JPH0542429B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
発明の背景
(1) 発明の分野
本発明は３−フエノキシアゼチジン類製造の改
良法に関するものである。その３−フエノキシア
ゼチジン類は薬理活性及び医薬品分野における有
用性を持つている。 (2) 先行技術の開示 相当する３−フエノキシ−１−（α−メチルベ
ンジル）アゼチジンあるいは１−ジフエニルメチ
ル−３−フエノキシアゼチジンの水添分解による
３−フエノキシアゼチジン類の製造は米国特許
4379151に公表されている。その公表において、
１−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチジ
ンはフエノールとナトリウム アミドとの反応
と、それにより生成したフエノールの１−ジフエ
ニルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチ
ジンとの反応に由来し、その化合物は食欲減退活
性を有する。 アンダーソン（Anderson）、A.G、及びロク
（Lok）、Ｒはジヤーナル オブ オルガニツク
ケミストリー（J.Org.Chem.）37、3953（1972）
に１−ジフエニルメチル−３−メタンンスルホニ
ルオキシアゼチジンのメチルまたはエチルアルコ
ールとの反応を経る１−ベンズヒドリル−３−メ
トキシ（またはエトキシ）アゼチジンの製造を発
表した。抗けいれん剤として有用なある種のＮ−
低級アルキル−３−フエノキシ−１−アゼチジン
カルボキサミド類の３−フエノキシアゼチジン類
が及びイソシアネート類の反応からの調製は米国
特許4226861に公表されている。 該アゼチジン類を中間体として得られる３−フ
エノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド類の調
製は1982年８月19日に提出した米国特許出願
409476に開示されている。それらの化合物は米国
特許4226861におけると同一の方法にて抗けいれ
ん性を有することが示されている。 ある種の３−フエノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミド類をギ酸またはホルムアルデヒドとの
反応で利用する抗けいれん活性を有するＮ−ホル
ミン及びＮ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ
−１−アゼチジンカルボキサミド類の製造は1982
年９月２日提出した米国特許出願414101に開示さ
れている。その化合物は米国特許4226861におけ
ると同一の方法にて抗けいれん性を有することが
示されている。 従来の方法にない本発明の方法の特徴は少なく
とも次の通りである：すなわち (a) １−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼ
チジン前駆体はフエノール、アルカリ金属塩基
及び１−ジフエニルメチル−３−アルカン（ま
たはベンゼン）スルホニルオキシアゼチジンか
ら臭化テトラブチルアンモニウムの様な相間移
動触媒を用い本発明にて新規に調製し、そして (b) 保護基を除去し、副生成ジフエニルメタンと
の混合物にて３−フエノキシアゼチジンを製造
するための１−ジフエニルメチル−３−フエノ
キシアゼチジンの加水素分解はトリエチルアミ
ンの様な第三級有機塩基のアゼチジン安定化量
存在下にて行ない、次の一般式を有する 従来の方法の実施中に見出される二量体生成物
の形成を防止することである。 (a)及び(b)の特徴はいずれも高収率を促進するも
のであり、それはさらに、アゼチジン安定化第三
級有機塩基を用いる場合には３−フエノキシアゼ
チジン及び副生成ジフエニルメタンの混合物を精
製することなしにカルボキサミド類を調製でき
る。何故ならば、それがジフエニルメタンの洗い
出しによつて比較的純粋な形に単離できるからで
ある。安定化アミンを用いない従来法の混合物は
重量比で85部の目的の３−フエノキシアゼチジン
に対し約15部の前記二量体Ａを含有する。結果と
して、この混合物をカルボキサミドの調製におい
てメチルイソシアネートあるいはニトロ尿素との
反応の前に精製しない場合には除去の困難な式： を有する二量体化合物Ｂを与える。 発明の目的及び要旨 本発明は特に、新たに触媒または安定化剤を使
用し収率の改良を計りあるいはある種の夾雑物の
形成を防止する３−フエノキシアゼチジン類の製
造に関する経済的方法に関連するものである。そ
の３−フエノキシ−１−アゼチジン類は前述の米
国特許No.4379151に公表される如く食欲減退剤で
あるばかりか上記で公表される様に鎮痙作用を有
する３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサ
ミド類の合成における化学中間体であり、またて
んかんの治療において有用である。 ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ド類は式 を有し、式中Ｒは水素あるいは低級アルキルから
成る群より選択し；R1は水素、フルオロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチルあるいはアミノカルボニルから成る
群より選択し、そしてｎはR1が同一あるいは異
なる場合を含めて１ないし３から選択するもので
ある。 式の化合物に至る３−フエノキシアゼチジン
前駆体は式 を有し、式中R1及びｎは上で定義した通りであ
る。 式の化合物への１−ジフエニルメチル−３−
フエノキシアゼチジン前駆体は式 を有し、式中R1及びｎは上で定義した通りであ
り、またphはフエニルまたは低級アルキルの様
な非障害性基により置換されたフエニルとする。 式、及びにおける記号の定義において、
また本明細書全体を通して、さらに特許請求の範
囲にてそれらが出現する場合に、それらの用語は
以下の意義を持つものである。 用語“低級アルキル”はそれを含めて８個の炭
素原子までの直鎖及び分分岐状炭化水素基であ
り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第三ブチル、アミル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等々の様
な基により代表される。 “低級アルコキシ”という用語は式Ｏ−低級ア
ルキルを有する。 本発明を第１図にて化学式により要約する。明
らかなことは、本方法は工程１の後に停止し、式
の化合物を与え、また工程２の後にて式の化
合物を与えることが出来、さらに、工程２及び３
だけを用いて式の化合物を製造することができ
る。 (a) ジフエニルメタンはトルエンの様な非プロト
ン性溶媒との洗浄により部分的にあるいはかな
り除去できる。 (b) Ｒ＝Ｈである化合物から上述のＮ−ホルミル
及びＮ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−
１−アゼチジンカルボキサミド類を調製するた
めにその混合物を使用する必要のない限りジフ
エニルメタンは非プロトン性溶媒にて洗い出
す。 本発明の目的は従つて、より効率的に、高い通
算収率を与えるＮ−低級アルキル−３−フエノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミド類の調製の改
良法を創出するために、中間体である３−フエノ
キシアゼチジン類を製造する方法を創出すること
である。この方法によれば重合生成物がないので
精製は最小限ですむ。 さらに他の目的は当分野の専門家には明白であ
ろうし、さらに別の目的は以下にて明らかとなる
であろう。 発明の詳述 従来の方法の実施に際し見出された二量体生成
物の形成を回避した、３−フエノキシアゼチジン
及び副生成物ジフエニルメタンの混合物の製造工
程を例示する詳細な方法の図式を第２図に示す。
その３−フエノキシアゼチジン類の３−フエノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミド類への変換に
関する同様の工程図を第３図に示す。ジフエニル
アミンは第１図に示した様にそのカルボキサミド
類の調製の前に全てあるいは一部を除去すること
ができる。 １−ベンズヒドリル−３−フエノキシアゼチジ
ン類の調製における出発物質として使用するベン
ズヒドリル−スルホニルオキシアゼチジン類は、
アンダーソン及びロク（Anderson＆Lok）、ジヤ
ーナル オブ オルガニツク ケミストリイ
（Ｊ、Org.Chem.）37、3953（1972）、により記載
された様に、あるいは以下の実施例１の前部にお
ける様に溶液として調製でき、必要ならばその様
な溶液を溜去し、残渣をイソプロピルアルコール
−水溶媒のような適当な溶媒から結晶化して結晶
性物質を得てもよい。その調製は第４図に例示す
る。 １−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジ
ン塩酸塩はアンダーソン及びロク、同誌、の方法
により調製する。
良法に関するものである。その３−フエノキシア
ゼチジン類は薬理活性及び医薬品分野における有
用性を持つている。 (2) 先行技術の開示 相当する３−フエノキシ−１−（α−メチルベ
ンジル）アゼチジンあるいは１−ジフエニルメチ
ル−３−フエノキシアゼチジンの水添分解による
３−フエノキシアゼチジン類の製造は米国特許
4379151に公表されている。その公表において、
１−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチジ
ンはフエノールとナトリウム アミドとの反応
と、それにより生成したフエノールの１−ジフエ
ニルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチ
ジンとの反応に由来し、その化合物は食欲減退活
性を有する。 アンダーソン（Anderson）、A.G、及びロク
（Lok）、Ｒはジヤーナル オブ オルガニツク
ケミストリー（J.Org.Chem.）37、3953（1972）
に１−ジフエニルメチル−３−メタンンスルホニ
ルオキシアゼチジンのメチルまたはエチルアルコ
ールとの反応を経る１−ベンズヒドリル−３−メ
トキシ（またはエトキシ）アゼチジンの製造を発
表した。抗けいれん剤として有用なある種のＮ−
低級アルキル−３−フエノキシ−１−アゼチジン
カルボキサミド類の３−フエノキシアゼチジン類
が及びイソシアネート類の反応からの調製は米国
特許4226861に公表されている。 該アゼチジン類を中間体として得られる３−フ
エノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド類の調
製は1982年８月19日に提出した米国特許出願
409476に開示されている。それらの化合物は米国
特許4226861におけると同一の方法にて抗けいれ
ん性を有することが示されている。 ある種の３−フエノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミド類をギ酸またはホルムアルデヒドとの
反応で利用する抗けいれん活性を有するＮ−ホル
ミン及びＮ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ
−１−アゼチジンカルボキサミド類の製造は1982
年９月２日提出した米国特許出願414101に開示さ
れている。その化合物は米国特許4226861におけ
ると同一の方法にて抗けいれん性を有することが
示されている。 従来の方法にない本発明の方法の特徴は少なく
とも次の通りである：すなわち (a) １−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼ
チジン前駆体はフエノール、アルカリ金属塩基
及び１−ジフエニルメチル−３−アルカン（ま
たはベンゼン）スルホニルオキシアゼチジンか
ら臭化テトラブチルアンモニウムの様な相間移
動触媒を用い本発明にて新規に調製し、そして (b) 保護基を除去し、副生成ジフエニルメタンと
の混合物にて３−フエノキシアゼチジンを製造
するための１−ジフエニルメチル−３−フエノ
キシアゼチジンの加水素分解はトリエチルアミ
ンの様な第三級有機塩基のアゼチジン安定化量
存在下にて行ない、次の一般式を有する 従来の方法の実施中に見出される二量体生成物
の形成を防止することである。 (a)及び(b)の特徴はいずれも高収率を促進するも
のであり、それはさらに、アゼチジン安定化第三
級有機塩基を用いる場合には３−フエノキシアゼ
チジン及び副生成ジフエニルメタンの混合物を精
製することなしにカルボキサミド類を調製でき
る。何故ならば、それがジフエニルメタンの洗い
出しによつて比較的純粋な形に単離できるからで
ある。安定化アミンを用いない従来法の混合物は
重量比で85部の目的の３−フエノキシアゼチジン
に対し約15部の前記二量体Ａを含有する。結果と
して、この混合物をカルボキサミドの調製におい
てメチルイソシアネートあるいはニトロ尿素との
反応の前に精製しない場合には除去の困難な式： を有する二量体化合物Ｂを与える。 発明の目的及び要旨 本発明は特に、新たに触媒または安定化剤を使
用し収率の改良を計りあるいはある種の夾雑物の
形成を防止する３−フエノキシアゼチジン類の製
造に関する経済的方法に関連するものである。そ
の３−フエノキシ−１−アゼチジン類は前述の米
国特許No.4379151に公表される如く食欲減退剤で
あるばかりか上記で公表される様に鎮痙作用を有
する３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサ
ミド類の合成における化学中間体であり、またて
んかんの治療において有用である。 ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ド類は式 を有し、式中Ｒは水素あるいは低級アルキルから
成る群より選択し；R1は水素、フルオロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アセチルあるいはアミノカルボニルから成る
群より選択し、そしてｎはR1が同一あるいは異
なる場合を含めて１ないし３から選択するもので
ある。 式の化合物に至る３−フエノキシアゼチジン
前駆体は式 を有し、式中R1及びｎは上で定義した通りであ
る。 式の化合物への１−ジフエニルメチル−３−
フエノキシアゼチジン前駆体は式 を有し、式中R1及びｎは上で定義した通りであ
り、またphはフエニルまたは低級アルキルの様
な非障害性基により置換されたフエニルとする。 式、及びにおける記号の定義において、
また本明細書全体を通して、さらに特許請求の範
囲にてそれらが出現する場合に、それらの用語は
以下の意義を持つものである。 用語“低級アルキル”はそれを含めて８個の炭
素原子までの直鎖及び分分岐状炭化水素基であ
り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第三ブチル、アミル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等々の様
な基により代表される。 “低級アルコキシ”という用語は式Ｏ−低級ア
ルキルを有する。 本発明を第１図にて化学式により要約する。明
らかなことは、本方法は工程１の後に停止し、式
の化合物を与え、また工程２の後にて式の化
合物を与えることが出来、さらに、工程２及び３
だけを用いて式の化合物を製造することができ
る。 (a) ジフエニルメタンはトルエンの様な非プロト
ン性溶媒との洗浄により部分的にあるいはかな
り除去できる。 (b) Ｒ＝Ｈである化合物から上述のＮ−ホルミル
及びＮ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−
１−アゼチジンカルボキサミド類を調製するた
めにその混合物を使用する必要のない限りジフ
エニルメタンは非プロトン性溶媒にて洗い出
す。 本発明の目的は従つて、より効率的に、高い通
算収率を与えるＮ−低級アルキル−３−フエノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミド類の調製の改
良法を創出するために、中間体である３−フエノ
キシアゼチジン類を製造する方法を創出すること
である。この方法によれば重合生成物がないので
精製は最小限ですむ。 さらに他の目的は当分野の専門家には明白であ
ろうし、さらに別の目的は以下にて明らかとなる
であろう。 発明の詳述 従来の方法の実施に際し見出された二量体生成
物の形成を回避した、３−フエノキシアゼチジン
及び副生成物ジフエニルメタンの混合物の製造工
程を例示する詳細な方法の図式を第２図に示す。
その３−フエノキシアゼチジン類の３−フエノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミド類への変換に
関する同様の工程図を第３図に示す。ジフエニル
アミンは第１図に示した様にそのカルボキサミド
類の調製の前に全てあるいは一部を除去すること
ができる。 １−ベンズヒドリル−３−フエノキシアゼチジ
ン類の調製における出発物質として使用するベン
ズヒドリル−スルホニルオキシアゼチジン類は、
アンダーソン及びロク（Anderson＆Lok）、ジヤ
ーナル オブ オルガニツク ケミストリイ
（Ｊ、Org.Chem.）37、3953（1972）、により記載
された様に、あるいは以下の実施例１の前部にお
ける様に溶液として調製でき、必要ならばその様
な溶液を溜去し、残渣をイソプロピルアルコール
−水溶媒のような適当な溶媒から結晶化して結晶
性物質を得てもよい。その調製は第４図に例示す
る。 １−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジ
ン塩酸塩はアンダーソン及びロク、同誌、の方法
により調製する。
【表】
安定化剤、例えばトリエチルアミン ↓ ↓アゼ
チジン＋微量不純物
チジン＋微量不純物
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （工程１） 式 を有する１−ジフエニルメチル−３−アルカン
（またはベンゼン）スルホニルオキシアゼチジン
を式 を有するフエノールと適当な溶媒中にてアルカリ
金属塩基及び相間移動触媒と共に反応して式 を有する１−ジフエニルメチル−３−フエノキシ
アゼチジンを与え、その後その溶液を水洗して相
間移動触媒を除去し、溶液を乾燥し、その溶媒を
溜去し； （工程２） 工程１で調製した化合物を適当なプロトン溶媒
中にて適当な水添分解触媒を用いアゼチジン安定
化量の第三級有機塩基と共に水素ガスと反応さ
せ、その後濾過して触媒を除去し、プロトン性溶
媒を溜去して副生成物ジフエニルメタン及び式 を有する３−フエノキシアゼチジンから成る残渣
を得、必要に応じて混合物中の３−フエノキシア
ゼチジンを酸付加塩に変換し、そのジフエニルメ
タンを非プロトン性溶媒で洗い出して３−フエノ
キシアゼチジン塩を与える； 各工程から成ることを特徴とする式 を有する３−フエノキシアゼチジン類の製造方
法、 但し上記式中； R1は水素、フルオロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アセチルまたア
ミノカルボニルから成る群から選択するものと
し、 ｎはR1が同一あるいは相違しているいずれの
場合も１ないし３であり、 phはフエニルあるいは非障害性基の置換した
フエニルとし、 R2はアルキル、フエニルあるいは非障害性基
の置換したフエニルとする。 ２ 上記工程１において使用する第三級有機塩基
の量が１−ジフエニルメチル−３−フエノキシア
ゼチジンの重量に基ずき１から50重量パーセント
の範囲であるものとする特許請求の範囲第１項の
方法。 ３ 式 を有する１−ジフエニルメチル−３−フエノキシ
アゼチジンを適当なプロトン溶媒中にて適当な水
添分解触媒を用い、アゲチジン安定化量の第三級
有機塩基と共に水素ガスと反応させることを特徴
とする式 を有する３−フエノキシアゼチジン類の製造方
法、 但し上記式中R1は水素、フルオロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
セチルまたはアミノカルボニルから成る群から選
択するものとし、ｎはR1が同一あるいは相違し
ているいずれの場合も１ないし３から選択するも
のとし、phはフエニルまたは非障害性基の置換
したフエニルである。 ４ 使用する第三級有機塩基の量が１−ジフエニ
ルメチル−３−フエノキシアゼチジンの重量に基
ずき１から50重量パーセントの範囲であるものと
する特許請求の範囲第３項の方法。 ５ 使用する第三級有機塩基がトリエチルアミン
であるものとする特許請求の範囲第３項の方法。 ６ 使用する第三級有機塩基がトリメチルアミン
であるものとする特許請求の範囲第３項の方法。 ７ 出発アゼチジンが１−ジフエニルメチル−３
−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕アゼ
チジンであり、生成物が３−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕アゼチジンであるものとす
る特許請求の範囲第３項の方法。
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|---|---|---|---|
| US06/511,077 US4594189A (en) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| US511077 | 1983-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036457A JPS6036457A (ja) | 1985-02-25 |
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-
1984
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