JPS63275576A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体に関し、更に詳細には、次の
一般式（Ｉ）、 ＣＨ２ 蕃 （式中、Ｒ１は、アラルキル基、フェニル基、−ＣＨ２
０２ＣＣ（ＣＨ３）３、 ｎは０ないし３の整数を示す、） で表わされるピペラジン誘導体に関する。

本発明者らは、先に次の式（ｎ）、 で表わされる化合物及びその誘導体が、心筋梗塞症の予
防または治療剤として有用であることを見い出し特許出
願している（真崎ら、特開昭５７−１６９４７８．５８
−１２６８７９）。

原ら（バイオメディカルリサーチ４（１）１２１−１２
４頁、１９８３年）は、上記の式（■）で表わされるピ
ラジン誘導体がチオール基が活性の発現に関与する蛋白
分解酵素であるパパイン、カルシウムイオン活性化ニュ
ートラル中プロテアーゼ（ＣＡ　Ｍ　Ｐ）などに対する
阻害活性を有することを確認している。

ところで、上記式（ｎ）で表わされるピペラジン誘導体
は経口投与の場合、薬効発現のための有効な血中濃度を
得るためには高用量を用いる必要がある。しかしながら
高用量を用いる場合には、長期使用すると副作用が発現
することもあり、低用量で有効な血中濃度を得て薬効を
発現させる物質が求められていた。

本発明者らは上記の事情に鑑み、鋭意研究を行なった結
果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体が
経口投与においてもチオール基が活性の発現に関与する
プロテアーゼの活性を阻害することを見い出し本発明を
完成した。

本発明を以下詳細に説明する。

本発明の目的は、次の一般式ＣＩ） Ｃ）１２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ） で表わされるピペラジン誘導体を提供するにある。又、
上記一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体を得る方
法を提供することも本発明の目的である。更に上記一般
式（Ｉ）で表されるピペラジ誘導体を含有する医薬組成
物を提供することも本発明の目的である。

上記一般式ＣＩ）でＲ１で示されるアラルキル基として
は、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられ、また
Ｒ１で示される各基は置換基として、ハロゲン等を有し
ていてもよい。

一般式（Ｉ）中のオキシランは、トランス体すなわち（
２Ｓ、３３）または（２Ｒ，３Ｒ）配位のものが好まし
い。

また一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、すなわち、塩酸
、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール酸、マレイン酸、
酒石酸などの塩も本発明に含まれる。

一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体は、たとえ
ば以下で示す方法等により得られる。

−−ｍ−→（Ｉ） （Ｂ） （Ｖ） （Ｃ） （Ｖｏｌり 一−−−−→　（Ｉ） （Ｒ１およびＲ２は前記と同じ） （式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニアを、
Ｘはハロゲン原子を示し、ＲＩおよびｌ（２は前記と同
じ◆上記（六）のエステル化反応におし１て、一般式（
ＩＶ）のカルボン酸の反応性誘導体としてｔ±、酸一般
式１）の反応性誘導体を使用する場合の反応はジクロル
エタン、ジクロルメタン、アセトニトリル等の有機溶媒
中で、室温〜還流温度下に１〜５時間行なう。

リエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジメチが、ル
イス酸、ｌ−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫
酸塩などの１−アルキル−２−ハロピリジニウム塩、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのエステル合成に使
用される縮合剤を共存させることが好ましい。

は、公知の縮合剤たとえば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド　　　　　　　　　　　・−ｉｏ〜４
０℃好ましくは一５〜３０℃で行なわＲ１（１１（Ｒ１
は前記と同じ）で表わされる化合物と式（ＩＶ）のカル
ボン酸またはその塩をヨウ化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等の存在下、ジメチルホルムアミドアセトン等の
有機溶媒中、０°Ｃ−還流温度で反応させることにより
得られる。

ＲＩ　Ｃ１の例としては、たとえばピバリン酸、クロロ
メチルエステル、３−クロロフタリド等が挙げられる。

本発明化合物が心筋梗塞の治療および予防剤として有用
であることは、特開昭５８−１２６８７９等に記載の方
法により確認される。

一方、本発明化合物がパパインに対する活性阻害作用を
有し、しかも経口投与においても薬効の発現を得ること
ができることは、次に示す試験例１および２より明らか
である。

試験例１　パパインに対する活性阻害作用（試験方法） １０ｍＭのシスティン、４ｍＭのエチレンジアミン四斤
酸、５０ｍＭのトリス−塩酸ｐＨ８、０および被験化合
物を含むパパイン（０，７ｇｇ）溶液（０、２５ｍｆＬ
）を１５分間３７℃で加温した後、０．２５ｍ１の１％
カゼインを加え、さらに３７℃で２０分間加温した。そ
の後、１ｍ文の４％過塩素酸を加え、反応を停止させた
。３０〇−ルの吸光度Ａと比較した阻害ｍ率を求めた。

阻害４１率＝Ａ−Ｂ／ＡＸ　１００ 以下余白 試験例２　家兎血清中での安定 （試験方法） 被験化合物１００終ｇに、蒸留水で３倍希釈した家兎血
清１ｍ文を加え、３７℃で５分間インキュベートしたの
ち、０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２０）１ｍ文ならびに
ｎ−へキサン６　ｍ　ｌを加えて１５分間振盪した。遠
心分：’１　（３０００ｒ、ｐ、ｍ。

１０分間）して有機層４ｒｎｌを分取し、内部標準溶液
（ベンズアミドのクロロホルム溶液・・・４　ｍ　ｇ７
１００　ｍ文）０．５ｍ文を添加したのち、減圧下溶媒
を除去した。クロロホルム５０ル又を加えて残留物を溶
解し、その１０ｇ立を薄層板（メルク社製シリカゲル、
６０Ｆ２５１１）にスポットして酢酸エチル−酢酸−水
（４＝　１　：　ｌ　ｖ／ｖ）を用いて展開した。風乾
したのち、ｇ層板をクロマトスキャナー（島津２波長ク
ロマトスキャナー〇Ｓ−９１０）を用いて波長２３０ｎ
ｍでジグザグスキャンし被験°化合物の測定を行なった
。なお、被験化合物１００ルｇに３倍希釈血清１ｍ交、
０．５Ｈリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）およびｎ−ヘキサ
ンを手早く加え直ちに振盪したのち同様の操作を行なっ
て得られた値を１００％として血清中で５分間インキュ
ベートした場合の各化合物の残存率を算出した。

（結果） 表　　２ Ｒ−Ｃ２ＨｓＯ−５２ （比較化合物） 以上、試験例１（および２）から本発明化合物は、式（
ＩＩ）で表わされる化合物に比べ、パパインに対する阻
害作用は、同等もしくはそれ以上の有意な活性を示し、
一方、血清中での安定性をみ清イト管＝ｉつ→トう沖砂
漬μＷ経口投与でも有効に某効の発現することを示して
いる。

本発明化合物の臨床上の使用としては、心筋梗塞の予防
および治療剤、チオールプロテアーゼの関与する疾患で
ある炎症、筋ジストロフイー腎性高血圧症の治療剤が挙
げられる。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物およびその塩の投
与量は、化合物の種類および症状の程度によって異なる
が、通常は経口投与の場合１０約１０　ｍ　ｇ〜１ｇを
患者に投与すればよい。

一般式ＣＩ）で表わされる化合物およびその塩は、通常
は製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用
される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤が用いられる。

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
、錠剤などいずれの形態でも可能である。

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウｔａ液、デンプン
、炭酸カルシウム、結晶セルローカルボキシルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合
剤、乾煙デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末
、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸
モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等この分野で広く用いられているものを使用するこ
とができる。さらに必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包
錠、フィルムコーティング錠等にすることもできる。

注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビット、ンルビタンエステル等を挙
げることができる。この際、等張性の溶液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤を必要に応じて含有させてもよい。

次に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明する
。

［参考例１］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　−３−メチル−１−（
４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オ
キシラン−２−カルボン酸ナトリウム塩 （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボ９ル）ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸エチルエステル３４．７ｇをエ
タノール２５０　ｍ　ｌに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナト
リウム−エタノール溶液１２０ｍＪ１を氷冷しながら加
える。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧留去し残渣に水
２５０ｍ１を加え、酢酸エチルで抽出する。水層を分離
し、凍結乾燥し、ざらに五酸化リンのデシケータ−にて
減圧乾燥し、標題化合物を淡黄色粉末として３Ｒｇ得た
。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ； ０．９４（６Ｂ、ｄ、Ｊ冨６Ｈｚ）。

１　、３〜１　、７　（ｍ、　３Ｂ）　。

２　、２〜２　、６　（４Ｈ，ｍ）　。

３．３７　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．４９　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．５〜３．７　（６Ｈ，ｍ）。

３．８１　（３Ｂ、Ｓ）。

３．８３　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８６　（３Ｈ，Ｓ）。

４．８〜５．０　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．７３　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

７　．００　　（ＩＨ、ｄ　　、Ｊ＝９Ｈ２）［参考例
２］ （２１，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　−３−メチル−１−（
４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オ
キシラン−２−カルボン酸カリウム塩 （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（
３００ｍ！ｉ）に溶解させ、水冷下０．５Ｎ水酸化カリ
ウムーエタノール溶液（１５２ｍ文）を加えた。室温で
２．５時間放置させたのち、溶媒を５０℃以下で減圧留
去し、残渣に水（３００ｍｊＬ）を加え、酢酸エチルで
洗浄する。水層を分離し、凍結乾燥し、ざらに五酸化リ
ン上で減圧乾燥することにより、黄色粉末として標題化
合物３９．１７ｇ　（８７，４％７を得た。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．９４　（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１　＋　５〜１　、８　（３Ｈ，ｍ）　。

２．２〜２．７　（４Ｈ，ｍ）。

３．３７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）。

３．４〜３．７　（６Ｈ，ｍ）。

３．４９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．８２　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８３　（３）１．Ｓ）。

３．８６　（３Ｈ，Ｓ）。

４．７〜５−１　（ＩＨ，ｍ）。

６．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＨｚ）。

７．０１　（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ［参考例３］ （２Ｒ，３Ｒ）　−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（
４−（’３−フェニルー２−プロペニル）ピヘフンノー
ｌ−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルポンエチルエステル（２Ｒ，３Ｒ）−３−［
（Ｓ）　−１−（カルボキシ−３−メチルブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル１２０．２
５ｇ　（４４０ｍｍｏ５Ｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物６７　＋　３８ｇ　（４４０ｍｍｏＪ
ｌ）の酢酸エチル（６００ｍ９．）溶液を０〜５℃に冷
却し、これに、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド９０．７８ｇ　（４４０ｍｍｏｉ）の酢酸エチル（
２２０ｍ文）溶液を０〜４℃で加えた。同温度で２．５
時間攪拌し、ついでＮ−シンナシルビペラジン８０．９
２ｇ　（４００ｍｍｏｆ）の酢酸エチル（２２０ｍＩｉ
）溶液を同温度で加えた（１時間所要）、同温度で４時
間攪拌したのち１反応混合物をろ過、酢酸エチルで洗浄
した。ろ液および洗液を合わせて、飽和重曹水（１，５
ｆｆｉ）に注ぎ込み攪拌した。有機層を冷却０．５Ｎ水
酸化ナトリウム（０，９交×２）および飽和食塩水（１
，５交ｘ゛２）で洗浄後、芒硝で乾燥した。減圧濃縮後
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、標題化合物８４．００ｇを全黄色固体と
して得た。

ＩＲｙｍａｘ　　Ｃｍ−”； ２９６０．１７５０，１６９５，１６４０゜１４５０．
１２００，１０００，９００゜７４５．６９５ １　ＨＮＭＲ（０００文３）δ； ０．９２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）。

１．１〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

１．２９　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２　、２〜２　＋　６　（４Ｈ、ｎ）　。

３−１７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３−３〜３．７　（４Ｈ，ｍ）。

３．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．６８　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

４．２４　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．７〜５．１　（ＩＨ，ｍ）、　　　’６　、０〜６
　、６　（２Ｈ、ｍ）、 ６．７４　（ＩＨ，ｂｄ、ｄ）。

７．１〜７．４　（５Ｈ，ｍ） ［参考例４］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［ＣＳ’）−３−メチル−１−（
４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１
−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン−
２−カルボン酸ナトリウム塩谷考例３で得たエチルエス
テル体４９．６４ｇ（１０８ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）にエタ
ノール（３００ｍ文）溶液を氷冷し、これに０．５Ｎ水
酸化ナトリウム／エタノール（９７，５ｍｍｏ文）を加
え、室温で２時間放置した１反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を水（４５０ｍ文）溶解させ、酢酸エチル（１５０
ｍ！１Ｘ３）で洗浄したのち、凍結乾燥させることによ
り、標題化合物４５−０ｇを黄色固体として得た。

［α］　ｏ２２−５３．９゜ （ｃｌ、０５；メタノール） ムト Ｉ　Ｒｙ　ｍ　ａ　ｘ　　ｃ　ｍ　’−’　：２９５５
．１６３０．１４５０．１３８５　。

１２３５．１１４５，１０００，９７０゜９００．７４
０．６９５ Ｉ　　ＨＮＭＲＣＣＤ０文３　）　δ　：０．７〜１．
８　　（９Ｈ，ｍ）　　。

２．０〜２．７　　（４Ｈ，ｍ）　　。

２．７〜３．９　　（８Ｈ，ｍ）　　。

４．８〜５．２　　（１１（、ｍ）　　。

５．９〜６．Ｓ　　ｕｎ、ｍ）　　。

７　．１〜７　．５　　（５Ｂ　、ｍ）［実施例１］ （ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１
−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル
］オキシラン−２−カルボン酸ベンジルエステル 参考例１で得たナトリウム塩５．１６ｇ（１０，０ｍｍ
ｏｉ）をよく粉砕し、アルミナを通したジクロロメタン
２０　ｍ　ｌに溶解する。これに水冷下、ｌ−メチル−
２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩ジクロルメタン溶
液（ｌｌｍｍｏ文）を滴下し、次に室温にてベンジルア
ルコール１．１９ｇ（ｌｌｍｍｏ交）およびトリエチル
アミンｌ。

１１ｇ　（１１，０ｍｍｏｆ）のジクロロメタンｌＯｍ
　ｌ溶液（１０ｍＭ）を加え一夜攪拌する。溶液を減圧
留去し、新たに酢酸エチル２０ｍＪｌを加え、水、飽和
重諸水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥後溶媒
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、七″Ｉ題化合物１．９４ｇを白色固体とし
て得た。

［α］　Ｄ２２−４２　、１゜ （ｃｌ、１４；メタノール） ｌ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＵ３　）δ； ０．９４　（６Ｈ、ｄＸ２　、Ｊ＝６Ｈｚ）１．２〜１
．８　（３Ｈ，ｍ）。

２．２〜２．６　（４Ｈ，ｍ）。

３．３〜３．６　（６Ｈ，ｍ）。

３．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）。

３．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．８４　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８６　（６Ｈ，Ｓ）。

４−７〜５．０　（ＩＨ，ｍ）。

５．１９　（２Ｈ，Ｓ）。

７　　、　４５〜８　　、　０　　（３Ｈ、ｍ）Ｉ　　
Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　　ｃｍ−’　；３５４０　．３４５
０　．３４００　．３３００　　。

３２５０．３０６０．３０３０，２９５０゜２８７０．
２８２５，１７５０，１６９０゜１６４０．１６２０，
１６００，１４９０゜１４６５．１２８０，１１９０，
１０９５゜１０００．９００，７５０，７００ （ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）　　３　　［（ご）−３−メチ
ル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバ
モイル 酸ベンジ＃１／２硫酸塩 上記で得たベンジルエステル１．７７ｇ（３。

０　３　ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）を２−ブタノン１０ｍｉに
溶解し、水冷下、９７％硫酸１５２ｍｇ　（１　、５ｍ
ｍｏＪＬ）をメチルエチルケトン１ｍＪ１を用い完全に
加える．−夜放置後、析出する結晶をろ過して、母液を
さらに一２０℃で冷却し析出する結晶をろ過、合せた結
晶を減圧下乾燥し、硫酸塩１４７５ｍｇを得た。

口ｐ　　１２３℃（分解） ［α］ｏ２３−３５．２。

（ｃｌ．２４；メタノール） ’　ＨＮＭＲ　（ＣＤＣＪ１３）δ： ０、７　〜１　、１　（６Ｈ，ｍ）。

１、２〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

２、４　〜３．４　（４Ｈ，ｍ）。

３、４　〜４．４　（ｍ，６Ｈ）。

３、６３　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

３、７４　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

３、８４　（６Ｈ，Ｓ）。

３、８９　（３Ｈ，Ｓ）。

４、４　〜５．０　（ＩＨ，ｍ）。

５、１９　（２Ｈ，Ｓ）。

６、５　〜７．５　（３Ｈ．ｍ）。

５、１９　（２Ｈ，Ｓ）。

６、５　〜７．５　（３Ｈ，ｍ）。

７、３５　（５Ｈ，Ｓ）。

８　、　０　〜８　、　５　（ＬＨ　、　ｍ）Ｉ　　Ｒ
　　（ＫＢ　　ｒ）　　　ｃｍ−’　；３５３０　　、
３５００　　、３４５０　　、３４００　　。

３０００　　、２９５０　　、２８６０　　、２８２５
　　。

１７４０、１６８０，１６４５，１６２０。

１６００、１４９５，１４６５，１２８０。

１１９０、１１１５，１１００，１０３０。

１００５、９５５，９００，７５０。

７００、６２０ ［実施例２］ （ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−　［（Ｓ）−３−メチル−
１−　（４−　（２，３．４−トリメトキシフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバ
モイル］オキシラン−２−カルボン酸２−（２．５−ジ
オキソ−１−ピロリジニル）エチルエステル 参考例１で得たナトリウム塩５　１　５　５ｍｇ（１　
０　、０ｍｍｏＪｌ）に、アルミナを通したジクロロメ
タン２　０　ｍ　ｌを加え溶解する．水冷下、１−メチ
ル−２−クロロピリジニウム埠メチルｉｓ塩溶液（ｌｌ
ｍｍｏｉ）を滴下し、次に室温にてＮ−ヒドロキシエチ
ルコハク酸イミド１５７５ｇ（１１，０ｍｍｏ又、トリ
エチルアミン１１１３圧下留去し、新たに酢酸エチルを
加え、水、飽和重曹水、水の順で洗浄（各２０ｍ又）し
、芒硝乾煙後、溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、１．４１ｇの標題化合
物を得た。

ｌ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＩＬ３）δ： ０．９５　（６Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝６Ｈｚ）１．２〜１．
８　（３Ｈ，ｍ）。

２．２〜２．６　（４Ｈ，ｍ）。

２．７３　（４Ｈ，Ｓ）。

３．３〜４．１　（６Ｈ，ｍ）。

３．４９　（２Ｈ，Ｓ）。

３．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３　、’６８　　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝２Ｈ２）。

３．８５　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８７　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８８　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．１〜４．５　　（２Ｈ，ｍ）　　。

４．７〜５．０　　（ＬＨ，ｂｒ）　　。

７．４５〜８．０５　　（３Ｈ，ｍ） （ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　　３−メチル
−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモ
イル］オキシラン−２−カルボン酸２−（２，５−ジオ
キソ−１−ピロリジニル）エチル１／２硫酸塩 上記で得たエステル１．２６７ｇ（２，０４ｍｍｏｂ）
をアセトン（１０ｍ！；Ｌ）に溶解し、ＩＮ硫酸−アセ
トン（１，９５ｍｍｏ文）を加え、溶媒を減圧留去した
。残渣にエーテル（２０ｍ５Ｌ）を加え、残渣を固化、
粉砕したのち、室温で約２時間攪拌した。これをろ過、
エーテル洗浄、乾爆することにより白色粉末を１．２６
３ｇ得た。この粉末を２−ブタノンで再結晶し標題化合
物１゜００ｇを白色結晶として得た。

ｍｐ　　１４０〜１４２℃ ［α］ｏｚ？−２８，０。

（ｃｌ、０１；メタノール） Ｉ　　Ｒ（ＫＢ　　ｒ）　　　ｃｍ−”　；２９６０．
１７６５，１７０５，１６８０゜１６５０、ｌ５００．
　１４７０，１４３０゜１４００．１３３５，１２８５
，１１９０゜１１００．１０４０ １　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ交３　）　δ　：０　．７〜１
．１　　（６Ｈ，ｍ）　　。

１．２〜１．８　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．４〜３．４　　（４Ｈ，ｍ）　　。

２．７３　　（４Ｈ，Ｓ）　　。

３．４〜４．０　　（６Ｈ，ｍ）　　。

３．５５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３．７０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）　　。

３．８６　　（６Ｈ，Ｓ）　　。

３．９１　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．０〜４．５　　（４Ｈ，ｍ）　　。

４−５〜５．０　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．７３　　ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

６　　、　８〜７　　、　０　　（ＩＨ、ｂｒｏａｄ　
　ｄ）　　。

７．４０　　（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝８Ｈｚ）　　。

７　．９〜８　．４　　（ＩＨ、ｂｒｏａｄ　　Ｓ）［
実施例３］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸フェニルエステル 以下余白 ｌ−メチル−２−クロロピリジニ ラムトシレート（３，２９７ｇ、１１ｍｍｏ！；Ｌ）を
ジクロロメタン（２０ｍ！；Ｌ）に溶解し、水冷下参考
例１で得たナトリウム塩５．１５５ｇ　（１０ｍｍｏ又
）を加えこれにフェノール１．０３５ｇ（ｌ１ｍｍｏ又
）およびトリエチルアミン１．１１３　ｇ　（ｌ　ｌ　
ｍ　ｍ　ｏ　５Ｌ）をジクロロメタン（６ｍ文）ととも
に加え、室温で３．５時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、エーテルおよび水を加え攪拌した。

有ａ暦を分取し水０．５Ｎ水酸化ナトリウム、および水
で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去すること
により組体を３．２ｇ得た。

カラムクロマトグラフィーで精製し白色固体として標題
化合物２．２ｇを得た。

Ｂｒ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍ”； ２９４０　．１７７０　．１６８５　．１６３５　　。

１６００．１５２５，１４９０，１４６５゜１４１０．
１２７０，１１９０，１１６５゜１０９０．１０４０，
９９５，８９０゜ＩＨＮＭＲ（０００文３　）δ　； ０．９３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．００　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　。

１．３〜１．９　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２−３〜２．７　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３．２〜４．０　　（７Ｈ，ｍ）　　。

３．８０　　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．８５　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

３．８７　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

３　．８８　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．８〜５．１　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．５〜７．５　　（８Ｈ，ｍ）　　。

（目）（２Ｒ’、３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル
）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイ
ル］オキシラン−２−カルボン酸フェニル１／２硫酸塩 上記で得たエステル体２　、２８ｇ　（４、０ｍｍＸν ｏｆｆｉ）をアセトンに溶解しＩＮ硫酸アセトン（３、
８０ｍＪ１）を加え溶媒を減圧留去した。エーテル（２
０ｍ文）を加え攪拌したのち、ろ過、エーテル洗浄、減
圧乾燥して白色結晶２．１７５ｇを得た。この結晶をア
セトン（２０ｍＪｌ）で再結晶して、標題化合物１．９
５ｇを白色結晶として得た。

ｍｐＨ６〜１１８℃ ［Ｑ］　Ｄ２２−４９　、１　’ （Ｃ１，０３，ＭｅＯＨ） ２９６０．１７７０，１６９０，１６５５゜１６００．
１４９５．１４７０．１４２０　。

１２８０．１２７０，１１９０，１１７０゜１１００．
１０３５，１０１０，９６０゜９００．６９０ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ又３）δ： ０　　、　７〜１　　、　１　　（６Ｈ，ｍ）　　。

１．３〜１．８　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．５〜３　．４　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３．４〜４．４　　（８Ｈ，ｍ）　　。

３−８５　　（６Ｈ，Ｓ）　　。

３．９０　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．５〜５．１　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．５〜８．３　　（９Ｈ，ｍ）　　。

［実施例４］ （ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−！
−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル
］オキシラン−２−カルボン酸５−インダニルエステル 参考例２で得たカリウム塩４．０ｇ（７，５ｍｍ　ｏ　
ｌ　）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし０℃に
て、ｌ−メチル−２−クロロピリジニウムトシレート３
．４ｇ　（１１，３ｍｍｏｆ）を加え、室温にて均一に
なるまで攪拌する。これに、５−インダノール（１、５
ｇ　、　１１　＋　３ｍｍ。

又）および、トリエチルアミン（１、２ｇ　、　１１．
３ｍｍｏｉ）をジクロロメタン（５ｍ文）と共に加え、
室温にて、１時間攪拌する、溶媒を減圧留去後、残留物
を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後無
水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、組体をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体３．２ｇ
を得る。

３４００．２９５０，１７７０，１６９０゜１６４０．
１４７０，１２８０，１１７０゜１１７０．１１００，
１０００．９００ＩＨＮＭＲ（０００文３）δ； １．０　（６Ｈ，ｄＸ２　、Ｊ＝６Ｈｚ）１．３〜１　
、９　（３１（、ｍ）　　。

２．０〜２．３　（２Ｈ，ｍ）。

２−５（４Ｈ，ｍ）。

２．９（４Ｈ，ｍ）。

３　、’５　（６Ｈ、ｍ）　　。

３．８〜３−９　（１１８，ｍ）。

４、ａ　〜５．１　（ＩＨ，ｍ）。

６．５〜７．３　　（６Ｈ，ｍ）　　。

（ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　　３−メチル
−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモ
イル］オキシラン−２−カルボン酸５−インダニル１／
２硫酸塩 上記で得たエステル体３．２ｇを用い、実施例３の（ｉ
ｉ）と同様な方法にて、白色粉末の標題化合物２．８ｇ
を得る。

ｍ　ｐ　ｌ　５４〜１５６°Ｃ ［α３０２２−４１．９゜ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍ−１； ３４２０．２９６０，１７６０，１６６０゜１４７０．
１２８０，１１７０，１１００゜１０３０．９６０，９
００，６２Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ，ＣＤＣ交３）δ； ０．９　（６Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝６Ｈ２）。

１．３〜１．７　（３Ｈ，ｍ）。

２．１　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．６〜３．４　　（８Ｈ，ｍ）　　。

３−６〜４．４　　（１７Ｈ，ｍ）　　。

４−６〜５．１　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．６〜７．４　　（６Ｈ，ｍ）　　。

［実施例５］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）　−３−メチル−１−（
４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オ
キシラン−２−カルボン酸トリメチルアセトキシメチル
エステル 参考例２で得たカリウム塩ｊ０．６３ｇ（２０ｍｍｏｆ
）、　ピバリン酸クロロメチルエステル、５．９ｍＭ　
（４０ｍｍｏ９．）１０％ヨウ化ナトリウム水溶液（１
，５ｍＪｌ）およびアセトン（７５ｍ文）の混合物を攪
拌下６時間加熱還流した。冷後不溶物をろ濾、アセトン
洗浄し、ろ液および洗液を合せて減圧濃縮した。残液に
水（１００ｍＭ）とエーテル（１５０ｍＭ）を加え撹拌
した。

エーテル層を分取し、水洗、無水芒硝乾燥したのち、減
圧下濃縮した。数色油状の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、微黄色固体として標題化合物
を５．０９ｇを得た。

ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍｉ； ２９６０．１７６０，１６９０，１６４０゜１４９５．
１４６５，１２８０，１１００゜１）１ＮＭＲ（０００
文３）δ； ０．９２　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９８　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ＝６）１ｚ）。

１．２２　（９Ｈ，Ｓ）。

１　、３〜１．８　（３Ｈ，ｍ）　　。

２　、３〜２　、６　（４１１、ｍ）　　。

３．２〜４．０　（６Ｈ，ｍ）。

３．６０　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．６８　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．８６　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８８　（６Ｂ、Ｓ）。

４　、”７〜５　、１　（ＩＨ、ｍ）　　。

５．８２　（２Ｈ，Ｓ）。

６．６３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０　　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｄ）　　。

６．９７　　（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝９Ｈ２）（ｉｉ）（２
Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　　３−メチル−１−（４−
（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オギシ
ラン−２−カルボン酸トリメチルアセトキシメチルエス
テル１／２［酸塩 上記で得たエステル体５．０９ｇから実施例３の（ｉｉ
）と同様な方法にて標題化合物５−００ｇを微黄色結晶
性粉末として得た。

ｍ　ｐ　９７〜１００℃ ［α］　ｏ２’　−３２＋　５゜ （Ｃ＝　１．０６　、ＭｅＯＨ） ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍｉ； ２９６０．１７５０，１６９０．１Ｂ５０゜１４９５．
１４６５，１２８０，１１００゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ又
３）δ； ０．７〜１．８　（９Ｈ，ｍ）。

１．２１　　（９Ｈ，Ｓ）　　。

２．６〜４．４　　（ＩＯＨ，ｍ）　　。

３．６２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）。

３．７２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．８５　　（６Ｈ，Ｓ）　　。

３．９１　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．６〜５．０　　（ＩＨ，ｍ）　　。

５．８１　　（２Ｈ，Ｓ）　　。

６．７２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。

６．８２　　（ＩＨ，ｂｄ、ｄ）。

７．３８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．９４　　（ＩＨ，ｂｄ、Ｓ） ［実施例６］ （ｉ＞　　（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　　　３−メ
チル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニル
メチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカル
バモイル】オキシラン−２−カルボン酸フタルジニルエ
ステル 参考例２で得たカリウム塩５．３１７ｇ　（１０ｍｍｏ
Ｊｌ）、３−クロロフタリド１，６８６ｇ（１０ｍｍｏ
Ｍ）、重ｆｆ　５００　ｍ　ｇおよびジメチルホルムア
ミド４０　ｍ　ｌの混合物を室温で２１時間攪拌した２
反応混合物を４０℃以下で減圧Ｃｍし、残渣にエーテル
（５０ｍりおよび水（３０ｍ　ｌ　）を加え攪拌した。

水層をエーテル（２０ｍ党）抽出し、合せた有ｍ層を水
、ブ３和食塩水で洗浄、乾燥（無水Ｎａ２３０４）した
、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物？、１９２ｇを白色
固体として得た。

ＩＲｙｍａｘ　　ａｍ−１； ２９６０．１７９０，１６９０，１６４０゜１４９５．
１４７０，１２８５，１２６０゜１２１５．１１７０，
１０９５，１０５０゜９８０．９００，７５０，６９０ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＬｌ）δ； ０．９１　（３Ｈ，ｊ　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．３〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

２　、３〜２　、７　（４Ｈ，、ｍ）　　。

３．３〜４．０　　（６Ｈ，ｍ）　　。

３−６６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３　．７５　　（ＩＨ、ｄ　　、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３．８６　　（９Ｈ，Ｓ）　　。

４．７〜５．１　　（Ｉ　Ｈ、ｍ）　　。

６．６２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

６．７０　　（ＩＨ，ｂｄ、ｄ）　　。

６．９５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

７．３〜８．０　　（５Ｈ，ｍ）　　。

（ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメチル
）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイ
ル］オキシラン−２−カルボン酸フタルジニル、ｌ／２
硫酸塩 上記で得たエステル体０．６８３ｇを用い実施例３の（
ｉｉ）と同様な方法で微黄色粉末の標題化合物０．６１
ｇを得た。

［α］Ｄ２２−２５．４゜ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍ　　。

２９５０．１７８５．１６５０，１６０５゜１４９５，
１４７０，１２８５，１２１０゜１１６５．１１００，
１０５０，９８０゜９０５．７５０，６８５ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ又３　）　δ　；０．７〜１
．１　　（６Ｈ，ｍ）　　。

１．２〜１．７　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．６〜４．４　　（１２Ｈ，ｍ）　　。

３．８４　　（６Ｈ，Ｓ）　　。

３．８９　　（３Ｈ，Ｓ）　　。

４．５〜５．０　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．５〜８．０　　（９１１，ｍ）　　。

［実施例７］ （ｉ）　　（２Ｒ、３Ｒ）　−３−［（Ｓ）　−３−メ
チル−１−（４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］
オキシラン−２−カルボン酸ベンジルエステル 参考例４で得たナトリウム塩４．０ｇを用い、実施例４
の（ｉ）と同様な方法にて標題化合物の白色固体２．５
ｇを得た。

［α］　ｏ２２−４５　、４゜ （Ｃ＝０．９８２．メタノール） Ｂｒ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍ−１； ３２７０．２９５０，１７５０，１６９０゜１６３０．
１５２０，１４４０，１２８０゜１１９０．１０００，
９７０，８９０゜７４０．６９Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ、ＣＤＣ１３）δ； ｏ　、　９　（６Ｈ、ｄｘ２　、　Ｊ　；ｇｌ−１ｚ）
１．３〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

２．５　（４Ｈ，ｍ）。

３．１　〜３　、２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ３．４〜３．８　（６Ｈ，ｍ）。

４−７〜５．１　（ＩＨ，ｍ）。

５．２　（２Ｈ，Ｓ）。

６．２　（ＩＨ，ｄｔ　、Ｊ＝１６Ｈｚ。

６Ｈｚ、６Ｈｚ）。

６．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）　　。

７．１〜７．５　　（ＩＯＨ，ｍ） （ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシ
ラン−２−カルボン酸　ベンジルエステル１／２硫酸塩 末１．９ｇを得た。

［α］Ｄ２２−３２．０゜ （Ｃ＝０．９５８．メタノール） Ｂｒ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍｉ； ３２７０．２９５０，１７４０，１６５０゜１５２０．
１４４０．１１３０．１２７０　。

１１９０．９６０，８９０，８５０゜ ７５０．６９０，６１Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ，ＣＤＣ交３）δ： ０．９　（６Ｈ，ｍ）。

１　、２〜１　＋　７　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．６〜３．４　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３．６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３．７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３．５〜４．２　　（６Ｈ，ｍ）　　。

４．６〜５．０　　（ＩＨ，ｍ〕　。

５．１　　（２Ｈ，Ｓ）　　。

６．２〜６．６　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．７　　（１８，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　　。

６．９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　　。

７．２〜７．４　　（ＩＯＨ，ｍ） ［実施例８］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４
−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−
イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン−２
−カルボン酸、２−（２，５−ジオキン−１−ピロリジ
ニル）エチルエステル参考例４で得たナトリウム塩、５
．０ｇを用い実施例４の（ｉ）と同様な方法で標題化合
物を白色固体として４．０ｇを得る。

［α］ｏ２２−３４．８゜ （Ｃ＝　１．００５　、メタノール） ３２８０　．２９５０　．１７５０　．１７００　　。

１６４０　．１５３０　．１４５０，１４００　　。

１３７・０，１１３０，１２８０；　　１１９０゜１１
５０．１０４０，１０００，９７０゜９００．７５０，
７０Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ、ＣＤ０文３　）δ　： １　．０　　（６Ｈ、ｃｉＸ２　　、Ｊ＝６Ｈｚ）　　
。

１　　、　４〜１　　、　６　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．４〜２．７　　（４Ｂ、ｍ）　　。

２．８　　（４Ｈ，Ｓ）　　。

３．２　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）　　。

３．６〜３．７　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３．７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）　　。

３−６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３．８（２Ｈ，ｍ）。

４．１〜４．６　　（２Ｈ，ｍ）　　。

４．８〜５．１　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６　　、　２　　（１ｎ　　、　　ｄ　　ｔ　　、　　
Ｊ　　−Ｂ＠ｚ、、１Ａｚ−、乙）１ｚ、）６．５　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７　　、　１〜７　　、　４　　（５Ｈ、ｍ）（ｉｉ）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−（４
−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−
イルカルボニル）ブチルカル／くモイル］オキシランー
２−カルボン酸、２−（２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル）エチルエステル１／２硫酸塩 上記で得たエステル体４．０ｇを用い実施例３の（ｉｉ
）と同様な方法で標題化合物を白色粉末として３．８ｇ
得た。

［ａｌ　ｏ２２−２５−２゜ （Ｃ＝０．９５９　、ＭｅＯＨ） Ｂｒ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍ　　。

３３８０．２９５０，１７５０，１７００゜１６５０．
１５３０，１４３０，１４００゜１３３０．１１８０，
１１５９，１０４０゜９７０．７５０，６９Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ、ＣＤＣｌ５）δ； ０　．９（６Ｈ，ｍ）。

１　　、　２〜１　　＋　　７　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．７　　（４Ｈ，Ｓ）　　。

２．８〜３．４　　（４Ｂ、ｍ）　　。

３．５〜４．２　　（ＩＯＨ，ｆｎ）　　。

４．２〜４．４　　（２Ｈ，ｍ）　　。

５．６〜６．０　　（ｌＨ，ｍ）　　。

６．２〜６．６　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　　。

６．９　　（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝８Ｈｚ）　　。

７．１〜７．４（５Ｂ、ｍ） ［実施例９］ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）　−３−メチル−１−（
４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１
−イルカルボニル）ブチルカルバ、コイル］オ羊シラン
ー２−カルボン酸、フェニルエステル 参考例４で得たナトリウム塩５ｇを用い、実施例４の（
ｉ）と同様な方法で標題化合ＩＪ　ｌ　、　５　ｇを白
色固体として得た。

［α］Ｄ２２−５５−８゜ （Ｃ＝　１　　、ＯＯ６、ＭｅＯＨ） ３２ｇ０，２９５０，１７７０，１６９０゜１６３０．
１５３０，１４４５　　；　１２６０゜１１９０．１１
７０，１０００，９７０゜９００．７４０，６９Ｏ ＮＭＲ（ＩＨ，ＣＤＣｌ３　）δ　： １．０　　（６Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝６Ｈ２）　　。

１３〜１．８　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２．３〜２．６　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３．２　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　。

３．４〜１８　　（４Ｈ，Ｍ）　　。

３　．８　　（２Ｈ、ｄＸ２　　、Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

４．８〜５．１　　（ＩＨ，ｍ）　　。

６．２（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝樹Ｚ箔と、ｌ−’Ｉ４ｚ、）
６．５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　　。

６．８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）　　。

７．０〜７．５　　（ＩＯＨ，ｍ） （ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル イル エステル　１／２硫酸塩 上記で得たエステル体１．５ｇを用い実施例３の（ｉｉ
）と同様な方法で標題化合物１．２ｇを白色粉末として
得た。

［α］　ｏ２ｚ−４３　、　８。

（Ｃ＝０．９８５　、ＭｅＯＨ） Ｂｒ ＩＩ？　　ｙｍａｘ　　ｃｍ−１； ３３８０　、２９５０　、１　７７０　、１　６５０　
。

１５３０　、１４５０　、１３４０　、１２６０　。

１１９０、１１７０，９６０，８９０。

９４０、６９０，６２Ｏ ＮＭＲ　（　　ＩＨ　、ＣＤＣｌｚ　）８　；０、８　
〜１．０　（６Ｈ，ｍ）。

１、４　〜１．７　（３Ｈ，ｍ）。

２　＋　６　〜３　、　４　（４Ｈ　、　ｍ）　　。

３、８　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）。

３、９　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

３、５　〜４．３　　（６Ｈ，ｍ）　　。

４　　、　　６　〜５　　、　　０　　（ｌ）ｌ　　、
ｍ）　　。

６、２　〜６．９　　（３Ｈ，ｍ）　　。

７、０　〜７．４　　（１０Ｈ．ｍ） ［実施例１０］ （ｉ）（２Ｒ　、３Ｒ）−３−　［　（Ｓ）−３−メチ
ル−１−　（４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］
オキシラン−２−カルボン酸　トリメチルアセトキシメ
チルエステル 参考例４で得たナトリウム塩４．５１５ｇを用い、実施
例５の（ｉ）と同様な方法で標題化合物１　、３２７ｇ
を微黄色固体として得た。

Ｂｒ ＩＲ　　ｙｍａｘ　　ｃｍｌ； ２９５０、１７５０，１６８５，１６３５。

１４５０、１２７５，１２６０，１１０５。

９９０、７４０，６９０ ＩＨＮＭＲ　（ＣＤＣ５Ｌ３　）δ： ０　、９２　（３Ｈ　、ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０、８９・（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）。

１、２２　　（９Ｈ，Ｓ）　　。

１　　、３　〜１　　、９　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２、３　〜２．６　　（４Ｈ，ｍ）　　。

３、１７　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ＝６Ｈｚ）　　。

３、４　〜３．７　　（４Ｈ，ｍ：５　　。

３、６０　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

３、６６　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　　。

４、７　〜５−　　１　　（１Ｂ，ｍ）　　。

５、８１　　（２Ｈ，Ｓ）　　。

６、０　〜６．８　　（３Ｈ，ｍ）　　。

７、１　〜７．４　　（５Ｂ，ｍ） （ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−　［　（Ｓ）−３−メチ
ル−１−　（４−　（３−フェニル−２−プロペニル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル
］オキシラン−２−カルボン酸　トリメチルアセトキシ
メチルエステル、１／２硫酸塩上記で得たエステル体１
　、３２７ｇを用い、実施例３の（ｉｉ）と同様な方法
にて、標題化合物１。

０６２ｇを微黄色粉末として得た。

２９Ｂ０，１７５５，１６５０，１４５０。

１２８０、１１１５，９９０，７５０。

ＩＨＮＭＲ　　（ＣＤＣ５Ｌ３　　）　　δ　：０、６
　〜１．０　　（６Ｈ，ｍ）　　。

１、２２　　（９Ｈ．Ｓ）　　。

１　　、３　〜１．８　　（３Ｈ，ｍ）　　。

２、５　〜４．４　　（１２Ｈ．ｍ）　　。

４　　、６　〜５．０　　（ＩＨ，ｍ）　　。

５、８０　　（２Ｈ，Ｓ）　　。

６　　、１　〜７．５　　（ＩＯＨ，ｍ）　　。

８、４　　（ＩＨ，ｂｄ，Ｓ）　　。

［実施例１１１ （ｉ）（２Ｒ　、３Ｒ）　−３−　［　（Ｓ）−３−メ
チル−１−（４−　（３−フェニル−２−プロペニル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル
］オキシラン−２−カルボン酸、フタリジルエステル 参考例４で得たナトリウム塩９．０３ｇを用い、実施例
６の（ｉ）と同様な方法で標題化合物３．１１６ｇを微
黄色固体として得た。

２９５０，１７８５，１６９０，１Ｇ４０゜１４７０．
１４４５．１３Ｂ０．１２８５　。

１２Ｂ０，１２１０，１１７０°、１０５０゜９７５．
７５０，６９０ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ５Ｌ３）δ； ０．９２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．３〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

２．４〜２．７　（４Ｂ、ｍ）。

３．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．３〜３．９　（４Ｈ，ｍ）。

３．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

４．７〜５．１　（ＩＨ，ｍ）。

６．０〜６．９　（３Ｈ，ｍ）。

７．１〜８．０　（ＩＯＨ，ｍ）。

（ｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−メチル−
１−（４−（３−フェニル−２−プロペニル）８．９　
（ＩＨ，ｂａ、Ｓ） ヒヘラジンー１−イルカλレボニル）プチルカルノゝモ
イル］オキシラン−２−カルボン酸　フタリジルエステ
ル　１／２硫酸塩 上記で得たエステル体３．１１６ｇを用い、実施例３の
（ｉｉ）と同様な方法で、標題化合物２．８６８ｇを微
黄色粉末として得た。

［α］　Ｃ２２−１７、６゜ ＩＲｙｍａｘ　　ｃｍｌ； ２９６０．１７８５．１６５０．１４７０　。

１４４５．１２８５．１２５５．１２１０　。

１１６５．１０５０，９７０，７５０゜１　ＨＮＭＲ（
０００文３）δ： ０．７〜１．１　（６Ｈ，ｍ）。

１．３〜１．８　（３Ｈ，ｍ）。

２．６〜４．４　（１２Ｈ，ｍ）。

４．６〜５．０　（ＩＨ，ｍ）。

６．１〜６．８　（２Ｈ，ｍ）。

７．１〜７．９　（ＩＩＨ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示し、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示す。） で表わされるピペラジン誘導体。 ２、一般式 Ｒ＾１ＯＨ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示す。） で表わ同化合物と一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示す。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反応させ
   ることを特徴とする一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ。）で表わさ
   れるピペラジン誘導体の製造方法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示す。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示す。） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ。）で表わさ
   れるピペラジン誘導体の製造方法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示す。） で表わされる化合物またはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示す。） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ。）で表わさ
   れるピペラジン誘導体の製造方法。 ５、一般式 Ｒ＾１Ｘ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示し、 Ｘはハロゲン原子を示す。） で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示し、 Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニアを示す。） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ。）で表わさ
   れるピペラジン誘導体の製造方法。 ６、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、アラルキル基、フェニル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３）＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示し、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ｎは０ないし３の整数を示す。） で表わされるピペラジン誘導体を含有する医薬組成物。