JPS63277635A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸障害の治療における改良に関する。

より詳細には、本発明は５−ＨＴ３レセプターにおける
拮抗剤活性を有する化合物をその様な状態の治療におい
てヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤と組合わせた使用
、及びその様な化合物を含有する薬学的組成物に関する
。

現在５　　ＨＴ３レセプターと命名されているタイプの
レセプターは当技術分野に於いて、５−ＨＴ３、Ｔ−Ｈ
Ｔ−Ｍ−或いは５−ＨＴ″Ｍ”一様レセプターとして知
られている。その様なレセプターは例えばフォザード等
（Ｆｏｚａｒｄ　ｅｔ　ａｔ、）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、１９７９．５９．１９５〜２１０；アイ
アランド、ストロ−アン及びタイヤーズ（Ｉｒｅｌａｎ
ｄ。

Ｓｔｒａｕｇｈａｎ　ａｎｄ　Ｔｙｅｒｓ）、Ｉ３ｒ、
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８２゜７５．１６Ｐ；
　ハンフリー（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）　、Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒ＋＋＋。

１９８４，２３．１５０３−１５７０　　、リチャード
ソン等（Ｒｉｃｌ＋ａｒｄｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）、Ｎ
ａｔｕｒｅ、１９８５．３１６．１２６−１３１；及び
ブラッドレー等（Ｂｒａｄｌｅｙ　ｅｔ　ａｔ、）、Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍ、１９８６．２５，５６３−５７８
により説明されている。

このタイプの５−ＨＴレセプターは例えば求心性感覚ニ
ューロン末端上に、およびモルモット分離回腸標本に存
在し、又中枢神経系内にも存在する。５−ＨＴ　　レセ
プターおいて５−ＨＴの拮抗剤として作用する化合物は
標準的試験を用いて、例えばｉｎ　ｖｔｔｒｏで５−Ｈ
Ｔのラット或いはウサギ単離迷走神経に及ぼす脱分極効
果或いは５−ＨＴによりウサギの単離心臓にもたらされ
る頻脈或いは５−ＨＴによりモルモットの単離回腸にも
たらされる収縮のそれらの抑制をｎｊ定することにより
或いはＩｎ　ｖｉｖｏで例えば上記文献において説明さ
れるようにそれらのＹｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｌｓ
ｃｈ反射（５−ＨＴにより誘発される）に及ぼす効果を
測定することにより確認される。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの拮抗剤として
作用する種々の化合物が当技術分野に於いてすでに記載
されている。これらの化合物は一般的にアザビシクロ誘
導体及び／又は安息香酸誘導体或いはイミダゾール誘導
体である。アザビシクロ誘導体は架橋ピペリジル基例え
ばトロピル、プソイドトロピル、ホモトロピル或いはキ
ヌクリジニル基などを含有する化合物を包含し、及びそ
れらは好ましくはアザビシクロ環にエステル或いはアミ
ドとして結合している炭素環式或いは複索環式芳容族基
を含有するのが好ましい。芳容族基は例えば任意に置換
されたフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チェニル、ベンズイソキサゾリル、インダゾリル或いは
ピリミジニル基である。５−ＨＴ３レセプターにおける
５−ＨＴの拮抗剤として作用する安息香酸誘導体として
はベンゾエート類及びベンズアミド類、例えば上記の如
（アザビシクロ基で形成された或いはピペリジル基で形
成されたエステル類或いはアミド類などが挙げられる。

その様な化合物は特に英国特許公開公報２１００２５９
号、２１２５３９８号、２１３１４２０号、２１３２１
８９号、２１４５４１６号、２１−５２０４９号、２１
５３８２１号及び２１６９２９２号、ヨーロッパ特許公
開公報１１１６０８号、１１６２５５号、１５８２６５
号、１９１５６２号、２１０８４０号、２１４７７２号
、２１９１９３号、２２１７０２号、２２６２６７号、
２２７２１５号、２３０７１８号、２３５８７８号及び
２４２９７３号、及びオーストラリア特許公開公報８７
／６７１２１号に開示されている。

ヨーロッパ特許公開公報１３１３８号、６７６１５号及
び９４７４２号に開示されている化合物は又ヨーロッパ
特許公開公報２１５５４５号及び２２００１１号におい
ては５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤と
して記載されている。加えて、ヨーロッパ特許明細書９
９７８９号に記載される４−アミノ−Ｎ−１−アザビシ
クロ（２，２，２３オクト−３−イル−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド（ザコプライドとしても知られ
ている）は現在’５−’ＨＴ３レセプターにおける５−
ＨＴの拮抗剤であることが示されている。

５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤である
化合物の共通の特性の一つはそれらが胃の空白化（ｇａ
ｓｔｒｉｃ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ）を促進することである
。５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤であ
り、胃の空白化を促進する化合物は、胃の空白化の促進
により緩和される状態の治療に用いられる。その様な状
態としては胃のうつ滞、消化不良、消化性潰瘍、逆流食
道炎、及び鼓腸などの胃腸機能障害の症状などの胃腸障
害が挙げられる。

ヒスタミンＨ２−レセプターとしての拮抗活性を有する
化合物は胃の酸性を低下させるのに利点がある状態の治
療に用いられる。その様な状態としては、十二指腸及び
胃の潰瘍化、逆流食道炎及びＺｏｌ　Ｉ　Ｉｎｇｃｒ−
ＥＩ　Ｉ　１ｓｏｎ症候群などが挙げられる。

Ｒ２−レセプター拮抗剤は又手術中に及びヒスタミンが
既知の媒介物質であるアレルギー性及び炎症性状態の治
療において予防的にも用いられる。

胃の空白化を促進する５−ＨＴ３レセプター拮抗薬とヒ
スタミンＨ２−レセプター拮抗剤の組合せは胃腸障害の
治療に有用且つ有利な組合わせを提供する。その様なら
−ＨＴ３レセプター拮抗剤とヒスタミンＨ２−レセプタ
ー拮抗剤の投与は胃の空白化の促進が逆流を緩和させて
Ｒ２−レセプター拮抗剤の治癒効果を促進する逆流食道
炎などの状態の治療に特に有用である。５−ＨＴ３レセ
プター拮抗剤とＲ２−レセプター拮抗剤の共投与は又一
般的麻酔において有用である。より詳しくは、これら二
つの化合物が麻酔前或いは麻酔時に与えられた場合に、
５−ＨＴ３拮抗剤による胃の空白化の促進及びＨ−レセ
プター拮抗剤による胃酸生成の減少は麻酔時の酸吸入及
び麻酔後の悪心及び吐気を共に防止する。５−ＨＴ３レ
セプター拮抗剤及びＲ２−レセプター拮抗剤の共投与は
又過敏性腸症候群の治療にも又有用である。

本発明はこの様に、ヒト或いは動物に、５−ＨＴ　３レ
セプターにおける５−ＨＴの拮抗剤であり胃の空白化を
促進する化合物をヒスタミンＨ２−レセプターにおける
拮抗剤である化合物と共に投与することを特徴とする胃
腸障害の治療方法を提供するものである。

もう一つの面に従えば、本発明は胃腸障害の治療におい
てヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤と共に投与するた
めの医薬の製造における胃の空白化を促進する５−ＨＴ
３レセプター拮抗剤の用途を提供するものである。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤及びヒスタミンＨ２−レセ
プター拮抗剤は、これらの二つの有効成分の有効量を含
有する単一の薬学的組成物として投与されてよい。或い
は又、これらの二つの有効成分は、同時或いは逐次使用
のために二つの別々の薬学的組成物の形態で共投与され
てよい。

以下に示される一般式（ＩＶ）の５−ＨＴ３レセプター
拮抗剤において、Ｑが水素原子を示し、Ｒ１４が水素原
子或いはＣアルキル、Ｃ３−［１ア−１Ｏ ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
シクロアルキルＣ１−４アルキル、）エ二ル或いはフェ
ニルＣｌ−３アルキルより選ばれた基わ表わすものと、
ラニチジン、スホチジン或いはロクスチジンとの共投与
は、しかしながら本発明の範囲から除外される。

適当な場合には、５−ＨＴ３レセプター拮抗剤及び／又
はＲ２−レセプター拮抗剤は生理学的に許容可能な塩又
は溶媒和物例えば水和物の形態で投与されてよい。適当
な塩としては有機或いは無機酸と形成された酸付加塩例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤の生理学的に許容可能な等
価物即ちｉｎ　ｖｉｖｏで親化合物に転換される生理学
的に許容可能な化合物、及び溶媒和物（例えば、水和物
）も又本発明の範囲内に含まれる。

本発明において使用するための好ましい５−ＨＴ　３レ
セプタ一拮抗剤群としては３−　（イミダゾルー１−イ
ル）メチルテトラヒドロカルバゾロン、３−　（イミダ
ゾルー４−イル）−（インドルー３−イル）−１−プロ
パノン、アザビシクロ誘導体（例、トロピル、プソイド
トロピル、ホモトロピル或いはキノクリジニル基などの
架橋ピペリジル基を含有する）及び安息香酸誘導体（例
、ベンゾエート類及びベンズアミド類）などが挙げられ
る。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの拮抗剤として
作用する化合物としては特に英国特許公開公報２１００
２５９号、２１２５３９８号、２１３１４２０号、２１
３２１８９号、２１４５４１６号、２１５２０４９号、
２１５３８２１号及び２１６９２９２号、ヨーロッパ特
許公開公報１３１３８号、６７６１５号、９４７４２号
、９９７８９号、１１１６０８号、１１６２５５号、１
５８２６５号、１９１５６２号、２１０８４０号１．２
１４７７２号、２１９１９３号、２２１７０２号、２２
６２６７号、２２７２１５号、２３０７１８号、２３５
８７８号及び２４２９７３号、及びオーストラリア特許
公開公報８７／６７１２１号に開示されているものが挙
げられる。

本発明に従って使用するための好ましい化合物は英国特
許公開公報２１００２５９号、２１３２１８９号、２１
２５３９８号、２１５２０４９号及び２１５３８２１号
、ヨーロッパ特許公開公報１３１３８号、９４７４２号
、９９７８９号、１１６２５５号、２２１７０２号、２
２６２６７号、２３５８７８号及び ２４２９７３号及びオーストラリア特許公開公報８７／
６７１２１号に記載されている５−ＨＴ３レセプターに
おいて５−ＨＴの拮抗剤として作用する化合物である。

本発明に従って使用するために特に好ましい化合物は英
国特許公開公報２１５３８２１号に記載されたものであ
る。更に本発明に従って使用するために特に好ましい化
合物は英国特許公開公報２１００２５９号及び２１２５
３９８号、及びヨーロッパ特許公開公報９４７４２号及
び２４２９７３号に記載されているものである。更にも
う一つの本発明に従って使用するために特に好ましい化
合物はゼコプライドである。

英国特許２１２５３９８号明細書に記載されている本発
明に従って用いるのに好ましい化合物群は下記一般式（
Ｉ）： ｌ！Ｉ３ 〔式中、Ｒ及びＲ２は独立に水素、）＼ロゲン、Ｃアル
キル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃア
ルキルアミへジ（Ｃ，４）ア■−４ ルキルアミノ、メルカプト或いはＣｌ−４アルキルチオ
を表わし、 Ｒは水素、Ｃアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール
或いはアラルキルを表わし、Ｒは水素、Ｃアルキル、Ｃ
３−５アルケニ４　　　　　　　　ｌ−フ ル或いはアラルキルを表わし、 ｎは２又は３であり、 自由結合手はいずれかの縮合環に結合しており、及びア
ザビシクロ環はエキソ或いはエンドのいずれかの立体配
置にある〕 及びその酸付加塩及び四級アンモニウム塩により表わさ
れる。

一般式（１）の化合物において、Ｒ及びＲ２は例えば独
立に水素、ハロゲン或いはＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒは例えば水素或いはＣ１−４アルキルであり、Ｒは例
えば水素、Ｃ１−７アルキル或いはアラルキルである。

カルボニル基は好ましくはインドール環の３−位に結合
するのがよい。

アザビシクロ環は好ましくはエンド立体配置にあるのが
よい。

英国特許２１００２５９号明細書に記載されている本発
明において用いるもう一つの好ましい化合物群は下記一
般式（■）ニ ア１ 〔式中、ＲはＣアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、或いは
ハロゲンを表わし、 及びＲ及びＲ７は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１
−４アルコキシ或いはハロゲンを表わし但しＲが水素で
ある場合にはＲ６は水素である〕及びその薬学的に許容
可能な塩により表わされる。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物群はＲ５及びＲ７が同一
であり、各々メチル、メトキシ或いは塩素を表わし、及
びＲ６が水素を表わすものである。

ヨーロッパ明細書９４７４２号に記載されている本発明
に従って用いるための更に好ましい化合物群は下記一般
式（ＩＩＩ）で表わされる：〔式中、Ｒ８はＣｔ−ｅア
ルコキシ、或いはＣ１−８アルキル或いはＣ３−８シク
ロアルキルから選ばれた１個又は２個の基によりＮ−置
換された或いは任意にＣ４−５ポリメチレンによりＮ−
置換されたアミノを表わし、 Ｒ９、Ｒｌｏ及びＲ１□の一つは水素であり、他の二つ
は独立に水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃアルキルチオ、Ｃ
１−６アルキル及びアミノから選ばれ、 Ｒ１２及びＲ１３の一つは水素、Ｃ１−６アルキル、フ
ェニル或いはフェニルＣ１−３アルキルを表わし、その
フェニル部分はＣアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＦ
３或いはハロゲンにより置換されていてよく、及びＲ１
２及びＲｔ　３の他方は水素或いはＣｔ−ｅアルキルで
あり、 ｑはＯ或いは１〜４の整数であり、 「はＯ或いは１〜３の整数であり、及びＳは０．１又は
２である〕。

一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物はＲ８がメトキシで
あり、Ｒ９が水素であり、Ｒｌｏが４−アミノであり、
Ｒ１１が５−クロロ（ベンズアミド基に対して）であり
、Ｒ１２及びＲ１３が独立に水素或いはＣ１−６アルキ
ルを表わし、ｑが０であり、ｒが１又は２であり及びＳ
が０．１又は２であるものである。

英国特許明細書２１５３８２１号及びヨーロッパ明細書
１９１５６２号及び２１９１９３号に記載される本発明
に従って使用するための更にもう一つの好ましい化合物
群は下記一般式（■）：〔式中、Ｒ１４は水素或いはＣ
アルキル、Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、フェ
ニル或いはフェニルＣ１−３アルキルから選ばれる基を
表わし、及びＱが水素原子を表わす場合にはＲは又−Ｃ
ｏ２Ｒ、−ＣＯＲ。

−ＣＯＮＲＲ或いは一８Ｏ２Ｒを表わし（社にＲ及びＲ
１９は同種又は異種であり、水素原子、Ｃアルキル或い
はＣ３−７シクロアルキ■−６ ル基、或いはフェニル或いはフェニルＣｌ−４アルキル
基を表わし、フェニル基は任意に１個以上のＣアルキル
、Ｃｌ−４アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲ
ン原子で置換されていてよく、但しＲが−Ｃｏ　　Ｒ或
いは−５０２Ｒを表わす場合にはＲ１８は水素原子を表
わさない）、Ｒ１５、ＲｌＢ及びＲ１７により表わされ
る基の一つは水素原子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、Ｃ２−６アルケニル或いはフェニルＣｌ−
３アルキル基であり、他の二つの基の各々は同種又は異
種であり、水素原子或いはＣ１−６アルキル基を表わし
、 Ｑは水素原子或いはハロゲン原子或いはヒドロ基或いは
−ＣＯＮＲＲ基（姓にＲ２０及びＲ２１は同種又は異種
であり、各々水素原子或いはＣ１−４アルキル或いはＣ
３−４フルケニル基、或いはそれらが結合する窒素原子
と共に飽和５〜７員環を形成する）を表わす〕 及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物によ
り表わされる。

本発明に従って使用するための一般式（ＩＶ）で表わさ
れる特に好ましい化合物群は、Ｒ１４力≦水素原子或い
はメチル、エチル、プロピル、プロブー２−イル、プロ
ブ−２−エニル或いはシクロペンテニル基を表わし、Ｒ
ｌＢが水素を表わ肱及びＲ１５がメチル、エチル、プロ
ピル或いはプロブ−２−イル基を表わし、Ｒ１７が水素
原子を表わすか、或いはＲＩ５が水素原子を表わし、Ｒ
１７がメチル或いはエチル基を表わし、及びＱが水素原
子を表わすものである。

ヨーロッパ特許明細書２４２９７３号に記載される本発
明に従って使用するための又別の好ましい化合物群は下
記一般式（Ｖ）： ＯＲ２′＋ ＃　１ ゛〔式中、Ｉｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表
わし： Ｒは水素原子或いはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケ
ニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロア−ｌＯ ルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、フエニル
或いはフェニルＣアルキル基を表わ■−３ し、 Ｒは水素原子或いはＣアルキル、Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル或いはフェニルＣ１
−３アルキル基を表わし、Ｒ及びＲ２５は同種又は異種
であり、各々水素原子或いはＣ１−６アルキル基を表わ
し、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８により表わされる基の一
つは水素原子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ３−６アルケニル、フェニル或いは）工二ルＣ１
−３アルキル基であり、及び他の二つの基の各々は同種
又は異種であり、水素原子或いはＣ１−６アルキル基を
表わす〕 及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物により表
わされる。

本発明に従って使用するための一般式（Ｖ）で表わされ
る好ましいクラスの化合物群は、Ｒ２２が水素原子或い
はメチル、プロブ−２−エニル或いはシクロペンチル基
を表わし、Ｒ２３が水素原子或いはメチル基を表わし、
Ｒ２４及びＲ２５が各々独立に水素原子或いはメチル基
を表わし、Ｒ２６及びＲ２７が各々水素原子を表わし、
及びＲ２８が水素原子或いは０１−３アルキル基、最も
好ましくはメチル基を表わすものである。

ヨーロッパ明細書２３５８７８号及びオーストラリア明
細書８７／６７１２１号に記載される本発明に従って使
用するためのもう一つの好ましい化合物群は、それぞれ
次式（Ｖｌ）及び（■）：〔式中、ＬはＮＨ又はＯであ
り、 Ｒ及びＲ３０は独立に水素、ハロゲン、ＣＦＣｔ−ｅア
ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃアシル、Ｃ１−７アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルス
ルホニルアミ八Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−
Ｎ−Ｃ，４アルキルアミ八Ｃ，６アルキルスルフイニル
、ヒドロキシ、ニトロ或いはアミノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ或いはＣ
１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルＣｌ−４アルキル、フェニル或いはフェニ
ルＣｌ−４アルキル基から選ばれた１個以上の基により
任意に置換された或いはＣ４−５ポリメチレンにより任
意にＮ−置換されたＮ（アミノスルホニル）−Ｃ１−４
アルキルアミノであり、Ｚは一般式（ＶＩ）に示された
ＮＨ基に水素結合することのできる部分であり、 Ｄ及びＥは独立に水素或いはＣ１−４アルキルから選１
ｆれるか或いは共に結合であり・Ｒ及びＲ３２は独立に
水素、Ｃアルキル、ＣアルケニルＣ１−４アルキル、或
いは共にＣ２−４ポリメチレンであり、 Ｍは式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基であり：（式中
、ｔは２又は３であり、Ｕは１又は２であり、Ｖは１〜
３であり、Ｗは１〜３である）、及びＲ３３或いはＲ３
４はＣアルキル、Ｃシフ０アルキル、Ｃ３−８シクロア
ルキルＣ１−２アルキル或いはＣ２−７アルケニルＣ１
−４アルケニルである〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。

好ましくは、ＬはＮＨであり、Ｒ２９はしばしば水素で
あり及びＲ３０は水素或いはハロゲン或いはメトキシな
どの４−置換基であり、Ｚは好ましくはＣ−ＯＣＨＣ−
ＱＣ２Ｈ５， ３ゝ Ｃ−０Ｃ３Ｈ７、Ｃ−ＣＯ２ＣＨ３、 Ｃ−Ｃ０ＣＨ或いはＳＯＮ（ＣＨ３）２であり、Ｄ及び
Ｅはしばしば共に水素であり、しばしばＲ８１及びＲ８
２は共に水素であり、好ましくはｔは２又は３であり及
びｕ、ｖ及びＷは１又は２であり、及びＲ３３／Ｒ３４
は好ましくはメチル或いはエチル、最も好ましくはメチ
ルである。

英国明細書２１５２０４９号に記載される本発明に従っ
て使用するための更にもう一つの好ましい化合物群は下
記一般式（■）： 靜 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）について規
定された通りであり、及びＧは式（ｄ）或いは（ｅ）で
表わされる基である： （式中、Ｒ３５はＣアルキルであり及びＲ３６はメトキ
シである）〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。

本発明に従って使用するための特に好ましい５−ＨＴ３
レセプター拮抗剤は１．　２．　３．　９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−（（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ルー１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
である。この化合物の好ましい形態は塩酸塩特に水和形
態例えば二水和物の形態のものである。

本発明に従って使用するための更に特に好ましい化合物
は（３α−トロバニル）−１Ｈ−インドール−３−カル
ボン酸エステル、及び（±）−エンド−４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ）　
　−（３，３，１）　　−ノ二−４−イル）ベンズアミ
ド、及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物
である。最後の名称の化合物の特に好ましい形態はその
塩酸塩水和物である。

本発明に従って使用するためのその他の好ましい化合物
としては下記のものが挙げられる：３−（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−１−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−インドルー３−イル）−１−プロパノン、 ４−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ（２，２゜２〕オク
ト−３−イル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
、 １αＨ，３α、５αＩ（−トロパン−３−イル−３，５
−ジメチルベンゾエート、 １αＨ，３α、５αＨ−）ロバシー３−イル−３，５−
ジクロロベンゾエート、 インドール−［５−（２−メチル−２−アザビシクロ（
２，２，２）オクチル〕　−３−カルボキシレート、 ＩＨ−インドルー３−イル−カルボン酸（３Ｒ本、４８
＊）−１−アザビシクロ−〔２゜２．１〕ヘプト−３−
イルエステル、 ＩＨ−インドリル−３−カルボン酸２５−、（１−メチ
ル−２−ピロリジニルメチル）エステル、４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌクリジニル
メチル）ベンズアミド、（±）４−アミノ−５°−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−（６’　α−〔４′、−チア−
１′　−アザビシクロ［３，３ｉ　　１）ノニル〕）ベ
ンズアミド、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ−Ｎ−（６’　α−〔４′　−オキサ−１′　−ア
ザビシクロ（３，３，１）ノニル〕）ベンズアミド、及
びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。

本発明に従って使用するための適当なヒスタミンＨ２−
レセプター拮抗剤としては、イミダゾール誘導体、置換
アミノアルキル−ベンゼン、フラン及びチアゾール誘導
体（例、ジメチルアミノメチル−フラニル−メチルチオ
エチルアミノ化合物、ピペリジノメチル−フェノキシプ
ロビルアミノ化合物及びジメチルアミノメチルチアゾリ
ル−メチルチオエチルアミノ化合物）、及びグアニジノ
チアゾリルメチルチオエチル及びグアニジノチアゾリル
メチルチオエチルアミノ化合物を含むグアニジノチアゾ
リル誘導体などが挙げられる。本発明に従って使用する
ためのヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤の具体例とし
てはシメチジン、ラニチジン、スホチジン、ファモチジ
ン、ロキサチジン、ニブロチジン、ニザチジン、ミフエ
ンチジン、ラミオキスチジン、ザルチジン、ドネチジン
、ロクスチジン、ニブロチジン、ビスフエンチジン及び
１−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシプロピルア
ミノコ−２−アミノ−３，４−ジオキソ−シクロブドー
１−エン（ＢＭＹ２５３６８）及びその塩酸塩がある。

ラニチジン（特にラニチジン塩酸塩）は本発明に従って
使用するための好ましいＨ２−レセプター拮抗剤を表わ
す。本発明に従って使用するためのもう一つの好ましい
Ｈ２−レセプター拮抗剤はスホチジンである。本発明に
従って使用するための好ましいＨ２−レセプター拮抗剤
の更に具体例はシメチジン、ファモチジン、ニザチジン
及びロクサチジンである。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤及びヒスタミンＨ２−レセ
プター拮抗剤がヒトに投与される投与量は投与経路、患
者の体重、治療される状態及びその重さ、及び化合物の
効能に応じて異なる。

ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤は化合物が治療的に
有効量である通常の投与範囲内における投与量で投与す
るのが便利である。即ち、上記影響を及ぼす要因に応じ
てラニチジンを含有する本発明に従って使用するための
組成物は単位投与当り５０〜３００ｍｇを含有すればよ
い。同様に、ファモチジンの適当な投与量は例えば単位
投与量当り１０〜５０ｍｇであり、スホチジンについて
は単位投与量当り５０〜６００ｍｇであり、ロクスチジ
ンに対しては単位投与量当り５〜８０＋ａｇであり、シ
メチジンに対しては単位投与量当り２００〜８００ａ＋
ｇであり、ニザチジンに対しては単位投与量当り５０〜
３００ｍｇであり、ロクサチジンに対しては単位投与量
当り５０〜３００■である。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤は一般的にヒト（約７０ｋ
ｇの体重のもの）に対して上記特許明細書中において関
連する化合物について特定された範囲内の投与量、また
はそれより少量、例えば毎日１〜４回投与されてよい単
位投与量当り例えば０．５μｇ〜２０１Ｉ１ｇ１好まし
くは０．０５〜１０■、の投与量にて投与される。

この様に、萩に規定される一般式（Ｉ）の化合物を含有
する本発明に従って使用するための組成物は単位投与量
当り、０，２〜２５０■の有効成分を含有し、毎日の全
投与量が０．５〜５００■となるように例えば毎日４回
まで投与される。

萩に規定される一般式（ＩＩ）の化合物を含有する本発
明に従って使用するための組成物は単位投与量当り約０
．５〜１００ｍｇ、通常１〜５０ｍｇ。

及び好ましくは３〜３０■の有効成分を含有し、例えば
毎日１〜４回投与される。

蘇に規定される一般式（ｍ）の化合物を含有する本発明
に従って使用するための組成物は傳位投与量当り０．１
〜２０膳ｇ１例えば０．５〜１０ｍｇの有効成分を含有
し、毎日の全投与量が０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇとなる
ように例えば毎日６回まで投与される。

在に規定される一般式（ＩＶ）の化合物を含有する本発
明に従って使用するための組成物は単位投与量当り０．
０５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０＋ａｇ
、最も好ましくは０．１〜１０１ｇの有効成分を含有し
、毎日１〜４回投与される。

姓に規定される一般式（Ｖ）の化合物を含有する本発明
に従って使用するための組成物は単位投与量当り０．０
０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇの有
効成分を含有し、毎日１〜４回投与される。この投与量
は又ザコプライドにも適用可能である。

益に規定される一般式（ＶＩ）の化合物を含有する本発
明に従って使用するための組成物は単位投与量当り０．
０５〜１０００ｍｇ、例えば０．１〜５００■の有効成
分を含有し、毎日の全投与量が０．０００１〜５０ｔａ
ｇ／ｋｇ、より通常には０．０００２〜２５＠ｇ／ｋｇ
となるように、例えば毎日１〜４回投与される。

ａに規定される一般式（■）の化合物を含有する本発明
に従って使用するための組成物は単位投与量当り０．０
５〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇの有効成
分を含有し、毎日の全投与量が０．０００１〜５０１ｇ
／）ｃｇ、より通常には０．０００２〜２５■／ｋｇと
なるように、例えば毎日１〜４回投与される。

社に規定される一般式（■）の化合物を含有する本発明
に従って使用するための組成物は単位投与量当り０．１
〜２５０ｍｇの有効成分を含有し、その全投与量が０．
５〜５００ｍｇの範囲となるように毎日４回まで適用さ
れる。

更に別の局面に従えば、本発明は胃の空白化を促進する
ための有効量の５−ＨＴ３レセプター拮抗剤及びヒスタ
ミンＨ２−レセプター拮抗剤よりなるヒト及び獣医学用
の薬学的組成物を提供する。

５−ＨＴ３レセプター拮抗剤を生理学的に許容可能な塩
、生理学的に許容可能な等価物（上記規定のもの）或い
は溶媒和物、及び／又はＨ２−レセプター拮抗剤を生理
学的に許容可能な塩の形態で含有する組成物も又本発明
のこの面に包含されるものである。

本発明による組成物は１８ｉ以上の生理学的に許容可能
な担体或いは賦形剤を用いて常法により配合される。即
ち、組成物は経口、口内、非経口或いは直腸投与用に配
合される。

本発明に従って使用するための特に有用な薬学的組成物
は経口投与に適した形態のものである。

経口投与のためには、薬学組成物は薬学的に許容可能な
賦形剤例えば結合剤（例、予備ゼラチン化とうもろこし
デンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、充填剤（例、ラクトース、微
結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤
（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク或いはシリカ
）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプン或いはナトリウム
デンプングリコレート）或いは湿潤剤（例、硫酸ラウリ
ルナトリウム）などと共に通常の手段により調製される
例えば錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。これら
の錠剤は良く知られた方法により被覆されてよい。経口
投与用液体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸濁液の
形態をとってよく、或いはそれらは使用前に水或いはそ
の他の適当な稀釈剤で戻すように乾燥製品として提供さ
れてよい。その様な液体調剤は薬学的に許容可能な添加
剤例えば懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロー
ス誘導体或いは水素添加食用油脂）、乳化剤（例、レシ
チン或いはアカシア）、非水性稀釈剤（例、アーモンド
油、油性エステル、エチルアルコール或いは分別植物油
）、及び保存剤（例、メチル或いはプロピル−ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート或いはソルビン酸）などと共に通常
の手段により調製される。これらの調剤は又適当に緩衝
塩、香料、着色剤及び甘味剤などを含んでもよい。

経口投与用調剤は有効化合物の制御された放出を与える
ように適当に配合されてよい。

口内投与のためには組成物は常法で配合された錠剤或い
はロゼンジの形態をとってよい。

非経口の投与のためには組成物は単回注射或いは連続注
入に適した形態で提供される。注射用配合物は保存剤を
添加して単位投与形態例えばアンプル或いは多投与容器
内にて提供される。組成物は油性或いは水性稀釈剤中で
懸濁液、溶液或いはエマルジョンなどの形態をとってよ
く、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を
含有してよい。或いは又、有効成分は使用前に適当な稀
釈液例えば無閑の発熱物質のない水で戻すように粉末形
態であってよい。

直腸投与のためには組成物は例えばココアバター或いは
グリセリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或
いは保持浣腸として配合してもよい。

前記配合の他に、・これらの化合物は又デポ−製剤とし
ても配合される。その様な長時間作用性配合物は植込み
（例えば皮下、経皮或いは筋肉内的に）或いは筋肉内注
射により投与してもよい。即ち、例えば本発明に従って
使用するための化合物は適当な重合体或いは疎水性材料
（例えば許容可能な油中におけるエマルジョンとして）
或いはイオン交換樹脂と共に配合されるか或いは難溶性
誘導体例えば難溶性塩として配合される。

これらの二つの有効成分を含有する本発明の薬学的組成
物は製薬企業において良く知られている通常の技術に従
って調製される。即ち、例えば５ＨＴ　３レセプター拮
抗剤及びヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤を適当な賦
形剤と九に一緒に混合する。錠剤は例えばその様な混合
物の直接打錠により調製される。カプセルはブレンドを
適当な賦形剤と共に適当な充填機械を用いてゼラチンカ
プセルに充填することにより調製される。経口或いは直
腸投与用の制御放出形態は制御放出形態に伴う通常の方
法により配合される。

本発明に従って使用するための組成物は所望に応じて有
効成分を含有する１個以上の単位投与形態を含有するバ
ック或いはディスペンサー装置に於いて提供される。バ
ックは例えばブリスターバックなどの金属或いはプラス
チックホイルよりなる。バック或いはディスペンサー装
置には投与のための指示事項が付随されてよい。５−Ｈ
Ｔ３レセプター拮抗剤及びヒスタミンＨ２−レセプター
拮抗剤が二つの別々の組成物として投与されることが意
図される場合には、これらは例えば双子バックの形態で
提供されてよい。

以下の具体例は本発明による薬学的組成物を例示するも
のである。これらの例において、成分Ｉは本発明に従っ
て使用するために萩に規定された５−ＨＴ３レセプター
拮抗剤であり、成分■はヒスタミンＨ２−レセプター拮
抗剤である。

経口投与用錠剤 錠剤は直接打錠或いは湿式顆粒化などの通常の方法によ
り調製される。

錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの適当なフィルム形成剤でフィルム被覆さ
れてよい。

直接打錠錠剤　　　ｌｌ１ｇ／錠剤 １．２，３．９−テトラヒドロ　　　５．００本−９−
メチル−３−（（２−メ チルーＩＨ−イミダゾルー１− イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバ ゾル−４−オン塩酸塩三水和物 （化合物Ａ） ファモチジン　　　　　　　　　　２０．００微結晶セ
ルロースＮＦ　　　　　　　７５．　００無水ラトクー
スＮＦ　　　　　　　　４９．２５ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　０．７５打錠重量　　　　１５０．
００ 本　４．００＋ｎｇ遊離塩基と等価 化合物Ａ及びファモチジンを賦形剤と共にブレンドする
。得られたミックスを８．０ａｕｇの通常の凹型パンチ
を付した適当な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮成形する
。

湿式顆粒化錠剤　　　　ａｇ／錠　割 成　　分１　　　　　　　　　　１０．０成　　分Ｉｔ
　　　　　　　　　　１１２．０ラクトースＢＰ　　　
　　　１３０．０デンプンＢＰ　　　　　　　　　３０
．０予備ゼラチン化とう　　　　１５．０ もろこしデンプン ステアリン酸マグネ シウムＢＰ　　　　　　　　　　３．０打錠重ｆｆｉ　
　　　　　３００．０ 有効成分を適当な篩を通して篩にかけ、ラクトース、デ
ンプン及び予備ゼラチン化とうもろこしデンプンとブレ
ンドする。適当な容量の純水を添加し、粉末を顆粒化す
る。乾燥後、顆粒を篩にかけステアリン酸マグネシウム
とブレンドする。顆粒を次いで９．５ｍ■直径のパンチ
を用いて錠剤に圧縮成形する。

その他の強度及び／又は投与量の組合わせの錠剤は有効
成分及び賦形剤の量を適当に変更し、適当なパンチを用
いることにより調製してよい。

カプセル ａ＋ｇ／カプセル 成　　分１　　　　　　　　　　　　１０．０成　　分
ｎ　　　　　　　　　　　　２００．０微結晶セルロー
スＮＦ　　　　　Ｓ７．　０ステアリン酸マグネジ　　
　　　３．０ウムＢＰ　　　　　　　　　　　　３．０
充填重量　　　　　　３００．０ 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。

このミックスを適当な機械を用いて大きさ番号０の硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。その他の投与量は充填重量
を変化させ及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に
変えることにより調製してよい。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続補正書坊式） ％式％ １、事件の表示 昭和６２年特許願第３１８４６０号 ２４発明の名称 医　　薬 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４、代　理　人（郵便番号１００） 昭和６３年３月２日 （発送日　昭和６３年３月２９日） （１）　　別紙の通り （２）　　明細書の浄書（内容に変更なし）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   であり、胃の空白化を促進する化合物及びヒスタミンＨ
   ＿２−レセプターにおける拮抗剤である化合物よりなる
   ヒト或いは獣医学用薬学的組成物であって、下記一般式
   （IV）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾４は水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿
   ０アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿
   １＿０アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、
   フェニル或いはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキルより選
   ばれる基を表わし、Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６及びＲ＾１
   ＾７により表わされる基の一つは水素原子或いはＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ
   ＿２＿−＿６アルケニル或いはフェニルＣ＿１＿−＿３
   アルキル基であり、他の二つの基のそれぞれは同種又は
   異種であって水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基
   を表わし、及びＱは水素原子を表わす〕 或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、及
   びラニチジン、スホチジン或いはロクスチジンよりなる
   組成物は除外した組成物。 ２、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   である化合物が３−（イミダゾル−１−イル）メチルテ
   トラヒドロカルバゾロン、３−（イミダゾル−４−イル
   ）−（インドル−３−イル）−１−プロパノン、或いは
   アザビシクロ誘導体及び／又は安息香酸誘導体である、
   特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ３、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   である化合物が１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
   チル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
   ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン或いはその
   生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物である、特許請
   求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ４、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   である化合物が（３α−トロパニル）−１Ｈ−インドー
   ル−３−カルボン酸エステルである、特許請求の範囲第
   １項記載の薬学的組成物。 ５、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   である化合物が（±）−エンド−４−アミノ−５−クロ
   ロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ）−〔３，
   ３，１〕−ノニ−４−イル）ベンズアミドである、特許
   請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ６、ヒスタミンＨ＿２−レセプター拮抗剤がイミダゾー
   ル誘導体、置換アミノアルキル−ベンゼン、−フラン或
   いは−チアゾール誘導体、或いはグアニジノチアゾリル
   誘導体である、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
   か１項に記載の薬学的組成物。 ７、ヒスタミンＨ＿２−レセプター拮抗剤がラニチジン
   、スホチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン
   或いはロキサチジンである、特許請求の範囲第６項記載
   の薬学的組成物。 ８、有効成分として５−ＨＴ＿３レセプターにおける５
   −ＨＴの拮抗剤であり、胃の空白化を促進する化合物を
   胃腸障害の治療においてヒスタミンＨ＿２−レセプター
   における拮抗剤と共に投与するためのヒト或いは獣医学
   用治療剤であって、ラニチジン、スホチジン或いはロク
   スチジンと共に投与するための下記一般式（IV）で表わ
   される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾４は水素原子或いはＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿
   ０アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェ
   ニル或いはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキルより選ばれ
   る基を表わし、 Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６及びＲ＾１＾７により表わされ
   る基の一つは水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケ
   ニル或いはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、
   他の二つの基のそれぞれは同種又は異種であって水素原
   子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わし、及び Ｑは水素原子を表わす〕 或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を含
   有する薬剤は除外する治療剤。 ９、５−ＨＴ＿３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤
   である化合物が特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれ
   か１項に記載されたものである、特許請求の範囲第８項
   記載の治療剤。 １０、ヒスタミンＨ＿２−レセプター拮抗剤が特許請求
   の範囲第６項又は第７項のいずれかに記載された、特許
   請求の範囲第８項又は第９項に記載の治療剤。