JPS63290893A

JPS63290893A - 置換アントラキノン類からのアントラサイクリン類のキラル合成

Info

Publication number: JPS63290893A
Application number: JP63090146A
Authority: JP
Inventors: マリア・ガブリエラ・ブラスカ; セルジオ・ペンコ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-12
Publication date: 1988-11-28
Also published as: EP0287353A3; US4973674A; EP0287353A2; GB8708927D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（１）：［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素。

メチル、エチルおよびメトキシから選択される］のアントラサイクリンおよびその医薬上許容しうる酸付
加塩の多工程からなる立体特異的合成方法に関する。

一般式（Ｉ）のアントラサイクリンは強力な抗腫瘍活性
を示す。たとえば４−デメトキシダウノマイシン（１，
Ｒ−Ｒ２−Ｈ）はダウノマイシンおよびアドリアマイシ
ンよりも高い抗白血病活性を有し、かつ経口投与によっ
ても効果的である。

アグリコン類のアントラサイクリノンに対する多くの合
成法が開示されている。しかしながら、これらの方法は
一般に、光学的に純粋な形態で製造するには不充分であ
る。本発明は、治療上要求される光学筒に純粋な形態の
所望アントラサイクリン（Ｉ）を生成させる一連の立体
特異的反応を提供する。

本発明は、一般式（１）：［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素、メチル
、エチルもしくはメトキシから選択さ−れる］のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
しつる酸付加塩を製造する方法であって、（＋）一般式
（■）：Ｒ５１式中、Ｒ３はアルキル、パーフルオロアルキルもしく
はアリール基でありかっＲ、Ｒ。

Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に１０個までの炭素原子
を有するアルキル、アリールもしくはアルアルキルから
選択される１のダウノスアミンシリルｌｎ体を一般式（■）：のキノ
ンキニザリンエポキシドと不活性有機溶剤中で反応させ
、（１ｉ）一般式（■）：〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ７は上記の意味を有する１の保護されたテトラサイクリック誘導体からシリル基を
除去し、（ｍ　）一般式（■）：［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記の意味をの
有する〕の得られたケトンを一般式（Ｘ）：［式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す
る］の中間化合物に変換し、（１ｖ）一般式（Ｘ）の化合物を式（Ｉ）のアントラサ
イクリングリコシドまたはその医薬上許容しうる酸付加
塩に変換することを特徴とする、上記一般式（Ｉ）のア
ントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容しう
る酸付加塩の立体特異的製造方法を提供する。

さらに、式（Ｉ）の化合物も本発明の一部を構成する。

好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル。

パーフルオロメチルもしくはフェニル基を示す。

好ましくはＲ，Ｒ５，ＲおよびＲ７はそれぞれ独立に０
１〜Ｃ４アルキル、フェニルもしくはベンジル基を示す
。ざらに好ま、シフは、Ｒ４はｐ−二トローフェニルで
ありかつＲ，Ｒ６およびＲ７はそれぞれメチルを示す。

式（ＩＩ）の化合物は、本発明によれば、（Ａ）式（Ｉ
Ｖ）：のダ・クノスアミンまたはその酸付加塩を一般式（Ｖ）
：［式中、ＲおよびＲ４は上部の意味を有する］の保護さ
れた誘導体に変換し、（Ｂ）一般式（Ｖ）の保護された誘導体を選択的に脱ア
シル化して、一般式（■）：［式中、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する１のダウノ
スアミンＮ、Ｏ保護誘導体を生成させ、（Ｃ）一般式（
Ｖｌ）のダウノスアミンＮ、Ｏ保護誘導体を゛３−ブチ
ンー２−オンと反応させて一般式“（Ｖｌ）ｔ３よび（
■Ａ）； ′ｉ″。

（■）　　　　　　　　　　　（■Ａ）［式中、Ｒおよ
びＲ４は上記の意味を有する］のα−およびβ−アノマ
ー化合物の混合゛物を生成させ、（Ｄ）一般式（ＶＩＩＩ）のα−アノマー化合物を式（
■Ａ）のβ−アノマー化合物から分離し、かつ（Ｅ）式
（ＶＩＩＩ）のα−アノマー化合物をシリル化して式（
Ｉ［）の化合物を得ることからなる方法によって製造さ
れる。

一般的反応スキーム、については、本明細書の末尾に要
約して示す、このスキームは、従来未知であったダウノ
スアミン誘導体（ＩＩ）を合成しかつこの化合物をキノ
ンキニザリンエポキシド（１）と縮合させるための重要
な工程を含んでいる。キノンキニザリンエポキシドは市
販の出発物質から。

公知方法［たとえば、ＵＳ−Ａ　−４０２１４５７、Ｕ
Ｓ−Ａ−４０７０３８２、Ｊ、　Ｏｒａ、　ＣｈｅＩｌ
ｌ、　４１゜２２９６（１９７Ｂ）およびＪ　、　Ｃｈ
ｅｗ　、　５ＪＩｃ、　Ｃｈｅｗ　。

Ｃｏｍｍ　、　１９８１．４７８とそコニ引用された文
献１にしたがって容易に製造することができる。

ダウメスアミ２１１体（ＩＩ）は、天然のアミノ糖ダウ
ノスアミン（ｒＶ）またはその酸付加塩（好ましくは塩
酸塩）から製造される。この目的で、化合物（ｒＶ）を
先ず最初に周知方法［たとえば、Ｔ　、　Ｈ，Ｓｍ１ｔ
ｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、　０ｒ（１，Ｃｈｅｗ　、４
２゜３６５３（１９７７）　］にしたがって中間体（Ｖ
）に変換させる。次いで、この中間体（Ｖ）を選択的に
脱ナシル化しくＲ４がメチルである場合には脱アセチル
化する）、ダウノスアミンＮ、Ｏ保護誘導体（ＶＩ）を
生成させる。この種の選択的脱アシル化は、典型的には
化合物（Ｖ）をたとえばケトン類。

エステル類、脂肪族もしくは脂環式エーテル類およびポ
リエーテル類から選択されるような有機溶剤に溶解させ
て行なわれる。次いで、この化合物（ｖ）を触１１の鉱
酸で処理し、たとえば少なくとも１当ｍのＲ２０および
触媒量の鉱酸を添加して処理することができる。４Ｎ塩
酸水溶液を使用することもできる。反応時間は一般に２
〜２４時間であり、かつ温度は一１０〜＋５０℃の範囲
に保つべきである。

本発明の次の工程は、化合物（Ｖｌ）を３−ブチン−２
−オンと反応させることである。典型的には、少なくと
も１当量の３−ブチン−２−オンを使用する。好ましく
は、反応は触媒量の脂肪族もしくは脂環式アミン、一般
にたとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン。

Ｎ−アルキルピロリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、Ｎ
−アルキルモルホリンおよびテトラメチルグアニジンの
ような第三アミンの存在下で行なわれる。一般に、反応
は不活性有機溶剤中、好ましくはたとえばベンゼン、ト
ルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素中で行
なわれる。この反応は約８０℃にて約１時間行なうこと
ができる。

化合物（Ｖｌ）とそのアノマー（■Ａ）との混合物が生
成される。所望の化合物（ＶＩ）をこの混合物から、た
とえば分別結晶化またはクロマトグラフィーのような慣
用方法によって単離することができる。後者の方法は一
般に化合物（■）を極めて純粋な形態で生成させるのに
好適である。本発明の目的に使用しえないアノマー（■
Ａ）は出発物質（Ｖｌ＞に変換復帰させることができ、
したがってこれをさらに化合物（ＶＩＩＩ）の製造に使
用するこ−とができる。

化合物（■）をそのままシリル化してシリル誘導体（Ｉ
）を得る。この目的で、化合物（ＶＩ＞を好ましくは無
水の不活性有機溶剤、好ましくは芳香族炭化水素類ま、
たは塩素化芳香族もしくは脂肪族炭化水素類（たとえば
ＣＨ２Ｃ１２，ＣＨＣｊ！３゜Ｃ２Ｈ４Ｃ１２、クロル
ベンゼン、ベンゼンもしくはトルエン）またはその混合
物から選択される溶剤に溶解させる。一般に、不活性雰
囲気が使用される。化合物（■）は、一般式１０個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアリー
ル−アルキルの群から選択されかつＹはＣＩ、Ｂ”ｒ、　Ｉ　、　ＣＮ、　ＮＨ８ｉ　Ｒ５Ｒ６
Ｒ７。

Ｎ　＝Ｃ−０８ｉ　Ｒ５Ｒ６Ｒ７、ＣＦ３８０２も１ノ
くはＳ−８ｉ　Ｒ５Ｒ６Ｒ７を示す］のシリル誘導体と
反応させることができる。典型的には、少なくとも１当
量のシリル誘導体ｓ　＋　Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｙを一使用し、
かつ反応を少なくとも１当量（化合物（ＩＩ）に対し）
の第三脂肪族アミンの存在下で行なう。トリメチル−も
しくはトリエチル−アミンが好適である。一般に、反応
は一２０〜＋５０℃の範囲の温度にて少なくとも１時間
持続させる。

次いで、化合物（ＩＩ）とキニザリンエポキシド（ＩＩ
Ｉ）との間でディールス・アルダ−縮合が行なねれる。

このディールス・アルダ−縮合の反応条、件は、キノン
キニザリンエボギシドの芳香環における置換パターンに
応じかつジエン化合物（ＩＩ）のＲ４，Ｒ５，−Ｒ、Ｒ
７の性質に応じて変えるにとができる。しかしながら、一般に反応はたとえば芳香
族炭化水素或いは脂肪族もしくは芳香族クロル炭化水素
のような不活性有機溶剤中にて一１０〜＋６０℃の温度
で行なわれる。反応は室温にて１０〜２４時間行なうの
が最良である。

大部分の溶剤を蒸発さ芦かつジエチル−エーテルを添加
して純粋化合物（■）よりなる沈殿物を得ることができ
、この化合物は所望のテトラサイクリック骨格を有する
だけでなく、特に所望の絶対配置にて０７にダウノスア
ミル基を有する。化合物（■）からのシリル基の除去は
、たとえば典型的には強酸の存在下における加水分解開
裂のような常法にしたがって行なうことができる。この
目的で、化合物（■）をエーテル類、エステル類。

ケトン類、炭化水素類およびクロル−炭化水素類から選
択される不活性溶剤に溶解させ、かつ０．０１〜２当量
の鉱酸もしくは有機酸と共に振とうさせ、最終的に水中
に溶解させることができる。

化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）への変換は、モル過剰
のヨウ化トリメチルシリルの作用により単一工程で得る
ことができる。このヨウ化トリメチルシリルは、ヨウ化
ナトリウムもしくはヨウ化カリウムと塩化トリメ、チル
シリルとから「その場」で同時に調製することができる
。一般に、この反応は無水溶剤中で行なわれる。アセト
ニトリルの溶剤は最良の結果を与え、かつヨウ化トリメ
チルシリルをその場で同時に調製しなければならない場
合には箒寺→選択して使用される。しかしながら、悪影
響のない限り他の無水の溶剤も使用することができる。

一般に、反応は窒素雰囲気下で行なわれる。水に対し不
混和性の溶剤で希釈し、水洗し、更にＮａ２５２ｏ３の
水溶液で洗浄しく生成した元素状のヨウ素を除去するた
め）、乾燥し、そして溶剤を一除去するような慣用の後
処理により化合物（Ｘ）を生成させる。

次いで、化合物（Ｘ）をアントラサイクリングリコシド
（丁）またはその医薬上許容しつる塩に変換させる。公
知方法を使用することができる。

ここでは例示としてアントラサイクリンの合成における
本発明の好適具体例につき説明するが、これらは決して
本発明を限定するものと解釈すべきでない。たとえば、
グリコシド（Ｉ）またはその塩は、（ａ）一般式（Ｘ）の化合物を一般式（ＸＩ）：［式中
、Ｒ，Ｒ２，ＲおよびＲ４は上記の意味を有する１の９−エチニル誘導体に変換し、（ｂ）式（ＸＩ）の９−エチニル誘導体を酸化して一般
式（ＸＩ）：［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する］の化合物を得、（Ｃ）式（ＸＩ）の化合物を水和させて一般式（■）：［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有
する］のＮ、Ｏ保護ダウノルビシン誘導体を生成させ、（ｄ）
Ｎ−および〇−保！！！基を式（ＸＩ）の化合物から除
去して一般式（Ｉ）のアントラサイクリングリコシドを
得、かつ（ｅ）所望に応じ、式（Ｉ）のアントラサイクリングリ
コシドをその医薬上許容しうる酸付加塩に変換させるこ
とにより製造することもできる。

たとえば、化合物（Ｘ）を一般式Ｍ−ＣミＣＨ（ここで
ＭはＬ　＋、　Ｎａ、ＢｒＭｇ、ｃ　＋ｖａ。

１／２Ｍｇである）のエチニル金属誘導体と反応させて
誘導体（ＸＩ　）を生成させることができる。

この反応は０℃で乾燥テトラヒドロフラン中にて３０当
量のエチニル金ａｙ導体を用いて行なうことができる。

得られた化合物（ＸＩ）を、たとえば四酢酸鉛で酸化さ
せて、化合物（ＸＩ　）を生成させることができる。反
応は２４時間行なうことができる。

次いで、化合物（ＸＩ　）をＨｇＯとＨ２ＳＯ４水溶液
とを用いて水和することによりＮ、Ｏ保護ダウノルビシ
ン誘導体（ＸＩ）を生成させることができる。アセトン
に溶解させた化合物（ＸＩ　）を赤色酸化第二水銀と７
％ＨＳ０４水溶液とで還流下に５分間処理することがで
きる。

Ｒ４Ｃｏ基およびＲ３Ｃｏ基の加水分解による除去でグ
リコシド（Ｉ）を得る。これは、たとえば緩和なアルカ
リ加水分解のような慣用の加水分解工程で行なうことが
できる。たとえば、Ｎ、０保護ダウノルビシン誘導体（
ＸＩ）を０．１ＮＮａＯＨ水溶液で室温にて１時間処理
することができる。

好ましくは、得られたアントラサイクリングリコシド（
Ｉ）をその塩酸塩まで変換させる。これは、グリコシド
（Ｉ）をメタノール性の０．１Ｎ塩化水素で処理して達
成することができ、得られた塩酸塩を単離する。

さらに本発明は、本発明により製造された式（Ｉ）のア
ントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容しつ
る酸付加塩と医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤
とからなる医薬組成物をも提供する。この種の組成物は
治療上有効量のグリコシドまたはその塩を含有する。常
用の調剤成分、キャリヤ、希釈剤を用いることができる
。

以下、実施例により本発明を更に説明する。

実施例　１２．３．６−ドリーオ　シー４−−−二ロベン＼イル−
−Ｎ−トリフルオロアセドア２．３．６−ドリデオキシ
ー１．４−ジー〇−ｐ−ニトロベゾイル−３−Ｎ−トリ
フルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノー
ス（Ｖ）（２１３，６９ミリモル）のアセトン溶液（２
０ｄ）へ、３ａｉ！ノ４ＮＨＣｊ！ヲ添加した。

１２時間後、この反応混合物を減圧ｍ縮し、酢酸エチル
（２０ｄ　）中に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液および次いで水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、カッ蒸発さｔｉｒ、１．３５ｇの化合物（Ｖｌ）を
得た（化合物（Ｖ）に対し９３％の収率）。

Ｆｌ”−ＮＩ４Ｒ［３００ＭＨｚ、　（ＣＤＪ）２ＳＯ
１１，０５（ｄ、３Ｈ，−ＣＨ３’）４．３　　（ｑ、１）１，５−）１）５．３　　（ｄ、ＩＨ，４−Ｈ）５．４　　（ｄ、ＩＨ，１−Ｈ）８．６　　（ｂｒｓ、ＩＨ，０Ｈ）ＥＩ４Ｓ　ａｌｅ　３９１８０℃のトルエン（３００ｒｄ　）中の化合物（Ｖｒ）
　　（１０ヒ、２５ミリモル）の懸濁物へ、３−ブチン
−２−オン（２，４ｍ、３０ミリモル）とトリエチルア
ミン（３５０ｕＪ、　　２．５ミリモル）とを添加した
。

この反応混合物を８０℃にて３時間撹拌し、室温まで冷
却させた。

次いで、ジエチルエーテルを添加したく約３００ｄ　）
　　。

生成した沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄して１
０．８ｇ（収率９４％）のα、βアノマーの混合物を得
た。。

クロロホルムからのこの物質の結晶化により、純粋なβ
−７ノマー（■△）を得た（５．３ｇ＞。

母液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
純粋なα−アノマー（Ｖｌ＞　（５，４ｇ）を生成させ
、これをジエチルエーテルから結晶化させた。

α−アノマー（■）ｍ、ｐ、　１４０−１４２℃ ＩＲ−ＫＢｒ　　　　　１７３０（Ｃ−０）１６８５　
（Ｃ−０不飽和）Ｈ−ＮＨＲ３００８８１，（ＣＤ））２Ｓｏ（ｄ、３Ｈ
，ＣＨ３）１．９５　（ＩＨ，ｄｄ、２°−Ｈａｘ）２
．１ｓ　　（３１１，ｓ、Ｃｌｌ、Ｃ−０）２．４５　
　（１Ｎ、ｄｔ、２°−Ｈｅｑ）４．２　　（ＩＨ，Ｑ
、５’−Ｈ）４．４５　　（ＩＨ，ｌ、３’−ｔｌ）５．３５　　（
ＩＨ，ｄ、４’−Ｈ）５．７５　　（ＩＨ，ｄ、１’−Ｈ＝１．８Ｈｚ）５．
８　　（ｉｌｌ、ｄ、３−Ｈ−１２，５Ｈｚ）７．７５
　（１Ｎ、ｄ、４−Ｈ−１２，５１１２）８．２２　（
２Ｎ、ｄ、芳香族）８．４２　（２Ｈ，ｄ、芳香族）９．６５　（１Ｎ、ｄ、ＮＨ）８３−ＤＣＩ　：　ａｌｅ　　４６０ β＝アノマー　（ＶＩＩ＾）ｍ、ｐ、１００℃ １１’−ＮＨＲ３００ＨＨ２，（Ｃ’Ｄ、）、　ＳＯ６
，２Ｈｚ）融−けた塩化亜鉛（２００■、　１．４７ミリモル）と
トリエチルアミン（５，５＃ｄ！、　４０ミリモル）と
の撹拌混合物へ、塩化メチレン（３０ｍ１　）中の化合
物（■）（２，３９，５ミリモル）の溶液を添加し、次
いで塩化トリメチルシリル（２，５ＩＩｄ！、　２０ミ
リモル）を添加した。

この混合物を室温にて１晩撹拌し、次いでジエチルエー
テルを添加し、そして混合物を濾過した。

通常の後処理の侵、白色固体が得られた（２．１ｇ。

化合物（Ｖｌ）に対し７８％の収率）。

４．２　　（Ｑ、１１１，５°−Ｈ）４．２　　（ｄ、２Ｈ，４−Ｈ２）５．４５　（ｄ、ＩＨ，１°−Ｈ）５．３５　（ｄ、１１（，４°■）５．７　　（ｄ、ＩＨ，２−Ｈ）６．８　　（ｄ、ＩＨ，１−Ｈ）ＭＳ−ＤＣＩ　：　ａｌｅ　５３２１１五−五乾燥トルエン（８０ｍ）中の化合物（ＩＩＩ）（１，０
１６９，４ミリモル）と化合物（Ｉｔ　）　　（−２，
１３９。

４ミリモル）との溶液を室温にて２４時間撹拌した。

溶剤を蒸発させた後、ジエチルエーテルを添加して化合
物（■）を無色沈殿物として得た（２．３ｇ。

７４％の収率）。

ａ＋、ｐ、　１５３−１５５℃ Ｈ−ＮＨＲ（３００ＨＨ２，ＣＤＣｌ３　）０．３（Ｓ
、９Ｈ，ＣＨ３−ｓ＋）１．１　　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ３
）３．９　　（ｔ、ＩＨ，１０ａ−Ｈ）３．２　　（ｄｄ、ＩＨ，１０ａ−Ｈ）４．１　　（ｑ
、ＩＨ，５’−Ｈ）４．５５　（ｄｄ、１Ｈ，７−Ｈ）５．０　　（ｄ、ＩＨ，４°旧５．１　　（ｄ、ＩＨ，８−■ ５．２　　（ｄ、ＩＨ，１’−旧８３−ＤＣＩ　ｍ／ｅ　７８６新、だに蒸留したテトラヒドロフラン（１５ｄ）中の化
合物（■）（１゜Ｏｇ＊、　１．２７ミリモル）の溶液
を０．１Ｎ　　ＨＣｊ！（１ｄ）で処理した。

加水分解が完了した後（ＴＬＣ分析）（６時間）、この
Ｕ合物を塩化メチレン（５０ｄ　’）で希釈し、水洗し
かつＮａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を蒸発させて、化
合物（ＴＸ）を無色固体として得た（０．７ｇ、収率７
７％）。

１Ｉ　−ＮＨＲ（３００ＨＨｚ、ＣＤＣｌ３　）１．１
（ｄ、３１１．ＣＨ３）３．５　　（ｄｄ、ＩＨ，６ａ
−旧４．８　　（Ｑ、ＩＨ，７−Ｈ）５．０５　（ｄ、ＩＨ，４’−旧５．２　　（ｄ、ＩＨ，４’−Ｈ）８３−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　７１４友亙亘−ヱ八　　　　　　　の− 無水アセトニトリル（５ａｉり中のヨウ化ナトリウム（
３，９ミリモル、−０，５８５９）の溶液へ、塩化トリ
メチルシリル（１，９ミリモル、　　２４０ｉｉ１）を
窒素下で滴加した。数分後、無水アセトニトリル（３ｄ
）中の化合物＜ＩＸ）　（０，９３９，１，３ミリモル
）の溶液を徐々に添加した。

３０分間後、この反応混合物を５Ｎチオ硫酸ナトリウム
水溶液（２０ａｌｔ　）で処理し、酢酸エチル（２０ｄ
ずつで３回）で抽出しかつ水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、そして蒸発させることにより化合物（Ｘ　）　（０
，７９、収率７７％）を淡黄色固体として得た。

Ｈ−ＮＨＲ（３００ＨＨｚ、ＣＤＣｌ　　）１．２（ｄ
、３Ｈ，ＣＨ３）３．５５　（ｄｄ、ＩＨ，６ａ−Ｈ）３．８２　（ｄｔ、１８，１０８−Ｈ）４．０５　（Ｑ
、ＩＨ，５°−■ ４．６８　（Ｑ、ＩＨ，７−Ｈ）４．８４　（ｄ、ＩＨ，１°−Ｈ）５．３　　（ｄ、１．Ｈ，４’−Ｈ）１２．８および１３．７（Ｓ、それぞれ１Ｈ１５および
１２−０）１）０℃の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｄ）中の化合物（
Ｘ　’）　（０，８９、１，１４ミリモル）の溶液へ、
テトラヒドロフラン中のＣＨ＝ＣＭｇＢｒの溶液（３０
ｄの１Ｎ溶液は約３０モル当母に相当する）を添加した
。

１時間間後、この混合物をＮＨ４ＣＪ！の氷冷飽和溶液
へ注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し
、Ｎａ　Ｓ０４で脱水し、蒸発させて化合物（ＸＩ）を
得、これを酢酸（１５ｒｆｔＩｌ）に溶解させ、そして
四酢酸鉛（５００η、１．１２ミリモル）を添加した。

２４時間後、この混合物へ水を添加して化合物（ＸＩ　
）を赤色沈殿物として得、これを−ｅ過して乾燥させた
。

この沈殿物をアセトン（７５ａｔｅ　’）に溶解させ、
赤色ＨｇＯ（０，６９、２，フロミリモル）および７％
Ｈ２ＳＯ４水溶液（７５ｍ　）で処理した。

この混合物を速流下で５分間加熱し、かつ室温まで冷却
させた。通常の後処理の後、赤色固体が得られた（化合
物■）　（０，４２５ｇ、化合物（Ｘ）に対し５０％の
収率）。

０．３ｇの化合物（■）（Ｒ−ＣＦ　　ＳＲ−一０６Ｈ
４Ｎｏ、、）（０，４ミリモル）を　１００ｍの０．１
Ｎ　　ＮａＯＨに溶解させ、かつ室温にて１時間保った
。

この溶液を５Ｎ　　ＨＣｊ！でｐ）−１８となし、塩化
メヂレンで抽出した。

溶剤を蒸発させて残留物を残し、これを３−のクロロボ
ルム−メタノール３：２（ｖ：ｖ）の混液に溶解させた
。メタノール性の０．ＩＮ　　）−１−（Ｊを添加して
ｐＨを４．５に調整し、その後に充分量のジエチルエー
テルを添加して０．１３７の４−デメトキシ−ダウノマ
イシンの塩Ｍ塩（Ｉ−ＨＣｌ）、を沈殿させた。

ｍｐ１８３−１８５℃ ［（２］　　　　＝＋　　２０５”　　（Ｃ−０，１，
ＭｅＯＨ）反応式（続き）叉氏・入（桃５） ■ （′Ｌ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立に水素、メ
チル、エチルもしくはメトキシから選択される］のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
しうる酸付加塩を製造する方法であつて、（ｉ）一般式
（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＿３はアルキル、パーフルオロアルキルもし
くはアリール基であり、かつＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６お
よびＲ＿７はそれぞれ独立に１０個までの炭素原子を有
するアルキル、アリールもしくはアルアルキルから選択
される］のダウノスアミンシリル誘導体を一般式（III）：▲数
式、化学式、表等があります▼（III）のキノンキニザリンエポキシドと不活性有機溶剤中で反
応させ、（ｉｉ）不活性有機溶剤中で一般式（VIII）：▲数式、
化学式、表等があります▼（VIII）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６およびＲ＿７は上記の意味を有する］の保護されたテトラサイクリック誘導体からシリル基を
除去し、（ｉｉｉ）一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］の得られたケトンを一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］の中間化合物に変換し、（ｉｖ）一般式（Ｘ）の化合物を式（ I ）のアントラ
サイクリングリコシドまたはその医薬上許容しうる酸付
加塩に変換することを特徴とする、上記一般式（ I ）
のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
しうる酸付加塩の立体特異的製造方法。
（２）工程（ｉ）を芳香族炭化水素または脂肪族もしく
は芳香族クロル炭化水素の液体溶剤中にて−１０〜＋６
０℃の温度で行なう請求項１記載の方法。
（３）工程（ｉ）を１０〜２４時間にわたり室温で行な
う請求項２記載の方法。
（４）工程（ｉｉ）を、式（VIII）の誘導体からシリル
基を加水分解開裂させて行なう請求項１〜３のいずれか
に記載の方法。
（５）エーテル類、エステル類、ケトン類、炭化水素類
およびクロル炭化水素類から選択される不活性溶剤に溶
解させた式（VIII）の誘導体を０．０１〜２当量の鉱酸
もしくは有機酸で処理する請求項４記載の方法。
（６）工程（ｉｉｉ）を無水溶剤中にてヨウ化ナトリウ
ムおよび塩化トリメチルシリルでの処理によつて行なう
請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
（７）溶剤が無水アセトニトリルである請求項６記載の
方法。
（８）工程（ｉｉｉ）を窒素雰囲気下で行なう請求項６
または７記載の方法。
（９）工程（ｉｖ）を、（ａ）一般式（Ｘ）の化合物を一般式（Ｘ I ）：▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項
１記載の意味を有する］の９−エチニル誘導体に変換し、（ｂ）式（Ｘ I ）の９−エチニル誘導体を酸化して一
般式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］の化合物を得、（ｃ）式（ＸII）の化合物を水和させて一般式（ＸIII
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の
意味を有する］のＮ、Ｏが保護されたダウノルビシン誘導体を生成させ
、（ｄ）式（ＸIII）の化合物からＮ−およびＯ−保護基
を除去して一般式（ I ）のアントラサイクリングリコ
シドを得、かつ（ｅ）所望に応じ、一般式（ I ）のアントラサイクリ
ングリコシドをその医薬上許容しうる酸付加塩に変換す
ることによって行なう請求項１〜８のいずれかに記載の
方法。
（１０）工程（ａ）を、式（Ｘ）の化合物を一般式Ｍ−
Ｃ≡ＣＨ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、ＢｒＭｇ、ＣｌＭｇ
もしくは１／２Ｍｇである）のエチニル金属誘導体と反
応させて行なう請求項９記載の方法。
（１１）反応を、３０当量のエチニル金属誘導体を用い
て乾燥テトラヒドロフラン中で０℃にて行なう請求項１
０記載の方法。
（１２）工程（ｂ）を四酢酸鉛を用いて行なう請求項９
〜１１のいずれかに記載の方法。
（１３）酸化反応を２４時間行なう請求項１２記載の方
法。
（１４）工程（Ｃ）を、ＨｇＯおよびＨ＿２ＳＯ＿４水
溶液を用いて式（ＸII）の化合物を水和させることによ
り行なう請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（１５）アセトンに溶解させた式（ＸII）の化合物を、
還流下に赤色酸化第二水銀と７％硫酸水溶液とで５分間
処理する請求項１４記載の方法。
（１６）工程（ｄ）を、一般式（ＸIII）のダウノルビ
シン誘導体の緩和なアルカリ加水分解によつて行なう請
求項９〜１５のいずれかに記載の方法。
（１７）一般式（ＸIII）のダウノルビシン誘導体を室
温にて０．１ＮＮ＿ａＯＨ水溶液で１時間処理する請求
項１６記載の方法。
（１８）式（ I ）の得られたアントラサイクリングリ
コシドをその塩酸塩に変換する請求項１〜１７のいずれ
かに記載の方法。
（１９）式（ I ）のアントラサイクリングリコシドを
メタノール性の０．１Ｎ塩化水素で処理し、かつ得られ
た塩酸塩を単離する請求項１８記載の方法。
（２０）請求項１記載の式（II）を有する化合物。
（２１）Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、パーフルオ
ロメチルもしくはフェニル基を示す請求項２０記載の化
合物。
（２２）Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７がそれぞ
れ独立にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニルもしくはベ
ンジル基を示す請求項２０または２１記載の化合物。
（２３）Ｒ＿４がＰ−ニトロ−フェニルを示す請求項２
２記載の化合物。
（２４）Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７がそれぞれメチル
を示す請求項２２または２３記載の化合物。
（２５）（Ｅ）−１−［２′，３′，６′−トリデオキ
シ−４′−Ｏ−Ｐ−ニトロベンゾイル−３′−Ｎ−トリ
フルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシ
ル）オキシ］−３−トリメチルシリルオキシブタ−１，
３−ジエンである請求項２０記載の化合物。
（２６）（Ａ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）のダウノスアミンまたはその酸付加塩を一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１記載の意味を有
する］の保護された誘導体に変換し、（Ｂ）一般式（Ｖ）の保護された誘導体を選択的に脱ア
シル化して一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の意味を有する］の
ダウノスアミンＮ、Ｏ保護誘導体を生成させ、（Ｃ）一
般式（VI）のダウノスアミンＮ、Ｏ保護誘導体を３−ブ
チン−２−オンと反応させて、一般式（VII）および（
VIIＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）▲数式、化
学式、表等があります▼（VIIＡ）［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記の意味を有する］の
α−およびβ−アノマー化合物の混合物を生成させ、（Ｄ）一般式（VII）のα−アノマー化合物を式（VIIＡ
）のβ−アノマー化合物から分離し、かつ（Ｅ）式（V
II）のα−アノマー化合物をシリル化して式（II）の化
合物を得ることを特徴とする請求項１記載の式（II）を
有する化合物の製造方法。
（２７）工程（Ａ）を、式（VI）のダウノスアミンの塩
酸塩を一般式（Ｖ）の保護誘導体に変換させることによ
り行なう請求項２６記載の方法。
（２８）工程（Ｂ）を、有機溶剤に溶解させた式（Ｖ）
の保護誘導体を触媒量の鉱酸で処理して行なう請求項２
６または２７記載の方法。
（２９）有機溶剤をケトン類、エステル類、脂肪族もし
くは脂環式エーテル類およびポリエーテル類から選択す
ると共に、式（Ｖ）の保護誘導体を触媒量の４Ｎ塩酸水
溶液で−１０〜＋５０℃の温度にて２〜２４時間処理す
る請求項２８記載の方法。
（３０）工程（Ｃ）を触媒量の脂肪族もしくは脂環式ア
ミンの存在下に不活性有機溶剤中で行なう請求項２６〜
２９のいずれかに記載の方法。
（３１）反応を約８０℃にて約１時間行なう請求項３０
記載の方法。
（３２）工程（Ｄ）を分別結晶化によって行なう請求項
２６〜３１のいずれかに記載の方法。
（３３）工程（Ｄ）にて得られたβ−アノマー化合物を
式（VI）の化合物に変換し、これを更に工程（Ｃ）に循
環する請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（３４）工程（Ｄ）で得られ、かつ不活性の無水有機溶
剤に溶解させたα−アノマー化合物を式ＳｉＲ＿５Ｒ＿
６Ｒ＿７Ｙ（式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は請求
項１記載の意味を有し、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ
ＨＳｉＲ＿５Ｒ＿６Ｒ＿７、Ｎ＝Ｃ（ＣＨ＿３）ＯＳｉ
Ｒ＿５Ｒ＿６Ｒ＿７、ＣＦ＿３ＳＯ＿２またはＳ−Ｓｉ
Ｒ＿５Ｒ＿６Ｒ＿７を示し、ここでＲ＿５、Ｒ＿６およ
びＲ＿７は上記の意味を有する）のシリル誘導体と反応
させる請求項２６〜３３のいずれかに記載の方法。
（３５）反応を少なくとも１当量の第三脂肪族アミンの
存在下に行なう請求項３４記載の方法。
（３６）反応を−２０〜＋５０℃の温度にて少なくとも
１時間行なう請求項３４または３５記載の方法。
（３７）実施例４〜７を参照して実質的に記載した請求
項１記載の一般式（ I ）のアントラサイクリングリコ
シドまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の立体特異的
製造方法。
（３８）活性成分としての請求項１〜１９または３７の
いずれかに記載の方法により製造された請求項１記載の
一般式（ I ）を有するアントラサイクリングリコシド
またはその医薬上許容しうる酸付加塩と、医薬上許容し
うるキャリヤもしくは希釈剤とからなる医薬組成物。
（３９）実施例１〜３を参照して実質的に記載した請求
項１記載の一般式（II）を有する化合物の製造方法。