JPS6328080B2 - - Google Patents

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JPS6328080B2
JPS6328080B2 JP55090806A JP9080680A JPS6328080B2 JP S6328080 B2 JPS6328080 B2 JP S6328080B2 JP 55090806 A JP55090806 A JP 55090806A JP 9080680 A JP9080680 A JP 9080680A JP S6328080 B2 JPS6328080 B2 JP S6328080B2
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JP
Japan
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talisomycin
acid addition
addition salt
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
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Application number
JP55090806A
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English (en)
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JPS5659793A (en
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Takeo Myagi
Osamu Tenmyo
Masataka Konishi
Hiroshi Kawaguchi
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BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
Original Assignee
BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
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Publication date
Application filed by BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK filed Critical BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
Publication of JPS5659793A publication Critical patent/JPS5659793A/ja
Publication of JPS6328080B2 publication Critical patent/JPS6328080B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Molecular Biology (AREA)
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  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な殺菌性と制癌性をもつ新規の準
生合成タリソマイシン誘導体類に関する。 多数のグリコペプチド抗生物質が発見されてい
るがその内のあるものは哺乳動物の制癌にも有効
である。更に殺菌制癌剤が必要とされている。特
に現在入手できる制癌剤よりも活性強力でありか
つ（又は）広範の広い制癌剤又は副作用の少ない
制癌剤が要請されている。より重要なグリコペプ
チド抗生物質の簡単な要約を下記する。 ブレオマイシン類はストレプトマイセス ヴア
ーテイシラスの発酵によつて生成された水溶性塩
基性グリコペプチド類である。これらは最初にウ
メザワらによりＪ．Antibiotics 19A：200
（1966）に報告された。米国特許第3681491号も参
照されたい。ブレオマイシン複合体はブレオマイ
シンA1、A2、A5およびB2を含む数成分に分離さ
れている。ブレオマイシン複合体は現在鱗屑状細
胞癌腫、リンパ肉腫、網状細胞肉腫、睾丸癌腫お
よびホツジキンの伝染病を包含する人間の種々の
腫瘍の治療用に市販されている。ブレオマイシン
類の修正された構造はH.ウメザワらによつて最
近Ｊ．Antibiotics 31：801−804（1978）に報告
されている。 ストレプトマイセス ヴアーテイシラスの他種
の発酵から得た抗生物質フレオマイシン群はマエ
ダらによつてＪ．Antibiotics A9．82−85
（1956）；A12、111（1959）；A12、285−289
（1959）およびA17、194−199（1964）に報告され
ている。ブレオマイシン複合体の様にフレオマイ
シンは銅のない形および銅−キレイトされた形の
両方で存在できる成分に分離されている。 ゾルバマイシンおよびその関聯抗生物質ゾルバ
マイシンＢおよびゾルバマイシンＣはＪ．
Antibiotics 24(8)；543−557（1971）および英国
特許第1277150号に報告されている。ストレプト
マイセス ビキニエンシス変種ゾルボネンシスの
発酵から分離されたこれらの抗生物質はブレオマ
イシンおよびフレオマイシン科に密接に関聯して
いる。 フレオマイシン−ブレオマイシン群抗生物質の
他科はストレプトマイセス ヒユーミダスの変種
の培養肉汁から単離されYA−56と名づけられて
いる。YA−56複合体および活性成分YA−56X
およびYA−56YについてはＪ．Antibiotics 24
(10)：727−731（1971）およびＪ．Antibiotics
26：77−83（1973）に記載されている。 抗生物質複合体XK49およびその主成分ヴイク
トマイシン（XK49−１−Ｂ−２ともいわれる）
はＪ．Antibiotics 28：358−371（1975）に報告
されている。ヴイクトマイシンは胞子嚢形成性放
線菌、ストレプトスポランジアム ヴイオラセオ
クロモジエネスMK49から単離されブレオマイシ
ン類およびゾルボノマイシンＢと似て見える。 グリコペプチド抗生物質複合体Bu−2231およ
びその成分Bu−2231AおよびＢ〔以後それぞれタ
リソマイシンおよびタリソマイシンＡとＢとい
う〕は米国特許第4051237号に発表されている。
またＪ．Antibiotics：30、779−805（1977）およ
び31、667−674（1978）参照されたい。タリソマ
イシン類はあるストレプトアロテイクス ヒンダ
スタヌス株の発酵肉汁から単離され効力ある殺菌
活性と制癌活性を示す。 先駆物質添加発酵法によるフレオマイシンとブ
レオマイシンの種々の準生合成誘導体製法は米国
特許第3984390号および3846400号に発表されてい
る。この方法でブレオマイシン又はブレオマイシ
ン抗生物質を生成しうる微生物株をアミン先駆物
質の存在のもとで発酵媒質中で培養して添加アミ
ンに対応する側鎖構造をもつ新フレオマイシン又
はブレオマイシン誘導体が生成される。 英国特許出願2001962Aは効力ある制癌活性と
低肺毒性を併せもつため特に好ましい準生合成ブ
レオマイシン誘導体として３−〔（ｓ）−1′−フエ
ニルエチルアミノ〕−プロピルアミノブレオマイ
シン（ペプレオマイシン）の製法を発表してい
る。 本発明はタリソマイシンＡとＢの新規の準生合
成誘導体類およびそれらの製法を提供するもので
ある。本発明のタリソマイシンＡとＢ誘導体類は
式： （式中R′は またはR3(B)であり、 ここでR2は −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】 を示し、R3は −NH（CH2）3−NH2 −NH（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）2−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2 −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を示 す） で示される。即ち両者を分けて表現すると、本発
明は式ａ： 【表】 又は【式】 をもつタリソマイシンＡ誘導体、及び式ｂ： −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2 −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を 表わす） をもつタリソマイシンＢ誘導体類並びにこれらの
誘導体の製薬上許容される酸付加塩類を提供する
ものである。上記の化合物類は銅キレイト形又は
銅のない形で存在する。 本発明の特に好ましい実施態様は式： をもつタリソマイシンＢ誘導体である。実験動物
を使つて行なつた最初の研究はタリソマイシン
S10b（銅のない形および銅−キレイトされた形双
方およびそれらの製薬上許容される塩類を含む）
が広範な悪性腫瘍に対して優秀な抗腫瘍活性をも
ち同時に天然にあるタリソマイシンＡとＢよりも
いやな副作用（例えば腎毒性）が少ないことを示
す。 米国特許第4051237号はBu−2231AおよびＢと
いわれる新規の２グリコペプチド抗生物質の製法
および単離法を発表している。その後Bu−
2231AおよびＢ（今やタリソマイシンＡおよびＢ
とよばれている）が次の構造をもつことがわかつ
た： 【表】 【表】 上記タリソマイシン類はストレプトアロテイク
スヒンダスタヌスのタリソマイシン生成菌の発酵
および普通のクロマトグラフ法による単離の主成
分である。 米国特許4051237号に発表されている発酵法に
よりある先駆アミン化合物類の存在において価値
ある殺菌性および制癌剤をもつタリソマイシンＡ
及びＢの新誘導体を生成できることが今や本発明
によつて発見されたのである。 米国特許第3984390号および3846400号に記載の
先駆アミン添加発酵一般法は本発明の方法に使わ
れる。本発明法において先駆アミン化合物を米国
特許第4051237号のタリソマイシン発酵媒質に加
え発酵中にタリソマイシンＡ及び（又は）Ｂの末
端アミン部分に入れて加えた先駆アミンに対応す
る末端アミン側鎖をもつ新準生合成誘導体を生成
する。得られた誘導体の単離および精製は米国特
許第4051237号に記載のとおりの普通のクロマト
グラフ法によつて行なうことができる。この方法
の更に詳細は下におよび実施例中に記述する。 本発明の実施において、ストレプトアロテイク
ス ヒンダスタヌス（米国特許第4051237号に発
表されたとおり）、特にストレプトアロテイクス
ヒンダスタヌス株E465−94、ATCC31158又は
その突然変異体の様なタリソマイシン生産菌は水
性栄養媒質中で培養される。栄養媒質は同化性炭
素源（例えばグルコース、リボース、ガラクトー
ス、フルクトース、マンノース、シユクロース、
ラクトース、可溶性澱粉又はグリセロール）およ
び同化性窒素源（例えば魚粉、大豆粉、棉実粉、
コーン浸漬液、ペプトン類、肉抽出液、ピーナツ
ト粉、酵母抽出液又はアンモニウム塩類）を含
む。必要ならば塩化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、りん酸塩類
の様な無機塩類を加える。望めば媒質に銅、マン
ガン、鉄、亜鉛等の様な微量の元素を加えてもよ
く又は他の媒質成分の不純物として供給される。 上記の普通栄養成分の他に下記する様な先駆ア
ミン化合物を遊離塩基形で又はその酸付加塩とし
て媒質に加える。一般に先駆アミン化合物は中性
化水溶液の形で使われる。本発明に使うに適当す
る先駆アミン化合物類を対応するタリソマイシン
生成物の記号と共に次にあげる： 【表】 【表】 遊離塩基化合物として又はHBr又はHClの様な
砿酸との酸付加塩として使用されるアミン類は発
酵の初めに約0.05乃至0.4％（Ｗ／Ｖ）、好ましく
は約0.1乃至0.2％の濃度で媒質に加えるとよい
が、発酵の早期にアミン溶液を少量づつ加えても
よい結果が得られる。 発酵は米国特許第4051237号の方法によつて行
なう。したがつて培養温度はタリソマイシン生産
菌が成長するどんな温度、例えば20〜54℃でもよ
いが、25゜〜35℃、で発酵を行なうのがよく、27
乃至32℃が最もよい。中性又は中性に近い初期
PH、例えば６〜７のPHが媒質によく使われ、抗生
物質の生産は一般に約２〜10日間行なわれる。普
通３〜７日で最適生産が行なわれる。比較的少量
生産には振とうフラスコと表面培養が使用できる
が、大規模生産には無菌タンク中での浸漬好気性
培養が好ましい。タンク発酵を行なうには、生産
する有機体からの胞子で肉汁培養物を接種して栄
養肉汁中に栄養接種物を生成することが好まし
い。若い活性ある増殖接種物が得られたならば接
種物を無菌のまま発酵タンク媒質に移す。タンク
又はびん中の暴気は発酵媒質中に又はその表面に
空気を吸込んで行なう。タンク中の撹拌は機械羽
によつて行なうことができ、必要ならばラード油
の様な発泡防止剤を添加できる。 培養媒質中の望むタリソマイシン誘導体の生産
は発酵工程中試験有機体としてマイコバクテリウ
ム スメグマチス株M6−３を用いて紙板−寒天
拡散法によつてしらべられる。 分離および精製 最適肉汁効力が得られた（例えば上記試験法で
検べて）後菌糸体および不溶解残渣を発酵肉汁か
ら普通の方法、例えば過又は遠心分離によつて
分離する。活性抗生物質は液中にあり普通の吸
着法を用いてそれから回収できる。Ｊ．
Antibitics 30(10)：779−788を参照されたい。 好ましい実施態様において液は先づ陽イオン
交換樹脂、例えばロームアンドハース社から市販
の樹脂商品名アンバーライトIRC−50（NH4 +型）
上に吸着される。この樹脂を水洗しタリソマイシ
ン分別部分を砺酸水溶液、例えば0.1N HClで溶
離する。活性分別部分を含む溶離液をアンモニア
水で中和し活性炭と撹拌する。活性炭を過捕集
し水洗した後酸性PH（例えばPH２）のブタノール
水溶液（１：１ブタノール：稀HCl Ｖ／Ｖ）で
溶離する。溶出剤の水層を塩基性陰イオン交換樹
脂で中和し真空濃縮する。IRC−50からの濃縮溶
出液（炭吸着工程を省いたならば）又は活性炭を
次に水にとかしジアイオンHP−20（日本、三菱
化学社から市販のスチレン−ジビニルベンゼン共
重合体より成るマクロポーラス非イオン性吸着性
樹脂の商品名）型樹脂上に吸着させ水で溶離して
銅キレイト型粗タリソマイシン混合物を得る。 先駆物質添加発酵中生成された望むタリソマイ
シン誘導体の分離と精製は次のとおり得た粗タリ
ソマイシン複合体を変性デキストラン誘導体陽イ
オン交換剤、例えばフアーマシア フアイン ケ
ミカルス社発売商品名CM−セフアデツクスＣ−
25型変性ポリサツカリド テキストラン上に吸着
させて行なうことができる。タリソマイシン誘導
体（単数又は複数）はぎ酸アンモニウム水溶液濃
度を約１％から７％に変えて段階的に溶離でき
る。同じ誘導体を含む分別部分を併せ活性炭吸着
によつて脱塩（酸性ブタノール水溶液で溶離）し
凍結真空乾燥して銅キレイトとして純タリソマイ
シン誘導体を得る。必要ならば更に普通のクロマ
トグラフ法および（又は）ゲル過法によつて精
製できる。 本発明のタリソマイシン誘導体はタリソマイシ
ンＡおよびＢの様な銅とキレイテイングする性質
をもつので新誘導体およびそれらの酸付加塩は銅
−錯塩型又は銅を含まぬ型で存在する。タリソマ
イシン誘導体の銅を含まない型は対応する銅−錯
塩型から米国特許第4051237号および英国特許出
願第2001962A号に発表された様な方法によつて
製造できる。 本発明のタリソマイシン遊離塩基誘導体は普通
の方法で製薬上許容される酸付加塩類に転化でき
る。この塩類の例には塩類、硫酸、りん酸、酢
酸、ぎ酸、ステアリン酸、マレイン酸、安息香
酸、こはく酸および臭化水素酸の様な有機又は無
機酸類との無毒塩類がある。 殺菌活性 本発明の準合成タリソマイシン誘導体の最小抑
制濃度（MIC）は菌類およびグラム−陽性、グ
ラム−陰性および対酸性細菌に対し２倍寒天稀釈
法によつて決定された。栄養寒天は細菌に対しま
だサブロー寒天培地は菌類に対し使用された。結
果はタリソマイシンＡおよびＢと比較して下表に
示されている。 【表】 【表】 【表】 タリソマイシン誘導体類の相対殺菌効力（タリ
ソマイシンＡ標準＝1000mcｇ／mg）はマイコバ
クテリウムセグマチス株M6−３を試験有機体と
して用い紙板寒天拡散法によつて測定した。結果
は次表のとおりである。 タリソマイシン誘導体類の殺菌効力 タリソマイシン 殺菌効力（μ／mg） Ａ 1000 Ｂ 900 S1a 1075 S1b 1000 S2a 350 S2b 300 S3b 725 S4b 405 S5b 500 S5a 460 S6b 340 S7b 380 S3a 550 S8b 370 S9b 380 S10a 1450 S10b 1100 S11a 570 S11b 450 S12b 390 S13b 1090 S14a 1300 S14b 1090 制癌活性 溶解素原性菌Ｅ．コリW1709（λ）のプロフア
ージ誘導活性をラインらのNature.196＝783−
784（1962）に発表された方法によつて測定した。
試験化合物を入れた寒天板（ｔ）と対照板(c)上の
斑点を数えた。斑点数値のｔ／ｃ比が3.0より大
ならば有意水準と規定し溶解素原性誘導活性
（ILB活性）を試験化合物の最小感応性濃度によ
つて表わした。結果を次表に示している。 タリソマイシン誘導体類のILB活性 タリソマイシン ILB活性(meｇ/ml) Ａ 0.00125 Ｂ 0.01 S1a 0.16 S1b 0.31 S2a 0.31 S2b 0.63 S3b 0.31 S4b − S5b 0.08 S6a 0.02 S6b 0.08 S7b 0.08 S8a 0.005 S8b 0.02 S9b 0.16 S10b 0.16 S10a 0.31 S11a 0.08 S11b 0.63 S12b 0.31 S13b 0.08 S14a 0.01 S14b 0.04 タリソマイシン誘導体類の制癌活性をはつかね
ずみにおける４実験腫瘍系について試験した。リ
ンパ球性白血病P388およびルイス肺癌腫を両性
BDF1はつかねずみに１匹当りそれぞれ３×105と
５×105細胞の接種量で腹腔内移植した。肉腫180
腹水症腫瘍を雄dd−種はつかねずみに１匹当り
25×1016細胞で腹腔内接種した。黒色腫B16を
BDF1はつかねずみに１匹当り５×105細胞で皮下
移植した。腫瘍細胞移植24時間後に試験化合物類
の種々の薬量をねずみにその体重10ｇ当り0.2ml
の容量で腹腔内注射投与した。試験化合物は毎日
１回９日間（qd1→９スケジユール）与えたが、
但しルイス肺癌腫を接種したねずみは11日間
（qd1→11）与えた。腫瘍細胞移植後45日間観察
して処置動物および非処置動物（対照）の生死を
記録し試験群（Ｔ）と対照群(C)の各々について生
存時間中央値を計算した。125％と同じ又はそれ
より大きなＴ／Ｃ値は白血病P388およびルイス
肺癌腫に対しかなりの制癌効果があつたことを示
している。125％のＴ／Ｃを与える実際の薬量を
線形回帰分析により推定し有効薬量125又は
ED125と定義した。有効薬量150（ED150）を肉腫
180に対する制癌効果の評価に使用した。B16黒
色腫試験において、腫瘍接種16日後腫瘍大きさを
測定し腫瘍成長の50％抑制を与える薬量（ID50）
を回帰直線から計算した。誘導体類の制癌活性を
次表に示している。 【表】 【表】 試験化合物類の種々の薬量をddはつかねずみ
群に腹腔投与した。注射は１回又は９日間毎日１
回行なつた。試験化合物最終投与後30日間動物の
生死を記録し１回又は多数回中央致死薬量
（LD50）を計算した。結果は次のとおりであつ
た。 【表】 【表】 毒性と制癌活性の比から各誘導体の制癌治療指
数を計算した。下表に示すとおり、多くの新準生
合成タリソマイシン誘導体類は試験したいくつか
の腫瘍系において自然にあるタリソマイシンＡお
よびＢよりよい治療指数を示した。 【表】 【表】 はつかねずみにおけるタリソマイシンS10bの腎
毒性を終点としてBUN測定を用いたまた肺毒性
について肺ヒドロオキシプロリンモデルを評価し
た。（Concer Res−35：787（1978）参照）腎臓に
対するタリソマイシンS10bの毒性は等毒薬量にお
けるブレオマイシンよりも大きくはなかつた。タ
リソマイシンS10bは肺ヒドロオキシプロリンの増
加を起し肺毒性を示唆した。しかし薬量応答傾斜
はブレオマイシンによつて認められたよりも平ら
であつて、高薬量におけるヒドロオキシプロリン
含量は等薬量におけるブレオマイシンによつて処
置した動物のそれに比べて減少した。 上記のデータによつてわかる様に、本発明のタ
リソマイシン誘導体類は動物および植物の病源体
である細菌および菌類両方の成長抑制に有用な殺
菌剤である。これらはまた哺乳動物腫瘍成長抑制
にも有用である。化合物類は市販のブレオマイシ
ンと同様に投与でき、一定条件における最適薬量
は普通の薬量決定試験および上記のデータからこ
の分野の知識ある者には決定できるであろう。 本発明はその範囲内に本発明のタリソマイシン
誘導体又はその製薬上許容される酸付加塩の有効
な殺菌量又は制癌量と不活性な製薬上許容される
担体又は稀釈剤より成る調剤組成物も包含する。 本発明の他の形態によれば細菌伝染病又は悪性
腫瘍にかかつた動物（好ましくは哺乳動物）宿主
に本発明のタリソマイシン誘導体又はその製薬上
許容される酸付加塩の殺菌又は制癌に有効な薬量
を投与することより成る上記宿主の治療法が提供
されるのである。 次の実施例は本発明の例証のみを目的とするも
のであつて本発明の範囲を限定するものではな
い。 実施例 １ S2aおよびS2b ストレプトアロテイクス ヒンダスタヌス
ATCC31158で接種された麦芽抽出液寒天斜面を
28℃で１週間培養した。500mlエルレンマイヤー
フラスコ中に次の組成： グルコース 1.5％ 酵母抽出液 0.2 ポリペプトン 0.5 K2HPO4 0.05 MgSO4・7H2O 0.05 CaCO3 0.5 より成る発芽媒質100mlを接種するに斜面を使つ
た。オートクレーブ中で殺菌する前PHを7.2とし
た。種培養フラスコは230rpmの回転シエーカー
上で33℃で48時間培養した。かくて得た培養物を
500mlエルレンマイヤーフラスコ中の発酵媒質100
mlに10％（Ｖ／Ｖ）の接種量で移した。発酵媒質
は次の成分を含むものであつた： 蔗 糖 2.5％ グルコース 0.5 フアーマメデイア（棉実粉） 3.0 デイスチラーズソリユブル 3.0 （NH4）2SO4 0.3 ZnSO4・7H2O 0.003 CuSO4・5H2O 0.01 CaCO3 0.4 発酵媒質に３−アミノプロピルジメチルスルフ
オニウム塩化物の中和水溶液を加えた後塩酸塩と
して0.1％（Ｗ／Ｖ）濃度で殺菌した。殺菌前媒
質をPH7.0にした。接種した発酵フラスコを
250rpmの回転シエーカー上で28℃で５日間培養
した。発酵進行状態は試験有機体としてM.スメ
グマチス株M6−３を用いて紙板寒天拡散法によ
つて監視した。 タリソマイシンS2aおよびS2bを含む発酵肉汁を
過助剤と撹拌し液20をアンバーライトIRC
−50（60％NH4 +型、3.5）と撹拌した。樹脂を
水洗した後活性物を0.2N HCl（４×３）で溶
離した。活性溶離液をPH6.0とし活性炭400ｇと撹
拌した。活性炭上に吸着された生活性成分をPH
2.0に保ちながらｎ−ブタノールと水の混合液と
３回撹拌して溶離した。併せた溶離水液を中和し
真空濃縮して約100mlとしこれをジアイオンHP
−20（1.2）のカラム上でクロマトグラフ法にか
けた。カラムを水で展開し青色タリソマイシン部
分を捕集した。適当分別部分を蒸発して粗タリソ
マイシン混合物4.85ｇを得た。これをCM−セフ
アデツクスＣ−25（330ml）のカラム上でクロマト
グラフ法を行ないぎ酸アンモニウムの漸増濃度液
で展開した。タリソマイシンS2b・S2aおよびＢを
２％HCOONH4で順次溶離しまたタリソマイシ
ンＡを４％HCOONH4で溶離した。活性炭吸着
法により各抗生物質部分を処理した後酸性ｎ−ブ
タノール水溶液で溶離した。溶出水液を凍結真空
乾燥してタリソマイシンS2a156mgおよびS2b570mg
をタリソマイシンA210mgおよびB540mgと共に得
た、いづれも銅−キレイト型であつた。 実施例 ２ S6aおよびS6b 実施例１の発酵法を反復した。但し先駆アミン
としてＮ−（β−ヒドロオキシエチル）−１，３−
ジアミノプロパン（HCl塩）を用いた。得た肉汁
11を過助剤を使い過した。液中の活性抗
生物質をアンバーライトIRC−50樹脂（60％
NH4 +型、2.4）上に吸着し0.1NHClで樹脂から
溶離した。溶出液のPHを6.5とした後ジアイオン
HP−20（２）のカラムにとおした。カラムを
水で溶離しタリソマイシンを含む部分を真空濃縮
し凍結真空乾燥して青色固体824mgを得た。CM
−セフアデツクスＣ−25クロマトグラフ法、分離
（200ml）によりぎ酸アンモニウム水溶液で溶離し
てタリソマイシンを分離した。タリソマイシン
S6bを２％HCOONH4で、S6aとＢを３％
HCOONH4でまた最後にＡを５％HCOONH4で
溶離した。各分別部分を活性炭で処理して脱塩し
た。銅−キレイト化されたタリソマイシン収量は
A61mg、B31mg、S6a201mgおよびS6b288mgであつ
た。 実施例 ３ 58aおよび58b 実施例１の発酵法を反復した、但し先駆アミン
として0.2％（Ｗ／Ｖ）のＮ，Ｎ−ジ（β−ヒド
ロオキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン
（HCl塩）を使用した。得た肉汁10を過し
液中のタリソマイシン成分をアンバーライトIRC
−50（60％NH4 +型、2.2）で吸着させ稀HCl液
で溶離した。活性溶出液を中和しジアイオンHP
−20（２）のカラムに入れ水で展開した。生活
性部分を真空濃縮し粗タリソマイシン1.16ｇを得
た。固体をCM−セフアデツクスＣ−25（300ml）
のカラム上でクロマトグラフ法にかけた後２％
HCOONH4液で先づカラムからタリソマイシン
S8bを、３％HCOONH4液でS8aとＢを、ついで５
％HCOONH4液でＡを溶離した。適当な部分を
活性炭で脱塩して得た銅−キレイト化したタリソ
マイシンはA184mg、B171mg、S8a63mgおよびS8b
248mgであつた。 実施例 ４ S10aおよびS10b 実施例１の発酵法を反復した、但し先駆アミン
化合物として１，４−ジアミノブタン２塩酸塩を
使用した。発酵液35（PH7.5）を遠心分離して
菌糸ケーキを除いた。得た透明液をアンバーライ
トIRC−50樹脂（60％NH4 +型、６）と30分間
撹拌した。樹脂を水（30×２）で洗いPHを2.0
以下に保ちながら酸性水（10×３）で溶離し
た。液出液を併せPH7.8とし活性炭800ｇと撹拌し
た。１：1n−ブタノール：酸性水（各５、PH
2.0）混合液で３回反復溶離した。水層を併せア
ンバーライトIR−45（OH型、米国ロームアンド
ハース社市販の塩基性陰イオン交換樹脂）で中和
し300mlに真空濃縮した。濃縮液をジアイオン
HP−20（３）のカラム上に入れ水で展開した。
生試験により溶離液を検査し生活性部分を濃縮し
て青色固体タリソマイシン混合物６ｇを得た。予
め１％HCOONH4液で洗つたCM−セフアデツク
スＣ−25（300ml）のカラム上でクロマトグラフに
かけた。カラムをぎ酸アンモニウムの漸増濃度溶
液（１〜３％）で展開した。３％COONH4で溶
離した初めの生活性部分を併せ（250ml）活性炭
30ｇと撹拌した。炭を分離し水洗しｎ−ブタノー
ルと酸性の１：１混合液（各120ml）で溶離した。
溶出水液をアンバーライトIR−45（OH型）樹脂
で中和した後蒸発して準純タリソマイシンS10b
1.60ｇを得た。試料を再びアンバーライトXT−
２（米国ロームアンドハース社市販微粒級非イオ
ン性マクロポーラススチレン−ジビニルベンゼン
共重合体吸着樹脂）（240ml）のカラム上でクロマ
トグラフ法にかけ水で展開した。生活性溶出液を
併せ濃縮し凍結真空乾燥して純銅−キレイト化さ
れたタリソマイシンS10b1.25ｇを得た。タリソマ
イシンS10aとＢは３％HCOONH4液で次々にCM
−セフアデツクスカラムから溶離されて銅−キレ
イト化されたタリソマイシンS10a360ｇとタリイ
マイシンB370mgとなつた。タリソマイシンＡ微
量が５％HCOONH4溶離液から得られた。 実施例 ５ 実施例１〜４に記載された処と本質的に同じ方
法によりアミン添加発酵によつて次の準生合成タ
リソマイシン誘導体類を製造した： 【表】 実施例 ６ 実施例１〜５において製造された銅−キレイト
化されたタリソマイシン誘導体に対応する銅を含
まぬ誘導体類は米国特許第3646197号の実施例１
に記載の方法によつてメタノール中でH2Sと処理
して得られる。 実施例１〜５において製造したタリソマイシン
誘導体類の物理化学的性質を下表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明は工業的に応用可能である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中R1は【式】 （ここでR2は −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を 表わす） −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）2−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2 −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を 表わす） で示されることを特徴とするタリソマイシンＡ又
    はＢ誘導体又はその製薬上許容される酸付加塩。 ２ R1が【式】 但しR2は −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を 表わす、 のタリソマイシンＡ誘導体である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物又はその製薬上許容される酸
    付加塩。 ３ Ｒが−NH−（CH2）3NH2であるタリソマイ
    シンS1aと名づける特許請求の範囲第２項に記載
    の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ４ Ｒが−NH−（CH2）3−S（CH3）2であるタ
    リノマイシンS2aと名づける特許請求の範囲第２
    項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付
    加塩。 ５ Ｒが−NH−（CH2）3−NH−CH2CH2OHで
    あるタリソマイシンS6aと名づける特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物又はその製薬上許容され
    る酸付加塩。 ６ Ｒが−NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2であ
    るタリソマイシンS8aと名づける特許請求の範囲
    第２項に記載の化合物又はその製薬上許容される
    酸付加塩。 ７ Ｒが−NH−（CH2）4−NH2であるタリソマ
    イシンS10aと名づける特許請求の範囲第２項に記
    載の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ８ Ｒが−NH−（CH2）3−NH−CH3であるタリ
    ソマイシンS11aと名づける特許請求の範囲第２項
    に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付加
    塩。 ９ Ｒが【式】 であるタリソマイシンS14aと名づける特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物又はその製薬上許容さ
    れる酸付加塩。 １０ R1が −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）2−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2 −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】 のタリソマイシンＢ誘導体である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物又はその製薬上許容される
    酸付加塩。 １１ Ｒが−NH−（CH2）3−NH2であるタリソ
    マイシンS1bと名づける特許請求の範囲第１０項
    に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付加
    塩。 １２ Ｒが−NH−（CH2）3−S（CH3）2である
    タリソマイシンS2bと名づける特許請求の範囲第
    １０項に記載の化合物又はその製薬上許容される
    酸付加塩。 １３ Ｒが−NH−（CH2）2−NH2であるタリソ
    マイシンS3bと名づける特許請求の範囲第１０項
    に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付加
    塩。 １４ Ｒが【式】であ るタリソマイシンS4bと名づける特許請求の範囲
    第１０項に記載の化合物又はその製薬上許容され
    る酸付加塩。 １５ Ｒが
    【式】である タリソマイシンS5bと名づける特許請求の範囲第
    １０項に記載の化合物又はその製薬上許容される
    酸付加塩。 １６ Ｒが−NH−（CH2）3−NH−CH2−
    CH2OHであるタリソマイシンS6bと名づける特許
    請求の範囲第１０項に記載の化合物又はその製薬
    上許容される酸付加塩。 １７ Ｒが−NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2であるタ
    リソマイシンS7bと名づける特許請求の範囲第１
    ０項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸
    付加塩。 １８ Ｒが−NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2で
    あるタリソマイシンS8bと名づける特許請求の範
    囲第１０項に記載の化合物又はその製薬上許容さ
    れる酸付加塩。 １９ Ｒが−NH−（CH2）2−NH−CH2−
    CH2OHであるタリソマイシンS9bと名づける特許
    請求の範囲第１０項に記載の化合物又はその製薬
    上許容される酸付加塩。 ２０ Ｒが−NH−（CH2）4−NH2であるタリソ
    マイシンS10bと名づける特許請求の範囲第１０項
    に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付加
    塩。 ２１ Ｒが−NH（CH2）3−NH−CH3であるタリ
    ソマイシンS11bと名づける特許請求の範囲第１０
    項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付
    加塩。 ２２ Ｒが であるタリソマイシンS12bと名づける特許請求の
    範囲第１０項に記載の化合物又はその製薬上許容
    される酸付加塩。 ２３ Ｒが であるタリソマイシンS13bと名づける特許請求の
    範囲第１０項に記載の化合物又はその製薬上許容
    される酸付加塩。 ２４ Ｒが
    【式】であるタ リソマイシンS14bと名づける特許請求の範囲第１
    ０項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸
    付加塩。 ２５ 水性栄養媒質中で式： NH2−（CH2）2−NH2、 NH2−（CH2）3−NH2、 NH2−（CH2）4−NH2、 NH2−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH、 NH2−（CH2）3−NH−CH3、 NH2−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH、 NH2−（CH2）3−Ｎ（CH3）2、 NH2−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2、 又は【式】 をもつアミン−先駆化合物又はその無機酸付加塩
    の存在においてタリソマイシン生産菌を培養し上
    記培養媒質中で上記有機体により望むタリソマイ
    シン誘導体の実質的量を生成しかつ培養媒質から
    実質的に共生成物質の含まれない望むタリソマイ
    シン誘導体を回収することを特徴とする式： 式R1は【式】 （ここでR2は −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】を 表わす。） −NH−（CH2）3−NH2 −NH−（CH2）3−S（CH3）2 −NH−（CH2）2−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）3−Ｎ（CH3）2 −NH−（CH2）3−Ｎ（CH2CH2OH）2 −NH−（CH2）2−NH−CH2−CH2OH −NH−（CH2）4−NH2 −NH−（CH2）3−NH−CH3 又は【式】 を表わす）で示されるタリソマイシン誘導体の製
    法。 ２６ タリソマイシン生産菌がストレプトアロテ
    イクスヒンダスタヌス又はその突然変異体である
    特許請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７ アミン−先駆化合物が１，４−ジアミノブ
    タン又はその無機酸付加塩でありかつ回収したタ
    リソマイシン誘導体が式： をもつタリソマイシンS10bである特許請求の範囲
    第２５項又は２６項に記載の方法。
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