、ターポリ
マーフイルム試料を含有する一つのセルと、対照
シリコーンフイルム（ダウ・コーニング社製シラ
スチツク502）を含有する一つのセルの２個のセ
ルを２時間の試験の間ある時間間隔をおいて供与
犬からの静脈血の直接流れに対して開放し、そし
て接触血の希釈試料に関して凝血重量およびヘモ
グロビン濃度を測定した。血小板凝集および凝血
形成は、シリコーンフイルム対照を使用して観察
されたものより少ないこと、そして一度形成され
た場合凝血はシリコーンフイルムには付着するが
ターポリマーフイルムには付着しないことが見出
された。露出後の血液試料の血小板数は最初の血
小板水準222×10³からのシリコーンフイルム対照
に対する134×10³とは対照的にターポリマーに対
しては一層低い（すなわち178×10³）血小板消費
を示した。このデータは、シラスチツクシリコー
ンフイルム対照に比した場合の試験されたターポ
リマーに対する改善された血小板耐性の指数とに
示されている。 例 表３の試料Ｅすなわちポリエステル開始により
製造されそして例Ａで製造された分子量3000の
ポリエチレングリコール50％のターポリマー組成
物のペレツト試料を毒性および溶血性試験にかけ
た。一つの試料(A)を水で完全に抽出し、一方試料
(B)はソツクスレー抽出器中で水の他にエタノール
で抽出してすべての存在する酸化防止剤を除去し
た。両試料は有意の毒性を示さず、そして兎全血
に対して溶血０％を示すことが見出された。更に
これらの試験はこのターポリマーの毒性の欠除お
よび血液相容性を示した。 例 例1Aで製造されそして同一文字で命名されて
いるターポリマーの数種の試料を、通常の溶融紡
糸法によつて、空気冷却を使用して溶融紡糸し
た。延伸による配向前の紡糸直後の状態のフイラ
メントの物理的性質を65％相対湿度において測定
した。各試験フイラメントの引張り強度、破断点
伸長および引張りモジユラスを測定し、そしてこ
れを次の表11で紡糸状態のナイロン66溶融紡糸フ
イラメント試料に比較した。

【表】 １週間の間沸騰水で連続的に完全に抽出した場
合、前記ターポリマー試料は無視しうる程度（す
なわち50％以下）の重量損失しか示さずそして物
理的性質の有意の変化は示さなかつた。抽出され
た物理は、主として酸化防止剤添加物および未重
合および低分子量重合体のみよりなつていること
が認められた。すなわち高温湿潤時処理して長期
露出させることに対する安定性が明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 35〜75重量％のポリカプロラクタムブロツク
   および25〜65重量％のポリアルキレンエーテルブ
   ロツクを有するカプロラクタム−ポリアルキレン
   エーテル−ポリアシルラクタムブロツクターポリ
   マーからなることを特徴とする、透過選択性膜。 ２ 滅菌可能な血液透析膜である請求の範囲第１
   項の膜。 ３ ブロツクターポリマーがアミド基末端のもの
   であり、そしてカプロラクタム、ポリアルキレン
   グリコールおよびアルキレンまたはフエニレンカ
   ルボニルビスカプロラクタムの陰イオン塩基触媒
   重合により製造されたものである請求の範囲第２
   項の膜。 ４ ブロツクターポリマーが、少なくとも一部分
   エステル基末端のものであり、そしてカプロラク
   タム、ポリアルキレングリコール、アルキレンま
   たはフエニレンカルボニルビスカプロラクタムお
   よび一価脂肪族アルコールの陰イオン塩基触媒重
   合により製造されたものである請求の範囲第２項
   の膜。 ５ ブロツクターポリマーがエステル基末端のも
   のであり、そして低級ジアルキルジカルボン酸エ
   ステルとポリアルキレングリコールとのエステル
   転移により製造されたポリエーテル−ポリエステ
   ルプレポリマーの存在下にカプロラクタムの陰イ
   オン性塩基触媒重合により製造されたものである
   請求の範囲第２項の膜。 ６ ポリアルキレングリコールが500〜10000の数
   平均分子量のポリエチレングリコールである請求
   の範囲第３項の膜。 ７ 一価脂肪族アルコールが４〜12個の炭素原子
   を含有する末端停止された一価脂肪族アルコール
   である請求の範囲第４項の膜。 ８ プレポリマーが500〜10000の数平均分子量の
   ポリエチレングリコールとジ低級アルキルジカル
   ボン酸エステルとのエステル転移により製造され
   たものである請求の範囲第５項の膜。 ９ 血液から300〜5000の分子量を有する中程度
   分子量の分子を優先的に除去することができる血
   液透析膜である請求の範囲第２項の膜。 １０ 中等度分子量の分子が300〜1500の分子量
   を有しているものである請求の範囲第９項の膜。 １１ ポリアルキレンエーテルブロツクが反応に
   よつて末端水素原子を引き抜かれた500〜10000の
   分子量のポリエチレングリコールの重合した残基
   を包含しているものである請求の範囲第９項の
   膜。 １２ ブロツクターポリマーが反応によつて末端
   水素原子を引き抜かれた一価脂肪族アルコールの
   残基で少なくとも一端がエステル基で停止されて
   いるものである請求の範囲第９項の膜。 １３ ポリエチレンエーテルブロツクが1000〜
   8000の分子量のポリエチレングリコールの残基を
   包含し、ターポリマーが完全にエステル基で停止
   されたものでありそして1000〜8000の分子量のポ
   リエチレングリコールとジ低級アルキルジカルボ
   ン酸エステルとの反応生成物であるポリエーテル
   −ポリエステルプレポリマーの存在下でのカプロ
   ラクタムの無水陰イオン重合により製造されたも
   のである請求の範囲第９項の膜。 １４ 扁平フイルムの形態であることを特徴とす
   る、請求の範囲第１〜１３項のいずれか１項に記
   載の膜。 １５ 中空繊維の形態であることを特徴とする請
   求の範囲第１〜１３項のいずれか１項に記載の
   膜。