JPS5879919A - 抗炎症、鎮痛、解熱剤 - Google Patents
抗炎症、鎮痛、解熱剤Info
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- JPS5879919A JPS5879919A JP17994981A JP17994981A JPS5879919A JP S5879919 A JPS5879919 A JP S5879919A JP 17994981 A JP17994981 A JP 17994981A JP 17994981 A JP17994981 A JP 17994981A JP S5879919 A JPS5879919 A JP S5879919A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は抗炎症、鎮痛、解熱剤に関するものである。さ
らに詳しくは、本発明は下記一般式（１）（ここで、Ｒ
１は一般式ＣＯＲ’ （Ｒ’はＯＲ’（Ｒ’は水素また
は低級アＭキｌし基を示す）で表わされる基。 低級アルキル基、未置換または置換フェニル基、ＮＨＲ
’（Ｒ５は水素または低級アルキル基を示す）で表わさ
れるアミノ基を示す〕で表わ貞れる基、ニトロ基または
５Ｏ２Ｒ６（Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表わされ
るアｌレキｌレスｌレホニｐ基を表わし、Ｒは水素、低
級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基ま
たはＣＯＲ（Ｒは低級アｌレキル基を示す）で表わされ
るアシル基を表わす） で表わされる３、５−ジ・ターシャリ−・ブチＭ−４−
ヒドロキシスチレン誘導体１に、はその生理的に許容さ
れる塩を有効成分とする抗炎症、鎮痛、”解熱剤に関す
るものである。 炎症は最も一般的な病態の一つでリーリチル酸が、その
治療に用いられて以来、数多くの化合物が合成され、あ
るいは天然から抽出され、治療に月」いられて米だ。し
かし、それぞれ−長一／）、；ｌがあり、一般に抗炎症
の強い薬物は毒１１．も強く、毒性の弱い薬やは抗炎症
作１４」も比較的弱い傾向があり、その両者を十分に満
足し得るものは未だ見出されていない。 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い抗炎症、
鎮痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意Ｈ究を重ねた結果、
上記の一般式（１）で表わされる；弓５−シ・ターシャ
リ−〇ブチルー４−ヒ１−′ロギシスチレン誘導体が低
毒性で良好な抗炎ノア「、鎮痛、解熱作用を有すること
全見出し、本発明を完成した。 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は前記一般式（１）
で表わされる３、５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−
ヒドロキシスチレン誘導体１だ１１よその生理的に許容
さｉする塩を有効成分とするものであるが、以下さらに
詳しく説明する。 即ち、前記一般式（１）のＲ１は一般式ＣＯＲ，３（Ｒ
３は０Ｒ４（Ｒ４は水素１ ＆は低級アルキル基ケ示す
）で表わされる基、低級アルギル基、未置換捷たけ置換
フェニル基、ＮＨＲ（Ｒは水素または低級アルキル基を
示す）で表わされるアミン基を示す〕で表わされる基、
二１・口塞または５０２Ｒ（Ｒは低級アルキル基を示す
）で表わされるアルギルスルホニル基を表わし、Ｒは水
素、低級アルギル基、低級ヒ１−゛ロギシアルギル基、
ンアノ基捷たばＣＯＲ７（Ｒ７は低級アルギル基を示す
）で表わされるアシル基を示すものであるが、Ｒの低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブチｌし基、
ヘキソ／１／基等が、置換フェニル基としては１・ｌ）
）し基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基等々が挙
げられ、またＲ５ の低級アルギル基としてはメチル基
、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、Ｒ６
の低級アルギル基としてはメチル基、エチル基、ブチル
基、ヘキシル基′、ｑ、が挙げられる。 さらに Ｒ２の低級アルギル基としてはメチル基、エチ
ル基、ブチル基、ヘキシル基等が、低級ヒドロキシアル
ギル基としてはヒ１−゛ロギシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、ヒト′ロギシブチル基、ヒト゛ロキシヘキシル
基等が挙げられ、Ｉエフ の低級アルギル基トしてはメ
チル基、エチル基、ブチルノ１（、ヘキシル基等が挙げ
られる、 一般式（１）で表わさね、る化合物ｆｆ：具体例で示せ
ば次のようなものが挙げられる。 β−カルボギシーβ−（２−ヒト
らに詳しくは、本発明は下記一般式（１）（ここで、Ｒ
１は一般式ＣＯＲ’ （Ｒ’はＯＲ’（Ｒ’は水素また
は低級アＭキｌし基を示す）で表わされる基。 低級アルキル基、未置換または置換フェニル基、ＮＨＲ
’（Ｒ５は水素または低級アルキル基を示す）で表わさ
れるアミノ基を示す〕で表わ貞れる基、ニトロ基または
５Ｏ２Ｒ６（Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表わされ
るアｌレキｌレスｌレホニｐ基を表わし、Ｒは水素、低
級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基ま
たはＣＯＲ（Ｒは低級アｌレキル基を示す）で表わされ
るアシル基を表わす） で表わされる３、５−ジ・ターシャリ−・ブチＭ−４−
ヒドロキシスチレン誘導体１に、はその生理的に許容さ
れる塩を有効成分とする抗炎症、鎮痛、”解熱剤に関す
るものである。 炎症は最も一般的な病態の一つでリーリチル酸が、その
治療に用いられて以来、数多くの化合物が合成され、あ
るいは天然から抽出され、治療に月」いられて米だ。し
かし、それぞれ−長一／）、；ｌがあり、一般に抗炎症
の強い薬物は毒１１．も強く、毒性の弱い薬やは抗炎症
作１４」も比較的弱い傾向があり、その両者を十分に満
足し得るものは未だ見出されていない。 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い抗炎症、
鎮痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意Ｈ究を重ねた結果、
上記の一般式（１）で表わされる；弓５−シ・ターシャ
リ−〇ブチルー４−ヒ１−′ロギシスチレン誘導体が低
毒性で良好な抗炎ノア「、鎮痛、解熱作用を有すること
全見出し、本発明を完成した。 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は前記一般式（１）
で表わされる３、５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−
ヒドロキシスチレン誘導体１だ１１よその生理的に許容
さｉする塩を有効成分とするものであるが、以下さらに
詳しく説明する。 即ち、前記一般式（１）のＲ１は一般式ＣＯＲ，３（Ｒ
３は０Ｒ４（Ｒ４は水素１ ＆は低級アルキル基ケ示す
）で表わされる基、低級アルギル基、未置換捷たけ置換
フェニル基、ＮＨＲ（Ｒは水素または低級アルキル基を
示す）で表わされるアミン基を示す〕で表わされる基、
二１・口塞または５０２Ｒ（Ｒは低級アルキル基を示す
）で表わされるアルギルスルホニル基を表わし、Ｒは水
素、低級アルギル基、低級ヒ１−゛ロギシアルギル基、
ンアノ基捷たばＣＯＲ７（Ｒ７は低級アルギル基を示す
）で表わされるアシル基を示すものであるが、Ｒの低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブチｌし基、
ヘキソ／１／基等が、置換フェニル基としては１・ｌ）
）し基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基等々が挙
げられ、またＲ５ の低級アルギル基としてはメチル基
、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、Ｒ６
の低級アルギル基としてはメチル基、エチル基、ブチル
基、ヘキシル基′、ｑ、が挙げられる。 さらに Ｒ２の低級アルギル基としてはメチル基、エチ
ル基、ブチル基、ヘキシル基等が、低級ヒドロキシアル
ギル基としてはヒ１−゛ロギシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、ヒト′ロギシブチル基、ヒト゛ロキシヘキシル
基等が挙げられ、Ｉエフ の低級アルギル基トしてはメ
チル基、エチル基、ブチルノ１（、ヘキシル基等が挙げ
られる、 一般式（１）で表わさね、る化合物ｆｆ：具体例で示せ
ば次のようなものが挙げられる。 β−カルボギシーβ−（２−ヒト
【」ギンエチ／Ｌ／）
−３，５−シ・ターシャリー−ブナルー４−ヒ１−゛ロ
キシスチレン（以下化合物１と略称する）、β−メＩ−
キシカルボニル−β−（２−ヒドロキシエチル）−３，
５−シφターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物１１と略称する）、 β−カルボキシ−β−エチル−；３，５−シｅターシャ
リ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物１
■と略称する）、 β−工１− キシカルボニル−β−アセチル−３。 ５−シ・ターンヤリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物１ｖと略称する）、β−アセチル−３，
５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物Ｖと略称する）、 β−アセチル−β−メチル−３，５−シ・ターシャリ−
・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物〜１１
と略称する）、 β−ベンゾイル−３，５−ジ・ターシャリー−ブチル−
４−ヒドロキシエチレン（以下化合物■と略称する）、 β−カルバモイル−３，５−シ・ターシャリ−・ブチル
−４−ヒドロキシスチレン（［１”化合’４１ｈ Ｖｌ
ｌｌと略称する）、 β−カルバモイル−β−シアツー：３，５−シ・ターシ
ャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物
ＩＸと略称する）、 β−ニトロ−３，５−ンΦ夕−ノヤリー・ブチ／Ｌ／−
４−ヒドロキシスチレン（以下化合物Ｘと略称する）。 β−メチルスルホニｌレーβ−シア／−：（，５−シ・
クーシャリ−・ブナルー４−ヒトロギシスチレン（以下
化合物Ｘ（と略称する）などである。 一般式ｆｌ）で表わされる化合物ｖ；１、塩ノ、（と塩
を形成することが可能であり１．塩基としては一般式（
１）で表わされる化合物と造塊口ｉ」”能な任意のく）
のを選ぶことができる。具体的塩の例としては、例えば
（１）金属塩、特にアルカリ土類、アルカリ土類金属、
アルミニウムとの塩、（２）アンモニウム１．ａ ｂ（
３）アミン塩、特ニメチルアミン、エチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ヘギ勺メナレンイミン、アニリン、ピ
リジン等との塩があるか、抗炎症、鎮痛、解熱剤として
は、これらの塩のつらから生理的に許容されるものを選
べばよい。 上記の化合物およびその塩１佳、いずれも優れた抗炎症
、鎮痛、解熱作！旧を有し、しかも毒性の低い化合物で
あり、本発明の目的に合致するものであると言える。上
記の化合物は、次のような方法（１） ３．５−シｅタ
ーシャリー〇ブチルー４−ヒドロギシベンズアルテヒト
ト一般式 （ここで、Ａｒはアリール基を、Ｒ８は一般式〇ＯＲ９
〔Ｒ９はＯｆえ１０（ＲＩＯは低級アルギル基を示す）
で衣わさ力、るアｌレコギシ基、低級アルギル基、未置
換または置換フェニル基、 ＮＨＲ５（Ｒ５は水素丑た
は低級アルギル基全示す）で表わさね、るアミノ基を示
す〕で表わされる基、二１・口塞または５０２Ｒ６（Ｒ
６は低級アルキｌし基を示す）で表わさ７１７るアルキ
ルスルホニル基に、Ｒ２は水素、低級アルギル基、低級
ヒドロギンアルギル基、ノアノ基捷たはＣＯＲ（Ｒは低
級アルギル基を示す）で表わされるアシル基を表ワシ、
またＲとＲと結合してもよく、ＲＲは １ −Ｃ−０−Ｃ２Ｈ３・Ｒ（Ｒは低級γルギル基を示す）
全表わす） で表わされるイリドとを０．ｌ５ｔｅｒらの方法〔ヘル
ベテイカ・ギミ力會アクタ４０，１２４２（１９５７）
）に従って反応させることにより、またもし必要であれ
ば得らハまた化合物用１のエステルまたはアミド全適当
な酸壕プクｔ：ｉ： Ｉ篇Ｊ、（を月１いて加水分解す
ることに」：り合成さ）する。この合成方法は、いわゆ
るウィツテイヒ反応を用いるものであり、」〕記ベンズ
アルデヒ１−と反応させるイリドとしては、−に記の化
合物以外に、１゛す了ルギルホスフイン、トリア！レギ
ルポスファイト、トリアリ−！レアルシンから誘ｚｎさ
ｔ’するイリドも同様に用いることができる。１だ、ｆ
ｌられた化合物中に存在するエステル１かはアミドを加
水分解するために用いることができる酸１かは塩基とし
ては硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸。 １〜リフルオロ酢酸等の酸、水酸化プ用−リウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム、ピロリジン等の塩基があ
る。 （２）一般式（］）で表わされる化合物のうち、１・゛
記一般式（２） （ここで、Ｒは一般式ＣＯＲｌ、ＲはＯＲ’ ５（Ｒ１
５は低級アルギル基を示す）で表わされる基捷たｉｄ
Ｎ０Ｒ５（Ｒ５は水素捷たは低級アルギル基を示す）で
表わされるアミン基を示す〕で表わされる基、二１−ロ
基あるいば５Ｏ２Ｒ（Ｒは低級アルギル基を示す）で表
わされるアルキルスルホニル基を表わし、Ｒ１″は水素
、シアノ基。 あるいはＣＯＲ７（Ｒ７は水酸基まだは低級アｌしにル
基を示す）で表わされる８を表わす）で表わさね、るＩ
Ｌ合＃ｌ／ＪＩｒｉ、次のようにしても合成できる。す
なわち、３，５−シ・ターンヤリ−・ブチ／Ｌ／−４−
ヒトロギシベンズアルデヒドトー６ 般式Ｒ−ＣＨ２−Ｒ （ここで、■（１２は一般式ＣＯＲ１４（Ｒ１４はＯＲ
Ｉ ５（Ｒ１５は低級アル渠ル基を示す）で表わされる
基捷たはＮＨ’Ｒ５（’Ｒ”は水素または低級アルギル
基を示す）で表わされるアミン基金示す〕で表わされる
基、二１・口塞あるいは５Ｏ３Ｒ（Ｒは低級アルキル基
を示す）で表わされるアルギルスルホニル基を表わし、
Ｒは水素、シア、ノ基。 あるいはＣＯＲ１７（Ｒ１７は水酸基または低級アルキ
ル基を示す）で表わされる基を表わす）で表わされる化
合物とを塩基触媒をハ１いて反応させることにより合成
される。この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応
として知られている反応を用いるものであり、触媒とし
て月１いることができる塩基としてはアンモニア、−級
または二級アミンまたはそれらの塩がある。用いること
ができる塩基およびその塩の具体例を挙ケればピペリジ
ン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウ
ム等がある。 一般式Ｒ−ＣＨ２−Ｒで表わされる化合物トシてマロン
酸モノアミドなどを１月いた場合には脱炭酸され、Ｒが
水素である化合物を生成する場合もある。 （３）一般式（］）で表わされる化合物のうち、下記一
般式（３） （Ｒ１８は低級アルギル基を示す）で表わされる化合ｖ
／Ｊｉは、３，５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒ
ト゛ロキシベンズアルテヒトト、（Ｒ１８ＣＨ２ＣＯ）
２０（Ｒ１８は低級アルキル基を示す）で表わされる酸
無水物とＲＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ０Ｏは低級アルキル基５
Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる有機酸アルカリ
金属塩とをパーキン反応に附すことによって合成するこ
とができる。ここで用いることができるアルカリ金属に
はナトリウム、カリウム等がある。 （４）一般式（１）で表わされる化合物のうち、下記一
般式（４） （Ｒ１９は低級アルキル基または低級ヒドロギシアルキ
ル基を示す）で表わされる化合物は３゜５−ジ・ターシ
ャリ−・ブチル−４−ヒト゛ロギシベンズアルデヒドと
１１９− ＣＨ（Ｃ０ＯＨ） ２（Ｒ１９ハ低級アルギ
ル甚捷だ−は低級ヒドロへ一シアルギル基全示す）で表
わされるマロン酸誘導体とをピリジン等を溶媒として、
ピペリジン、ピロリジン等の塩基を触媒として反Ｌ−１
・−１させて合成することができる。 抗炎症、鎮痛、解熱作用 本発明による抗炎症、鎮痛、ｆｌｌＣ熱剤は前記一般式
（１）で表わされる化合物捷たはその塩を有効成分とす
るものである。これらの化合物の薬理作用および毒性は
下記の実験例に示される通りである。 なお、抗炎症作用のカラゲニン足跡浮腫抑制作用はＣ，
Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ らの方法〔プロシーディング・オ
ブＯンサイアテイー・フォア書エキスペリメンタルｅバ
イオロジー・アンド・メデイシン、１１１．５４４ （
１９（ｉ ２ ） ）、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの
方法〔日本薬理学雑誌、１±、５５７（１９７７））、
アジュバント関節炎抑制作用はり、 Ｔ、 Ｗａ ｌ
ｚらの方法〔ザ・ジャーナＩし・オブ・ファーマコロシ
ー・アンド・エキスペリメンタル・セラピュテイクス、
１７８．２２３（１９７１））に準じて試験した。解熱
作用は柳義和らの方法〔日本薬理学雑誌、Ｊユ、７３５
（１９７８）］、鎮痛作用はＲ，Ｋｏｓｔｅｒらの方法
〔フエデレーション・プロシーディング、１８，４１２
（１９５９）〕にそれぞれ準じて試験した。 表１から表６に示された結果から、本発明による抗炎症
、鎮痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い安全性を有する
ことが明らかである。なお表１から表６に示した化合物
番号は前記化合物番号に対応するものである。 抗炎症作用 （１） カラゲニン足踏浮腫抑制作用ウィスター系雄
性ラット（体重１５０−１８０ｇ）を用い、１群６匹と
した。被検化合物を２．５係アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを％ １．０ ｍｔ／１００ｇ体重の割合で経
口投与した。１時間後、１％カラゲニンを一側後肢足鵬
皮下に０．１ ｍｌ注射し、起炎した。起炎後、３およ
び５時間目に後肢足前腫脹容積を測定し、下記の式によ
り抑制率を求めた。 結果を表１に示す。本発明による化合物１は強いカラゲ
ニン浮１重抑制作用を有することが分る。 表１ カラゲニン足旧浮腫抑制作用 （２）肉芽増殖抑制作用 ウィスター系雄１生ラツ１〜（休刊１５０〜１８０ｇ）
を用い、１群６匹とした。麻酔下で、背部を除毛後、正
中線にそって皮膚を約ｌαｎＵＪ開し、滅菌した抗生物
質検定用ペーパー・ディスク各１個（２９±１ｍｙ）を
両肩胛前皮下に挿入し、切開部を縫合した。被検化合物
を２．５係アラビアゴム水溶液に懸濁したものを、
１ｙｎｔ／ １０ （Ｉ Ｑ体重の割合で、ペーパー・
ディスク挿入日より７日間経ロ投与した。ペーパー・デ
ィスク挿入後７巳目に動物を殺し、ペーパー・ディスク
を含む肉芽組織を摘出した。。摘出した肉芽組織を（ｉ
０ °Ｃで２４時間乾燥後秤量し、ペーパーφディス
ク重危を減じて、肉芽乾燥重量を求め、下記の式により
抑制率を求めた。 結果を表２に示す。本発明による化合物は強い肉芽増殖
抑制作用を有することが分る。 表２ 肉芽増殖抑制作用 （３）アジュバント関節炎抑制作用 ＳＤ系雄１生ラツ１−（体重１９０〜２３０ＩｌＩ）を
用い、１群８匹とした。アジュバントとして、注射用流
動パブフィンに牛酪菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂ
ｕｔｙｒｉｃｕｍ） の乾燥死菌を１０ ｎｌＱ ／
ｍｅ の割合で懸濁した−ものを用い、−側後肢足凹
皮肉に０、０５ ｍｌ注射した。アジュバント処理当日
より１日１回連続２１日間、被検化合物を２５＃）アラ
ビアゴム水浴液に懸濁したものを（１，５？〃ｅ／ １
００ ｆｌ 体重の割吟で純１」投与しノー。アジュバ
ント処理後、１４４層目よび２１１層目両後肢腫脹容積
を測定し、−［記の式により抑制率を求めｌζ−０結果
を表；（に示す。本発明の化合物なま１布いアジュバン
ト関節炎抑制作用を有することが分る。。 表３ アシュバン１−関節炎抑制作Ｉ１１鎮痛作用 ｄｄＹ 系卸Ｉ生マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、
１群１０匹とした。被検化合物孕２５循アラビアゴム水
溶液に懸濁しだもθ）を０．１ ｙｎｔ／ ｌ ＯＱ
（４・重の割合で経［」投与した。１時間後に、０６係
酢ｅ全０．１ ｍｅ／ １ （ｌ Ｑ体重の割合で腹腔
内注射し、直後より２０分間に生じるス１−レッチンク
の回数を測定した。対照群のス１−レツチンク回数と比
較して、次式より抑制率を求めた。 結果を表４に示″ｔｏ木発明による化＠物は強い鎮痛作
用を有することが分る。 表４ 鎮痛作用」 解熱作用 ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜１８０ Ｑ ）
を用い、１群５匹としだ。乾燥酵母を生理食塩水で懸濁
し、２０係懸濁液としだもの全１屑ｌ／１００ｇ体重の
割合で背部皮下に注射した。その１８時間後に、サーミ
スタ一温度計を用いて直腸温度を測定し、３８６°Ｃ以
上に体温上昇しだラットのみを選んで実験に用いた。体
温測定直後、被検化合物を２５係アラビアゴム水溶液で
懸濁したものを１ｍｅ／ １００ ｆ 体重の割合で経
口投与した。投与後。 １．３および５時間目に直腸温度を測定り、下記の式に
より抑制率金求めた。 結果を表５に示す。本発明による化合Ｖａは強い解熱作
用を有することが分る。 表５ 解熱作用 急１４：毒性 ＩＣＲ系雌１生マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１
群６匹とした。被検化合物を２５係アラビアゴム水溶液
に懸濁したものを０．１ ｍｅ７１０１体重の割合で経
口投与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察し
て、死亡例数／供試例数を求め。 ５０係致死量ＬＤ５０（２ＩｚＱ／ｋｑ）を推定した。 結果を表６に示す。本発明の化合物はいずれも低毒ｉ生
であることが分る。 表６ 急性毒性 調剤および投与Ｊ■ 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤としては経口
、経腸または非経口的投与による製剤のいすね−をも選
ぶことができる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤
、物粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事がで
きる。本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤の担体
としては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するだめ
に適した有機または無機の固体まだは液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に１／ｉ、
例えば結晶Ｉ！ｔセルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、りｌレフ、植物性および動
物性脂肪および油、ガム、ボリアフレキレンゲリコール
がある。製剤中の相体に対する本発明による抗炎症、鎮
痛、解熱剤の割合は０２〜１００係の間で変化させるこ
とができる。また、本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤
は、これと両立性の他の抗炎症、鎮痛、解熱剤その他の
医薬を含むことができる。この場合、本発明による損、
炎症、鎮痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくてもよ
いことはいう寸でもない。 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、一般に所望の作
用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与され
る。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきであ
るが、一般に成人１日当り１０ ｍＱ ｍｌ ＯＱ 、
好ましくは２０ ｍ９〜５ ｇ程度で投与されるのが普
通であろう。なお、本発明の抗炎症、鎮痛、解熱剤は有
効成分としてｉ ｙｐｔＱ〜５ｇ、好ましく ｔｒｉ
３ｍｙ〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することが
できる。 以下に本発明の実施例について説明する。 実施例１ 化合物Ｉの合成 ３．５−シ・ターシャリー−プチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド１８ｇとα−トリフェニルホスホラニリ
デン−γ−ブチロブクトン２７．ｔ／とをシメチルスル
ホギゾド（］）ＭＳ Ｏ） １５０ｔｎｌに溶解し、湯
浴上８０°Ｃで撹拌しながら２００時間反応せた。反応
終了後、冷却した反応液にクロロホルム８００ ｍｌを
加え、同量の水で５回洗浄し。 溶媒のＤＭＳＯｋ取り除いた。クロロホルム層を分離後
、減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。残渣
にエタノールをｈｌえ、晶析ケ行い、更に同溶媒から再
結晶を行い、α−（３，５−ジ・ターシャリ−書フチル
ー４−ヒドロキシベンジリデン）−γ−ブチロラクトン
１８ｇを得た。次いで、ここで得たα−（：（，５−ジ
・ターンヤリ−・ブチ）ｖ−４−ヒドロシシベンシリデ
ン）−γ−ブチロラクトン１．５ｇ１Ｏ，０１Ｎ水酸化
すｌ・リウム水溶液１００ｍ１に加え、窒素気流中、油
浴上９０〜１０ （１°Ｃで撹拌しながら１時間加水分
解反応を行なった。反応終了後、冷却した反応液にｌＯ
係硫酸を少量づつ加え、酸性とし、沈澱物を生成させた
。沈澱物をｔＰ別し、水でよく洗浄した。沈澱物をベン
ゼンに溶解１〜、結晶化を行ない、目的とする化合物■
を１．０ｇ得た。 実施例２ 化合物■の合成 ３．５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド２．３ｇト：（−１−リフェニルホスホ
ラニリデンー２−ブタノン４５ＱとをＤＭＳＯ２ＯｍＪ
中に入れ、湯浴１．８０ ’Ｃで撹拌しながら４００時
間反応せた。反応終了後、冷却した反応液にクロロホル
ム２００ａ＋ｔを加え、同１１１の水で１０回洗浄し、
溶媒のＤＭＳＯを取り除いた。 クロロホルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除
去し、残渣を水性アルコ−／Ｌ／ （アＩレコール／水
−７／３）に溶解し、晶析を行なった。次−で、得られ
た結晶をアセトンに溶ｊｌｉｒＬ、ｎ−ヘギサン全加え
て再度結晶を析出させた。収量２． ＯＱ 。 実施例３ 化合物■の合成 エタノ−／ｌ／ ３０ ｍｌに３． ５−シ＊り一シー
ｖリーープチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．
５ｇ。 シアノアセトアミド１．３ｇおよびピペリジンｌ ｒｌ
Ｉｔを加え、混合し、この混合液を４（）′″〜５０′
Ｃで撹拌した。しばらくすると均一な溶液となるが、さ
らに、撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、減
圧下で溶媒を除去し、残ＩＩＥをクロロホルムに溶解し
、希塩酸で３回洗浄した。クロロホルム層を分離後、減
圧下でクロロホルムを除去し。 残渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量３．５ｇ。 実施例４ 化合物１１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴しよ澱粉
４１Ｑの混合物を水２０ｍ１と練合した後。 １６メツシユのスクリーンに通して押し出シ、４０°Ｃ
で乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシ
ウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠２
００ ｍｌ中１００ ｍＱＬ７）化合’ＩｍＩを介む錠
剤を得た。 実施例５ 実施例１の化合物■に代え、化合物■を用いて実施例１
と同様の方法で、１錠２００ ｍｌ中に化合物■を１０
０ ｍｌ含む錠剤全書た。 実施例６ 実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｇをステアリ
ン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ ｎ
ｌｌずつ２号硬カプセルに充填し、■カプセルに化合物
■を１ （１０ｙｎＱ含む硬カプセル剤ケ得た。 実施例７ 化合物■に代え、化合物■を用い、実施例３と同様の方
法で化合物ＩＸ １００ ｙｎＱを含む硬カプセル剤を
調製した。 実施例８ 化合物Ｉ １０． Ｏｙ乳糖 ８
５．０ｇ 結晶セルロース ４５ｇ ステアリン酸マクネシウム ０．５ｇ上記成分をよく
混合して、ＩＱ中に化合物■１００ ｍＱを含む散剤を
得た。 実施例９ ｆｌｓ合物■に代え、化合物■を１旧い、実施例５と同
様の方法で１ｇ中に化合’１６／Ｉ ＩＸ １０ （ｌ
ｍｆｌを含む散剤を得た。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 代理人 弁理士 浅 野 貞 − 第１頁の続き ０発 明 者 有木豊 姫路市大塩町天神１４１の４ ０発 明 著 山下俊章 加古川市新神野８丁目１６番１号 ０発 明 者 渡辺清 明石市松ケ丘５丁目１５の４１ 手続補正書（命令９ 昭和１７年〕２月３日 昭和５６年 才青孤午 願第１７９９４９号２・ 発明
の名称 抗炎症、刊痛、角７長撃刻７１１ ′ｆ
Ｕ” 大阪市北区中之島三丁目２番４号住 所 代表者 高Ｂ１ 敞 ４、代理人 ５、 補正命令の日付 ６ 補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 口）ｌイ町峯の発β枦り￥Ｈａｌθ２蛸ｐ棟Ｂ 補正の
内容 ｉｌｌ リ」細潜第３貝、８行目・１、“一般に抗炎
症の″を一般に抗炎症作用の゛に訂正する。 （２）同第８貝、下から２行目、＋＋（Ｒ１１は低級ア
ルキル基″を”（Ｒ１１ｉｄ：水素捷たはｔ級アルギル
基″に訂正する。 （３）同第１Ｏ員、】１行目、Ｒ７け水酸基捷たは低級
アルキ″を１１ Ｒ７ｉま低級アルキ″に訂正する。 （４）同第１１貝、６行目、″塩基触媒を用いて反応１
′を°′堝基捷たは塩をＩＩＩ！ＩＩ媒として用いて反
応パに訂正する。 （５）同第２５１゜（、ｉ・６、ｉｆ Ｘ Ｉ １１
を“Ｘ ＋＋に、“” ｘｕ ” を“ＸＩ”に夫々
ｒ；Ｊ’−＋卜する。 （６）同第２６’ｊｔ、 ｓ行１」、゛′粉粒剤″を
“細粉剤”に訂正する。 （７）同第２７頁、１２２行目“実施例Ｉ ｎを″製造
側１ＩＩ ４．ζ市１１−チ゛る。 （８）同第２８貝、８行１−１、璽）、０１Ｎ水酸化ナ
トリウム″を゛ＩＮ水酸″化ナトリツム″に削正する。 （９）同第２８Ｆｔ、１・′から５イー１１１、″実施
例２″を” ’、”； ｊ’ｊＬ（夕１ｉ ２
” にｉｆｆ １１−’、ｔ’ ；６ 。 （ＩＬＩｊ 同第２９頁、９行ｌ」、“実施例３゛′
を“製造例３″に訂正する。 （１１）同第３０頁、１行目、“実施例４″を“′実施
例１１１に訂正する。 （１２）同第３０頁、９行ｌ」、″実ｈ１１１、イ〈・
、Ｆ Ｃコ″を″実施例２″に訂正する。 （１３）同第３０貝、ｌ：３行ト１、″実施例６″を″
実施例３″に訂正する。 （１４）同第３０頁、下から２行ＩＬ ′′−ノく施
例７″を実か１１１例４″に訂正する。 （１５）同第３１頁、１行１￥１、パ同様の力θ、て化
合物ＩＸ ｕを″同様の方法で１カブ−１どルに化合物
ＩＸ ”に８１正する。 （１６）同第ｊ３１員、３行］」、“′実ｌ１１１も例
８″を″実施例５″に計７トする。 （１７）同第３１員、１０行「１、“実施例９″を゛′
実施例６″にｎ丁型する。 以十
−３，５−シ・ターシャリー−ブナルー４−ヒ１−゛ロ
キシスチレン（以下化合物１と略称する）、β−メＩ−
キシカルボニル−β−（２−ヒドロキシエチル）−３，
５−シφターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物１１と略称する）、 β−カルボキシ−β−エチル−；３，５−シｅターシャ
リ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物１
■と略称する）、 β−工１− キシカルボニル−β−アセチル−３。 ５−シ・ターンヤリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物１ｖと略称する）、β−アセチル−３，
５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン（以下化合物Ｖと略称する）、 β−アセチル−β−メチル−３，５−シ・ターシャリ−
・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物〜１１
と略称する）、 β−ベンゾイル−３，５−ジ・ターシャリー−ブチル−
４−ヒドロキシエチレン（以下化合物■と略称する）、 β−カルバモイル−３，５−シ・ターシャリ−・ブチル
−４−ヒドロキシスチレン（［１”化合’４１ｈ Ｖｌ
ｌｌと略称する）、 β−カルバモイル−β−シアツー：３，５−シ・ターシ
ャリ−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物
ＩＸと略称する）、 β−ニトロ−３，５−ンΦ夕−ノヤリー・ブチ／Ｌ／−
４−ヒドロキシスチレン（以下化合物Ｘと略称する）。 β−メチルスルホニｌレーβ−シア／−：（，５−シ・
クーシャリ−・ブナルー４−ヒトロギシスチレン（以下
化合物Ｘ（と略称する）などである。 一般式ｆｌ）で表わされる化合物ｖ；１、塩ノ、（と塩
を形成することが可能であり１．塩基としては一般式（
１）で表わされる化合物と造塊口ｉ」”能な任意のく）
のを選ぶことができる。具体的塩の例としては、例えば
（１）金属塩、特にアルカリ土類、アルカリ土類金属、
アルミニウムとの塩、（２）アンモニウム１．ａ ｂ（
３）アミン塩、特ニメチルアミン、エチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ヘギ勺メナレンイミン、アニリン、ピ
リジン等との塩があるか、抗炎症、鎮痛、解熱剤として
は、これらの塩のつらから生理的に許容されるものを選
べばよい。 上記の化合物およびその塩１佳、いずれも優れた抗炎症
、鎮痛、解熱作！旧を有し、しかも毒性の低い化合物で
あり、本発明の目的に合致するものであると言える。上
記の化合物は、次のような方法（１） ３．５−シｅタ
ーシャリー〇ブチルー４−ヒドロギシベンズアルテヒト
ト一般式 （ここで、Ａｒはアリール基を、Ｒ８は一般式〇ＯＲ９
〔Ｒ９はＯｆえ１０（ＲＩＯは低級アルギル基を示す）
で衣わさ力、るアｌレコギシ基、低級アルギル基、未置
換または置換フェニル基、 ＮＨＲ５（Ｒ５は水素丑た
は低級アルギル基全示す）で表わさね、るアミノ基を示
す〕で表わされる基、二１・口塞または５０２Ｒ６（Ｒ
６は低級アルキｌし基を示す）で表わさ７１７るアルキ
ルスルホニル基に、Ｒ２は水素、低級アルギル基、低級
ヒドロギンアルギル基、ノアノ基捷たはＣＯＲ（Ｒは低
級アルギル基を示す）で表わされるアシル基を表ワシ、
またＲとＲと結合してもよく、ＲＲは １ −Ｃ−０−Ｃ２Ｈ３・Ｒ（Ｒは低級γルギル基を示す）
全表わす） で表わされるイリドとを０．ｌ５ｔｅｒらの方法〔ヘル
ベテイカ・ギミ力會アクタ４０，１２４２（１９５７）
）に従って反応させることにより、またもし必要であれ
ば得らハまた化合物用１のエステルまたはアミド全適当
な酸壕プクｔ：ｉ： Ｉ篇Ｊ、（を月１いて加水分解す
ることに」：り合成さ）する。この合成方法は、いわゆ
るウィツテイヒ反応を用いるものであり、」〕記ベンズ
アルデヒ１−と反応させるイリドとしては、−に記の化
合物以外に、１゛す了ルギルホスフイン、トリア！レギ
ルポスファイト、トリアリ−！レアルシンから誘ｚｎさ
ｔ’するイリドも同様に用いることができる。１だ、ｆ
ｌられた化合物中に存在するエステル１かはアミドを加
水分解するために用いることができる酸１かは塩基とし
ては硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸。 １〜リフルオロ酢酸等の酸、水酸化プ用−リウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム、ピロリジン等の塩基があ
る。 （２）一般式（］）で表わされる化合物のうち、１・゛
記一般式（２） （ここで、Ｒは一般式ＣＯＲｌ、ＲはＯＲ’ ５（Ｒ１
５は低級アルギル基を示す）で表わされる基捷たｉｄ
Ｎ０Ｒ５（Ｒ５は水素捷たは低級アルギル基を示す）で
表わされるアミン基を示す〕で表わされる基、二１−ロ
基あるいば５Ｏ２Ｒ（Ｒは低級アルギル基を示す）で表
わされるアルキルスルホニル基を表わし、Ｒ１″は水素
、シアノ基。 あるいはＣＯＲ７（Ｒ７は水酸基まだは低級アｌしにル
基を示す）で表わされる８を表わす）で表わさね、るＩ
Ｌ合＃ｌ／ＪＩｒｉ、次のようにしても合成できる。す
なわち、３，５−シ・ターンヤリ−・ブチ／Ｌ／−４−
ヒトロギシベンズアルデヒドトー６ 般式Ｒ−ＣＨ２−Ｒ （ここで、■（１２は一般式ＣＯＲ１４（Ｒ１４はＯＲ
Ｉ ５（Ｒ１５は低級アル渠ル基を示す）で表わされる
基捷たはＮＨ’Ｒ５（’Ｒ”は水素または低級アルギル
基を示す）で表わされるアミン基金示す〕で表わされる
基、二１・口塞あるいは５Ｏ３Ｒ（Ｒは低級アルキル基
を示す）で表わされるアルギルスルホニル基を表わし、
Ｒは水素、シア、ノ基。 あるいはＣＯＲ１７（Ｒ１７は水酸基または低級アルキ
ル基を示す）で表わされる基を表わす）で表わされる化
合物とを塩基触媒をハ１いて反応させることにより合成
される。この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応
として知られている反応を用いるものであり、触媒とし
て月１いることができる塩基としてはアンモニア、−級
または二級アミンまたはそれらの塩がある。用いること
ができる塩基およびその塩の具体例を挙ケればピペリジ
ン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウ
ム等がある。 一般式Ｒ−ＣＨ２−Ｒで表わされる化合物トシてマロン
酸モノアミドなどを１月いた場合には脱炭酸され、Ｒが
水素である化合物を生成する場合もある。 （３）一般式（］）で表わされる化合物のうち、下記一
般式（３） （Ｒ１８は低級アルギル基を示す）で表わされる化合ｖ
／Ｊｉは、３，５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒ
ト゛ロキシベンズアルテヒトト、（Ｒ１８ＣＨ２ＣＯ）
２０（Ｒ１８は低級アルキル基を示す）で表わされる酸
無水物とＲＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ０Ｏは低級アルキル基５
Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる有機酸アルカリ
金属塩とをパーキン反応に附すことによって合成するこ
とができる。ここで用いることができるアルカリ金属に
はナトリウム、カリウム等がある。 （４）一般式（１）で表わされる化合物のうち、下記一
般式（４） （Ｒ１９は低級アルキル基または低級ヒドロギシアルキ
ル基を示す）で表わされる化合物は３゜５−ジ・ターシ
ャリ−・ブチル−４−ヒト゛ロギシベンズアルデヒドと
１１９− ＣＨ（Ｃ０ＯＨ） ２（Ｒ１９ハ低級アルギ
ル甚捷だ−は低級ヒドロへ一シアルギル基全示す）で表
わされるマロン酸誘導体とをピリジン等を溶媒として、
ピペリジン、ピロリジン等の塩基を触媒として反Ｌ−１
・−１させて合成することができる。 抗炎症、鎮痛、解熱作用 本発明による抗炎症、鎮痛、ｆｌｌＣ熱剤は前記一般式
（１）で表わされる化合物捷たはその塩を有効成分とす
るものである。これらの化合物の薬理作用および毒性は
下記の実験例に示される通りである。 なお、抗炎症作用のカラゲニン足跡浮腫抑制作用はＣ，
Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ らの方法〔プロシーディング・オ
ブＯンサイアテイー・フォア書エキスペリメンタルｅバ
イオロジー・アンド・メデイシン、１１１．５４４ （
１９（ｉ ２ ） ）、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの
方法〔日本薬理学雑誌、１±、５５７（１９７７））、
アジュバント関節炎抑制作用はり、 Ｔ、 Ｗａ ｌ
ｚらの方法〔ザ・ジャーナＩし・オブ・ファーマコロシ
ー・アンド・エキスペリメンタル・セラピュテイクス、
１７８．２２３（１９７１））に準じて試験した。解熱
作用は柳義和らの方法〔日本薬理学雑誌、Ｊユ、７３５
（１９７８）］、鎮痛作用はＲ，Ｋｏｓｔｅｒらの方法
〔フエデレーション・プロシーディング、１８，４１２
（１９５９）〕にそれぞれ準じて試験した。 表１から表６に示された結果から、本発明による抗炎症
、鎮痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い安全性を有する
ことが明らかである。なお表１から表６に示した化合物
番号は前記化合物番号に対応するものである。 抗炎症作用 （１） カラゲニン足踏浮腫抑制作用ウィスター系雄
性ラット（体重１５０−１８０ｇ）を用い、１群６匹と
した。被検化合物を２．５係アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを％ １．０ ｍｔ／１００ｇ体重の割合で経
口投与した。１時間後、１％カラゲニンを一側後肢足鵬
皮下に０．１ ｍｌ注射し、起炎した。起炎後、３およ
び５時間目に後肢足前腫脹容積を測定し、下記の式によ
り抑制率を求めた。 結果を表１に示す。本発明による化合物１は強いカラゲ
ニン浮１重抑制作用を有することが分る。 表１ カラゲニン足旧浮腫抑制作用 （２）肉芽増殖抑制作用 ウィスター系雄１生ラツ１〜（休刊１５０〜１８０ｇ）
を用い、１群６匹とした。麻酔下で、背部を除毛後、正
中線にそって皮膚を約ｌαｎＵＪ開し、滅菌した抗生物
質検定用ペーパー・ディスク各１個（２９±１ｍｙ）を
両肩胛前皮下に挿入し、切開部を縫合した。被検化合物
を２．５係アラビアゴム水溶液に懸濁したものを、
１ｙｎｔ／ １０ （Ｉ Ｑ体重の割合で、ペーパー・
ディスク挿入日より７日間経ロ投与した。ペーパー・デ
ィスク挿入後７巳目に動物を殺し、ペーパー・ディスク
を含む肉芽組織を摘出した。。摘出した肉芽組織を（ｉ
０ °Ｃで２４時間乾燥後秤量し、ペーパーφディス
ク重危を減じて、肉芽乾燥重量を求め、下記の式により
抑制率を求めた。 結果を表２に示す。本発明による化合物は強い肉芽増殖
抑制作用を有することが分る。 表２ 肉芽増殖抑制作用 （３）アジュバント関節炎抑制作用 ＳＤ系雄１生ラツ１−（体重１９０〜２３０ＩｌＩ）を
用い、１群８匹とした。アジュバントとして、注射用流
動パブフィンに牛酪菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂ
ｕｔｙｒｉｃｕｍ） の乾燥死菌を１０ ｎｌＱ ／
ｍｅ の割合で懸濁した−ものを用い、−側後肢足凹
皮肉に０、０５ ｍｌ注射した。アジュバント処理当日
より１日１回連続２１日間、被検化合物を２５＃）アラ
ビアゴム水浴液に懸濁したものを（１，５？〃ｅ／ １
００ ｆｌ 体重の割吟で純１」投与しノー。アジュバ
ント処理後、１４４層目よび２１１層目両後肢腫脹容積
を測定し、−［記の式により抑制率を求めｌζ−０結果
を表；（に示す。本発明の化合物なま１布いアジュバン
ト関節炎抑制作用を有することが分る。。 表３ アシュバン１−関節炎抑制作Ｉ１１鎮痛作用 ｄｄＹ 系卸Ｉ生マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、
１群１０匹とした。被検化合物孕２５循アラビアゴム水
溶液に懸濁しだもθ）を０．１ ｙｎｔ／ ｌ ＯＱ
（４・重の割合で経［」投与した。１時間後に、０６係
酢ｅ全０．１ ｍｅ／ １ （ｌ Ｑ体重の割合で腹腔
内注射し、直後より２０分間に生じるス１−レッチンク
の回数を測定した。対照群のス１−レツチンク回数と比
較して、次式より抑制率を求めた。 結果を表４に示″ｔｏ木発明による化＠物は強い鎮痛作
用を有することが分る。 表４ 鎮痛作用」 解熱作用 ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜１８０ Ｑ ）
を用い、１群５匹としだ。乾燥酵母を生理食塩水で懸濁
し、２０係懸濁液としだもの全１屑ｌ／１００ｇ体重の
割合で背部皮下に注射した。その１８時間後に、サーミ
スタ一温度計を用いて直腸温度を測定し、３８６°Ｃ以
上に体温上昇しだラットのみを選んで実験に用いた。体
温測定直後、被検化合物を２５係アラビアゴム水溶液で
懸濁したものを１ｍｅ／ １００ ｆ 体重の割合で経
口投与した。投与後。 １．３および５時間目に直腸温度を測定り、下記の式に
より抑制率金求めた。 結果を表５に示す。本発明による化合Ｖａは強い解熱作
用を有することが分る。 表５ 解熱作用 急１４：毒性 ＩＣＲ系雌１生マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１
群６匹とした。被検化合物を２５係アラビアゴム水溶液
に懸濁したものを０．１ ｍｅ７１０１体重の割合で経
口投与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察し
て、死亡例数／供試例数を求め。 ５０係致死量ＬＤ５０（２ＩｚＱ／ｋｑ）を推定した。 結果を表６に示す。本発明の化合物はいずれも低毒ｉ生
であることが分る。 表６ 急性毒性 調剤および投与Ｊ■ 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤としては経口
、経腸または非経口的投与による製剤のいすね−をも選
ぶことができる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤
、物粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事がで
きる。本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤の担体
としては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するだめ
に適した有機または無機の固体まだは液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に１／ｉ、
例えば結晶Ｉ！ｔセルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、りｌレフ、植物性および動
物性脂肪および油、ガム、ボリアフレキレンゲリコール
がある。製剤中の相体に対する本発明による抗炎症、鎮
痛、解熱剤の割合は０２〜１００係の間で変化させるこ
とができる。また、本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤
は、これと両立性の他の抗炎症、鎮痛、解熱剤その他の
医薬を含むことができる。この場合、本発明による損、
炎症、鎮痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくてもよ
いことはいう寸でもない。 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、一般に所望の作
用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与され
る。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきであ
るが、一般に成人１日当り１０ ｍＱ ｍｌ ＯＱ 、
好ましくは２０ ｍ９〜５ ｇ程度で投与されるのが普
通であろう。なお、本発明の抗炎症、鎮痛、解熱剤は有
効成分としてｉ ｙｐｔＱ〜５ｇ、好ましく ｔｒｉ
３ｍｙ〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することが
できる。 以下に本発明の実施例について説明する。 実施例１ 化合物Ｉの合成 ３．５−シ・ターシャリー−プチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド１８ｇとα−トリフェニルホスホラニリ
デン−γ−ブチロブクトン２７．ｔ／とをシメチルスル
ホギゾド（］）ＭＳ Ｏ） １５０ｔｎｌに溶解し、湯
浴上８０°Ｃで撹拌しながら２００時間反応せた。反応
終了後、冷却した反応液にクロロホルム８００ ｍｌを
加え、同量の水で５回洗浄し。 溶媒のＤＭＳＯｋ取り除いた。クロロホルム層を分離後
、減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。残渣
にエタノールをｈｌえ、晶析ケ行い、更に同溶媒から再
結晶を行い、α−（３，５−ジ・ターシャリ−書フチル
ー４−ヒドロキシベンジリデン）−γ−ブチロラクトン
１８ｇを得た。次いで、ここで得たα−（：（，５−ジ
・ターンヤリ−・ブチ）ｖ−４−ヒドロシシベンシリデ
ン）−γ−ブチロラクトン１．５ｇ１Ｏ，０１Ｎ水酸化
すｌ・リウム水溶液１００ｍ１に加え、窒素気流中、油
浴上９０〜１０ （１°Ｃで撹拌しながら１時間加水分
解反応を行なった。反応終了後、冷却した反応液にｌＯ
係硫酸を少量づつ加え、酸性とし、沈澱物を生成させた
。沈澱物をｔＰ別し、水でよく洗浄した。沈澱物をベン
ゼンに溶解１〜、結晶化を行ない、目的とする化合物■
を１．０ｇ得た。 実施例２ 化合物■の合成 ３．５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド２．３ｇト：（−１−リフェニルホスホ
ラニリデンー２−ブタノン４５ＱとをＤＭＳＯ２ＯｍＪ
中に入れ、湯浴１．８０ ’Ｃで撹拌しながら４００時
間反応せた。反応終了後、冷却した反応液にクロロホル
ム２００ａ＋ｔを加え、同１１１の水で１０回洗浄し、
溶媒のＤＭＳＯを取り除いた。 クロロホルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除
去し、残渣を水性アルコ−／Ｌ／ （アＩレコール／水
−７／３）に溶解し、晶析を行なった。次−で、得られ
た結晶をアセトンに溶ｊｌｉｒＬ、ｎ−ヘギサン全加え
て再度結晶を析出させた。収量２． ＯＱ 。 実施例３ 化合物■の合成 エタノ−／ｌ／ ３０ ｍｌに３． ５−シ＊り一シー
ｖリーープチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．
５ｇ。 シアノアセトアミド１．３ｇおよびピペリジンｌ ｒｌ
Ｉｔを加え、混合し、この混合液を４（）′″〜５０′
Ｃで撹拌した。しばらくすると均一な溶液となるが、さ
らに、撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、減
圧下で溶媒を除去し、残ＩＩＥをクロロホルムに溶解し
、希塩酸で３回洗浄した。クロロホルム層を分離後、減
圧下でクロロホルムを除去し。 残渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量３．５ｇ。 実施例４ 化合物１１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴しよ澱粉
４１Ｑの混合物を水２０ｍ１と練合した後。 １６メツシユのスクリーンに通して押し出シ、４０°Ｃ
で乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシ
ウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠２
００ ｍｌ中１００ ｍＱＬ７）化合’ＩｍＩを介む錠
剤を得た。 実施例５ 実施例１の化合物■に代え、化合物■を用いて実施例１
と同様の方法で、１錠２００ ｍｌ中に化合物■を１０
０ ｍｌ含む錠剤全書た。 実施例６ 実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｇをステアリ
ン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ ｎ
ｌｌずつ２号硬カプセルに充填し、■カプセルに化合物
■を１ （１０ｙｎＱ含む硬カプセル剤ケ得た。 実施例７ 化合物■に代え、化合物■を用い、実施例３と同様の方
法で化合物ＩＸ １００ ｙｎＱを含む硬カプセル剤を
調製した。 実施例８ 化合物Ｉ １０． Ｏｙ乳糖 ８
５．０ｇ 結晶セルロース ４５ｇ ステアリン酸マクネシウム ０．５ｇ上記成分をよく
混合して、ＩＱ中に化合物■１００ ｍＱを含む散剤を
得た。 実施例９ ｆｌｓ合物■に代え、化合物■を１旧い、実施例５と同
様の方法で１ｇ中に化合’１６／Ｉ ＩＸ １０ （ｌ
ｍｆｌを含む散剤を得た。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 代理人 弁理士 浅 野 貞 − 第１頁の続き ０発 明 者 有木豊 姫路市大塩町天神１４１の４ ０発 明 著 山下俊章 加古川市新神野８丁目１６番１号 ０発 明 者 渡辺清 明石市松ケ丘５丁目１５の４１ 手続補正書（命令９ 昭和１７年〕２月３日 昭和５６年 才青孤午 願第１７９９４９号２・ 発明
の名称 抗炎症、刊痛、角７長撃刻７１１ ′ｆ
Ｕ” 大阪市北区中之島三丁目２番４号住 所 代表者 高Ｂ１ 敞 ４、代理人 ５、 補正命令の日付 ６ 補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 口）ｌイ町峯の発β枦り￥Ｈａｌθ２蛸ｐ棟Ｂ 補正の
内容 ｉｌｌ リ」細潜第３貝、８行目・１、“一般に抗炎
症の″を一般に抗炎症作用の゛に訂正する。 （２）同第８貝、下から２行目、＋＋（Ｒ１１は低級ア
ルキル基″を”（Ｒ１１ｉｄ：水素捷たはｔ級アルギル
基″に訂正する。 （３）同第１Ｏ員、】１行目、Ｒ７け水酸基捷たは低級
アルキ″を１１ Ｒ７ｉま低級アルキ″に訂正する。 （４）同第１１貝、６行目、″塩基触媒を用いて反応１
′を°′堝基捷たは塩をＩＩＩ！ＩＩ媒として用いて反
応パに訂正する。 （５）同第２５１゜（、ｉ・６、ｉｆ Ｘ Ｉ １１
を“Ｘ ＋＋に、“” ｘｕ ” を“ＸＩ”に夫々
ｒ；Ｊ’−＋卜する。 （６）同第２６’ｊｔ、 ｓ行１」、゛′粉粒剤″を
“細粉剤”に訂正する。 （７）同第２７頁、１２２行目“実施例Ｉ ｎを″製造
側１ＩＩ ４．ζ市１１−チ゛る。 （８）同第２８貝、８行１−１、璽）、０１Ｎ水酸化ナ
トリウム″を゛ＩＮ水酸″化ナトリツム″に削正する。 （９）同第２８Ｆｔ、１・′から５イー１１１、″実施
例２″を” ’、”； ｊ’ｊＬ（夕１ｉ ２
” にｉｆｆ １１−’、ｔ’ ；６ 。 （ＩＬＩｊ 同第２９頁、９行ｌ」、“実施例３゛′
を“製造例３″に訂正する。 （１１）同第３０頁、１行目、“実施例４″を“′実施
例１１１に訂正する。 （１２）同第３０頁、９行ｌ」、″実ｈ１１１、イ〈・
、Ｆ Ｃコ″を″実施例２″に訂正する。 （１３）同第３０貝、ｌ：３行ト１、″実施例６″を″
実施例３″に訂正する。 （１４）同第３０頁、下から２行ＩＬ ′′−ノく施
例７″を実か１１１例４″に訂正する。 （１５）同第３１頁、１行１￥１、パ同様の力θ、て化
合物ＩＸ ｕを″同様の方法で１カブ−１どルに化合物
ＩＸ ”に８１正する。 （１６）同第ｊ３１員、３行］」、“′実ｌ１１１も例
８″を″実施例５″に計７トする。 （１７）同第３１員、１０行「１、“実施例９″を゛′
実施例６″にｎ丁型する。 以十
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式で表わされる３、５−ジータ−シャリ
−・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症、鎮痛、
解熱剤。 （ここで、Ｒ１は一般式ＣＯＲ’ （Ｒ”はＯＲ’（Ｒ
’は水素または低級アルキル基？示す）で表わされる基
、低級アルキＭ基、未置換または置換フェニル基、ＮＨ
Ｒ５（Ｒ５は水素または低級アルキル基を示す）で表わ
されるアミノ基を示す〕で表わされる基、ニトロ基また
はＳＯ□Ｒ’（Ｒ６は低級アルキル基を示す）で表ワサ
レるアルキルスルホニＭ基を表わし Ｒ２は水素、低級
アルキｌし基、低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基ま
たはＣＯＲ（Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる
アシル基？表わす。）
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17994981A JPS5879919A (ja) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
| US06/337,130 US4440784A (en) | 1981-02-05 | 1982-01-05 | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition |
| CA000395171A CA1167767A (en) | 1981-02-05 | 1982-01-29 | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition |
| EP82100660A EP0057881B1 (en) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it |
| DE8282100660T DE3267728D1 (en) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it |
| AT82100660T ATE16765T1 (de) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | Pharmazeutische zusammensetzung mit entzuendungshemmenden, schmerzlindernden und antipyretischen eigenschaften und die methode fuer deren herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17994981A JPS5879919A (ja) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33434588A Division JPH01230542A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | ３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシスチレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5879919A true JPS5879919A (ja) | 1983-05-13 |
| JPH0138085B2 JPH0138085B2 (ja) | 1989-08-11 |
Family
ID=16074760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17994981A Granted JPS5879919A (ja) | 1981-02-05 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5879919A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61218571A (ja) * | 1985-03-23 | 1986-09-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 |
-
1981
- 1981-11-09 JP JP17994981A patent/JPS5879919A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61218571A (ja) * | 1985-03-23 | 1986-09-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0138085B2 (ja) | 1989-08-11 |
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