JPS63284155A

JPS63284155A - リポキシゲナーゼ抑制化合物

Info

Publication number: JPS63284155A
Application number: JP63101192A
Authority: JP
Inventors: ジェイムス・ビー・サマーズ，ジュニア; ディー・ダヴリュ・ブルックス; アンドリュー・オー・ステュワート
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1988-11-21
Also published as: DE3888574D1; EP0292699A3; ES2053609T3; CA1336099C; DE3888574T2; EP0292699A2; EP0292699B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、酵素リポキシゲナーゼを抑制する有機化合物
に関する。本発明はまた、リポキシゲナーゼ抑制の治療
を必要とするヒトおよび動物においてリポキシゲナーゼ
を抑制する方法ならびに組成物に関する。

従来の技術リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素添加反応を触
媒する一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼは
、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラ
エン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは５−ヒド
ロエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）およびその重
要な媒体であるロイコトリエン（ＬＴｓ）を産生する代
謝経路における第一の工程である。

これらのアラキドン酸のりポキシゲナーゼ代謝産物には
種々の生物学的作用が関連しており、種々の疾患状態に
おける媒体と考えられている。たとえばＬＴｓＣ，およ
びり、はインビトロでヒトの気管の強い収縮剤であり、
これらの物質を喘息のない有志者にエーロゾル投与する
と気管支収縮を引き起こす。ＬＴＢ４および５−ＨＥＴ
Ｅは、多形核白血球のような炎症細胞の強い走化性因子
（Ｃｈｅｍｏ１６ｃｔｉｃ　　ｆａｃｔｏｒｓ）である
。それらはまた慢性関節リウマチ患者の滑液流体中に存
在する。ロイコトリエンはまたアレルギー性鼻炎の乾せ
ん、成人呼吸障害症候群、クローン病、内毒素シ羅ツク
、およびとりわけ心筋障害により引き起こされた虚血に
おける重要な媒体であると考えられてきた。

ＬＴｓの生物学的作用についてはルイスおよびオーステ
ンらの文献（Ｌｅｗｉｓ　　ａｎｄ　　Ａｕ５ｔｅｎ、
　　Ｊ。

Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、　、　７３．８
８９．１９８４）およびジエイ・シロイスの文献（Ｊ　
、　５ｉｒｏｉｓ、　Ａｄｖ、　Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓ
、　　２１．７８．１９８５）に記載されている。

それゆえ、リポキシゲナーゼは喘息、アレルギー、関節
炎、乾せんおよび炎症の媒体の生合成において重要な役
割を担っているものと信じられている。これらの酵素を
阻害すると、上記疾患状態に関与すると信じられている
生化学経路を遮断することになる。

発明の構成および効果本発明は、下記式で表される化合物、および該化合物の
有効量を５−リポキシゲナーゼ活性の抑制の治療を必要
とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該動物に
おける５−リポキシゲナーゼ活性の抑制方法に関する。

（式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ独立して水素原子、
Ｃｌ−０４のアルキル基または水酸基、ただしＲ，およ
びＲ２は同時に水酸基ではない；Ｘは式：　　（Ｃ（Ｒ
ａ）２）ｍで示される基、（式中、Ｒ４はそれぞれ独立
して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ｍは１〜
３の整数を表す）Ｒ１は式：または式：または式：（式中、Ｙｌは、（１）水素原子、（２）ｃ、−ｃ、の
アルキル基、（３）ｃｚ〜Ｃ６のアルケニル基、（４）
Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、（５）Ｃ３〜Ｃ，のシクロ
アルキル基、（６）アリール基、（７）アリールオキシ
基、（８）アロイル基、（９）Ｃ１〜Ｃ６のアリールア
ルキル基、（１０）Ｃ１〜Ｃ，のアリールアルケニル基
、（１１）Ｃ。

〜Ｃ６のアリールアルコキシ基、（１２）Ｃ＋”Ｃｉの
アリールチオアルコキシ基、　（１３）アリール基の置
換誘導体、（１４）アリールオキシ基の置換誘導体、（
１５）アロイル基の置換誘導体、（１６）（＋”Ｃｓア
リールアルキル基の置換誘導体、（１７）Ｃｘ〜Ｃ，ア
リールアルケニル基の置換誘導体、（１８）Ｃ１〜Ｃ，
Ｃｓアリールアルキル基換誘導体、または（１９）ｃ１
〜Ｃ６アリールチオアルコキシ基の置換誘導体、（１３
）〜（１９）の置換誘導体の置換基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、アルコ
キシ基、またはハロゲン置換アルキル基である；Ｙ、は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ハ
ロゲン置換アルキル基またはＹ、を表す）Ｍは水素原子
、薬学的に許容し得るカチオン、アロイル基またはＣ８
〜Ｃ６のアルコイル基を表わす）なお上記式中、ＸはＲ
６と共に−ＣＨ，−１−ＣＨＣＨ３−１−ＣＨＣ！　Ｈ
５−１−Ｃ（ＣＨｓ）ｘ−１−ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｓ−
１ＣＨｘ　ＣＨｉ　ＣＨｚ−などの基を形成してもよい
。

本発明の方法により治療が適用されるヒトまたは下級動
物における疾患状態としては、喘息、慢性関節リウマチ
、通風、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸障害症候
群、クローン病、内毒素シ厘ツク、および／または心筋
障害により引き起こされた虚血が含まれるが、これらに
限られるものではない。

それ自身本発明に含まれる化合物および／または本発明
の方法に従って用い得る化合物の例を挙げれば以下のよ
うになる。

・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ
フェニル）エチル）尿素・Ｎ−１：ＦロキシーＮ−（１−（４−フェニルメトキ
シフェニル）エチル）−Ｎ’−メチル尿素・Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシフエ二、ル）
エチル）−Ｎ’Ｎ’−ジメチル尿素・Ｎ、Ｎ″−ジヒド
ロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ７ヱニル）
エチル）ＪＨＣ・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニ
ルメチル）エチル尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−７エニルメトキシフエニ
ルメチル）エチル尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシ
ー３，５−ジメトキシフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニル）エトキシ
フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルフエニル
）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル
）尿素・Ｎ、Ｎ−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）
エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル
）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブトキシフェニル
）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−シクロへキシルフ
ェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェノキシフェニ
ル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフェニル
）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−（４−ブト
キシフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−（３−（４−ブトキシフェニ
ル）プロピル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−ブト
キシフェニル）プロピル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４−ブト
キシフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロピル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー２−す
７チル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−７エニルメトキシ
ー２−ナフチル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニルメトキシ）フェニル）エチル）Ｒ素・Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシフェニルメトキ
シ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（
１−（４−（４−１−リフルオロメチルフェニルメトキ
シ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−４−ブトキシフ
ェニルメチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ
−３，５−ジクロロフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４＝フエニルメトキシ
フエニルメチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（
４−フェニルチオメトキシフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４，６−ド
リメチルフエニル）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−（１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル
）原素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエ
チニル）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニルエ
チル）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシ
フエニル）エチル）尿素ナトリウム塩・Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル
）尿素カリウム塩・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−
７エニルメトキシフエニル）エチル）尿素アンモニウム
塩・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキ
シフェニル）エチル）尿素トリエチルアンモニウム塩・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ
フェニル）エチル）尿素テトラエチルアンモニウム塩・Ｎ−ブチリルオキシ−（１−（４−フェニルメトキシ
フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ベンゾイルオキシ−（１−（４−７エニルメトキ
シフエニル）エチル）尿素本明細書において「アルキル基」なる語は直鎖または分
枝鎖ラジカルを意味し、たとえばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など
を含むが、これらに限られるものではない。

本明細書において「アルケニル基」なる語は直鎖または
分枝鎖不飽和ラジカルを意味し、たとえばエチニルＬ　
　１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−
１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基な
どを含むが、これらに限られるものではない。

本明細書において「シクロアルキル基」なる語は、好ま
しくは３〜８炭素原子の環式ラジカルを意味し、たとえ
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限られる
ものではない。

本明細書において「アルコキシ基」なる語は直鎖または
分枝鎖の酸素エーテルラジカルを意味し、たとえばメト
キシ基、エトキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、５ｅＣ−ブトキシ基、インブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基などを含むが、これらに限られるものではな
い。

本明細書において「アルコイル基」なる語は直鎖または
分枝鎖カルボニルラジカルを意味し、たとえばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、インブ
チリル基、ピバロイル基などを含むが、これらに限られ
るものではない。

本明細書において「アリール基」なる語は置換または非
置換芳香族ラジカルを意味し、たとえばフェニル基、■
−ナフチル基、２−す７チル基などを含むが、これらに
限られるものではない。

本明細書において「アロイル基」なる語は置換または非
置換芳香族エーテルラジカルを意味し、たとえばベンゾ
イル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などを含
むが、これらに限られるものではない。

本明細書において「アリールオキシ基」なる語は置換ま
たは非置換芳香族エーテルを意味し、たとえばフェノキ
シ基、１−す７トキシ基、２−す７トキシ基などを含む
が、これらに限られるものではない。

本明細書において「アリールアルコキシ基」なる語は、
直鎖アルキルエーテルに結合した置換または非置換アリ
ール残基を意味し、たとえばフェニルメトキシ基（たと
えばベンジルオキシ基）、■−７エニルエトキシ基、２
−７エニルエトキシ基、ｌ−ナフチルメトキシ基、２−
ナフチルメトキシ基、２−１３−または４−ピリジルメ
トキシ基、２−１３−１４−１５−１６−１７−または
８−キノリルメトキシ基などを含むが、これらに限られ
るものではない。

本明細書において「アリールアルキル基」なる語は置換
または非置換アリールアルキルラジカルを意味し、たと
えばフェニルメチル基（たとえばベンジル基）、ｌ−フ
ェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ｌ−ナフチル
エチル基などを含むが、これらに限られるものではない
。

本明細書において「アリールアルケニル基」なる語は置
換または非置換アリールアルケニルラジカルを意味し、
たとえばフェニルエチニル基、３−フェニルプロプ−１
−エニル基、３−フェニルプロプ−２−エニルＬ　　ｌ
−ナフチルエチニル基などを含むが、これらに限られる
ものではない。

本明細書において「ハロゲン」または「ハロゲン原子」
なる語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの元素に由
来するラジカルを意味する。

本明細書において「ハロゲン置換アルキル基」なる語は
、ｌまたは２以上のハロゲン原子で置換された上記アル
キル基を意味し、たとえばクロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、２．２．２−トリクロロエチル基などを含
むが、これらに限られるものではない。

本明細書において「薬学的に許容し得るカチオン」なる
語は非毒性のカチオンを意味し、たとえばナトリウム、
リチウム、カリウム、マグネシウムなどのアルカリ金属
、アルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニ
ウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの非毒性の
アンモニウム、第４級アンモニウム、アミンカチオンな
どを含むが、これらに限られるものではない。

〔治療方法Ｊ本発明は、５−および／または１２−リポキシゲナーゼ
活性抑制の治療を必要とするヒトまたは下等動物におい
てそのような治療を行う方法を提供する。本発明の方法
は、リポキシゲナーゼ活性を抑制するのに有効な量の本
発明の化合物をヒトまたは下等動物に投与することから
なる。本発明の化合物の投与は、所望により従来の非毒
性の薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒ
クルを含有する投与単位で経口、非経口または局所投与
で行うことができる。

本明細書において「非経口」なる語は、皮下、静脈内、
動脈内の注射まＩ；は注入を意味するが、これらに限ら
れるものではない。また「局所」なる語は、直腸投与、
吸入スプレー投与、および皮膚および口や鼻の粘膜など
のより一般的な投与経路によるものを意味するが、これ
らに限られるものではない。

単独または分割投与での本発明化合物の１日当Ｉ；りの
全投与量は、たとえば約０．０００１〜約１００ｍｇ／
Ｋｇ体重７日、より一般的には０．０１〜１０ｍｇ／Ｋ
ｇ体重／日である。投与単位は、それが１日当たりの投
与量を満たすべく用いられるように、その約数の任意の
量を含んでいてよい。

しかしながら、特定の患者に対する投与レベルは、患者
の体重、一般的な健康状態、性差、食餌、投与する時間
と経路、吸収と排せつの速度、他の薬との組合わせ、お
よび治療している特定の病気の程度などの種々の因子に
依存することは理解されるであろう。

［医薬組成物の調製］本発明はまた、５−および／または１２−リポキシゲナ
ーゼ活性抑制の治療を必要としているμトまたは下等動
物において該活性を抑制するための投与単位での医薬組
成物をも提供するものであり、これは本発明の化合物と
１種または２種以上の非毒性の薬学的に許容し得る担体
、アジュバントまたはビヒクルからなる。単位投与形を
形成する担体、アジュバントまたはビヒクルと配合され
る活性成分の量は、上記で挙げた種々の因子により変化
する。

本発明の医薬組成物における担体、アジュバントまたは
ビヒクルとしては、製剤の分野で利用できる種々の物質
を用いることができる。油性溶液剤、懸濁剤や乳剤のよ
うな注射用製剤は、必要に応じて適当な分散剤、湿潤剤
または懸濁化剤を用い公知技術により調製することがで
きる。滅菌注射用製剤では、たとえば滅菌非発熱性水や
１．３−ブタンジオールのような非毒性の非経口的に許
容し得る希釈液または溶媒を用いること傘できる。

他に用いることのできる許容し得るビヒクルおよび溶媒
としては、５％デキストロース注射液、リンゲル注射液
および等張食塩注射液（ＵＳＰ／ＮＦ記載）が挙げられ
る。さらに滅菌脂肪油も通常、溶媒または懸濁用媒体と
して用いられる。この目的のために、合成モノグリセリ
ド、ジグリセリド、トリグリセリドを含むあらゆる穏や
かな脂肪油を用いることができる。オレイン酸のような
脂肪酸もまた注射用製剤の調製に用いることができる。

本発明の化合物を直腸内投与するための座剤は、本発明
の化合物をカカオバターやポリエチレングリコールのよ
うな適当な非刺激性の添加物と混合することによって調
製することができる。これらの添加物は通常の温度では
固体であるが体温では液体となるため、直腸内では溶解
して薬剤を放出することができる。

経口投与のための固体剤層には、カプセル剤、錠剤、乳
剤、口中剤（トローチ）、散剤および顆粒剤が含まれる
。そのような固形の製剤では、活性化合物をショ糖、乳
糖およびデンプンのような不活性希釈剤の少なくとも１
種と混合する。そ、のような剤層はまた、通常通り、た
とえばステアリン酸塩滑沢剤のような製薬アジュバント
物質を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および乳剤
の場合には緩衝剤を含んでいてもよい。固形の経口剤は
また、活性成分の放出を調節する目的で腸溶性または他
のコーティングを用いて調製することもできる。

経口投与のための液体の剤層には、当該技術分野で通常
用いられる水およびアルコールのような不活性希釈剤を
含有する薬学的に許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロ
ップおよびエリキシル剤が含まれる。そのよう製剤はま
た、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および
芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。

〔化合物の合ｇ］本発明の化合物は、下記反応式Ｉに従って製造すること
ができる。なお下記反応式■では本発明の一般式（Ｉ）
の化合物のうちＲ３、Ｒ２、Ｙ、およびＹ、が水素原子
、ＸがＣＨＣＨ！、Ｒ３がフェニル基であるものを示し
ているが、以下の実施例によっても示されるように他の
化合物も同様の方法によって製造し得ることは言うまで
もない。

反応式１まずアセトフェノン（１）をエタノール／ピリジン中の
ヒドロキシルアミンで処理しオキシム（２）を得る。つ
いでこれをボランピリジン錯体でヒドロキシルアミン（
３）に還元し、ついで塩化水素ガスで処理して塩酸塩に
変える。これをホスゲンで処理すると塩化カルバモイル
（４）が得られ、これを単離することなく反応させて尿
素（５）を得る。

同じ変換を行うために他の試薬を用いてもよい。

たとえば化合物（２）の化合物（３）への変換は、ボラ
ンジメチルアミン錯体または他のボランアミン錯体、ま
たはシアノホウ素水素化ナトリウムを用いて行うことも
できる。

本発明の化合物（１）はまた下記反応式ＩＩによっても
製造することができる。この反応式ＩＩでも一般式（Ｉ
）においてＲ，％Ｒ１、ＹｌおよびＹ、が水素原子、Ｒ
８がフェニル基、ＸがＣＨ（ＣＨｓ）である場合につい
て示しているが、以下の実施例によっても示されるよう
に他の化合物も同様の方法によって製造し得ることは言
うまでもない。

ヒドロキシルアミン（３）をトリメチルシリルイソシア
ネートで処理し、ついで塩化アンモニウムで処理して尿
素（５）を得る。上記２つの方法に加えて、本発明の化
合物はまた下記反応式ＩＩＩに従っても製造することが
できる。

ヒドロキシルアミン（３）を希塩酸に溶解し、ついでシ
アン酸ナトリウムを加える。尿素（５）が反応液から沈
澱するのでこれを集める。

上記反応式１による方法に加えて、ヒドロキシルアミン
（３）はまた下記反応式ＥＶに従って製造することがで
きる。この反応式ＩＶでも本発明の化合物のうちＲｒ、
Ｒ！、ＹｌおよびＹ２が水素原子、Ｒ１がフェニル基、
ＸがＣＨ（ＣＨＩ）である場合について示しているが、
以下の実施例でも示されるように他の化合物もまた同様
の方法により製造し得ることは言うまでもない。

臭化ベンゼン（６）をｎ−ブチルリチウムと一７８℃で
処理してフェニルリチウムに変える。三フフ化ホウ素エ
チルエーテル錯化合物を加え、これをアセトアルデヒド
Ｏ−ベンジルオキシム（７）と反応させて化合物（８）
を得る。０−ベンジル保護基を接触水素化により除く。

上記の試薬以外に他の試薬を用いることもできる。たと
えばフェニルリチウムは、ｎ−ブチルリチウムの代わり
にｔ−ブチルリチウム、　５ｅｃ−ブチルリチウムまた
は金属リチウムで処理することによっても得ることがで
きる。またアセトアルデヒドオキシムには他の保護基を
用いることもできる。たとえばベンジル基の代わりにベ
ンジルオキシメトキシ基、メチルオキシメトキシ基、メ
トキシベンジル基を用いることもできる。

つぎに本発明の化合物の製法を実施例に基づいてさらに
詳しく説明するが、本発明はもとよりこれらに限られる
ものではない。なお各実施例において、式（１）中のＲ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＸを表示しｔ二。

実施例１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフ
ェニル）エチル）尿素の調製：（ａ）　４−７エニルメトキシアセトフエノンの調製４
−ヒドロキシアセトフェノン（５，０ｇ、３６゜７ミリ
モル）をジメチルスルホキシド（５０＋ｆｆ）に溶解し
、ｔ−ブトキシカリウム（４，７３ｇ、４２゜２ミリモ
ル）を加えた。２０分後、臭化ベンジル（７，８５ｇ、
４５．８ミリモル）を加えた。さらに１時間後、反応混
合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させて灰白色固体を得
、これをさらに精製することなく以下の工程に用いた。

（ｂ）４−７エニルメトキシアセトフエノンオキシムの
調製反応式■に記載した方法により、上記工程（ａ）で得た
物質およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４゜８ｇ、０．
７０ミリモル）をエタノール（２５ｍＱ）とピリジン（
２５ｍＱ）との混合物中に溶解し５０°Ｃに２時間加熱
した。真空下で溶媒の殆どを除き、残渣をエーテル中に
溶解した。２Ｎ　　ＨＣＩ（５０ｍ＋２）で洗浄した後
、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ蒸発させた。白色結晶
固体が得られ、これをさらに精製することなく以下の工
程に用いた。

別の操作手順を用いることもできる。反応混合物を水（
３００＋１ＩＱ）で希釈させると生成物が沈澱する。こ
れを濾過し真空下で乾燥させる。

（ｃ）ｌ−（４−フェニルメトキシフェニル）エチルヒ
ドロキシルアミンの調製上記工程（ｂ）で得た４−７エニルメトキシアセトフエ
ノンオキシム（３，７ｇ、１５．３ミリモル）をエタノ
ール（３０＋Ｑ）中に溶解し、０°Ｃに冷却した。ポラ
ンピリジン錯体（４，６ｖａ（１，４６ミリモル）を窒
素雰囲気下にスポイトで加え、１０分後に６Ｎ　　ＨＣ
［１５ｍｆｆ）を加えた。３０分以内に反応は完了する
ので固体炭酸ナトリウムまたは２ＮＮａＯＨを加えてｐ
Ｈを９にした。混合物をエーテル中に抽出し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥させた。蒸発させた後に白色固体が得られ、
これをさらに精製することなく以下の工程に用いた。

（ｄ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメ
トキシフェニル）エチル）尿素の調製（方法ａ）反応式ＩＩの方法により、上記工程（ａ）で得た物質（
２ｇ、８．２ミリモル）をジオキサン（３０ｍｄ）中の
トリメチルシリルイソシアネート（０，９５ｇ。

８．２ミリモル）とともに３０分間還流した。ついで反
応混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ６で
乾燥し蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄して白色固体
１．３３ｇを得た。

（方法ｂ）反応式Ｉの方法により、上記工程（ａ）で得た物質（４
ｇ、１６．４ミリモル）をトルエン（１００＋ａｆｆ）
中に溶解させ、混合物中に約４分間穏やかな速度でＭＣ
Ｉガスを通した。ついで溶液を加熱還流し、さらに４分
間ホスゲンを通した。さらに１時間還流した後、混合物
を放置して室温まで冷却し、ついで過剰の冷水酸化アン
モニウム溶液に加えた。

生成した沈澱を集め、エタノール水から再結晶させた（
Ｒ１およびＲ２−Ｈ、Ｒｓ　＝　４　　Ｃ＊　Ｈｓ　Ｃ
ＨｘＱＣ，）（、、Ｘ　−Ｃ１（（ＣＨ３））。

融点：　１３２〜１３４℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　１．３
７（ｄ、３Ｈ）；　５−０８（ｓ、２Ｈ）；　５−２４
（ｑ、ＩＨ）；　６．２５（ｓ、２Ｈ）；　６．９２（
ｄ、２Ｈ）；　７．２５（ｄ、２Ｈ）；　７．３０−７
．５０（ｍ、５Ｈ）；　８．９０（ｓｌｌ）１）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）：　　２８６Ｍ”、２６９
．２５５．２４３．２２６．２１１．９１実施例２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフ
ェニル）エチル）−Ｎ’−メチル尿素の調製ニトリメチ
ルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネー
トを用いた他は実施例１の方法ａと同様の方法により所
望の化合物を得た（Ｒ１−Ｈ，Ｒ，−ＣＨ，、Ｒｓ　−
４−Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ！　ＯＣａ　Ｈ４、Ｘ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈｓ））。

融点＝　１２５〜１２８°ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）：　　ｌ
−３７（ｄ、３Ｈ）；　２．５７（ｄｄ、３Ｈ）；　５
０８（ｓ、２Ｈ）；　５．２０（ｑＳＩＨ）；　６．７
８（ｑ、ＩＨ）；　６．９２（ｄ１２Ｈ）；　７．２０
−７．５０（ｍ、７Ｈ）；　８．９０（ｓ。

ＩＩ（）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１６３０．１６１０，
１５２０．１２５０マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）：　　
３００Ｍ”、２８３．２２６．２１１，９１実施例３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフ
ェニル）エチル）　−Ｎ　Ｉ　Ｎ　Ｉ−ジメチル尿素の
調製：（ａ）Ｎ−（２−テトラヒドロピラノキシ）−Ｎ−（１
−（４−フェニルメトキシフェニル）エチル）尿素の調
製実施例１で得たＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エ
ニルメトキシフエニル）エチル）尿素（５，Ｏｇ、２１
ミリモル）を塩化メチレン（２００＋β）中のジヒドロ
ビラン（２，１＋Ｌ２３ミリモル）およびｐ−トルエン
スルホン酸の結晶数個で６時間処理した。混合物を真空
下で蒸発させシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
エーテルで溶出して、無色の油状物３．５ｇを得た。

（ｂ）Ｎ−（２−テトラヒドロピラノキシ）−Ｎ−（１
−（４−７エニルメトキシフエニル）エチル）−Ｎ’Ｎ
′−ジメチル尿素の調製上記工程（ａ）で得た物質（３，５ｇ、１０．８ミリモ
ル）をＴＨＦ（５０ｍ１２）中に溶解させ、水素化ナト
リウム（６０％、４３２ｍｇ、　　１０．８ミリモル）
を加えた。水素ガスの発生が終わった後、ヨウ化メチル
（０，６７ｍＱ）を加え、混合物を一夜撹拌した。溶媒
を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけエーテルで溶出して所望の生成物１．８
ｇを得た。

（ｃ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメ
トキシフェニル）エチル）　−Ｎ　Ｉ　Ｎ　ｌ−ジメチ
ル尿素の調製上記工程（ｂ）で得た物質（１，８ｇ）をメタノール（
２０ｙｒＱ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸の結晶
数個を加えた。溶媒を蒸発させ、混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液と塩化メチレンとのあいだに分配させた
。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させた後、真空下で濃縮して白色
固体（８７０ｍｇ）を得た（Ｒ１およびＲ，−ＣＨ，、
Ｒｓ　−４Ｃａ　Ｈｓ　ＣＨｔ　ＯＣｓ　Ｈ４、Ｘ＝　
ＣＨ（ＣＨｓ））。

融点：　１２５〜１２６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００　ＭＨｚ）：　　１．
３８（ｄ、３Ｈ）；　２．８２（Ｓ、６Ｈ）；　４−８
４（ＱＳＩＨ）；　５．０９（Ｓ、２Ｈ）；　６．９０
−７゜００（ｍ、２Ｈ）；　７．２０−７．４８（ｍ、
７Ｈ）；　８．５１（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクトル（
ＣＩ−ＮＨ３）：　　３１５（Ｍ＋１）”、２９９．２
９７．２１１実施例４Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメ
トキシフェニル）エチル）尿素の調製：水酸化アンモニ
ウムの代わりにヒドロキシルアミンを用いた他は実施例
１の方法ａと同様の方法により所望の化合物を得た（　
Ｒｒ　−ＯＨＳＲｚ　−Ｈ。

Ｒ３−４Ｃ＊Ｈａｃ　ＨｘＯＣａＨｉＳＸ　−ＣＨ（Ｃ
Ｈｓ）融点：　１５７〜１５９°ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００ＭＨｚ）：　　１．４
６（ｄ、３Ｈ）；　５．０３（ｓ、２Ｈ）；　５．１４
（ｑ、ＬＨ）；　６−９２（６−９２（；　７．２４（
ｍ、２Ｈ）；　７．３０−７．５０（ｍ、５Ｈ）ｉ　８
．３１（ｂｒｓ、ＩＮ）；　８．８８（ｂｒｓ、ＩＨ）
；　９．３４（ｂｒｓ、ＬＨ）マススペクトル（Ｅｌ）
：　　３０２．２８６．２４Ｌ２１１１９１，６５実施
例５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルメトキシフェニル
メチル）尿素の調製：４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドを用いた他は実施例１と同様の方法
により所望の化合物を得た（Ｒ，およびＲ＊−Ｈ５Ｒｓ
−４−Ｃ＊Ｈ＊ＣＨ＊ＯＣ＊Ｈ４、Ｘ−ＣＨ，）。

融点：　１４７〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００ＭＨｚ）：　　４−４
２（ｓ、２Ｈ）；　５．０８（ｓ１２Ｈ）；　６．３１
（ｂｒｓ１２Ｈ）；　６．９５（ｍ、２Ｈ）；　７７−
１９（，２Ｈ）；　７．３０−７．５０（ｍ、５Ｈ）；
　９．２７（ｓ、ＬＨ）マススペクトル（ＣＩ　−Ｎ　
Ｈｓ）：　　２９０（Ｍ＋ＮＨａ）”、２７３（Ｍ＋１
）”、２５７．２３０．２１２実施例６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−７エニルメトキシフエニル
メチル）−Ｎ’−メチル尿素の調製：４−ヒドロキシア
セトフェノンの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド、トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチル
イソシアネートを用いた他は実施例１の方法ａと同様の
方法により所望の化合物を得た（Ｒ，−ＣＨ，、Ｒ，−
Ｈ。

Ｒ３−４−Ｃ，ＨｓＣＨ２０Ｃ，Ｈ４、Ｘ−ＣＨり。

融点＝　１５０〜１５３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、３００　ＭＨｚ）：　　２．
６０（ｄ、３Ｈ）；　４．４２（ｓ、２Ｈ）；　５．０
８（ｓ、２Ｈ）；　６．８６（ｑ、ＩＨ）；　６．９４
（ｄ、２Ｈ）；　７．１９（２Ｈ，ｄ）；　７−２８−
７．４７（ｍ、５Ｈ）；　９．１９（ｓ。

ＩＨ）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）：　　２８６Ｍ”、２６９
．１９７．９１実施例７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシー
３．５−ジメトキシフェニル）エチル）尿素の調製：４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３゜５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンを用いた他は実
施例１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ，お
よびＲ１−Ｈ，Ｒ３−３，５−（ＯＣＨ３）！　　４−
Ｃ＊Ｈ＊ＣＨｔＯＣｍＨいＸ　−ＣＨ（ＣＨｌ））。

融点：　１０８〜１１０℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄａ）：　　ｌ−４
０（ｄ−３Ｈ）；　３−７６（ｓ、６Ｈ）；　４．８５
（ｓ、２Ｈ）；　５−２３（ｑ、ＩＨ）；　６．３６（
ｓ、２Ｈ）；　６．６５（ｓ、２Ｈ）；　７．２９−７
．５０（ｍ、５Ｈ）；　９．０６（ｓ。

ＩＨ）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）７　３４６Ｍ”、３３６．
２７９．９１実施例８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェニル）エ
トキシフェニル）エチル）尿素の調製：臭化ベンジルの
代わりに２−７エニルプロミドを用いた他は実施例１と
同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ１
−Ｈ，Ｒ５−４−ＣｓＨ，ＣＨ，ＣＨｌＯ（、Ｈ４、Ｘ
　−ＣＨ（ＣＨｓ））。

融点＝　１２６〜１２８℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）：　　１
．３６（ｄ１３Ｈ）；　３．０２（ｄ、２Ｈ）；　４．
１６（ｄ、２Ｈ）；　５．２３（ｑ、ＬＨ）；　６．２
５（ｂｒｓ、２Ｈ）；　６．８４（Ｉｎ、２Ｈ）；　７
−２３（＋ｎ１２Ｈ）；　７．３２（ｍ、５Ｈ）；　８
．９８（ｂｒｓＳＩＨ）マススペクトル（Ｅｌ）：Ｍ＋なし、２８３（Ｍ−ＯＲ
）”、２２５、実施例９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７二二ル７エ二ル）
エチル）尿素の調製：４−フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに４−フ
ェニルアセトフェノンを用いた他は実施例１と同様の方
法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲｚ−Ｈ，Ｒ
３−４−ＣｓＨｉＣｓＨａ、Ｘ−ＣＨ（ＣＨｓ））。

融点：　１５７〜１５８℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｃｔｓ）：　
　１−４４（ｄ１３Ｈ）；　５．３３（ｑ％ＩＨ）；　
６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）；　７．３２−７．５０（ｍ
、５Ｈ）；　７−５６−７．６７（ｍ、４Ｈ）；　９．
１２（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）：　
　２５６Ｍ”、２３９，１８１，１６５．１５２．７７
．４４実施例１ＯＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）
Ｉｌ、素の調製：４−７エニルメトキシアセトフエノンの代わりに２−ア
セトナフトンを用いた他は実施例１と同様の方法により
所望の化合物を得た（Ｒ，およびＲ１”Ｈ，Ｒ３−２−
ナフチル、Ｘ　−ＣＨ（ＣＨｓ））。

融点：　１４０〜１４２℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：　　１−５１
（ｄ−３Ｂ）；　５．４６（ｑ、ＩＨ）；　６．３４（
ｂｒｓ、２Ｈ）；　７．４５−７．５４（ｍ、３Ｈ）；
　７．８１−７．９０（ｍ、４Ｈ）；　９．１１（ｓ、
ＬＨ）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）：　　２３０Ｍ”、
２１３．１５５．１２７．１１５、実施例１１Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフチル）
エチル）尿素の調製：（ａ）　Ｏ−ベンジル−２−アセトナフトンオキシムの
調製４−７エニルメトキシアセトフエノンの代わりに２−ア
セトフェノンを、ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンを用いた他は実施例１の方法
すと同様の方法により所望の化合物を得た。

（ｂ）　Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ″−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−（２−ナフチル）エチル）尿素の調製上記工程（
ａ）で得た物質（３，２ｇ、１１．５ミリモル）をトル
エン中に溶解し、この溶液に約３分間穏やかな速度でＨ
ＣＩガスを通した。溶液を加熱還流し、ホスゲンを約５
分間かけて加えた。不溶性の塩酸塩が溶解した。１時間
還流した後、混合物を冷却し、ＴＨＦ（３０＊１）およ
び水（５−）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９６０ｍ
ｇ、　　１３．８ミリモル）およびトリエチルアミン（
３，５ｇ、３５ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２
Ｎ　　ＭＣＩ溶液中に注ぎ、エーテルを加えた。有機層
をＭｇ５Ｏ６上で乾燥させ蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけヘキサン中の７５％エ
ーテルで溶出して白色固体を得た。

（ｃ）Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ナフ
チル）エチル）尿素の調製：エタノール中の５％パラジウム−炭素を用い、上記工程
（ｂ）で得た物質を接触水素化することにより所望の化
合物を得た（Ｒ＋−ＮＨＯＨ，Ｒ２−Ｈ％Ｒ，−２−ナ
フチノに、　Ｘ　−ＣＨ（ＣＨａ））。

融点＝　１４８〜１５０℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　１．
５１（ｄ、３Ｈ）；　５．３７（ｑ、ＬＨ）；　７．４
５−７．５４（ｍ、４Ｈ）：　７．８１−７．９０（ｍ
。

４Ｈ）；　８．３４（ｓ、ＩＨ）；　９．１０（ｓ、Ｉ
Ｈ）；　９．４３（、ＩＨ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　　
３２２０．１６２０．１４７０マススペクトル（Ｅｌ）
：　　２４６Ｍ”、２３０．１５５実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシ７エ二ル）
エチル）尿素の調製：臭化ベンジルの代わりにＩ−ブロモブタンを用いた他は
実施例１と同様の方法により所望の化合物を得り（Ｒｌ
およびＲｚ−Ｈ％Ｒ１−４−Ｃ４Ｈ＊ＯＣ，Ｈ，、Ｘ＝
ＣＨ（ＣＨ３））。

Ｎ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ、）：　
　０．９７（ｔ、３Ｈ）；　ｌｌ−４６（，２Ｈ）；　
ｌ−５３（ｄ、３Ｈ）；　ｌｌ−７６（，２Ｈ）；　３
．９４（ｔ、２Ｈ）；　５．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）；　
５．４２（ｑ、ＩＨ）；　６．７１（ｓ、ＬＨ）；　６
．８５（ｄ、２Ｈ）マススペクトル（ＥＩ）＝　　２５２Ｍ＋、２３５，１
９２．１７７．１２１実施例１３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（５−メチル−２−チェニ
ル）エチル）原素の調製：４−７エニルメトキシアセトフエノンの代わりに５−メ
チル−２−アセチルチオフェノンを用いた他は実施例１
と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ，およびＲ
ｘ　−Ｈ、Ｒｓ　−５−ＣＨｓ　−２−チェニル、Ｘ　
＝　ＣＨ（ＣＨｓ））。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　１．３
８（ｄ−３Ｈ）；　２−３８（ｓ、３Ｈ）；　５．３９
（ｑ、ＩＨ）；　６．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）；　６６−
５９（、ＩＨ）；　６．７０（ｍ、ＩＨ）；　９．０８
（ｓ、ＬＨ）マススペクトル（ＣＩ−Ｎ　Ｈ３）：　’
　２１８（Ｍ＋ＮＨａ）”、２０１（Ｍ＋１）”、１２
５実施例１４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ブトキシフェニル）
エチル）尿素の調製：臭化ベンジルの代わりに１−ブロモブタンを、４−ヒド
ロキシアセトフェノンの代わりに３−ヒドロキシアセト
フェノンを用いた他は！！施例１と同様の方法により所
望の化合物を得た（Ｒ□およびＲｚ−Ｈ−Ｒ５−３−Ｃ
ｎＨｓＯＣｓＨａ、Ｘ−ＣＨ（ＣＨり）。

実施例１５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルプロピ
ル）フェニル）エチル）尿素の調製：工程すにおける４
−フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに４−イソ
ブチルアセトフェノンを用いた他は実施例１と同様の方
法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ１−Ｈ，Ｒ
３−４−ｆ−Ｃ。

Ｈ，Ｃ，ＨいＸ譚ＣＨ（ＣＨ３））。

実施例１６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−シクロヘキシル）フ
ェニル）エチル）尿素の調製：工程すにおける４−フェニルメトキシアセトフェノンの
代わりに４−シクロヘキシルアセトフェノンを用いた他
は実施例１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ
□およびＲｚ−Ｈｓ　Ｒ５−４−ｃ−ＣｓＨ＋＋Ｃ＊Ｈ
＋、Ｘ−ＣＨ（ＣＨｓ））。

実施例１７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェノキシフェニル
）エチル）尿素の調製：工程すにおける４−７エニルメトキシアセトフエノンの
代わりに４−フェノキシアセトフェノンを用いた他は実
施例１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１お
よびＲ□−Ｈ、Ｒｓ　−４Ｃａ　ＨａＱＣ，Ｈ，、Ｘ　
＝　ＣＨ（ＣＨｓ））。

実施例１８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフェニル）
エチル）尿素の調製：（ａ）４−ブトキシベンズアルデヒドの調製工程（ａ）
における臭化ベンジルの代わりに１−ブロモブタンを、
４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドを用いた他は実施例１と同様の方法
により所望の化合物を得た。

（ｂ）　ｌ−ニトロ−２−（４−ブトキシフェニル）エ
タンの調製実施例１と同様にして調製した上記工程（ａ）で得た物
質（１，８ｇ、１０ミリモル）およびニトロメタン（０
−６ｇ、１０ミリモル）をエタノール（３０ｍｇ）中に
溶解した。エタノール（１０ｍＱ）中の水酸化カリウム
（１，３ｇ、２０ｍＱ）を加えると白色固体の塊が生成
した。混合物を６Ｎ　　ＭＣＩ（５０ｍ１２）中に注ぐ
と白色固体の塊は黄色固体に変わった。この物質を濾過
により集め、エーテル（１００ｍＱ）中に溶解した。溶
液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ蒸発させた。黄色固
体（１，０ｇ、４５％）が得られるのでこれを以下の工
程にさらに精製することなく用いた。

（ｃ）　Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ブトキシフェニル
）エチルアミンの調製ＴＨＦ（８０ｍｇ）中の上記工程（ｂ）で得た物質（６
゜０ｇ、２７．１ミリモル）をボラン−ＴＨＦ（２８゜
４ミリモル）に０℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム
（１０ｍＱ）を加えた。８時間撹拌すると出発物質の黄
色のほとんどは消え去った。水（７５ｍＱ）および２Ｎ
　　ＨＣＩを加え、混合物を６０°Ｃに４５分間加熱し
た。反応混合物をエーテルで洗浄し、ついで２Ｎ　　Ｎ
ａＯＨで中和した。生成物をエーテル中に抽出し、これ
をＭｇ５Ｏ上で乾燥し蒸発させた。白色固体（２，２ｇ
）かえられるので、これをさらに精製することなく以下
の工程に用いた。

（ｄ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ブトキシフ
ェニル）エチル）尿素の調製実施例１の工程（ｄ）の方法により上記工程（ｃ）で得
た物質を所望の化合物に変えた（Ｒ，およびＲ８＝　Ｈ
−Ｒｓ　−４Ｃ４Ｈｓ　ＯＣｓ　Ｈ４、Ｘ−ＣＨＩＣＨ
実施例１９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−２−（４−ブトキ
シフェニル）エチル）尿素の調製：二トロメタンの代わ
りにニトロエタンを用いた他は実施例１７と同様の方法
により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲｔ−Ｈ，Ｒｓ
−４−Ｃ４Ｈｓｏ　Ｃ６Ｈ１、Ｘ＝ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨ
ｚ）。

実施例２ＯＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ブトキシフェニル）
プロピル）尿素の調製：（ａ）４−ブトキシケイ皮酸メチルの調製：４−ヒドロ
キシアセトフェノンの代わりに°４−ヒドロキシケイ皮
酸メチルを、臭化ベンジルの代わりに１−ブロモブタン
を用いた他は実施例１の工程（ａ）と同様の方法により
所望の化合物を得た。

（ｂ）３−（４−ブトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルの調製２０％パラジウム−炭素を用い、上記工程（ａ）で得た
物質を接触水素化することにより所望の化合物を得た。

（ｃ）３−（４−ブトキシフェニル）−１−プロパツー
ルの調製上記工程（ｂ）で得た物質（ｌｏｇ、４２ミリモル）を
ＴＨＦ（５０ｍＱ）に溶解し、水素化リチウムアルミニ
ウムＣＴＨＦ中にｌ　Ｍ、　４２ｍ１２）を素早く加え
た。１５分後、２Ｎ　　ＨＣＩを加えて反応を停止させ
Ｉ；。有機層を分離し、ＭｇＳ　Ｏ、上で乾燥させ蒸発
させて無色の油状物を得た。

（ｄ）３−（４−７’トキシフエニル）−プロパナール
の調製上記工程（Ｃ）で得たアルコール（９ｇ）を塩化メチレ
ン（１００ｍＱ）に溶解し、トリオクツクロロクロム（
Ｖｌ）酸ピリジニウム（１８ｇ、８４ミリモル）を加え
た。３時間後にエーテルを加え、混合物をシリカゲルで
濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけた。

（ｅ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ブトキシフ
ェニル）プロピル）尿素の調製フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（
ｄ）で得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法によ
り所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ、−Ｈ，Ｒ，ミ４
　　Ｃａ　Ｈｓ　ＯＣｓ　Ｈ４、Ｘ−ＣＨ，Ｃ）（２Ｃ
）（ｘ）Ｏ実施例２１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−ブトキ
シフェニル）プロピル）尿素の調製：（ａ）４−（４−
ブトキシフェニル）−２−プロパツールの調製実施例２０の工程（ｄ）で得た３−（４−ブトキシフェ
ニル）プロパツール（５−０＋ｂ　２４　ミ！Ｊモル）
をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の
メチルリチウム（２７ミリモル）を加えた。

反応混合物を放置して室温まで温め、ついで２ＮＨＣＩ
を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥させ蒸発させて無色の油状物を得た。

（ｂ）４−（４−ブトキシフェニル）−２−プロパノン
の調製３−（４−７’トキシフエニル）−１−プロパツールの
代わりに上記工程（ａ）で得た物質を用いた他は実施例
２０と同様の方法により所望の化合物を得た。

（ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−
ブトキシフェニル）プロピル）尿素の調製４−フェニル
メトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（ｂ）で得
た物質を用いた他は実施例１と同様の方法により所望の
化合物を得た（Ｒ１およびＲ１−Ｈ１Ｒ３−Ｃ４ＨＩＯ
Ｃ，Ｈ，、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，ＣＨ，）。

実施例２２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４−ブトキ
シフェニル）エチル）尿素の調製：（ａ）４−ブトキシ
アセトフェノンの調製臭化ベンジルの代わりに１−ブロ
モブタンを用いた他は実施例１の工程（ａ）と同様の方
法により所望の化合物を得た。

（ｂ）■−メチルーニー（４−ブトキシフェニル）エタ
ノールの調製上記工程（ａ）で得た物質（８，０ｇ、　４１．７ミリ
モル）をエーテル（１００ｍＱ）、中に溶解し、０℃に
冷却した。メチルリチウム（ヘキサン中に１．２Ｍ。

６２．５　ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌し
た。ＨＣＩ（２Ｎ）を加え、エーテル層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ真空下で濃縮した。

（ｃ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４
−ブトキシフェニル））エチルアミンの調製０−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（７，３５ｇ、４６．１ミ
リモル）をＴＨＦ（２００ｍ１２）中に懸濁させた。ト
リエチルアミン（６，５ｍＬ　４６゜１ミリモル）を加
え、混合物を１時間撹拌した。

ついで懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除き
、濾液を真空下で濃縮した。残渣をベンゼン（２０ｍ（
１）中に再溶解し、これをベンゼン（５０ｘａ）中の工
程（ａ）で得た物質（３，５５ｇ、１７．１ミリモル）
の撹拌溶液中に加えた。トリフルオロ酢酸（１，３Ｉｌ
ａ、ｌ　６．９　ミ！Ｊ　モル）全正味２＋ｆｆ、ｔ、
混合物を４８時間撹拌した。その時点で混合物は濃縮乾
固され、ついでエーテル（１５０＋ｆｆ）中に再溶解さ
せた。この溶液をＭｇ５Ｏａ上で乾燥させ蒸発させて油
状物を得、これを精製することなく以下の工程に直ちに
用いた。

（ｄ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−（４
−ブトキシフェニル）エチル）尿素の調製１−（４−７
エニルメトキシフエニル）エチルヒドロキシルアミンの
代わりに上記工程（Ｃ）で得た物質を用いた他は実施例
１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１および
Ｒｘ−Ｈ，Ｒ５−４−Ｃ，Ｈ，ＯＣ，ＨいＸ−Ｃ（ＣＨ
ｓ）ｚ）。

実施例２３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシ７エ二ル）
−２−メチルグロビル）尿素の調製：（ａ）１−（４−
ブトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパツールの
調製実施例１６で得た４−ブトキシベンズアルデヒド（１，
０ｇ、５．６ミリモル）をエーテル（５０ｍｆｆ）中に
溶解させ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５゜５ミリモ
ル）中の臭化イソプロピルマグネシウムを加えた。反応
混合物を放置して室温まで温め、ついで水（２Ｏｒｌｇ
）を加えて反応を停止させた。エーテル層を分離し、Ｍ
ｇ５Ｏ，上で乾燥させ蒸発させて液体（１，１６ｇ）を
得た。

（ｂ）４−ブトキシフェニルイソプロピルケトンの調製上記工程（ａ）で得た物質（１，１６ｇ、５．２ミリモ
ル）を塩化メチレン（２５＋Ｑ）に溶解し、トリオクツ
クロロクロム（Ｖり酸ピリジニウム（２，８２ｇ％　１
３．１ミリモル）を加えた。３時間後にエーテル（２５
ｍ１２）を加え、得られた混合物をセライトで濾過した
。濾液をＭｇ５ＯＪ上で乾燥させ蒸発させて油状物（１
，０７ｇ）を得た。

（ｃ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−ブトキシフ
ェニル）−２−メチルグロビル）尿素の調製４−フェニ
ルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（ｂ）で
得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法により所望
の化合物を得た（Ｒ１およびＲ，−Ｈ，Ｒ３−４−Ｃ，
Ｈ，ＯＣ，Ｈ，、Ｘ−ＣＨ（ｉ−ｃｓＨｙ））。

実施例２４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー２−ナフ
チル）エチル）尿素の調製：（ａ）２−ブロモ−６−ブトキシナフタレンの調製４−
ヒドロキシアセトフェノンの代わりに６−ブロモ−２−
ナフトールを、臭化ベンジルの代わりに１−ブロモブタ
ンを用いた他は実施例１の工程（ａ）と同様の方法によ
り所望の化合物を得た。

（ｂ）ｌ−（６−プトキシー２−ナフチル）エタノール
の調製上記工程（ａ）で得た物質（１１ｇ、３９．３ミリモル
）をＴＨＦ中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌｅｒｔ
−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．７Ｍ、８６．４ミ
リモル）を加″え、混合物を３０分間撹拌した。アセト
アルデヒド（２，２３ｍＬ　４０ミリモル）を加え、混
合物をさらに３０分間撹拌した。ＮＨ、ＣＩを加えて反
応を停止させ、生成物をエーテル中に抽出した。Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥させた後、真空下で濃縮し、得られた残渣
をさらに精製することなく以下の工程に用いた。

（ｃ）６−プトキシー２−アセトナフトンの調製１−（
４−ブトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパツー
ルの代わりに上記工程（ｂ）で得た物質を用いた他は実
施例２゛３の工程（ｂ）と同様の方法により所望の化合
物を得た。

（ｄ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−プトキシー
２−ナフチル）エチル）尿素の調製４−フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工
程（ｃ）で得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法
により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ８誼Ｈ１Ｒｓ
−６−Ｃ４ＨＩ−２−ナフチル、Ｘ＝　ＣＨ（ＣＨ＊）
）。

融点：　１３５〜１３７℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｉ）：　０．９２
（ｔ１３Ｈ）；　１．５０（＋＋＋、４Ｈ）；　１．７
５（ｍ、２Ｈ）；　２．０３（ｓ、３Ｈ）；　４．０８
（ｔ。

３■）；　５．７５（ｂｒｍ、ＬＨ）；　７．１０−７
．８５（ｍ、７Ｈ）；　９．５５（ｓ、ＩＨ）マススペクトル（Ｅｌ）：　　３０１，２８４．２４２
．２２７．１７１実施例２５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（６−フエニルメドキシー
２−ナフチル）エチル）尿素の調製：ｌ−ブロモブタン
の代わりに臭化ベンジルを用いた他は実施例２４と同様
の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ２−Ｈ
、Ｒｓ　−６Ｃａ　ＨａＣＨ，０−２−す７チル、Ｘ廟
ｃＨ（ＣＨｓ））。

実施例２６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェ
ニルメトキシ）フェニル）エチル）尿素の調製：臭化ベ
ンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用いた他
は実施例１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ
１およびＲ，−Ｈ，Ｒ，−４−Ｆ　Ｃ＠　Ｈ４ＣＨ！　
ＯＣｓ　Ｈ４、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３））。

実施例２７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシフェ
ニルメトキシ）フェニル）エチル）尿素の調製：臭化ベ
ンジルの代わりに臭化４−メトキシベンジルを用いた他
は実施例１と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ
１およびＲヨーＨ，Ｒ，−４−ＣＨｓｏ　Ｃ６Ｈ４ＣＨ
ｇｏ　ＣａＨ−、Ｘ　−Ｃ）（（ＣＲ５））。

実施例２８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（４−トリフルオロ
メチルフェニルメトキシ）フェニル）エチル）尿素の調
製：臭化ベンジルの代わりに臭化４−トリフルオロメチルベ
ンジルを用いた他は実施例１と同様の方法により所望の
化合物を得た（Ｒ１およびＲ１−Ｈ。

Ｒ３−４−ＣＦ２Ｏ，Ｈ，ＣＨ，０Ｃ６Ｈ４，Ｘ−ＣＨ
（ＣＨ３））。

実施例２９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−４−ブトキシフェ
ニルメチル）尿素の調製：４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３−二トロー
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた他は実施例１
と同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ
！　−Ｈ−Ｒｓ　＝　３　　Ｎ　Ｏｔ　４−Ｃａ　Ｈｓ
　ＯＣ＊　Ｈｓ、Ｘ−Ｃ）（り。

実施例３ＯＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシ−
３，５−ジクロロフェニル）エチル）尿素の調製：（ａ）　４−７エニルメトキシー３．５−ジクロロベン
ゾニトリルの調製４−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３゜５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いた他は実施
例１の工程（ａ）と同様の方法により所望の化合物を得
た。

（ｂ）　４−　フェニルメトキシ−３，５−ジクロロア
セトフェノンの調製上記工程（ａ）で得た物質（６，８ｇ、２６ミリモル）
をベンゼン（２００ｍｇ）中に溶解し、臭化メチルマグ
ネシウム（１０ｍａ、エーテル中に３．０Ｍ）を加えた
。混合物を３時間還流し、冷却し、６ＮＨＣ１を加えた
。混合物を再び２時間還流し、ついで飽和炭酸水素ナト
リウム溶液に注いだ。有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し蒸
発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけヘキサン中の５０％エーテルで溶出して所望の生成
物を３６％の収率で得た。

（ｃ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメ
トキシ−３，５−ジクロロフェニル）エチル）尿素の調
製４−７エニルメトキシアセトフエノンの代わりに上記工
程（ｂ）で得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法
により所望の化合物を得た（Ｒ□およびＲ！　−Ｈ、Ｒ
ｓ　ｗ−３、５Ｃｌ　ｘ　　Ｃａ　Ｈｓ　ＯＣ＊　Ｈ！
、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３））。

実施例３１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−フェニル
メトキシフェニルメチル）尿素の調製４−７エニルメト
キシアセトフエノンの代わりに２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルメトキシアセトフェノンを用いた他は実施例１と
同様の方法により所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ，
−Ｈ，Ｒ，−２−ＯＨ４−Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨｚ　ＯＣｓ
　Ｈｓ、Ｘ　−ＣＨ（ＣＨｌ））。

実施例３２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルチオメトキ
シフエニル）エチル）尿素の調製：（ａ）　４−　フェ
ニルチオメトキシアセトフェノンの調製ニトロエタン（７５＋ｄ）中の塩化アセチル（４，３ｇ
、５５ｍｇ）および塩化アルミニウム（２８ｌｂ　２０
４ミリモル）の溶液に硫化ベンジルフェニル（ｌＯｌＯ
ｇ、５０ミリモル）を０℃で加えたあ。混合物を０℃で
３時間撹拌し、ついで氷およびａＮ　　ＨＣｌ上にゆっ
くりと注いだ。得られた混合物をエーテルで抽出し、つ
いでこれをＭｇ５ＯＩ上で乾燥させ真空下で濃縮した。

残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サン中の１０％酢酸エチルで溶出して白色固体（３，４
１ｇ）を得た。

（ｂ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルチ
オメトキシフエニル）エチル）尿素の調製４−７エニル
メトキシアセトフエノンの代わりに上記工程（ａ）で得
た物質を用いた他は実施例１と同様の方法により所望の
化合物を得た（Ｒ１およびＲ１−Ｈ，Ｒｓ−４−ＣａＨ
ｓＣＨｚＳ　Ｃ５Ｈａ、Ｘ＝ＣＨ（ＣＨｓ））。

実施例３３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４，６−ドリ
メチルフエニル）フェニル）エチル）尿素の調製＝（ａ
）４−（２，４，６−）リメチルフェニル）アセトフェ
ノンの調製ブロムメシチレン（６ｇ、３０ミリモル）をＴＨＦ（６
０ｍα）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（ヘキサン中に１．７Ｍ、６３゜３ミリ
モル）を加え、混合物を２０分間撹拌した。

別のフラスコに塩化亜鉛（４，１ｇ、３０．１ミリモル
）をＴＨＦ（３０ｍｆｆ）中に懸濁し、−７８℃に冷却
した。上記で調製したリチウム試薬をカニユーレにより
亜鉛懸濁液に加え、得られた混合物を６０分間撹拌した
。さらに別のフラスコにパラジウムビス（トリフェニル
ホスフィノ）ジクロリドをＴＨＦ（４０ｍｆｆ）中に溶
解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１
．ＯＭ、３．０２ミリモル）を加え、ついでＴＨＦ（３
０ｍα）中の４−ブロムアセトフェノン（５，３９ｇ、
２７．１ミリモル）を加えた。上記で調製した亜鉛試薬
をカニユーレによりこの溶液に移し、混合物を２時間撹
拌した。

反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解
させた。ついでこれを２Ｎ　　ＨＣＩで洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ＆上で乾燥させ蒸発させた。この残渣をシリカゲル（
１５０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
の１２％エーテルで溶出した。

白色固体（３，８ｇ）が得られた。

（ｂ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２，４，
６−ドリメチルフエニル）フェニル）エチル）尿素の調
製フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（
ａ）で得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法によ
り所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲｚ−Ｈ，Ｒｓ−（
ＣＨ５）ｓＣｓＨＩＣ＠Ｈ４，Ｘ　＝　ＣＨ（ＣＦ２）
）。

実施例３４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ベンゾイルフェニル
）エチル）尿素の調製：（ａ）３−７’ロモベンゾフエノンの調製塩化３−ブロ
モベンゾイル（３３ｇ）をベンゼン（１２５ｍｆｆ）中
に溶解し、塩化アルミニウム（３０ｇ）を２５分かけて
加えた。混合物を１時間還流し、室温に冷却し、ついで
氷（５０ｇ）および濃ＭＣＩ（５０ｍＱ）に加えた。有
機層をＭｇ５Ｏ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐
色の固体を得た。ついでこれをクーゲル管蒸留して灰白
色固体（３９ｇ）を得た。

（ｂ）　３−７’ロモベンゾフエノンエチレンクリコー
ルケクールの調製上記工程（ａ）で得た物質（３９ｇ、１５０ミリモル）
、エチレングリコールＣ４２ｒａＱ、７５０ミリモル）
、オルツギ酸トリメチル（３３ｍ＜１．３００ミリモル
）およびｐ−トルエンスルホン酸の結晶数個を６０℃に
２４時間加熱した。ついで混合物を飽和ＮａＨＣＯ、溶
液中に注ぎ、エーテル中に抽出した。

エーテル層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ蒸発させた
。

残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけヘキサ
ン中の４０％エーテルで溶出して無色の油状物（３０ｇ
）を得た（ｃ）　３−ベンゾイルアセトフェノンエチレングリコ
ールケタールの調製上記工程（ａ）で得た物質（２３，６ｇ、７７．３ミリ
モル）をＴＨＦ（２００ｍ１２）中に溶解し、−７８℃
に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１００ｍＱ。

ヘキサン中に１．７Ｍ）を加え、ついで混合物を２０分
間撹拌した。ＴＨＦ中のＮ、Ｏ−ジメチルアセトヒドロ
キサム酸（１５，９ｇ、　　１５４ミリモル）を加え、
混合物をさらに３０分間撹拌した。ｐＨ７のリン酸バッ
ファーを加えて反応を停止させ、エーテル中に抽出した
。溶媒を蒸発させ、得られｔ；残渣をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけヘキサン中の４０％エーテルで
溶出した。

（ｄ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−ベンゾイル
フェニル）エチル）尿素の調製フェニルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（
ｃ）で得た物質を用いた他は実施例Ｉと同様の方法によ
り所望の化合物を得た（Ｒ１およびＲｚ−Ｈ，Ｒｓ−Ｃ
ａＨｓｃＯＣＩＨ４、Ｘ−ＣＨ（ＣＨｓ））。

実施例３５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−７エニルエテ
ニル）フェニル）エチル＞尿素ｃｉ＞ｍ製：（ａ）４−
（２−フェニルエチニル）アセトフェノンの調製４−ブトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル
スチルベンを、臭化イソプロピルマグネシウムの代わり
に臭化メチルマグネシウムを用いた他は実施例２３の工
程（ａ）および（ｂ）と同様の方法により所望の化合物
を得た。

（ｂ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−フェ
ニルエチニル）フェニル）エチル）ＪＦ［の調製フェニ
ルメトキシアセトフェノンの代わりに上記工程（ａ）で
得た物質を用いた他は実施例１と同様の方法により所望
の化合物を得た（Ｒ１およびＲ１−Ｈ，Ｒ５−４−Ｃｉ
ＨａＣＨ−ＣＨＣｓＨいＸ−ＣＨ（ＣＨ３））。

実施例３６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−７二二ルエチ
ル）フェニル）エチル）尿素の調製：（ａ）４−（２−
７二二ルエチル）ベンズアルデヒドの調製４−ホルミルスチルベンをメタノール中の炭素上の２０
％パラジウムで接触水素化することにより所望の化合物
を得た。

（ｂ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（２−−ｙ
エニルエチル）フェニル）エチル）尿素のｍ製４−ホル
ミルスチルベンの代わりに上記工程（ａ）で得た物質を
用いた他は実施例３５と同様の方法により所望の化合物
を得た（Ｒ１およびＲ，−Ｈ。

Ｒｓ　＝　４−　ｃ　＠　Ｈｓ　ＣＨ！　ＣＨ！　Ｃａ
　Ｈ４、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３））。

実施例３７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシフ
エニル）エチル）尿素ナトリウム塩の調製：実施例１で
得られた物質をテトラヒドロ７ラン中に溶解し、水素化
ナトリウム１当量を加えた。

水素ガスの発生が終わった後、溶媒を真空下で除いて所
望の化合物を得た（Ｒ１およびＲ，−Ｈ，Ｒ。

−４−Ｃ，ＨｓＣＨ２０Ｃ，Ｈ，、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ，）
、Ｍ−Ｎａ）。

実施例３８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルメトキシフ
ェニル）エチル）原素カリウム塩の調製：実施例１で得
られた物質をテトラヒドロフラン中に溶解し、水素化カ
リウム１当量を加えた。水素ガスの発生が終わった後、
溶媒を真空下で除いて所望の化合物を得た（Ｒ１および
Ｒ，−Ｈ，Ｒ，−４−ＣＩＨ５ＣＨ！０ＣａＨいＸ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）、Ｍ−Ｋ）。

実施例３９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシフ
エニル）エチル）尿素アンモニウム塩の調製：実施例１
で得られた物質をテトラヒドロ７ラン中に溶解し、これ
にアンモニアを通した。溶媒を真空下で除いて所望の化
合物を得た（Ｒ１およびＲｘ−Ｈ５Ｒ５−４−ＣＩＨ＠
ＣＨ１０ＣｓＨ４、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ，）、Ｍ　＝　Ｎ　
Ｈ４）。

実施例４ＯＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシフ
エニル）エチル）尿素トリエチルアンモニウム塩の調製
：実施例１で得られた物質をテトラヒドロフラン中に溶解
し、トリエチルアミン１当量を加えた。

溶媒を真空下で除いて所望の化合物を得た（Ｒ１および
Ｒｘ−Ｈ，Ｒ５−４−ＣｉＨｓＣＨｚＯＣａＨａ、Ｘ＝
ＣＨ（ＣＨｓ）、Ｍ−ＮＨ（Ｃ，Ｈ，）、）。

実施例４１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−７エニルメトキシフ
エニル）エチル）尿素テトラエチルアンモニウム塩の調
製：実施例１で得られｔ；物質をテトラヒドロフラン中に溶
解し、水酸化テトラエチルアンモニウム１当量を加えた
。溶媒を真空下で除いて所望の化合物を得た（Ｒ，およ
びＲｚ−Ｈ，Ｒ３−４−Ｃ，Ｈ，ＣＨ，ＯＣ，Ｈ，、Ｘ
　−ＣＨ（ＣＨｓ）、Ｍ−ＮＨ（Ｃ，Ｈ６）４）。

実施例４２Ｎ−ブチリルオキシ＝（１−（４−フェニルメトキシフ
ェニル）エチル）尿素の調製：実施例１で調製した物質および１．１当量のトリエチル
アミンをテトラヒドロフランに溶解し、塩化ブチリル１
当量を加えた。エーテルを加え、２Ｎ　　ＨＣＩで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ真空下で蒸発させて所望の生
成物を得た（Ｒ１およびＲｘ−Ｈ−Ｒ５−４−ＣａＨｓ
ｃＨｘＯＣ＊Ｈａ、Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３）、Ｍ　−ＣＯＣ
ｓ　Ｈｙ）。

実施例４３Ｎ−ベンゾイルオキ？−（１−（４−フェニルメトキシ
フェニル）エチル）尿素の調製：実施例２で調製した物質および１．１当量のトリエチル
アミンをテトラヒドロフランに溶解し、塩化ベンゾイル
１当量を加えた。エーテルを加え、２Ｎ　　ＭＣＩで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ真空下で蒸発させて所望の
生成物を得た（Ｒ，およびＲｚ−Ｈ，Ｒｓ”４−ＣｓＨ
ｓＣＨｘＯＣｓＨａ、Ｘ−ＣＨ（ＣＨｓ）、Ｍ＝ＣＯＣ
ｓＨｉ）。

［リポキシゲナーゼＩＣ，。値の決定］１５０万ホモジ
ナイズＲＢＬ−１Ｎ胞を２０，０００Ｘｇで遠心分離し
た上澄液および種々の濃度の供試化合物を含有するイン
キュベーション２００顧を用い、５−リポキシゲナーゼ
活性の測定アッセイを行った。反応の開始は放射性同位
元素で標識したアラキドン酸を添加することにより、ま
た反応の終了は酸性化とエーテル抽出により行った。

反応生成物の未反応基質からの分離は薄層クロマトグラ
フィーにより行い、測定は液体シンチレーション分光分
析により行った。インキュベーションはすべて３つ１組
で行った。５−リポキシゲナーゼ活性の抑制は、抑制剤
の存在下および不存在下で生成した生成物の量の比とし
て計算した。ＩＣ６゜値および９５％信頼限界は、抑制
％対ｌｏｇ濃度プロットからの一次回帰分析により計算
した。

実施例１−１３の供試化合物についての結果を第１表に
示す。

簾上色　ＲＢ　Ｌ　−１２０，０００Ｘｇ上澄液からの
５ンビトロでの抑制効果古Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記式で表される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素原
子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基または水酸基、ただし
Ｒ＿１およびＲ＿２は同時に水酸基ではない；Ｘは式：
（Ｃ（Ｒ＿４）＿２）＿ｍで示される基、（式中、Ｒ＿
４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４の
アルキル基、ｍは１〜３の整数を表す）Ｒ＿３は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＿１は、（１）水素原子、（２）Ｃ＿１〜Ｃ
＿６のアルキル基、（３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル
基、（４）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基、（５）Ｃ＿
３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、（６）アリール基、（
７）アリールオキシ基、（８）アロイル基、（９）Ｃ＿
１〜Ｃ＿６のアリールアルキル基、（１０）Ｃ＿２〜Ｃ
＿６のアリールアルケニル基、（１１）Ｃ＿１〜Ｃ＿６
のアリールアルコキシ基、（１２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のア
リールチオアルコキシ基、（１３）アリール基の置換誘
導体、（１４）アリールオキシ基の置換誘導体、（１５
）アロイル基の置換誘導体、（１６）Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
リールアルキル基の置換誘導体、（１７）Ｃ＿２〜Ｃ＿
６アリールアルケニル基の置換誘導体、（１８）Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アリールアルコキシ基の置換誘導体、または（
１９）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アリールチオアルコキシ基の置換
誘導体、（１３）〜（１９）の置換誘導体の置換基は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の
アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン置換アルキ
ル基である；Ｙ＿２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、
ハロゲン置換アルキル基またはＹ＿１を表す）Ｍは水素
原子、薬学的に許容し得るカチオン、アロイル基または
Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコイル基を表わす）（２）Ｒ＿１
およびＲ＿２が共に水素原子である特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。（３）Ｒ＿１が水素原子であり、Ｒ＿２が水酸基である
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。（４）ＸがＣＨ（ＣＨ＿３）である特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。（５）ＸがＣＨ＿２である特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。（６）Ｒ＿３がフェニルメトキシ（ベンジルオキシ）基
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。（７）Ｒ＿３がブトキシ基である特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物。（８）特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物を有効
成分とする５−および／または１２−リポキシゲナーゼ
活性抑制剤。