JPS6326101B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻
害剤である製薬学的に有用なα−ハロメチルアミ
ノ酸誘導体に関する。 アミノ酸のトリプトフアン、５−ヒドロキシト
リプトフアン、３，４−ジヒドロキシフエニルア
ラニン（DOPA）、チロシン、及びフエニルアラ
ニンは芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼによつ
て代謝的にそれぞれトリプタミン、５−ヒドロキ
シトリプタミン、３，４−ジヒドロキシフエニル
エチルアミン又はドパミン、チラミン及びフエネ
チルアミンに転化される。芳香族アミノ酸デカル
ボキシラーゼ酵素は特に末梢的な触媒作用に関す
る限りに於いては非特異的であると信ぜられてい
る。併しながらDOPAと５−ヒドロキシトリプ
トフアンの各々に対しては脳に於いて特異的脱炭
酸酵素が存在することを示す証拠がある。 上記に挙げられた芳香族アミン類は種々の病理
生理過程に関連することが知られている。例えば
トリプトフアンの脱炭酸生成物であるトリプタミ
ンは人赤血球、血漿及び血小板中で酵素の作用に
よりメチル化されてモノメチルトリプタミンにな
り、続いて更に酵素の作用によりメチル化されて
ジメチルトリプタミン（DMT）になることが見
出された。メチル化酵素は多くの哺乳動物種中に
存在し、人を含む数種のものの脳組織中で生成さ
れることが示された。DMTは強力な幻覚剤的又
は精神病発生性があり、精神分裂病及びその他の
精神の疾病の原因をなしている。従つてDMTの
生成を止める任意の薬剤は抗精神病剤として有用
でありうる。トリプトフアンの脱炭酸化を止める
ことはトリプタミンレベルを減少させ、DMT形
成の基質を除去する結果となる。従つてトリプト
フアンのトリプタミンへの転化を止める芳香族ア
ミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤は抗精神病剤と
して有用でありうる。 ５−ヒドロキシトリプトフアンの脱炭酸反応生
成物である５−ヒドトキシトリプタミン（５−
HT）及びDOPAの脱炭酸反応生成物である３，
４−ジヒドトキシフエネチルアミン（ドパミン）
の両者は末梢及び中枢的生理過程に関連があり、
これ等のアミン類の水準を制御するのに有効な薬
剤は有用な薬理学的な薬剤を結果として生じた。
５−HT及びドパミンのヒドロキシフエニル化に
よつて代謝的に生成されるノルエピネフリンの中
枢即ち脳水準は躁病の障害をもつ患者ではそのよ
うな障害の無い個人よりも高いことが示された。
またモノアミン、例えば５−HT及び特にノルエ
プネフリンの中枢水準を減少させる薬剤は人間の
被検体に投与される時、抗躁病的性質をもつが、
一方モノアミンの水準を増加させる薬剤は感受性
のある個人の躁病を促進できることも示された。
従つて５−HT及びドパミンの生成を止める薬剤
は、例えば５−ヒドトキシトフアン及びDOPA
をそれぞれ５−HT及びドパミンに添加する芳香
族アミノ酸デカルボキシラーゼを阻害することに
よつて躁病の障害の治療に於ける抗精神病剤又は
メジヤー精神安定剤として有用でありうる。 DOPAのドパミンへの脱炭酸を阻害するのに
有用な薬剤も外因性のDOPA又はＬ−DOPAと
同時に投与する時に、パーキンソン症侯群の治療
に有用であることが示された。DOPA又はＬ−
DOPAの外因性の投与がパーキンソン症侯群の
治療に有用であることが知られているから、パー
キンソン症侯群は、少なくとも部分的にはドパミ
ンの中枢水準の減少によるものであると信じられ
ている。併し外因的に投与されたKOPAは末梢
に於いて容易に酵素的にドパミンに転化されるか
ら、中枢に於いて吸収を増加させる為には大量投
与することが必要である。DOPAは容易に血液
髄液関門を貫通するがドパミンは通過しない。
DOPA又はＬ−DOPAと、DOPAをドパミンに
転化する酵素の末梢的に活性な阻害剤とを併用し
て投与すれば、中枢吸収に適正な循環水準を得る
為に投与されねばならないＬ−DOPAの量を減
少させる。Ｌ−DOPAとともに芳香族アミノ酸
デカルボキシラーゼ阻害剤を投与することによつ
て他の利益も得られる。末梢に於けるドパミンの
生成の防止は、ドパミンに起因する心臓不整脈、
吐き気、嘔吐等の副作用を防止することができ
る。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）の水
準は抑欝症症侯群をもつ患者に於いてそのような
症侯群のない個人より低いことを研究が示してい
る。外因性のＬ−５−ヒドロキシトリプトフアン
（Ｌ−５−HTP）の投与は或る抑欝症患者の治療
に有効である。しかし、DOPAの場合と同様に、
Ｌ−５−HTPは末梢に於いて容易に代謝されて
５−HTになるため、アミノ酸の中枢水準を増大
させるには大量のＬ−５−HTPを投与すること
が必要である。末梢に於いて５−HTPから５−
HTの生成の触媒作用をする芳香族アミノ酸デカ
ルボキシラーゼ酵素の阻害剤の投与によつて増加
された中枢水準を与えるのに要する外因性の５−
HTPの量が著しく低減されていることが示され
た。換言すれば、外因性５−HTPと共に使用さ
れる時、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの阻
害剤は抑欝症の治療に有用であることが示されて
いた。 末梢に於いて５−HTPの５−HTへの転化を
止める薬剤は５−HTPの外因性投与の結果とし
て、５−HTPの増加した中枢水準に応答する他
の症状の治療にも有用でありうる。外因性Ｌ−５
−HTPは間代性筋痙攣の治療に有用であること
が示された。また外因性５−HTPの投与は不眠
症の治療に有用なことを研究が示している従つて
５−HTPと芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ
阻害剤を同時に投与することはこれ等の症状の治
療に有利でありうる。 ５−HTは、例えば類リウマチ関節炎及びコラ
ーゲン水準の増加による癌様腫症侯群の病因に関
連していることが知られているので、末梢に於い
て５−ヒロキシトリプタミンの生成を止めること
は結果として他の有益な効果を生じる。また５−
HTは人間被検体に於けるアナフイラキシー様反
応並びに喘息の人間被検体に於ける気管支狂窄に
対して原因となる主なオータコイドで、５−HT
に拮抗又は５−HTの生成を阻害する薬剤はこの
症状の治療に有用であるといわれている。５−
HTは血小板凝集を起こすことが知られ、また胃
切除後の急速移動症侯群や偏頭痛の原因となる因
子として関係させられていた。５−ヒドロキシト
リプタミン拮抗剤であるメチルサーガイドは胃切
除後の急速移動症侯群の治療に有効なことが立証
された。 フエニルアラニンの脱炭酸生成物であるフエネ
チルアミンは内因の化合物として精神分裂症の徴
候に寄与し、偏頭痛を引起こすことが示唆され
た。又チロシンの脱炭酸反応生成物である内因の
チラミンは癲癇発作の障害に寄与することが示さ
れた。 従つて、芳香族アミノ酸及びアミンの水準を制
御するのに有用な薬剤は多くの薬理学的状況に用
途を見出すことが明白である。本発明の化合物は
トリプトフアン、５−ヒドロキシトリプトフア
ン、３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン、チ
ロシン及びフエニルアラニンを夫々のアミンは転
化する芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害
剤であつて、従つて有用な薬理学的薬剤を提供す
る。 本発明の化合物は次の一般式（）によつて表
される。式 〔式中ＹはF₂CH−又はClCH₂−であり、R₂はヒ
ドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、Ｙ、
R₃、R₄、R₅、R₄′及びR₆は表１で定義される意味
を有する。〕

【表】 （R₁₀は炭素原子１〜８個のアルキルである）一
般式（）の化合物の製薬学的に許容される塩も
また本発明の範囲内に包含される。 一般式（）の化合物はその化合物の芳香族ア
ミノ酸デカルボキシラーゼの阻害剤であり、有用
な薬理学的薬剤製造に於ける中間体として有用で
ある点に於いて有用な薬理学的薬剤である。 低級アルコキシ基の例示は、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三ブトキ
シ、である。 １から８個迄の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖であるアルキル基の例示はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブ
チル及びｎ−ペンチルである。 本発明の化合物の製薬学的に許容される塩の例
は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び
燐酸、並びに有機酸、例えばメタンスルホン酸、
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、ク
エン酸、及びアスコルビン酸で形成される非毒性
酸付加塩、及び無機又は有機塩基、例えばナトリ
ウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
帰属、アルミニウムなどの第族Ａの軽金属、第
１級、第２級又は第３級アミン類、例えばシクロ
ヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチ
ルアミノメタノールエタノールアミン及びピペリ
ジン等の塩基で形成される非毒性塩を包含する。
塩は慣用の手段でつくられる。 本発明の化合物は一般式（）のR₂がヒドロ
キシ基である化合物がより好ましい。 一般式（）の化合物はトリプトフアン、５−
ヒドロキシトリプトフアン、３，４−ジヒドロキ
シフエニルアラニン、チロシン、及びフエニルア
ラニンを夫々トリプタミン、５−ヒドロキシトリ
プタミン、３，４−ジヒドロキシフエニルエチル
アミン、チラミン及びフエネチルアミンに転化さ
せるのに代謝的に触媒作用をする酵素の非可逆的
阻害剤である。既に述べたように、上に挙げたア
ミノ酸を末梢に於いて夫々アミンへ転化させる酵
素は非特異性芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ
であることを研究の結果は示している。中枢転化
に対しては研究は特異性デカルボキシラーゼが５
−ヒドロキシトリプトフアン及び３，４−ジヒド
ロキシフエニルアラニンの各々の転化を行うが、
残余の上に挙げたアミノ酸は非特異性芳香族アミ
ノ酸デカルボキシラーゼによつて夫々のアミンへ
転化される。本発明の化合物は中枢及び末梢の両
方に於いて、非特異性芳香族アミノ酸デカルボキ
シラーゼの活性並びに３，４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニン（DOPA）デカルボキシラーゼの
活性を非可逆的に阻害するのに有効である。本発
明の化合物の有用性に関して本明細書中で使用す
る時中枢という用語は中枢神経系、主として脳の
ことを言うが、末梢と言う用語はカルボキシラー
ゼ酵素が存在する他の体組織のことを言う。一般
式（）の化合物の投与によつてアミノ酸デカル
ボキシラーゼが中枢的あるいは末梢的に阻害する
選択性は投与量に依存する。 芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ並びに
DOPAデカルボキシラーゼの非可逆的阻害剤と
して本発明の化合物は多くの薬理学的有用性をも
つている。芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの
末梢に於ける非可逆的阻害剤としての一般式
（）の化合物は、３，４−ジヒドロキシフエニ
ルアラニン（DOPA）又はＬ−３，４−ジヒド
ロキシフエニルアラニン（Ｌ−DOPA）と共に
投与される時パーキンソン症侯群の治療に有用で
ある。DOPAおよびより特別に活性のある異性
体であるＬ−DOPAは、通常最初日に0.5から１
グラム迄の量、その後投与量が３乃至７日にわた
つてだんだん増加されて最大許容日々８グラムの
投与量として全身的に投与された時パーキンソン
症侯群の治療に有効であることが知られている。
一般式（）の活性とＬ−DOPAとを同時に投
与すれば、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ酵
素の活性を阻害することにより、末梢に於いて一
般式（）の活性がＬ−DOPAの３，４−ジヒ
ドロキシフエネチルアミン（Ｌ−ドパミン）への
脱炭酸反応を止める点でパーキンソン症侯群の治
療の改善法を提供し、かくすることにより中枢吸
収に対してＬ−DOPAの高い循環水準を保持し、
また心臓不整脈等のある望ましからぬ副作用を生
じることが知られているドパミンの増加された水
準の末梢に於ける生成を阻止する。一般式（）
の化合物とＬ−DOPAとを同時に投与すれば、
Ｌ−DOPAの投与量はその単独投与の時用途に
必要な量に比べて２乃至10倍に減少させうる。 本発明の化合物はＬ−DOPAの投与前に投与
されるのが好ましい。例えば、式（）の化合物
は投与経路及び治療される患者の状態によつてＬ
−DOPAを投与する30分から４時間前に投与さ
れうる。 一般式（）の化合物はまた５−ヒドロキシト
リプトフアミン（５−HTP）またはより詳細に
は全身的に投与されるとき抑欝症の治療に有用で
あることが知られている活性な左旋性の異性体と
共に与えられると抑欝症症侯群の治療にも有用で
ある。一般式（）の化合物は、末梢に於いて芳
香族芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの活性を
阻害することにより、５−ヒドロキシトリプトフ
アンの５−ヒドロキシトロプタミンへの転化を止
め、中枢吸収に対する５−HTPのより高い循環
レベルを保持するであろう。一般式（）の化合
物は外因性の５−HTPと共に投与される時、５
−HTPの中枢水準を増加することによつて有効
であると知られている間代性筋痙攣の治療に有用
である。 一般式（）の化合物は末梢に於いて芳香族ア
ミノ酸デカルボキシラーゼに対するその阻害作用
がある為、類リユウマチ、関節炎、癌様腫症侯
群、人間のアナフラキシー様反応、喘息の人にお
ける気管支狭窄並びに５−ヒドロキシトリプタミ
ンの高い末梢水準によつて起こされることが知ら
れている他の状況の治療に有用である。 既に本明細書で示されたように５−HT及びド
パミンのヒドロキシル化生成物であるノルエピネ
フリンの高められた水準を減少させる薬剤は、躁
病障害の患者の治療に有用である。従つて芳香族
アミノ酸デカルボキシラーゼ及びDOPAデカル
ボキシラーゼの中枢性非可逆的阻害剤として、一
般式（）の化合物は躁病障害の治療に有用であ
る。さらに一般式（）の化合物の芳香族アミノ
酸デカルボキシラーゼに対する中枢的阻害作用に
より、トリプタミンの中枢水準が減少される為こ
の化合物は抗精神病剤として有用でありうる。そ
して一般式（）の化合物の投与によりフエネチ
ルアミン及びチラミンの中枢水準が減少される
為、精神分裂症及び癲癇発作の障害の治療に有用
用である。 芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ不可逆阻害
剤として一般式（）の化合物の有用性は以下の
様に実証される。一般式（）の化合物は水溶液
又は懸濁液としてラツト又はマウスに投与され
る。投与後１から48時間までの後、異なつた時間
間隔で動物が斬首で殺され芳香族アミノ酸デカル
ボキシラーゼの活性が、バーカード（Bur
Kard）その他のアーカイブズ・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフイジツクス
［（Arch. Biochem Bio Phys.）107巻、187頁
（1964年）］の報告によつて調製された腎臓、心
臓、及び脳の均等質に於けるクリステンソン
（Christenson）その他がアーカイブズ・オブ・バ
イオケミストリー・アンド・バイオフイジツクス
［（Arch. Biochem Bio Phys.）141巻、356頁
（1970）に記載された方法に従つて放射分析法に
よつて測定される。 本発明の化合物は所望の効果を得る為に種々の
やり方で投与されうる。本化合物は単独又は調合
製剤の形で径口的又は非径口的のいずれかで治療
される患者に例えば皮下、静脈内又は腹腔内に投
与される。本化合物はまた鼻腔内滴下、或いは本
発明の新規化合物の小粒子を噴霧溶液中に含有し
ている煙霧質又は乾燥粉末として鼻腔、咽喉、気
管支等の粘膜の様な粘膜に適用することによつて
投与できる。 本新規化合物の投与量は変化し任意の有効量で
ありうる。本新規化合物の投与される量は、患
者、治療される条件、投与形態様式により、単位
適量形中で有効量を与えるために広範囲にわたつ
て変化しうる。一般式(1)の化合物が芳香族デカル
ボキシラーゼの末梢における非可逆的阻害に影響
を与えるために投与される時、投与される化合物
の有効量は投与当り患者の体重当り約0.1mg／Kg
から100mg／Kgまで変り、約５mg／Kgから25mg／
Kgまでが好ましい。例えば、所望の末梢に於ける
効果は、例えば本発明の新規化合物を10から250
mg／Kg含有する錠剤などの単位適量を１日１〜４
回服用して消費することによつて得ることができ
る。一般式(1)の化合物が芳香族デカルボキシラー
ゼまたは３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン
デカルボキシラーゼの中枢に於ける不可逆阻害を
得る為に投与される時、本化合物の有効な投与量
は１日当り患者の体重当り25mg／Kgから500mg／
Kgまで、好ましくは約150mg／Kgから300mg／Kgで
ある。例えば、所望の中枢的効果は本発明の新規
化合物を、約300mgから500mgまで含有する錠剤な
どの単位適量を１日当り１〜４回服用して消費す
ることによつて得ることができる。 本明細書において患者という用語は哺乳動物例
えば猫、犬、ラツト、マウス、モルモツト、羊、
馬、牛及びヒト等のような温血動物を意味する為
に採用されている。 固体の単位適量は慣用のものであり得る。従つ
て、固体の形状は本発明の新規化合物及び担体、
例えば滑剤及び乳糖、蔗糖及びコーン・スターチ
等の不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型の
ものであるカプセルであり得る。他の具体例では
本新規化合物は乳糖、蔗糖又はコーン・スターチ
等の慣用の錠剤用基材で以つてアラビアゴム、コ
ーン・スターチまたはゼラチン等の結合剤、コー
ン・スターチ、馬鈴薯澱粉またはアルギン酸等の
崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウム等の滑剤とを組合せて錠剤にされ得る。 非経口投与に対しては、化合物は水と油の様な
無菌液体であり得る製薬学的担体と共に界面活性
剤及び製薬学的に許容される他の佐薬を添付して
または添加せずに、生理的に許容できる希釈剤中
の本化合物の溶液または懸濁液の注射可能な適量
として投与されうる。これ等の製剤で使用するこ
とができる油の例示的なものは石油、動物植物
油、合成源のもので、例えば落花生油、大豆油及
び鉱油等である。一般に水、塩類溶液、水性デキ
ストロース、関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレングリコール等の
グリコール類が好ましい液体担体で、特に注射可
能な溶液に対して好ましい液体担体である。 本化合物は活性成分の持続された放出を許す様
なやり方で処方されうる蓄積質注射または移殖物
の形でも投与され得る。活性成分はペレツト又は
小円筒形に圧縮され、蓄積質注射又は移植物とし
て皮下または筋肉内に移殖されることができる。
移殖物は生分解性重合体あるいは合成シリコーン
類、例えばダウ・コーニング社で製造されるシラ
ステイツク、シリコーンゴム等の不活性物質が使
用されうる。 煙霧剤として使用する為に溶液または懸濁液中
の新規化合物はガスまたは液化 射薬例えばジク
ロロジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタ
ンとジクロロジフルオロエタンとの混合物、二酸
化炭素、窒素またはプロパン及び必要或いは所望
に応じて共溶剤、湿潤剤等の通常の佐薬と共に加
圧煙霧質容器中に充填される。本化合物はまた噴
霧器、霧吹き等中の非加圧形でもまた投与され
る。 前に示したように一般式(1)の化合物は外因性Ｌ
−DOPAと共に投与されるときに特別な有用性
がある。この場合一般式(1)の化合物及びＬ−
DOPAの各個々の処方剤が投与されうるしまた
は両活性成分が単一の組合せ調薬処方剤に処方さ
れうる。投与のいずれかの様式において、一般式
(1)の化合物の量はＬ−DOPAの量に比べて約
１：１から１：10まで変るであろう。組合処方剤
はＬ−DOPAを含んでいる内層と一般式(1)の化
合物を含んでいる外層を含有し得、各活性成分は
適当に処方される。特に適当な組合せ処方剤は、
Ｌ−DOPAを任意的に適当な担体と共に圧縮し
て芯剤とし、この芯剤に胃液抵抗性積層被覆を与
え、被覆芯剤の上に適当に処方された一般式(1)の
化合物を含有する外層を適用することによつて製
造される。かかる組合せ処方剤を用いてデカルボ
キシラーゼ阻害剤、即ち一般式(1)の化合物はＬ−
DOPAが放出される好ましくは30分〜60分前に
放出される。積層される被覆はグリセライドの非
水性溶液またはエチルセルロースまたはセルロー
スアセテートフタレート等の水不溶性重合体の使
用によつて形成されうる。Ｌ−DOPAをセラツ
クとセラツク誘導体及びセルロースアセテートフ
タレートの混合物を用いて腸溶皮被覆をされる処
方も使用される。 以下に含まれる特別な実施例中には適当な調薬
処方の例示的なものが記載されている。有用な薬
理学的な薬剤であることに加えて、一般式(1)の化
合物はまた有用なセフアロスポリン系抗生物質製
造用の中間体としても有用である。R₂がヒドロ
キシ基である一般式(1)の化合物は下記一般式
（）のセフアロスポリン誘導体の製造に有用で
ある。 上の一般式（）において、R₁は水素、Ｙ、
R₃、R₄、R₅、R′₄及びR₆は一般式（）で定義さ
れた意味を有し；Ｍは水素または陰性負荷で；Ｘ
は水素またはアセトキシである。 一般式（）の化合物及びその製薬学的に許容
される塩及び個々の光学的異性体は抗生物質とし
て有用な新規化合物で、多くの良く知られたセフ
アロスポリン誘導体、例えばセフアレキシン、セ
フアロチンまたはセフアログリシン等と同様な方
法で用いられる。一般式（）の化合物及びその
製薬学的に許容される塩並びに異性体は単独また
は調合製剤の形で経口的または非経口的のいずれ
か及び局所的に温血動物即ち鳥類及び哺乳動物、
例えば猫、犬、牛、羊、馬及びヒトに投与され得
る。経口投与に対して化合物は錠剤、カプセル剤
または丸薬或はエリキシル剤、懸濁液等の形で投
与されうる。非経口投与に対して化合物は他の溶
質、例えば溶液を等張にするに充分な塩類または
グルコースを含有しうる無菌水溶液の形で使用さ
れるのが最良でありうる。局所投与に対しては、
一般式（）の化合物及びその塩、異性体はクリ
ームまたは軟膏に混入されうる。一般式（）の
化合物及びその製薬学的に許容される塩並びに
個々の光学的異性体が活性を示す細菌の例示的な
ものは、スタフイロコツカス・アウレウス
（Sthphylococcus aureus）、サルモネラ・シヨト
ムエレリ（Salmonella schotmuelleri）、クレブ
シエラ・ニユーモニアエ（Klebuella
pneumoniae）、ジプロコツカス・ニユーモニア
エ（Diplococcus pneumoniae）及びストレプト
コツカス・ピオゲネス（Streptococcus
pyogenes）である。 例示的な一般式（）の化合物の製薬学的に許
容される無毒性無機酸付加塩は、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、燐酸
塩で、有機酸付加塩は例えばマレイン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、修酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩及びアス
コルビン酸塩である。塩類は従来の方法によつて
生成される。 R₁が水素である一般式（）の化合物は式
（） （Ｘ及びＭは一般式（）で定義された意味を有
する）で示される７−アミノセフアロスポラニツ
クアシツドまたはその誘導体を式（） で示される酸またはその官能的誘導体例えば酸塩
化物または酸無水物と、遊離酸が使用される場合
はジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水
剤存在下でカツプリングさせることによつて製造
される。一般式（）の化合物のR₃、R₄、R₅、
R′₄及びR₆は一般式（）において定義された意
味を有し、アミノ基は第三−ブトキシカルボニル
のような適当な封鎖基によつて保護されており、
酸加水分解によつて除かれる。カツプリング反応
は一般にアルカリ炭酸水素塩のような塩基存在
下、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルムまた
はテトラヒドロフランの溶剤中で行われる。反応
温度は−10℃から100℃まで変り得る。反応時間
は約1/2〜10時間まで変わり得る。セフアロスポ
リン生成物は慣用の方法で単離される。一般式
（）の化合物は本明細書で上に記載された方法
で製造され、一般式（）の化合物は商業的に入
手されるかこの技術で良く知られた方法で製造さ
れる。 表１で定義される一般式(1)の化合物は、適当に
保護された式（） のフエニルプロオン酸エステルを強塩基で処理し
カルボアニオンを生成させ、それを適当なハロメ
チルアルキル化剤で処理した後、酸加水分解する
ことによつて製造される。上の一般式（）にお
いて、R_aは１から８個までの炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、R_bは水素、
フエニル、１から８個までの炭素原子の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基、メトキシまたはエトキシ；
R_cはフエニルまたは１から８個迄の炭素原子の
直鎖又は分岐鎖のアルキル基；またはR_bとR_cと
が一緒になつて５から７個までの炭素原子のアル
キレン基、即ち−CH₂−（CH₂）_n−CH₂−（ｍは３
から５までの整数）を形成する。R_bとR_cが代表
する１から８個迄の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基の例示的なものは、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三
−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、及びネ
チペンチルである。R₁₁、R₁₂、R₁₃、R′₁₂及びR₁₄
の夫々はR₃、R₄、R₅、R′₄、R₆にそれぞれ対応す
る。 カルバニオン中間体を形成する上の反応系列に
用いられうる適当な強塩基はカルボキシ基に対し
てαの位置の炭素原子からプロトンを引抜くもの
で、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムま
たはフエニルリチウム、リチウムジアルキルアミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、また
はリチウムアミド、第３級カリウムブチレート、
ナトリウムアミド、金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、または水素化カリウム、第３級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、リチウムアセチラ
イド又はジリチウムアセチライド等である。リチ
ウムアセチライド、ジリチウムアセチライド、水
素化ナトリウム及びリチウムジイソプロピルアミ
ド刃特に好ましい塩基である。 上記の反応に用いられる適当なハロメチルアル
キル化剤は、クロロフルオロメタンなどである。
ハロメチルアルキル化剤は公知である。 アルキル化反応は、例えばベンゼン、トルエ
ン、エーテル類、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、またはヘキサメチルホスホルトリ
アミドのような中性溶媒の中で行われる。反応温
度は約−120℃から約65℃までで好ましい反応温
度は約40℃である。反応時間は約1/2時間から24
時間まで変わるであろう。 未反応の出発物質及び保護基を除去するための
酸加水分解は１段階または段階的に行われる。１
段階の加水分解では用いられる酸の濃度は明らか
に加水分解工程の継続時間及び温度により変化す
る。例えば１段階の加水分解は濃塩酸を用いて約
25℃から120℃迄で１〜４日間処理することによ
つて達成される。段階的加水分解は稀酸で約1/2
時間から６時間迄、約25℃で処理して未反応の出
発原料を除き、稀塩酸処理を繰り返してアミン保
護基を除き、次いで濃酸約25℃ないし125℃、約
１〜３日間処理してエステル及びエーテル基を除
く。段階的加水分解が好ましい。R₂がヒドロキ
シ基、R₃、R₄、R′₄またはR₅のいずれかがOR₁₀
でR₁₀が水素である一般式(1)の化合物はR₃、R₄、
R′₄及びR₅のいずれかがOR₁₀でR₁₀がメチル基で
ある対応する誘導体からそれを水または酢酸中で
臭化水素酸と約25℃〜125℃、約４時間〜24時間
処理することによつて得られる。 R₂がヒドロキシ基、R₃、R₄、R′₄またはR₅の任
意のものがOR₁₀で、R₁₀が１から８個までの炭素
原子の直鎖または分岐鎖のアルキル基である一般
式(1)の化合物は、R₁₀が水素である対応する誘導
体をR₂₁が１から８個までの炭素原子の直鎖また
は分岐鎖のアルキル基で、Y₂がハロゲン、例え
ば臭素又はヨウ素である式R₂₁Y₂のアルキルハラ
イドで、トリエチルアミンまたはピリジンの様な
有機塩基存在下、メタノールまたはエタノール等
の低級アルコール系溶媒、またはベンゼンまたは
トルエン等の炭化水素系溶媒、或いは水素化ナト
リウム存在下、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド等の中性溶媒中で、約１〜24時
間、約25℃〜85℃でアルキル化し、続いて水性塩
基で加水分解することによつて製造される。この
場合、アルキル化反応前にヒドロキシ置換出発物
質のα−アミノ基及び任意的にカルボキシル基は
それぞれ適当な保護基、例えば第三−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニル及びベ
ンジル基等によつて保護され、それ等の保護基は
後で水素化分解又はトリフルオロ酢酸の様な酸で
処理することによつて除かれる。この手順に用い
られるアルキルハライドは公知であるかまたはこ
の技術で公知の手順によりつくられうる。 R₂が低級アルコキシ基である一般式(1)の化合
物は、R₂がヒドロキシである対応する誘導体を
チオニルクロリドで処理して酸クロリドとし、
R₂₃が低級アルキル式R₂₃OHのアルコールと約25
℃で約４から12時間まで反応させることによつて
製造される。 R₁が水素でR₂がOHである一般式(1)の化合物の
個々の光学異性体は、テトラヘドロン・レターズ
48巻、4617頁（1971年）に記載されているアー
ル．ビテルボ（R. Viterbo）その他の方法によ
つて（＋）または（−）ビナフチル燐酸塩を使用
して分離される。（＋）カンフア−10−スルホン
酸のような他の分割剤もまた用いられる。R₁及
びR₂がそれぞれＨ及びOH以外の一般式(1)の化合
物の個々の光学異性体は、ラセメートに対して本
明細書中で記載された様にしてただ分割されたア
ミノ酸で出発して得られる。 一般式（）の化合物はR_a、R_b及びR_cが一般
式（）において定義された意味を有する式
（） のグリシネート１当量を、アルキルリチウム、例
えばブチルリチウムまたはフエニルリチウム、リ
チウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、またはリチウムアミド、第３級
カリウムブチレート、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウムのような金属水素化物、トリエチルア
ミンのような第３級アミン、リチウムアセチライ
ドまたはジリチウムアセチライドのような強塩基
の１当量で処理した後、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R′₁₂及
びR₁₄が式（）において定義された意味を有
し、Xaがハロゲン原子、例えば塩素または臭素
である、式（） のアルキル化剤で処理することによつて製造され
る。アルキル化反応は中性溶媒、例えばベンゼ
ン、エーテル類、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシドまたはヘキサメチルホスホルトリア
ミドの中で行われる。反応時間は約1/2時間から
24時間までで反応温度は約−120℃から25℃まで
変わる。 一般式（）の化合物は、適当なアルキルグリ
シネートをカルボニル含有化合物で一般的に知ら
れたやり方で、シツフの塩基を形成させる様に処
理することによつてつくられ、特に(a)R_bが水素
の時は適当なアミノ酸エステルをベンズアルデヒ
ドまたは炭素原子１から９個までを有する直鎖ま
たは分岐鎖のアルカナール、例えば１−プロパナ
ール、１−ブタナール、２，２−ジメチルプロパ
ン−１−アールまたは２，２−ジエチルブタン−
１−アールで処理するか、(b)R_bがフエニルの時
は適当なアミノ酸エステルを、ベンゾフエノンま
たはアルキル部分が１から８個迄の炭素原子を有
し直鎖または分岐鎖のフエニルアルキルケトン、
例えばフエニルメチルケトン、フエニルエチルケ
トン、フエニルイソプロピルケトン、フエニル−
ｎ−ブチルケトンまたはフエニル−第三−ブチル
ケトンで処理し、そして(c)R_bが１から８個まで
の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル
基の時は、適当なアミノ酸エステルを上記の様に
フエニルアルキルケトン、各アルキル部分が１か
ら８個迄の炭素原子を有し直鎖又は分岐鎖のジア
ルキルケトン、例えばジメチルイソプロピルケト
ン、ジ−ｎ−ブチルケトン又はメチル第三ブチル
ケトンで処理して造られる。カルボニル含有化合
物はこの技術で公知であるか、又は公知の手順で
製造される。 式（）の化合物において、R_bがメトキシ又
はエトキシの時は、適当なアルキルグリシネート
をベンゾイルハライド、例えばクロリド、アルカ
ン酸ハライド、例えばアセチルクロリド、プロピ
オリルクロリド、ブチルクロリド、第三ブチルク
ロリド、２，２−ジエチル酪酸クロリド又はバレ
リルクロリドのようなアルカン酸が１から９個迄
の炭素原子を有し直鎖又は分岐鎖であり得るアル
カン酸クロリドとエーテル類、メチレンクロリ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはクロルベンゼン中で、トリエチルアミン
又はピリジンのような有機塩基存在下０℃で反応
させられた後、反応混合物は約25℃で１時間温ま
る侭にされる。得られたアミド誘導体はアルキル
化剤、例えばメチルフルオロスルホネート、ジメ
チルサルフエート、ヨウ化メチル、メチルｐ−ト
ルエンスルホネート又はR_bがメトキシの時はト
リメチルオキソニウムヘキサフルオロホスヘー
ト、又はR_bがエトキシの時はトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートと、塩基化炭化水
素溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロベンゼ
ン又はクロロホルム中で約25℃で混合され、反応
混合物は約12から20時間まで還流させられる。次
いで混合物は約25℃に冷却され、トリエチルアミ
ンまたはピリジン等の有機塩基が加えられ、その
後食塩水抽出されて生成物が単離される。 式（）の化合物において、R_bとR_cとが一緒
になつて５から７個までの炭素原子のアルキレン
基を形成する時は、このアミノ酸エステル誘導体
はアミノ酸エステルをシクロペンタノン、シクロ
ヘキサノン、及びシクロヘプタノンから選ばれる
シクロアルカノンで、この技術で一般に知られた
手順によつて処理してシツフ塩基を形成させて得
られる。 アルキルグリシネートはグリシンをR_aが式
（）で定義された意味を有し、HClガスで飽和
された式R_aＨのアルコールで、約25℃で約12時
間から36時間まで処理することによつて得られる
か或いはこの化合物は商業上の供給先から得られ
る。 一般式（）の化合物はこの技術で公知である
か又はこの技術で知られている対応する適当な置
換安息香酸又はベンズアルデヒド誘導体から製造
される。例えば、式（）のベンジルハライドは
対応するベンズアルデヒドから水素化硼素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウム等で還元する
か、接触還元するか、又は対応する安息香酸エス
テルから水素化アルミニウムリチウム又はボラン
で還元するか、対応する安息香酸誘導体を水素化
リチウムで還元することにより、そしてかくして
生成せしめられたベンジルアルコール誘導体を例
えばチオニルクロリド、オキシ塩化燐、三塩化
燐、三臭化燐又は五塩化燐で処理することによつ
てつくられる。 一般式（）の或る化合物は、直接適当なアミ
ノ酸からこの酸を適当なエステルに転化し、次に
α−アミノ基をアルキルグリシネートアミノ基を
保護するために本明細書で前に記載した一般的手
順で保護することによつて得られうる。例えば、
チロシン又はフエニルアラニンのアミノ基保護誘
導体は、そのようなやり方で得られる。この手順
はしかし芳香族環がメタ位にヒドロキシ基を有す
る式（）の化合物を製造するには使用できな
い。次の実施例１はR₂がヒドロキシ基である一
般式（）の化合物を、式（）のセフアロスポ
リンの製造に於ける化学的中間体として用いるこ
とを例示する。 参考例 １ ７−［［２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３
−フエニルプロピオニル］アミノ］−３−アセ
チルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸 １ｇの３−アセチルオキシ−７−アミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸と１ｇの遊離
アミノ酸が第三ブトキシカルボニルで保護されて
いる２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−フ
エニルプロピオン酸クロリドとの混合物を50mlの
酢酸エチル中で２時間還流し、その後溶媒を留去
し残渣を残し、残渣を弱酸で処理し、シリカゲル
上のクロマトグラフイにかけ、ベンゼン−アセト
ンを溶離液として用いて７−［［２−ジフルオロメ
チル−２−アミノ−３−フエニルプロピオニル］
アミノ］−３−アセチルオキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸を得る。 次の製剤例１乃至３は本発明の化合物の調合製
剤の例示である。 製剤例 １ 硬質ゼラチンカプセル剤用例示的組成物は次の
通りである。 (a) ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−
（３−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 20mg (b) タルク ５mg (c) 乳糖 90mg (a)と(b)の乾燥粉末を細かいメツシユスクリーンを
通して良く混合することによつて処方剤がつくら
れる。粉末はカプセル当たり正味115mgの充填で
硬質ゼラチンカプセルに充填される。 製剤例 ２ 注射できる懸濁液用の例示的組成物は筋肉注射
用の次の１mlアンプルである。 重量％ (a) ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100 (a)〜(d)の物質を混合し、均質化し、１mlのアンプ
ルに充填し、これを密封して121℃で20分間オー
トクレーブ処理する。各アンプルは新規化合物(a)
をml当り10mg含有する。 参考例 ２ グリシンメチルエステルベンズアルドイミン 氷と食塩との寒剤で冷却された100mlの水中の
112ｇの炭酸カリウムのかき混ぜられた溶液に25
ｇのグリシンメチルエステル塩酸塩を滴下し、そ
の後混合物が直ちにエーテルで５回抽出される。
エーテル抽出液を一緒にして硫酸マグネシウム上
で乾燥し、大気温度でエーテルは蒸発させられ、
グリシンメチルエステルの遊離塩基が得られる。
氷浴中で冷却された150mlのメチレンクロリド中
の17.7ｇのグリシンメチルエステルのかき混ぜら
れた溶液に21.1ｇ（１当量）のベンズアルデヒド
が添加される。添加後、氷浴が除かれ混合物が室
温で３時間撹拌される。メチレンクロリド相が食
塩水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、
硫酸マグネシウム上で乾燥され減圧下で蒸発され
る。生じた残渣は0.3〜0.5mmHgで蒸発されb.
p.104℃のグリシンメチルエステルベンズアルド
イミンが得られる。 参考例 ３ ３，４−ジメトキシベンジルブロミド 500mlの無水エーテル中の50.3ｇの３，４−ジ
メトキシベンジルアルコールのかきまぜられた溶
液に０℃で徐々に27.1ｇ（9.5ml）の三臭化燐が
加えられる。添加終了後、混合物が室温で１時間
撹拌され、次に56ｇの炭酸カリウムを50mlの水に
溶解した溶液中に注入される。エーテル相が分離
され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され
てb.p.35〜60℃の石油エーテルから再結晶された
３，４−ジメトキシベンジルブロミドが得られ
る。 参考例 ４ ２−アミノ−２−ジフルオロメチル−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 (A) ジイソプロピルアミン（53ml、テトラヒドロ
フラン中の1N溶液）に25ml（2.05M）のｎ−
ブチルリチウムが窒素下撹拌しつつ−78℃で加
えられる。数分後、混合物が50mlの無水テトラ
ヒドロフラン中のグリシンメチルエステルのベ
ンズアルドイミン（8.85ｇ、50ミリモル）の溶
液で処理される。更に数分後、80mlの無水テト
ラヒドロフランに溶解した11.52ｇ（50ミリモ
ル）の３，４−ジメトキシベンジルブロミドの
溶液が−78℃に保たれた温度で１時間内に極め
てゆつくり加えられる。その後冷却浴が除か
れ、かきまぜられた混合物が室温に２時間半の
間戻るままにされる。次いで混合物が再び−78
℃に冷却され、ジイソプロピルアミン（62ml、
テトラヒドロフラン中の１モル溶液）とｎ−ブ
チルリチウム（27.2ml、2.05モル）から調製さ
れたリチウムジイソプロピルアミドの溶液で処
理される。その後冷却浴が除かれ45℃乃至50℃
の温水浴に換えられる。反応混合物の温度が45
〜50℃に達した時、撹拌しながら１時間クロロ
ジフルオロメタンの迅速な流がかきまれられた
溶液中を泡立て通される。冷却された混合物が
エーテルで希釈され、食塩水で３回洗浄され、
硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発されて粗
α−ジフルオロメチル−３，４−ジメトキシフ
エニルアラニン−Ｎ−ベンスアルドイミンメチ
ルエステルが得られる。 (B) 上で得られた粗α−ジフルオロメチル−３，
４−ジメトキシフエニルアラニン−Ｎ−ベンス
アルドイミンメチルエステル（17.5ｇ）が100
mlのエーテルと250mlの1N塩酸と共に室温で６
時間撹拌される。エーテル相が分離除去され
る。水相がメチレンクロリドで５回中され、減
圧下蒸発乾固せしめられる。残留物が窒素下濃
臭化水素酸（250ml、47％）と一夜還流され、
その後溶液が蒸発乾固され、残渣が順次水とイ
ソプロパノールで２回処理され各溶液が各処理
後に蒸発乾固される。この間及びこの後の工程
の間カテコールの酸化を防止するため窒素雰囲
気が維持される。250mlの水中の残渣が酸で洗
浄された活性炭で脱色され、瀘過されて約75ml
に濃縮される。溶液のPHがトリエチルアミンを
使つて4.5〜4.8に調製され、その後300mlのア
セトンが加えられる。生成した沈殿が集めら
れ、クロロホルムで洗浄され、水／エタノール
（１：５）から再結晶されて２−アミノ−２−
ジフルオロメチル−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）プロピオン酸m.p.＞250℃以上が
得られる。 参考例 ５ ２−ベンズアルドイミン−３−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロピオン酸メチル 冷却された11.58ｇ（50ミリモル）のチロシン
メチルエステル塩酸塩の300mlのメチレンクロリ
ド中への懸濁液に5.3ｇ（50ミリモル）のベンズ
アルデヒドが加えられメチレンクロリド中の5.05
ｇ（50ミリモル）のトリエチルアミンの溶液が滴
下される。反応混合物が室温で一夜撹拌され、減
圧濃縮され、残渣を生じてこの残渣がエーテルで
抽出される。常法の操作をしてメチレンクロリ
ド／ペンタン混合液から結晶化してメチル２−ベ
ンズアルドイミン−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピオネートm.p.109〜111℃が得られる。 参考例 ６ ２−クロロメチル−２−ベンズアルドイミン−
３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸
メチル テトラヒドロフラン中の１モルのジイソプロピ
ルアミンとヘキサン中２モルのブチルリチウム溶
液からその場で調製されたリチウムジイソプロピ
ルアミド（８ミリモル）のテトラヒドロフラン及
びヘキサメチルホスホルトリアミド（2.5ml）中
のかきまぜられた溶液（−78℃に冷却された）
に、窒素雰囲気下徐々に30mlのテトラヒドロフラ
ン中の1.132ｇ（４ミリモル）の２−ベンズアル
ドイミン−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオン酸メチル溶液を加える。冷却された反応混
合物が−78℃で1/2時間撹拌されその後クロロブ
ロモプロパン（1.05ｇ、８ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液が加えられる。温度が徐々に室温
まで上昇させられ一夜撹拌が続けられる。反応混
合物が水で冷却されエーテル抽出される。常法の
操作がされエーテル／ペンタン混合溶液から再結
晶化されて２−クロロメチル−２−ベンズアルド
イミン−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピ
オン酸メチルm.p.50℃以下が得られる。 実施例 １ ２−アミノ−２−クロロメチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸 (A) 10mlのエーテル中の645mgの２−クロロメチ
ル−２−ベンズアルドイミン−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸メチル溶液が10
mlの1N塩酸と共に室温で２ 1/2時間激しく撹
拌され次いでエーテルで抽出される。水相が減
圧下に濃縮され油状の残渣として２−アミノ−
２−クロロメチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピオン酸メチルが得られる。 (B) 10mlの濃塩酸中の450ml（1.6ミリモル）の２
−アミノ−２−クロロメチル−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピオン酸メチル塩酸塩溶
液が15時間還流される。減圧濃縮して得られる
褐色の個体を希塩酸中に取入れ活性炭で脱色
し、その後溶媒が蒸発させられ、残渣が真空乾
操されて白色固体粉末を与える。これが水で２
回洗浄され２−アミノ−２−クロロメチル−３
−（４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸m.
p.256℃を生じる。 参考例 ７ ２−ジフルオロメチル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸 ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸とクロ
ロ蟻酸ベンジルエステルとから調製された２−ジ
フルオロメチル−２−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸（６ｇ）の30mlの1M水酸化ナ
トリウム水溶液中の溶液にアルゴン下に2N水酸
化ナトリウム水溶液と無水酢酸（3.5ｇ）が同時
に30分間加えられてPHが6.5と7.5の間に保持され
る。25℃で１時間後、6N硫酸を用いてPHが１に
調整されメチレンクロリドで抽出される。有機相
が乾燥され濃縮されて２−ジフルオロメチル−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸が得
られる。 参考例 ８ ２−ジフルオロメチル−２−（アセチルアミノ）
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピ
オン酸10mlの水中の6.8ｇの硼砂のかきまぜられ
た溶液にアルゴン下2.47ｇ（10ミリモル）の２−
ジフルオロメチル−２−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸が加えられ
る。15分後、2N水酸化ナトリウムを加えてPHが
９に調整され、PHが9.0と9.5の間に保持されてい
る間に780mgのアセチルクロリドが滴下される。
水溶液がエーテルで洗浄され、6N硫酸を使つて
１のPHに調整され、メチレンクロリドで抽出され
る。有機相が乾燥され、濃縮されて２−ジフルオ
ロメチル−２−（アセチルアミノ）−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸が得られ
る。これがメタノール性塩酸塩で処理されて対応
するメチルエステルが与えられる。 参考例 ９ ２−［２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３
−（３，４−ジアセチロキシフエニル）−１−オ
キソプロピルアミノ］プロピオン酸 ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−（３，
４−ジアセチルオキシフエニル）プロピオン酸と
クロロギ酸ベンジルエステルとから調製された２
−ジフルオロメチル−２−（カルボベンジルオキ
シアミノ）−３−（３，４−ジアセチルオキシフエ
ニル）プロピオン酸4.66ｇ（10ミリモル）の50ml
のエーテル中の溶液が1.0ｇ（10ミリモル）のト
リエチルアミンで処理され、続いて1.08ｇ（10ミ
リモル）のクロロギ酸エチルで処理される。１時
間25℃の後沈澱が濾去されエーテル溶液に30mlの
エーテル中のアラニンベンジルエステル（10ミリ
モル）の溶液が加えられる。溶液が25℃で一夜保
持され次いで蒸発乾固される。残渣がジオキサン
中のHBr（40％Ｗ／Ｗ、20ml）で25℃で30分間処
理される。エーテルが加えられ沈澱せしめられた
臭化水素酸塩が濾過除去され２−［２−ジフルオ
ロメチル−２−アミノ−３−（３，４−ジアセチ
ルオキシフエニル）−１−オキソプロピルアミノ］
プロピオン酸が得られる。 参考例 10 ２−ジフルオロメチル−２−（２−アミノ−１
−オキソプロピルアミノ）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）プロピオン酸塩酸塩 50mlのメチレンジクロリド中の3.56ｇ（10ミリ
モル）の２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン
酸ベンジルエステルの懸濁液が１ｇ（10ミリモ
ル）のトリエチルアミンで処理されその後、酸官
能基がエトキシカルボニル基で活性化された10ミ
リモルのＮ−カルボベンジルオキシアラニンの、
10mlのメチレンクロリド中の溶液が加えられる。
混合物が25℃で約16時間撹拌され、次いで水洗さ
れる。有機相が乾燥され蒸発される。残渣がエー
テルにとり上げられ、エーテル溶液が０℃に冷却
される。この溶液に塩化水素ガスの激しい流れが
３時間泡立てて通され、その後エーテル溶液が水
洗される。水相が蒸発されガムとして２−ジフル
オロメチル−２−（２−アミノ−１−オキソプロ
ピルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸塩酸塩が得られる。 参考例 11 ２−ジフルオロメチル−２−カルボベンゾキシ
アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
プロピオン酸 8.2ｇの２−ジフルオロメチル−２−アミノ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオ
ン酸と12.7ｇの硼砂との80mlの水中の０℃に冷却
され窒素下に保たれた溶液に１時間にわたつて
7.5ｇのクロロギ酸ベンジルエステルが滴下され、
この際2N水酸化ナトリウム水溶液の添加により
溶液のPHが９に保持される。滴下終了後、１時間
撹拌が続けられ、不溶物が濾過除去される。濾液
がエーテルで数回抽出される。有機層が廃棄され
水相のPHが冷却しながら濃硫酸の添加によつて１
に調整される。エーテルで抽出して粗２−ジフル
オロメチル−２−カルボベンゾキシアミノ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸
を生ずる。上記の手順においてクロロギ酸ベンジ
ルエステルの代りにアセチルクロリドまたはベン
ゾイルクロリドが用いられる時それぞれ２−ジフ
ルオロメチル−２−アセチルアミノ−３−（３，
４−ジヒドキシフエニル）プロピオン酸及び２−
ジフルオロメチル−２−ベンゾイルアミノ−３−
（３，４−ジヒドキシフエニル）プロピオン酸が
得られる。 参考例 12 ２−（２−アミノ−２−ジフルオロメチル−３
−フエニル−１−オキソプロパンアミノ）プロ
ピオン酸 30mlのエーテル中の3.15ｇのＮ−第三−ブトキ
シカルボニル−α−ジフルオロメチルフエニルア
ラニンの溶液に1.01ｇのトリエチルアミンが添加
され、新たに蒸留されたクロロギ酸エチルエステ
ル（１ｇ）のエタノール溶液が加えられる。反応
混合物が室温で３時間撹拌され沈澱せしめられた
トリエチルアミン塩酸塩が濾過除去される。濾液
に直ちに1.45ｇのアラニン第三−ブチルエステル
のエーテル中の溶液が加えられる。反応混合物が
一夜室温に保持され次いで蒸発乾固される。残渣
がトリフルオロ酢酸中に取り上げられる。この溶
液が濃縮され樹脂上のイオン交換クロマトグラフ
イーにかけて残渣が精製されて２−（２−アミノ
−２−ジフルオロメチル−３−フエニル−１−オ
キソプロパンアミン）プロピオン酸が得られる。 参考例 13 ２−（２−アミノ−１−オキソプロピルアミノ）
−２−ジフルオロメチル−３−フエニルプロピ
オン酸 30mlのエーテル中の2.3ｇのα−ジフルオロメ
チルフエニルアラニンの０℃に冷却された溶液に
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−エトキシカ
ルボニルアラニン（2.9ｇ）のエーテル中の溶液
が窒素雰囲気下に添加される。添加終了後、冷却
浴が除かれ一夜撹拌が続けられる。溶液が蒸発せ
しめられ、シロツプ状残留物が５mlのメタノール
と10mlの2Nアンモニア水中に取り上げられる。
反応混合物が一夜室温で撹拌されその後エーテル
で数回抽出される。水相が中和されアンバーライ
ト1R12OH⁺樹脂上のイオン交換クロマトグラフ
イーによつて２−（２−アミノ−１−オキソプロ
ピルアミノ）−２−ジフルオロメチル−３−フエ
ニルプロピオン酸が単離される。 実施例 ２ ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）プロピオン酸メチル 200mlのエーテル中の２−ジフルオロメチル−
２−ベンズアルドイミン−３−（３，４−ジメト
キシフエニル）プロピオン酸メチル（30ｇ）の溶
液に15mlの0.5M塩酸の溶液が加えられる。この
異相混合物が室温で12時間撹拌される。有機相が
分離され、次いで1M塩酸（200ml）が加えられ
る。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、水相
が分離され、減圧下に濃縮されて２−ジフルオロ
メチル−２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ
フエニル）プロピオン酸メチル塩酸塩が得られ
る。 参考例 14 ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸 47％臭化水素酸水溶液（200ml）中の２−ジフ
ルオロメチル−２−アミノ−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（20
ｇ）溶液が窒素下12時間加熱還流される。減圧濃
縮後得られる残留物が30mlの水に溶解され、トリ
メチルアミンの溶液で液のPHが4.5に調整され且
つ沈澱が開始するまでアセトンが添加される。そ
して２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸
二水和物m.p.260℃以上が濾過によつて集められ
る。 実施例 ３〜13 同様の方法によつて式（）に於いてＹ、R₂、
R₃、R₄、R₅、R₄′、R₆が夫々以下の実施例３、
４、５、１、６、７、８、９、10、11、12、13の
化合物が得られる。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ＹはF₂CH−又はClCH₂−であり、R₂はヒ
   ドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、Ｙ、
   R₃、R₄、R₅、R₄′及びR₆は表１で定義される意味
   を有する。〕 【表】 【表】 （R₁₀は炭素原子１〜８個のアルキルである）の
   化合物及びその製薬上許容される塩。 ２ ２−ジフルオロメチル−２−アミノ−３−
   （４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸又はそ
   の製薬上許容される塩である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。