JPS63258838A - 光学的に活性なα−アミノアルデヒド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は保護されたアミノ基を有する新規な、光学的に
活性なα−アミノアルデヒド、その製造方法、及び光学
的に活性なβ−アミノアルコールの立体選択的製造に対
するその使用に関するものである。

保護さ５れたアミノ基を有する光学的に活性なα−アミ
ノアルデヒドは光学的に活性なβ−アミノアルコールの
製造に対する重要な中間体である。

光学的に活性なβ−アミノアルコールはまた生物学的に
活性な化合物、特に天然及び合成的に製造する活性化合
物の両方の製造に対する重要な中間体である。多くの場
合にこれらの活性化合物は鎖員として光学的に活性なβ
−アミノアルコールを含むジーまたはオリゴペプチド例
えば血圧に対する減少効果を有するレニン阻害剤［ＣＡ
ｌＯ４、（１９８６）１９，８２２．？及びテトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）、第２７巻、翫２１．２３３７〜２３４０頁（１
９８６）参照］　；ダイエツト用（ｄｉｅｔｅｔｉｃ）
甘味料（ヨーロッパ特許出願第１．００６８．５５１号
参照）及びプレオマイシンの抗癌効能を強めるペスタチ
ン誘導体（ドイツ国特許出願公開第２，６３２．３９６
号参照）の形態をとる。

天然に生じるアミノ酸（−光学的に活性なσ−アミノ酸
）から光学的に活性なβ−アミノアルコールを製造する
際の中間体として光学的に活性なａ−アミノアルデヒド
は極めて重要であるため、光学的に活性なα−アミノア
ルデヒドの製造及び更に光学的に活性なアミノアルコー
ルを生成させるためのこのものの反応に対して強力に研
究が行われている。すべての反応工程、いわゆるα−ア
ミノアルデヒドを生成させるための光学的に活性なアミ
ノ酸の還元及びα−アミノアルデヒドのβ、−アミノア
ルコールへの転化の両方をα−Ｃ原子での立体配置の保
護と共に、そして新規な光学的に活性なβ−Ｃ原子の生
成において立体選択的に行うことがこの示された反応径
路において殊に重要である。α−アミノアルデヒドの立
体配置安定性並びに対応するβ−アミノアルコールを生
成さ仕るだめのその有機金属化合物及びエルレート（ｅ
ｎｏｌａｔｅ）との反応の立体選択性が実質的にσ−ア
ミノアルデヒドの窒素上に存在する保護基により決めら
れるため、ζ−アミノアルデヒドのアミノ基をブロック
するために極めて広い種類の保護基が使用されている。

しかしながら、従来用いられるこれらの保護基を用いて
達成される立体配置安定性及び立体選択性はＮ−保護さ
れた光学的に活性なｑ−アミノアルデヒドの反応に際し
て得られるジアステレオマー性β−アミノアルコールの
混合物、及び個々のジアステレオマー性β−アミノアル
コールの光学的純度によって示されるように不適当であ
る。

次の特定の保護基が光学的に活性なα−アミノ酸及びこ
のものから調製される光学的に活性なα−アミノアルデ
ヒドのアミノ基をブロックするために従来用いられてい
る： １、第三級ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）　：　Ｂｏ
ｃ基により保護されたアミノ基を有するａ−アミノアル
デヒドはこのものが常に配置的に安定であるとは限らず
、そして有機金属化合物及びエルレートとの反応に際し
てジステレオマー性（ｄｉｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）β
−アミノアルコールの混合物を与える欠点を有する［上
記のテトラヘドロン・レターズ中の対応する記述及びジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ
ー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）１９８７．１０９
．２３６〜２３９頁参照］。

２、トリフェニルメチル基（トリチル基）ニトリチル基
により窒素上で保護されたａ−アミノアルデヒドは配置
安定性のみに不適当であり、そして有機金属化合物及び
エルレートとの反応に際して２つのジアステレオマー性
アルコールの混合物を与える（上記のテトラヘドロン・
レターズ中の記述参照）。

３．９−（９−フェニルフルオレニル）Ｍ：９−（９−
−ｙエニルフルオレニル）基により窒素上で保護された
σ−アミノアルデヒドは改善された配置安定性を有する
が、有機金属化合物またはエルレートとの反応に際して
２つのジアステレオマー性β−アミノアルコールの混合
物が生じる（ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテイー１９８７．１０９．１３６〜２３９頁
参照）。

アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアラルキ
ル基によって完全に保護された、即ち過アルキル化され
た（ｐｅｒａｌｋｙｌａｔｅｄ）アミノ基を有するα−
アミノアルデヒドが驚くべき程に高い配置安定性を有し
、そして有機金属化合物及びエルレートと反応して立体
選択的に対応するβ−アミノアルコールを生成させるこ
とが見い出された。

従って本発明は窒素上でＲ換され、そして式、Ｓ型　　
　Ｒ型 式中、Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、アラルキルまたはアリール基を表わし、そして Ｒ２及びＲ１は相互に独立して随時置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアラル
キル基、好ましくは随時置換されていてもよいベンジル
基を表わすカ、−緒になって随時置換されていてもよい
フェニレン−（１，２）−ビス−メチレン基を形成する
か、またはＲ２は随時置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキルまたはアラルキル基、好ましくは随時置
換されていてもよいベンジル基であり、そしてＲ１はＲ
１と一緒になってプロピレン−１，３基を形成する、 のものである光学的に活性なα−アミノアルデヒドに関
するものである。

簡単のために、本発明の範囲内の式Ｉのα−アミノアル
デヒドを過アルキル化されたアミノアルデヒドと称する
。ベンジル基が殊に容易に除去できるために、式Ｉの過
ベンジル化されたアミノアルデヒドが好ましい。

挙げ得るＲ１に対する随時置換されていてもよいアルキ
ル基の例には次のものがあり二ＣＩ〜Ｃ１□−アルキル
基例えばメチル、エチル、イソ−プロピル、ブチル、５
ｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、アミル及びヘキシル基；
アルキル基に対する適当で且つ好ましい置換基の例には
アミノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ベンジルメル
カプト、カルバモイルまたはＮ上で随時置換されていて
もよいイミダゾリル−４基もしくはインドリル−３基が
ある。挙げ得る随時置換されていてもよいアルキル基の
例には次のものがある：ベンジルオキシメチル、ベンジ
ルチオメチル、ｌ−ベンジルオキシエチル、２−メチル
チオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエ
チル、３−　（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−プロピル
、４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）ブチル、（イミダ
ゾリル−４）−メチル及び（インドリル−３）−メチル
基。

挙げ得る随時置換されていてもよいアルケニル基の例に
はビニル基がある。

挙げ得る随時置換されていてもよいアラルキル基の例に
は次のものがある：ベンジル基及びＣ１〜Ｃ１−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシまたはハ
ロゲン原子で置換されるベンジル基例えば２−及び４−
メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基並びに４−
ベンジルオキシベンジル基。

挙げ得る随時置換されていてもよいアリール基の例には
フェニル基並びにＯＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ及びＣ
Ｉ””　Ｃ４−アルキル基で置換されたフェニル基例え
ば４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基
並びに２−メチル及び４−メチルフェニル基がアル。

Ｒ２及びＲ３に対して挙げ得る随時置換されていてもよ
いアルキル基にはＣ３〜Ｃ１！−アルキル基例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、２−エチルヘ
キシル及びドデシル基、並びにＣＯまたはＯＨ基で置換
された０１〜Ｃ１２−アルキル基があり、挙げ得る随時
置換されていてもよいアルケニル基には殊にアリル基が
あり：そして挙げ得る随時置換されていてもよいシクロ
アルキル基にはシクロペンチル、シクロヘキシル、メチ
ル−シクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシル基があ
る。

Ｒ２及びＲ１に対して挙げ得る随時置換されていてもよ
いベンジル基にはその各々がＣ，−Ｃ４−アルキル基、
ＣｌＮＣ１−アルコキシ基及びベンジルオキシ基または
ハロゲン原子で置換されたベンジル並びにフェニレン−
（１，２）−ビス−メチレン基；例えば２−及び４−メ
チルベンジル基、２−及び４−メトキシベンジル基並び
にσ−メチルベンジル基がある。

更に本発明はＮ上で過アルキル化された式■の光学的に
活性なアミノアルデヒドの製造方法に関するものであり
；その際に該方法は窒素上で過アルキル化された式　。

ＲｌＲ。

Ｒ，Ｈ ５型　　　Ｒ型 式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ１は式Ｉで示した意味を有し、
そして Ｒは水素、アルキルまたはアラルキル基を表わす、 の光学的に活性なアミノ酸またはそのエステルをそれ自
体公知の方法により還元して窒素上で過アルキル化され
た式Ｉのα−アミノアルデヒドを生成させることを特徴
とする。

Ｎ上で保護されたσ−アミノカルボン酸を還元してＮ上
で保護されたσ−アミノアルデヒドを生成させる公知の
方法には次のものがある：ａ）水素化リチウムアルミニ
ウムを用いるα−アミノカルボン酸またはそのエステル
の還元及びＮ上で保護されたα−アミノアルデヒドを生
成させるためのジメチルスルホキシド／塩化オキサリル
または三酸化クロム／ピリジンを用いるこの方法で得ら
れる窒素上で保護されたβ−アミノアルコールの酸化； ｂ）Ｎ上で保護されたα−アミノアルデヒドを生成させ
るための水素化ジイソブチルアルミニラムを用いるアミ
ノカルボン酸またはそのエステルの還元。

Ｎ上で過アルキル化されたσ−アミノ酸及びその製造は
公知である［バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）Ｅ
ＩＶ、第１２巻、２２８７．２２９５〜２２９７頁；シ
ステム（Ｓｙｓｔｅｍ）　Ｎａ、　ｌ　６９９参照］、
Ｎ上で過アルキル化された光学的に活性なα−アミノ酸
は対応する光学的に活性なσ−アミノ酸例えば天然のア
ミノ酸のアルキルにより同様に調製される。

式Ｉのアミノアルデヒドの製造に対する本発明による方
法の殊に有利な具体例はある工程における窒素上でのア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアラルキル
ハロゲン化物、好ましくはベンジルハロゲン化物例えば
塩化ベンジルまたは殊に好ましくは臭化ベンジルとの反
応による光学的に活性なα−アミノ酸のアルキル化及び
カルボキシル基のカルボキシルエステル基への転化から
なる。

光学的に活性なα−アミノ酸として好ましくは天然に生
じる光学的に活性なアミノ酸を用いる。

次にこのようにして得られたＮ上で過アルキル化された
アミノ酸エステルを上記のように本発明に従って水素化
リチウムアルミニウムを用いる還元及びジメチルスルホ
キシド／塩化オキサリルを用いる酸化または水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを用いる還元のいずれかによる公
知の方法で式Ｉの過アルキル化されたアミノアルデヒド
に転化する。

更に本発明は式 ％式％ 式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１は式Ｉで示した意味を有し、
そして Ｒ４は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニル
、アルキニル、アラルキル、アリールもしくはヘテロア
リール基またはＣＮ基を表わす、 の光学的に活性なβ−アミノアルコールの製造に対する
本発明による式Ｉの光学的に活性なａ−アミノアルデヒ
ドの使用に関するものである。

挙げ得るアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ
ル、フェニル及びヘテロアリール基に対する置換基の例
には保護されたヒドロキシル、メルカプト及びアミノ基
、並びにスルホキシド、スルホン、ニトロ及びシアノ基
がある。

弐■の光学的に活性なβ−アミノアルコールを製造する
ために、本発明による式Ｉの光学的に活性なα−アミノ
アルデヒドをそれ自体公知の方法［例えばアンゲバンド
ウテ・ヘミ−（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｎ＋、）９６．５４
２〜５５５頁、（１９８４）参照】では＋−欠屏τ慴τ
キ純慴永１六擁纜坩出−六礪Ａ閾化合物またはエルレー
トと反応させる。

挙げ得る有機金属化合物の例には次のものがある：金属
原子が有機性基のみと結合する有機金属化合物例えばア
ルキル−、ビニル−、アルキニル−、アリールまたはへ
テロアリール−リチウム例えばメチル−、メトキシメチ
ル−、シアノメチル−、フェニルスルホニルメチル−１
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノメチル−、ブチル−、アリル
−１３−アルコキシアリル−、ビニル−１１−エトキシ
ビニル−及びフェニル−リチウム；また２−Ｌｌ−フラ
ン、２−Ｌｌ−４−メチル−１，３−チアゾール、５−
Ｌｌ−１−メチルピラゾール、２−Ｌｌ−ピリジン及び
ａ−ピコリル−Ｌｉ：ニトロメチル−ナトリウム；ジア
ルキル−またはジアルケニル−亜鉛例えばジメチルまｔ
；はジアリル−亜鉛；ジアルキルマグネシウム例えばジ
メチルマグネシウム及びシラン例えばアリルトリメチル
シラン。

金属原子が有機性基ばかりでなく、他の基、原子または
イオンと結合する有機金属化合物（いわゆる混合された
有機金属化合物）例えばグリニヤール及びグリニヤール
類似化合物例えばアルキル−、アルケニル−、アルキニ
ル−、アラルキル−またはアリール−マグネシウムハロ
ゲン化物例えば塩化もしくはヨウ化メチル−マグネシウ
ム、臭化アリル−マグネシウム、ヨウ化ベンジル−マグ
ネシウム、臭化フェニル−マグネシウム、アルキル−、
アルケニル−、アルキニル−、アラルキル−またはアリ
ール−マンガンハロゲン化物例えばＣＨ，ＭｎＢｒ１ア
ルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アラルキル−
またはアリール−チタン塩化物またはアルコキシラード
例えばＣＨｓＴｉｃｌ、もしくはＣＨｓＴ　ｉ（ＯＣ、
Ｈｙｉ）、並びに混合したシラン例えば（ＣＨ，）、５
ｉＣＮがある。

有機金属化合物のあるもの例えばジメチル−またはジプ
チル亜鉛並びにシラン例えばアリルトリメチルシランを
フッ素イオンまたはルイス酸例えば（ＣＨ１）２　ｚｎ
　／　Ｔ　ｉ　ＣＩ　４％アリルトリメチルシラン／　
Ｓ　ｎ　Ｃｌ　ａ　、（ＣＨｓ）ｓＳ　ｉ　ＣＮ／Ｆ−
（Ｎ　Ｒ’　４　）　”　、（ＣＨｓ　）　ｓ　Ｓ　ｉ
　ＣＮ　／　Ｂ　Ｆ　ａまたは（ＣＨｉ）ｚＳ　ｉ　Ｃ
Ｎ／ＭｇＢ　ｒｘと組み合わせて用いる。

挙げ得るエルレートの例には次のものがある：随時置換
されていてもよいカルボン酸エステル（例えば酢酸エチ
ル、ベンジルオキシ酢酸エチル、α−インシアナト酢酸
エチルまたはＮ、Ｎ−ジベンジルアミノ酢酸エチル）及
びケトンのリチウム、ホウ素及びチタンエルレート、並
びにこれらのカルボン酸エステルの０−トリメチルシリ
ルケテン及びケトンの０−トリメチルシリルエノールシ
ラン。また本発明の範囲内のエルレートはα−リチウム
化された（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）イミンまたはリチウム
化されたビス−ラフチムニ−チルの如きエルレート同族
体化合物であることが理解される。

０−トリメチルシリルケテンケタール及び０−トリメチ
ルシリルエノールシランはＢＦ、、Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒ　、
または５ｎＣ１，の如きルイス酸と組み合わせて用いる
。

これらの付加反応は高い立体選択性で起こる。

生じる弐■のβ−アミノアルコールは平均して９０〜９
７％の単一のジアステレオマーからなり、そして即ち約
ｌＯ〜３％のみの他のジアステレオマーを含む。

本発明により式■のσ−アミノアルデヒドと有機金属化
合物及びエルレートとの反応により得られる弐■のβ−
アミノアルコールの光学的純度は塩化（＋）−及び（−
）−σ−メトキシーα−（トリフルオロメチル）フェニ
ルアセチルを用いてアミノアルコールのＯ−アシル化に
より得られるエステルの目ＣＮＭＲスペクトルの研究に
より測定した。これによれば、個々のジアステレオマー
の光学的純度は少なくとも９８％であり、即ちアルデヒ
ドＩの製造中か、または反応中のいずれかでもａ−ＣＨ
子での注目に値するラセミ化は起こっていない。

本発明による式■の過アルキル化されたアミノアルデヒ
ドと有機金属化合物及びエルレートとの反応が弐■のα
−アミノアルデヒドのＳまたはＲ型のいずれかを用いた
かに依存して式１１１ＡまたはｍｎＭ−１＃ｊｌ−Ｌ４
１１ｍ＋ＭＪ＋＋’；？’？５１−ｊ−ｅ−ｍβ−アミ
ノアルコールを生成させて立体選択的に起こり、一方Ｔ
　ｉ　Ｃｌ　４またはＳ　ｕ　Ｃｌ　４の如きルイス酸
と組み合わされた有機金属化合物との反応により式１［
［Ｂまたは■Ｃのキレート制御されたβ−アミノアルコ
ールが生成することが見い出された。ハロゲン化亜鉛ま
たはＢＦ、と組み合わせた（ＣＨ３）３　Ｓ　ｉ　ＣＮ
の反応のみにより式Ｉ［［ＡまたはＩ［［Ｄのジアステ
レオマー性β−アミノアルコールが生成する。

本発明による式Ｉのα−アミノアルデヒドと有機金属化
合物との反応はそれ自体公知の方法で行うことができる
（例えばジャーナルφオブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアテイー、第１０９巻、Ｎｏ、ｌ、１９８７．２３
７〜２３８頁の記述参照）。

弐■のＮ、Ｎ−二置換されたβ−アミノアルコールＣｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍ、（Ｉ　ＣＣＣＡＴ）　（６）　、４
６７／４６８頁（１’９８７）に記載されるアルデヒド
上へのジエチル亜鉛のエナンチオ選択性付加に対する触
媒として適している。

ベンジル基はそれ自体公知である方法において触媒水添
（水素化分解）により弐■のβ−アミノアルコールから
除去し得る。水素化分解は水素供与体としてギ酸を用い
、Ｐｄ黒黒水木炭用いて行うことが好ましい。水素化分
解において最初に生じるホルムアミドを次にアルカリを
用いる塩基の添加によるか、または好ましくはシリカゲ
ルの存在下における酸を用いる希塩酸の添加によるかの
いずれかで加水分解する。

実施例１ ａ）アラニン１０？　　（−４２ミリモル）、ＮａＯＨ
９，０７（＝２２４ミリモル）及びに２Ｃ０１４６，４
９（＝３３６ミリモル）を５％エタノールｌＯ〇−に溶
解した。溶液を還流温度で１０分間加熱し、次に臭化ベ
ンジル６１．３．？（＝３５８ミリモル）を加えた。反
応混合物を還流温度で１時間加熱した。次に反応混合物
を冷却し、そして真空中での蒸留によりエタノールを除
去した。残った水溶液をエーテルで抽出した。−緒にし
Ｉ；エーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、そしてエーテルを真空中で除去した。残渣
をシリカゲルカラム（Ｐ　Ｅ／Ｅ　ｔＯＡｃ　；　９８
　：　２）上でのクロマトグラフィーにより精製した。

Ｓ−α−（Ｎ　、Ｎ−ジベンジルアミノ）プロピオン酸
ベンジル２７．Ｈ（＝理論値の６９％）が無色油状で得
られた。

同じ方法を用い、モしてアラニン４２ミリモルの代りに
フェニルアラニン４２ミリモル、プロリン４２ミリモル
、ロイシン４２ミリモルまたはバリン４２ミリモルを用
いて匹敵する収率及びまた無色油状で次のものが得られ
た： ａｌ）　　Ｓ−ａ　　（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−
β−フェニルプロピオン酸ベンジル、ａ２）　　５−（
Ｎ−ベンジルアミノ）ピロリジン−（２）−カルボン酸
ベンジル、 ａ３）　　Ｓ−α−（Ｎ　、Ｎ−ベンジルアミノ）−β
−４−メチルペンタンカルボン酸ベンジル及びａ４）　
　Ｓ−α−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）＝３−メチル
ブタンカルボン酸ベンジル。

ｂ）α）エーテル２０ｍｊ２中のＳ−α−（Ｎ、Ｎ−シ
ヘンシルアミノ）フロピオン酸ベンジル２０．２９　　
（＝５６ミリモル）の溶液を撹拌し、そしてＯ′Ｃで冷
却しながらエーテル７５−中の水−素化リチウムアルミ
ニウム２．５６：ｊ　（−ロアミリモル）の懸濁液に滴
下しながら加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し
、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応
混合物を順次Ｈ２０３ｍｊ、１５％水酸化ナトリウム溶
液３−及びＨ２Ｏ９−を加えて加水分解した。有機層を
水性濾液から除去した後、後者をエーテルで数回抽出し
た。−緒にした抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
次に真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上での
クロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢
酸エチル；９５：５）。

Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）プロパツールｌ
ｏ、４ｊｌ　　（−理論値の７３％）が白色結晶状で得
られた（融点３９℃）。

同様にＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−フ
ェニル−プロパツール、５−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
（２）−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｓ−２−（Ｎ、
Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−メチル−１−ペンタノー
ル及びＳ−２−（Ｎ。

Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−メチル−１−ブタノール
がそれぞれ５−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−β
−フェニル−プロピオン酸ベンジル、５−（Ｎ−ベンジ
ルアミノ）ピロリジン−（２）−カルボン酸ベンジル、
５−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−メチル−
ペンタンカルボン酸ベンジル及びＳ−α−（Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルアミノ）−３−メチルブタンカルボン酸ベンジ
ルの還元により得られた。

β）ジメチルスルホキシド３０１ｍｇ（−３，９２ミリ
モル）を−６０℃に冷却した塩化メチレンｌロー中の塩
化オキサリル２７０ｍｇ　（＝　２．１１ミリモル）の
溶液に滴下しながら加えた。溶液を５分間撹拌し、次に
Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）プロパツール５
００ｍｇ（＝２ミリモル）を滴下しながら加えた。反応
混合物を一６０°Ｃで３０分間撹拌し、次にトリエチル
アミン０．９９７　　（−９，８ミリモル）を加えた。

反応混合物を１５分間撹拌し、次に室温に加温した。塩
化メチレン溶液を１．５％塩酸及び次に５％炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に
塩化メチレンを真空中で除去した。

Ｓ−α−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）プロピオンアル
デヒド０．４４．？　　（＝理論値の８８％）が黄色の
油状で得られた。この化合物を更に精製せずに下記の追
加の反応に用いることができた。

同様にまた、５−２−　（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）
−３−：フェニルー１−プロパツール、Ｓ−２−（ヒド
ロキシメチル）−（Ｎ−ベンジルアミノ）ピロリジン、
Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−メチル−
１−プロパツール及びＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルア
ミノ）−３−メチル−１−ブタノールをそれぞれＳ−２
−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−β−フェニルプロピ
オンアルデヒド、５−（Ｎ−ベンジルアミノ）ピロリジ
ン−（２）−アルデヒド、５−２−　（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−４−メチル−ペンタナル及びＳ−２−（
Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−メチルブタナルに酸
化した。

ｃ）α）エーテル３ｍＮ中の５−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）プロピオン、アルデヒドｌＩ？（−４ミリ
モル）の溶液をエーテル４−中のヨウ゛化メチルマグネ
シウム４．８ミリモルの溶液に滴下しなから０℃で加え
た。反応混合物を１時間撹拌した後、このものを飽和し
た塩化アンモニウム８−を加えて加水分解し、有機相を
分別し、そして水相をエーテルで抽出した。−緒にした
エーテル相を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。蒸留によりエーテルを除去した後に残っ
た残渣をクロマトグラフィーにより精製した。（２Ｒ，
３Ｓ）−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−プロ
パツール９２５ｍｇ（＝理論値の８７％）が融点７６〜
７７°Ｃの白色の結晶状態で得られた。

β）乾燥塩化メチレン１０ｍｃ中のジメチル亜鉛１．２
ミリモルの溶液を四塩化チタン２．３７ミリモルと共に
一５０℃で撹拌した。溶液を４５分間撹拌した後、この
ものを−７８℃に冷却し、モしてＳ−α−（Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルアミノ）プロビオンアールデヒド２．３ミリモ
ルを加えた。反応混合物を一４０℃に調整し、この温度
で３時間撹拌し、次に水上に注いだ。有機相を分別し、
モして水相を塩化メチレンで抽出した。−緒にした塩化
メチレン相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥した。塩化メチレンを蒸
留により除去した後、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−２−プロパツール５２３ｍｇ（−
理論値の８２％）が分析的に純粋な油の状態で得られた
。”ＣＮＭＲスペクトル法によるジアステレオマー比の
測定により９４：６のジアステレオマー比が示された。

γ）エーテル５−中の５−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルア
ミノ）プロピオンアルデヒド４ミリモルの溶液をエーテ
ル５−中の臭化フェニルマグネシウム４ミリモルの溶液
にＯｏＣで加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、飽
和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機相を分別し、そ
して水相をエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル相
を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して溶媒を除去した後、（ｌＲ，２ｓ）−１−フェニル
−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−プロパツー
ル１．１１１　（−理論値の８５％）が黄色の、分析的
に純粋な油の状態で得られた。この油はＮ、Ｎ−ジベン
ジルアミノノルエ７エドリンと同一であった。

ベンジル基を除去するために、（ｌＲ，２ｓ）−１−フ
ェニル−２−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−プロ
パノール３．９ミ９ ール５−に溶解した。この溶液をメタノール４〇−、ギ
酸０．６２及びパラジウム黒５００１ｇの混合物に加え
た。水素を用いて空気を反応容器から除去した。１時間
水添した後、パラジウム触媒を濾別し、そして溶液を真
空中で濃縮した。残渣をメタノール１０ｍ１中に採取し
、そしてシリカゲル１２及び農塩酸５滴と共に室温で１
時間撹拌した。

濾過によるシリカゲルの除去及び濾液の濃縮後に得られ
た残渣をクロマトグラフィーにより精製した。分析的に
純粋なノルエフェドリン２４３ｍｇ（−理論値の６０％
）が得られた。

δ）酢酸メチル２ミリモルをテトラヒドロフラン２５−
中のリチウムジイソプロピルアミド２ミリモルの溶液に
滴下しながら一７８℃で加えた。

１５分間攪拌後、テトラヒドロフラン３ｍｌ中のＳ−α
−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−プロピオンアルデヒ
ド２ミリモルの溶液をこのようにして得られたエルレー
ト溶液に加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次に飽
和した炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。有機相を分別
し、そして水相をエーテルで数回抽出した。−緒にした
有機相を洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶媒を蒸留により除去した後、（３Ｒ，４Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）ペンタ
ン酸メチル５２９ｍｇ（＝理論値の８２％）が分析的に
純粋な油状で得られた。

次の第１表は本発明により製造され、そして第１表に示
す試薬を５−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）プロピ
オンアルデヒド上に付加した際に際のジアステレオマー
比を示す。

第２表は第２表に示す親核的試薬をＳ−α−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−β−フェニル−プロピオンアルデ
ヒド上に付加させた際に得られたβ−アミノアルコール
を示す。

第３表は第３表に示す親核的試薬をＳ−α−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−β−イソプロピル−プロピオンア
ルデヒド上に付加させた際に得うしたβ−アミノアルコ
ールを示す。

第４表は第４表に示す親核的試薬をＳ−α−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−４−メチルペンタナル上に付加さ
せた際に得られたβ−アミノアルコールを示す。

実施例２ ａ）フェニルアラニン１．０１　　（＝６．１ミリモル
）、Ｈ７０２０−中（’）　Ｋ　ｘ　ＣＯｓ　３　、６
７（−２４ミリモル）及び臭化アリル２．４１（−２０
ミリモル）を還流下で０．５時間撹拌した。次に反応混
合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を
食塩水で洗浄し、次にロータリー・エバポレータ中で濃
縮した。薄層クロマトグラフィーにより均一な生成物で
ある残液をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；９８：２）により精製した。Ｓ−
２−（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ）−β−フェノールプロ
ピオン酸アリル１．２＆（−理論値の７０％）が無色の
油状で得られた。

ｂ）エーテル５ｍβ中の３−２−　（Ｎ、Ｎ−ジアリル
アミノ）−３−フェニルプロピオン酸アリル１．３１９
　（＝４．５６ミリモル）の溶液を撹拌し、モして０℃
で冷却しながらエーテル１０ｍβ中の水素化リチウムア
ルミニウム０．２３７　　（−５，９３ご■ヱ１−′Ｘ
＾１電准謔Ｉ−哀τ１ψ−礒ζＬ自ｉ］４．察市ｎが完
了した後、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で
２時間撹拌した。次に反応混合物を順次Ｈ！ＯＯ−２３
Ｊ、１５％水酸化ナトリウム溶液０．２３−及びＨ，ｏ
　　Ｏ，６９−ｋを加えることにより加水分解した。生
じた水酸化物を濾別し、エーテルと共に２回沸騰させて
抽出し、水性硫酸で処理し、そして再びエーテルで抽出
した。−緒にした抽出物をＮ　ａ　Ｃｌ　／　Ｈｘ　Ｏ
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中
で濃縮した。

残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー　（
ＰＥ／Ｅ　ｔＯＡｃ　；　９５　：　５）により精製し
た。Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ）−３−フェニ
ルプロパツール０．６４Ｆ　　（−理論値の６１％）が
無色の油状で得られた。

Ｃ）ジメチルスルホキシド２３６＋ｇ（−３，０ミリモ
ル）を−６０℃に冷却した塩化メチレン２〇−中の塩化
オキサリル０．２４２　（−１，８ミリモル）の溶液に
滴下しながら加えた。溶液を５分間撹拌し、次に塩化メ
チレン３−中のＳ−２−（Ｎ　、Ｎ−ジアリルアミノ）
−３−フェニルプロパノール２４６ｍｇ　（＝　０．７
５ミリモル）を滴下しながら加えた。４５分後にトリエ
チルアミン６１０ｍｇ（６，０ミリモル）を加えた。混
合物を４０分間撹拌し、次にＨ，Ｏで最初に処理し、次
に塩化メチレン２０ｍＡで抽出した。有機相を分別し、
Ｈ，Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒
の除去後、５−２−　（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ）−３
−７エニルプロパナルが無色の油状で得られた。

ｄ）エーテルｌ−中のＳ−２−（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミ
ノ）−３−フェニルプロパナル３００ｍｇ（−１，３ミ
リモル）の溶液をエーテル２０ａ＋１中のメチルリチウ
ム１．４ミリモルの溶液に一１Ｏ°Ｃで加えた。反応混
合物を１時間撹拌した後、このものを飽和塩化アンモニ
ウム溶液４ｔａｌを加えそ加水分解し：有機相を分別し
、そして水相をエーテルで抽出した。−緒にした有機相
をＮａ１ＳＯ。

上で乾燥し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー（Ｐ　Ｅ／ＥｔＯＡｃ　
；９６　：　４）により精製した。（２ｓ。

３Ｒ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ）−１−フェニ
ル−３−ブタノール２６０ｍｇ（＝理論値の８１％）が
油として得られた。”ＣＮＭＲスペクトル法によるジア
ステレオ選択性の測定により８７：１３のジアステレオ
マー比が示された。

実施例３ シアン化トリメチルシリルｌ　２１ｍｇ（−１，２１ミ
リモル）を−２０°Ｃで撹拌しながら塩化メチレンｌロ
ー中の実施例１ｂβ）に記載されたＳ−２−（Ｎ、Ｎ−
ジベンジルアミノ）−３−フェニル！ プロピオンアルデヒド３５０ｍｇ（１，０６ミリモル）
及び臭化亜鉛２７１ｍｇ（＝１．２ミリモル）の懸濁液
に加えた。反応混合物を３時間撹拌した後、このものを
Ｈ２Ｏ５ｍ１で処理した。有機相を分別し、そして水相
をエーテルで抽出した。−緒にした有機相を食塩水で洗
浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後に
生じたＯ−シリル化したシアノヒドリンをクエン酸の１
０％水溶液で処理することにより脱シリル化した。粗製
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ／Ｅ　
ｔＯＡｃ　；　５０　：　５０）により精製した。（２
Ｓ、３Ｓ）−３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル−ブタンニトリル２８３ｍｇ
（＝理論値の７５％）が得られた。

ルイス酸としてＺ　ｎ　Ｂ　ｒ　ｔの代りにＭ　ｇ　Ｂ
　ｒ　２を用いた場合、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ、Ｎ
−ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタンニトリルが得られた。

実施例４ 実施例１ｂβ）に記載されたＳ−２二（Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−４−メチル−ペンタナル３００ｍｇ（−
１，０２ミリモル）を塩化メチレンｌロー中のＭｇＢｒ
ｚ２０６ｍｇ（−１−２ミリモル）の懸濁液に加えた。

２０分後、１−フェノキシ−１−トリメチルシロキシエ
チレン２５３ｍｇ（＝１．２２ミリモル）を滴下しなが
ら加え；混合物を１２時間撹拌し、次にＨｚＯ５＋ａｊ
ｔ上に注いだ。

混合物を水性ＨＦ／ＴＨＦの混合物で処理し、そしてエ
ーテルで数回抽出した。−緒にした有機相ｆ、ｐ−＾−
襖娩會　λＪ−Ｃ＾Ｌチ齢晶１　工１イ真空中で濃縮し
Ｉ；。残渣として残った油をクロマトグラフィーにより
精製した。４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘスタン−カルボン酸フェニル１
８０Ｂ　（−理Ｍ＋値の６２％）が得られた（ジアステ
レオマー比３Ｓ、４Ｓ　：　３Ｒ，４Ｒ−７８：　２２
）。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、式 ％式％ 式中、Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、アラルキルまたはアリール基を表わし、そして Ｒ２及びＲ１は相互に独立して随時置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアラル
キル基を表わすか、−緒ニなって随時置換されていても
よいフェニレン−（１，２）−ビス−メチレン基を形成
するか、またはＲ３は随時置換されていてもよいアルキ
ル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり、そして
Ｒ１はＲ１と一緒になって１．３−プロピレン基を形成
する、の光学的に活性なα−アミノアルデヒド。

２、Ｒ２及びＲ３が随時置換されていてもよいベンジル
基を表わすか、−緒になって随時置換されていてもよい
フェニレン−（１，２）−ビス−メチレン基を形成する
か、またはＲ２が随時置換されていてもよいベンジル基
であり、そしてＲ１がＲ３と一緒になって１．３−プロ
ピレン基を形成することを特徴とする、上記ｌに記載の
光学的に活性なα−アミノアルデヒド。

３、式 ％式％ 式中、Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、アラルキルまたはアリール基を表わし、そして Ｒ２及びＲ１は相互に独立して随時置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアラル
キル基を表わすか、−緒になって随時置換されていても
よい７エ二レンー（１，２）−ビス−メチレン基を形成
するか、またはＲ２は随時置換されていてもよいアルキ
ル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり、モして
Ｒ３はＲ，と−緒になって１．３−プロピレン基を形成
する、の光学的に活性なα−アミノアルデヒドを製造す
る際に、式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は式■に示される意味を有し
、そして Ｒは水素、アルキルまたはアラルキル基を表わす、 の光学的に活性なσ−アミノ酸またはそのエステルをそ
れ自体公知の方法により、直接にか、または対応するβ
−アミノアルコールを介して間接的に還元し、式■のα
−アミノアルデヒドを生成させることを特徴とする、式
Ｉの光学的に活性な該σ−アミノアルデヒドの製造方法
。

４、光学的に活性なα−アミノ酸として自然に生じる光
学的に活性なσ−アミノ酸を用いることを特徴とする、
上記３に記載の方法。

５、式 ％式％ 式中、Ｒ１％Ｒ２及びＲ３は上記ｌに記載の意味を有し
、そして Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニル
、アルキニル、アラルキル、アリールもしくはヘテ、ロ
アリール基またはＣＮ基を表わす、 の光学的に活性なβ−アミノアルコールの製造に対する
、上記ｌに記載の光学的に活性なσ−アミノアルデヒド
の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は随時置換されていてもよいアルキル、ア
   ルケニル、アラルキルまたはアリール基を表わし、そし
   て Ｒ＿２及びＲ＿３は相互に独立して随時置換されていて
   もよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはア
   ラルキル基を表わすか、一緒になつて随時置換されてい
   てもよいフェニレン−（１，２）−ビス−メチレン基を
   形成するか、またはＲ＿３は随時置換されていてもよい
   アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり、
   そしてＲ＿３はＲ＿１と一緒になつて１，３−プロピレ
   ン基を形成する、 の光学的に活性なα−アミノアルデヒド。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は随時置換されていてもよいアルキル、ア
   ルケニル、アラルキルまたはアリール基を表わし、そし
   て Ｒ＿２及びＲ＿３は相互に独立して随時置換されていて
   もよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはア
   ラルキル基を表わすか、一緒になつて随時置換されてい
   てもよいフェニレン−（１，２）−ビス−メチレン基を
   形成するか、またはＲ＿２は随時置換されていてもよい
   アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり、
   そしてＲ＿３はＲ＿１と一緒になつて１，３−プロピレ
   ン基を形成する、 の光学的に活性なα−アミノアルデヒドを製造する際に
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は式 I に示される意
   味を有し、そして Ｒは水素、アルキルまたはアラルキル基を表わす、 の光学的に活性なα−アミノ酸またはそのエステルをそ
   れ自体公知の方法により、直接にか、または対応するβ
   −アミノアルコールを介して間接的に還元し、式 I の
   α−アミノアルデヒドを生成させることを特徴とする、
   式 I の光学的に活性な該α−アミノアルデヒドの製造
   方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第１
   項記載の式 I の意味を有し、そして Ｒ＿４は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アラルキル、アリールもしくはヘテロ
   アリール基またはＣＮ基を表わす、 の光学的に活性なβ−アミノアルコールの製造に対する
   、特許請求の範囲第１項記載の光学的に活性なα−アミ
   ノアルデヒドの使用。