JPS63295597A - トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤 - Google Patents
トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、新規なトリベプタイド誘導体に関し、更に詳
細には、 次式で表わされるトリベプタイド誘導体及びその塩類 （以 下 余 白） Ｔ （ＣＨ，）ｓＲ窒 （式中、Ｒ１はＣ＋−＋ｏアルキル、Ｃ４−７シクロア
ルキル、ベンゼン環がハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、フェニル、低級アルキレンジオキシ、アミノ
、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシで置換されて
いてもよいフェニル若しくはフェニル−低級アルキル、
ナフタレン環がハロゲ／、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシで置換されていてもよいナフチル若しく
はす７チル一低級アルキル、複素環が窒素、ａ索若しく
はイオウ原子を含む飽和若しくは不飽句の５若しくは６
員環であり、かつ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ、オキン若しくは飽和の５若しくは６員環含窒索複素
環で置換されていてもよく、更にベンゼン環と縮合して
いてもよい複素環若しくは複索環−低級アルキル又はイ
ミダゾリルビニルを意味し、Ｒａは次式で表わされる基
を意味する。 ［ａ］ ここにおいて’ ノ」”ンゼン環、シクロペンタン環又
はシクロヘキサン環を表わし、Ｒａは水素、 Ｃｒ−＋
ｏアルキル又はベンジルを表わし、Ｐは０又は１の整数
を表わし、ｑは１．２又は３の整数を表わし、Ｘはハロ
ゲン、低級アルコキシ若しくはヒドロ牛シで置換されて
いてもよいフェニル、Ｃ４−８シクロアルキル又はベン
ゼン環と縮合しているＣ５−７シクロアルキルを表わし
、Ｙは水素又は低級アルキルを表わし、ＸとＹはそれら
が結合している窒素原子及び炭素原子を介して、更に窒
素、酸素若しくはイオウ原子を含んでいてもよい５又は
６員環の複素環を形成しでもよい。Ｗは単結合、−〇−
又は−ＮＨ−を意味し、Ｔは単結合、−を−又は−８−
を意味し、ｍは２又は３の整数を意味する。）に関する
。 本発明の上記式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体及びその
塩（以下、ｒ（Ｉ）式化合物」ということもある）と構
造的に類似する化合物として、ジャーナル拳オプ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ（Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ２８（１１）
１（１１）０〜１０１１ （１９８５）には、アンジオ
テンシフ変換酵素（＾ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｃｏｎｖ
ｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｗ−ｅ；以下「＾ＣＥＪと略す
）阻害剤として次の化合物が開示されている。 ・１−（し−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリ／
−２（Ｓ）−カルボン酸 ・１−（Ｎ″−Ｎ４−ジベンジロキシカルボニルーＬ−
リジル−７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボン酸 この文献には、この２化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏにおけ
る＾ＣＥ阻害作用をイｒすることが記αされているが、
本発明者等がこの２化合物について経口投与による降圧
作用を調べたところ、何ら重要な活性を示さなかった（
後述試験側参照）。 本発明の式（Ｉ）のトリベブタイド誘導体は、石基性ア
ミノ酸部分のＮ′−位のアミ７基が特定の置換基で置換
され、かつ、Ｎ４−位のアミノ基が未ＵＳである点にお
いて、上記の２化合物とは構造的に相違する新規な化合
物である。しかも上記の２化合物からは全（予想外なこ
とに、本発明のトリペプタイド誘導体は、上記の２化合
物とは対照的に、ｉｎ ｖＨｒｏにおける＾ＣＥ阻害作
用を存するのみならず、経口投与において優れた降圧作
用を示すことが見い出された。よって、本発明のトリベ
プタイド誘導体及びその塩は高血圧、欝血性心不全その
他の循環器系疾患の治療剤として有用である。 本明細書において「低級」という語は、この語が付され
た基（原子団）又は化合物の炭素原子数が５個以下、好
ましくは３個以下であることを意味する。「アルキル」
は直鎖伏又は分岐鎖状のいずれのタイプのものであって
もよく、ｒ Ｃｒ−＋ｏアルキル」にはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル等が挙げられ、低級アル
キルとしては特にメチル及びエチルが好適である。また
「低級アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシｓ ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−べ／チロキシ等が挙げられる。 「低級アルキレンジオキシ」としてはメチレンジオキシ
、エチレンジオキシが挙げられる。 ｒ Ｃａ−ｔシクロアルキル」には、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含
まれ、ｒｃｓ−フンクロアルキル−低級アルキル」とし
ては、例えばシクロベンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等
が挙げられる。 「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含ま
れ、中でも塩素、フッ素が好ましい。また、「ジ（低級
アルキル）アミノ」の具体例としては、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等が挙げられる
。 「フェニル−低級アルキル」としてはベンジル、フェネ
チル等が挙げられ、「フェニル」［フェニル−低級アル
キル」におけるベンゼン環はハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、フェニル、エチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、アミ／、ジ（低級アルキル）アミノ、及び
ヒドロキシより選ばれる置換基の１〜４個、好ましくは
１〜３個で置換されていることができる。そのような置
換されたフェニル及びフェニル−低級アルキルの例には
、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メ
チルフェニル、２−メチルフェニル、４−インプロピル
フェニル、２−メチル−６−ヒドロキシフェニル、２−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル、３゜５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル、４−フェニルフェニル、３．ト
エチレンジオキシフ＝ニル、３−アミノ−４−ヒドロキ
シフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−クロロベ
アジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、
４−メチルベアジル、２−メチルベアジル、４−メトキ
シベンジル、４−フェニルベンジル、３．４−メチレン
ジオキシベンジル、４−ヒドロキシフェネチル等が挙げ
られる。 同様に「ナフチル−低級アルキル」には、例えば、α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル等が包含され、そ
して「ナフチル」及び「ナフチル−低級アルキル」にお
けるナフクレン環はハロゲ／、低級アルキル、低級アル
コキシ及びヒドロキシより選ばれる置換基の１〜３＠、
好ましくは１〜２個で置換されていてもよい。 そのような置換された「ナフチル」及び「ナフチル−低
級アルキル」には、３−ヒドロキシナフタレン−２−イ
ル、６−ヒドロキシナフタレノー２−イル、３−メチル
ナフタレン−１−イル−メチル、８−メジキシナフタレ
ン−１−イルエチルが包含される。さらに「°ヘチロロ
子として窒素、酸素又はイオウ原子を含む飽和又は不飽
和の５−又は６−員環の複素環」は該ヘテロ原子を１〜
３個含むことができ、具体例には、２−フリル、２−ピ
ロリジニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−チェニル、２−ビラチニル等が挙げられ、また
「複素環−低級アルキル」としては、例えば、２−ピリ
ジルエチル、３−ピリジルメチル、モルホリノエチル等
が挙げられる。 これら「複素環」及び「検素環−低級アルキル」におけ
る複素環はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、オキ
シ及び飽和の５−又は８−員の含窒素複素環（この含窒
素複索環の例には、１−ピロリジニル、モルホリノなど
）より選ばれる置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個
で置換されていてもよい。そのような置換された複素環
及び複索環−低級アルキルとしては、２−クロロピリジ
ン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−メ
チルピリジ／−５−イル、２−メトキシピリジン−５−
イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−ｎ−プロ
ビロキシピリジン−５−イル、２−インプロビロキシピ
リジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−
イル、２−ヒドロキシピリジン−５−イル、２−ピロリ
ドン−５−イル、２−ピロリジニルピリジン−５−イル
、２−モルホリノピリジン−５−イル、３−ヒドロキシ
ピリジン−２−イルメチル、３−メトキシビリジ／−２
−イルメチル、２−クロロピリジン−６−イルメチル、
２−メチルピリジン−〇−イルメチル等が挙げられる。 また、上記複索環にはべ／ゼン環が縮合していてもよく
、そのような縮合環の例にはキノリン−３−イル、イン
ドリン−２−イル、チアナフテン−２−イル、キノキサ
リン−２−イル、インキノリン−２−イル等が挙げられ
る。 他方、前記式（りにおいて、Ｒ３に対して定義された式
［ａ］で示される基の具体例には、２（Ｓ）−力ルポキ
シイ７ドリニルー、２−カルボキン（１０）（２Ｓ，３
ａＳ、７ａＳ）オクタヒト０−イアＦＩＪル、１．２，
３．４−テＦラヒＹロイツキノリ７−３−カルポｙ＠−
２−イル、シス、エンド−２−アザビシクロ［３，３，
０１オクタン−３−カルボ７ｍ−２−イルが挙げられる
。又、式［ｂ］で示される基の具体例としては、Ｎ−（
４−メトキシ７エ二ル）アラニハＬ−プロリハＮ−シク
ロオクチルグリシノ、Ｎ−シクロペンチルグリシノ、チ
アシリシアー４−カルボンｆｆ１−３−イルが挙げられ
る。 前１己式（１）において、Ｗは好ましくは単結合又は−
Ｏ−を表わし、Ｔは単結合であることが好ましい。 また、Ｒ２及びＲ４は共に水素であるのが一般に好適で
ある。さらにＲ３は好適には、式［ａ］で示される基を
表わし、２ｆべ／ゼン環又はシクロへ牛サン環を表わし
、ｐがＯであり、モしてｑが１であることができる。 本発明のトリーブタイドｌ！導体の好適な群は、次式 ％式％ 式中、Ｒ＋＋−Ｗ’−はＣ４−７シクロアルキル、０４
〜７シクロアルキルオキシ、シクロへキシルメトキン、
シクロヘキシルエトキン、低級アルキル、）ハロゲン若
しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル、べ
７ゼン環が低級アルコキシ、メチレフジオキシ若しくは
ヒドロキシで置換されていてもよいベンジルオキシ又は
フェネチルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、メチル
若しくはジメチルアミノで置換されて〜）でもよいピリ
ジル、ピリジン環がメトキシ若しくはヒドロキシで置換
されていてもよいピリジルメトキン又はピリジルエトキ
シ、２−イアトリニル、２−ピロリジニル、２−ピラチ
ニル、２−フリル、２−チェニル、３−キノリル又は４
−イミダゾリルビニルを意味し、Ｒｓは２（Ｓ）−カル
ボキシインドリニル又は２−カルボキシ（１０）（２Ｓ
，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−インドリルを意味し
、ｍは２又は３の整数である。）で示されるトリベプタ
イド誘導体である。 本発明の更に好適な群の化合物は、次式％式％） 式中ｓＲ＋＊−Ｗ’−は、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、２−
又は４位が低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換さ
れていてもよいフェニル、ベンゼン環の４位がヒドロキ
シで置換されていてもよいフェネチルオキシ又は２−若
しくは６位がハロゲン若しくは低級アルコキシで置換さ
れていてもよいピリジルを意味し、Ｒ３目は２（Ｓ）−
カルボキシインドリニル又は２−カルボキン（１０）（
２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−インドリルを意
味する。）で示されるトリベプタイド！Ｉ！４体及びそ
の塩である。 本発明のトリベプタイド誘導体は、アミ７基とＲ２及び
／又はＲ４が水素である場合にはカルボキシル基を任し
ており、従っそ、種々の酸、例えば塩酸、硫酸などの無
機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩を形
成し、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アンモニウム塩などの無機塩基、塩基性アミノ酸塩など
のａ機塩基との塩の形で存在し得る。特に製薬学的に許
容できる塩が好ましい。 本発明のトリベプタイド！ｓ４体は水和物又はジオキサ
ン−水との溶媒和物のような溶媒和物の形で存在するこ
ともでき、本発明の化合物にはそのような水和物又は溶
媒和物も含まれる。 本発明のトリベプタイドｌ！４体は少なくとも２個の不
斉炭素原子を存する。即ち、塩基性アミノ酸部分の０位
炭素原子及びグルタミン酸部分の０位炭素原子は不斉で
ある。従って、本発明の化合物は立体異性体又はそれら
の混合物として存在するが、これらはいずれも本発明に
包含される。塩基性アミノ酸部分の０位炭素原子の立体
配置はＬ型が、グルタミン酸部分のα位炭素原子の立体
配置はＤ型が、Ｒ３において−ＣＯＯＲａが結合してい
る炭素原子が不斉である場合、その立体配置はＬ型アミ
ノ酸と類似の配置が好玄しい。 前記式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体は、（ａ）下記式 ％式％ （式中、ＲＩ、Ｗ、Ｔ及びｍは前掲した意味を任し、Ｒ
１１は水素又はアミノ保護基を表わす。）で示される化
合物又はそのカルボキシル基における反応性ｙｉ４体を
、下記式 ％式％（１１） （式中、Ｒ２及びＲ３は前記した意味を有する。）で示
される化合物又はその酸付加塩を反応させるか、 （ｂ）下記式 ％式％（） （式中、ＲＩ及びＷは前記した意味を存する。）で示さ
れる化合物又はそありルポキシル基における反応性誘４
体を、下記式 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩＩ、Ｔ及びｍは前記した意味
を打する。） で示される化合物又はその酸付加塩と反応させるか、 （ｃ）下記式 ％式％ （式中、ＲＩ−Ｒｓ、Ｒｓ−Ｔ−Ｗ及びｍは前記した意
味を有する。） で示される化合物、そのカルボキシル基に勿ける反応性
誘導体又はその分子内無水物を、下記式％式％（） （式中、Ｒ３は前記の意味を有する。）で示される化合
物又はその酸付加塩と反応させ、そして必要に応じで、
得られる化合物から存在し得る保護基を除去し、必要に
応じて塩に変換することにより製造することができる。 上記（ａ）〜（Ｃ）の反応は、ペプチド合成の分野にあ
ける常法（「ペプチド合成の基礎と実験」泉屋信夫、他
著（丸善株式会社発行）８９〜１３重頁参照）に従って
行うことができる。 例えば、式（ＩＩ）、（ｆＶ）及び（Ｖｌ）のカルボ／
１ｌｉｌ化合物を遊離のカルボン酸の形で、式（ＩＩＩ
）、（Ｖ）、（■）のアミン化合物とそれぞれ反応させ
る場合には、反応は、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミ
ダゾール、シフ！ニルホスホリルアジド、シアノリン酸
ジエチル等の縮合剤の存在下に好適に行われる。カルボ
ジイミド類を縮合剤として使用する際には、ラセミ化を
抑制するために、場合により、例えば、ｌ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド等を反応系中に加えてもよい。 このような縮合剤を用いる代りに、式（ＩＩ）、（ＩＶ
）及び（Ｖｌ）の化合物はカルボキシル基における反応
性誘導体の形で、それぞれ式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（
■）のアミン化合物と反応させてもよい。 式（ＩＩ）、（ｆＶ）又は（Ｖ［）の化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体としては例えば酸ハライド
、酸アジド、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド
等が挙げられる。 （ａ）〜（ｃ）の反応は、通常、溶媒中−４０〜４０℃
で行うことができる。用いる溶媒としては、例えば、テ
トラヒドロフラン、ジオキナン、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチル、アセト／、メチルエチルケトン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、
メタノール、水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ
単独で又は２！ｉ類以上混合して用いてもよい０反応副
生成物として酸が生じる場合、式（ＩＩＩ）、 （Ｖ
）若しくは（■）の化合物が酸付加塩の場合又はこれら
の化合物が遊離のカルボン酸基を有する場合には、その
反応は、酸受容体として、塩基の存在下に行うのが好ま
しい、用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、重曹、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ若しくは炭酸
水素アルカリ又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジ／等の有機塩基が挙げられる。 上記各反応において、ペプチド合成において通常行われ
ているように、アミ７基又はカルボキシル基が保護され
た形の原料化合物を使用することができる。保護基とし
てはペプチド合成の分野において用いられるものは全て
使用することができるが、目的に応じて保護基を選択す
ることが好ましい。 （「ペプチド合成の基礎と実験」泉屋信夫、他著（九丑
株式会社発行）１４８〜１５２頁参照）６Ｒ５のアミノ
保護基としては、例えば、べ／シロキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−ニトロ−２−ピリジ
ン−スルフェニル等が挙げられる。 反応後、これらの保護基を常法に従って脱離させること
ができる。 例えば、カルボキシル基の保護基としての低級アルキル
エステル、アラルキルエステルの除去には、希アルカリ
（例えば、１〜２ Ｎ−Ｎａ０ＩＩ又はＫＯＩ＋）を用
いて加水分解を行うことにより脱離されせることかでき
る。 べ／シロキシカルボニル基又はベンジルエステルのベア
ジル基の除去には、例えば、パラジウム炭素若しくはパ
ラジウム炭素−蟻酸アンモニウム存在下、接触還元を行
うか又は１ｌｌｌｒ／Ａｃ０１ｌを作用させるのが好都
合である。 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ二ル基又はｔｅｒｔ−ブトキ
シエステルのｔａｒｔ−ブトキシ基の除去は、例えば、
水冷又は室温下、トリフルオロ酢酸等の強酸を作用させ
ることにより行うことができる。 又、上記のようにして製造される本発明のトリベプタイ
ド誘導体は、必要に応じて常法により、前述したような
塩に変えることができる。 トリベプタイド誘導体又はその塩は、既知の精製手段、
例えば、抽出、ｉＩ：Ｉ縮、中和、濾過、再結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
又はイオン変換樹脂等を適宜組み合わせることにより、
単離、精製することができる。 本発明のトリベブタイド誘導体及びその塩は優れた薬理
作用、殊に降圧作用を作し、高血圧、９血性心不全その
他の循環器系疾患の予防、治療のための処置剤として作
用である。 本発明の式（■）トリペプタイド誘導体及びその地の優
れた降圧作用は以下に述べる腎性高血圧症ラットを用い
る経口投与による降圧活性試験により立証することがで
きる。以下には、ｉｎ ｖｉｔｒ。 における＾ＣＥ阻害活性試験の結果も併せて示す。 ■ 降圧作用 実験動物として５週齢のスプラグーードウリー（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを用い、エーテ
ル麻酔下にて各ラットの左腎動脈を銀製クリップ（内径
０．２２ｍｍ）で狭窄し、°右の腎及び腎動脈はそのま
まとした。このように処置したラットは、二督性Ｇｏｌ
ｄｂｌａｔｔ型の腎性高血圧ラットといわれ、典型的な
レニン・アンジオテンシン依存性高血圧モデルと考えら
れている。クリップ装着後Ｇ〜ｌＯ週目で血圧が１８０
ｍｍｌ１ｇ以上の動物（各群３〜５匹）を使用し、試験
化合物を１同経口投与し降圧作用を検討した。血圧は、
ラットを３８℃の保温箱にて１０分間加温した後、非ａ
ｍｕ血圧測定装置（ＰＥ−３（１１）；ナルコ・バイオ
システム社、米国）を用いて測定した。結果をｆｆ１１
表に示す。 ■ Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける＾ＣＥ阻害作用ウサつ肺
より調製した＾ＣＥ、合成基合成基質層プリル−スチジ
ルーし一ロイシ／（５−舖）、塩化ナトリウム（３（１
１）ｍＭ＞及びリン酸Ｈ街液（Ｉ（１１）■Ｍ、ｐｌ＋
８．３）を混合し、全量０．３（１１）ｍ ｌで３７℃
、３０分間反応させた。ｌ規定の塩酸０．３（１１）■
Ｉを加えて反応を停止させた後、生成したヒプリン酸を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除去した後、蒸留
水を加え、分光光度計（日立１０Ｇ−４１）を用い２２
８■の吸光度を測定し、ヒプリン酸の量を求めた。 ＾ＣＥ阻害作用の強さは反応液中に試験化合物′を加え
た時のｌ！ｉ？素活性を対照試験の酵素活性と比較して
算出したｍ ＩＣ５ｏ値（５０％阻害′ｔ５度）は０度
−阻害作用曲線から求めた。結果を第１表に示す。 伝下余白） ｔｎｔ表 表 １ 表 （続き） ＩＩ １０喝ｌｋ＊経口投与で得られた値１２ １−
（Ｌ−リジル−７−Ｏ−グルタミル）インドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｂｄｌｃ
１ｍｌローｗｉｎｔｒｙ、 ２８（１１）、 １６０８
〜１８１１ （１９８５）に記載されている化合物】 リ ト（Ｎ ＊ 、、Ｈ＠−ジベンジロキシカルポニル
ーし一すジルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリンー２（
Ｓ）−カルボン潰〔同上］輯 ３０１ＩＩ／に＠経口投
与で得られた値、９時間後のみならず、１，３．５．７
．２番時間後においても降圧効果が全（見られなかった
。 ６ 上記文献に記載されていた値 −低下余白） ■ 毒性 雄性５ＴＤ−ｄｄ）ｌ系マウス（体重２２〜２５ｈｇ）
における実施例１５の化合物及び実施例５■の化合物の
経口ＬＤ、値は３（１１）０■１ｋｇ体重以上であった
。この結果から、これらの化合物の毒性は非常に弱いこ
とがわかる。 上記■〜■の薬理試験の結果から、本発明の式（１）の
トリペプタイド誘導体及びその８１Ｍ学的に許容される
塩は優れた降圧作用を示し、その作用が長時間持続し、
かつ、毒性が弱い、それゆえ高血圧、ａ血性心不全その
他の循環器系疾忠の予防、治療剤として使用することが
できる。 本発明の式（Ｉ）のトリペプタイド誘導体及びその塩の
投与形態としては、経口、非経口のいずれでもよいが、
経口が特に好ましい０本発明の式＜１）のポリペブタイ
ド誘導体及びその塩の投与量は、化合物の！ｌ類、投与
方法、患者の症吠、体重及び年令等により異なるが、通
常０．（１１）１〜Ｓ、Ｏ。 ハｇ／日、好ましくは０．０１〜３．Ｏ，ハ客１日であ
る。 本ｉ明の式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体は作用が長時
間持続するので、−日の総投与量を一日に１回又は２回
投与するので十分である。 通常、本発明の式（Ｉ）のトリベブタイド誘４体又はそ
の製薬学的に許容される塩は、治療上のを動量かつ非中
毒量を製薬学的に許容される担体と混合して調製した製
剤の形で患者に投与される。 担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明
の式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体及びその製薬学的に
許容される塩と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えば乳糖、デンプン、シジ糖、微結晶セルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、ゼラ
チン、アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、二酸化チタン、ンルビタン脂肪酸エステル、飽和脂
肪酸グリセライド、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、水等があげられる。剤形としては、錠剤、カプセル
、顆粒剤、細粒剤、粉末、シロップ、串刺、注射剤等が
あげられる。これらの製剤は常法に従ってｒＡ製される
。なお液体製剤にあっては、川崎、水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁する形であってもよい、また、錠剤、
顆粒剤、細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい
。 これらの製剤は式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体又はそ
の生理的に許容される塩を０．５％以上、好ましくは１
〜６０％含存することができる。また、利尿剤のような
他の治療上有効な化合物を含イ「することもでき、その
具体例としては式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体５〜１
０■あたり、ヒドロクロロチアジド２５〜５０ｑｓ
）リアムチレフ５０〜１（１１）１、スピロノラクトン
５０〜ｌ（１１）ｇ又はフロセミドｌＯ〜１６０弓等が
あげられる。この場合にも、上述の担体を用いることが
でき、上述の剤形にすることができる。 式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体と利尿剤は個々の剤形
で、同時に患者に投与することも可能である。 本発明を更に詳細に説明するため、以下に実施例をあげ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない、以下
において、Ｚとはベンジロキシカルボニルを、Ｂｏｃと
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。 伝 下 傘 自） 実施例１ ｌ−（Ｎ”−Ｚ−Ｌ−ＩＪ９ルーｙ−Ｄ−グルタミル）
インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸 ト（ＯＩ−エチル−７−Ｄ−グルタミル）インドリン−
２（Ｓ＞−カルボ７酸エチルエステル（以下「ジエスｙ
ルＡＪ トイウ）１．５ｇトＮ”−Ｚ−Ｎ’ −ｎ ｏ
ｃ−Ｌ−’Ｊジン１．９７ｇとトエチル−３〜（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下
「水溶性カルボジイミド塩酸塩」という） ０．９９ｇ
とを塩化メチレン中、室温で一夜攪拌反応させた１反応
液を５％重曹水、１０％クエｙｌｌｌで洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。Ｉｌｌ切物
シリカ）ｆ ７１／カラムクロマトグラフイー（６出液
：りｃｌｃｌホルム）により精製した。ｎ−へキサ７か
ら結晶化すｔ）ｉｉＱ取Ｌｆｌ−（Ｎ’−Ｚ−Ｎ＠−Ｂ
ｏ ｃ−Ｌ−ＩＪ ９ルー０１−エチル−７−〇−グ
ルタミル）−インドリ７−２（Ｓ）−カルボン酸エチル
エステ′ル（ｌｐＨＧ〜■５℃）２．７ｇを得た。この
２．３ｇをジオキサン−水の混合溶媒に溶解し、これに
ｌＮ−Ｎａ０）１１０■Ｉを加えて１１．５時１Ｉｌｒ
ｔ拌反応させた。希塩酸を加えて酸性にし、水で希釈後
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮乾固した。残留物をＣ１１Ｐ２０Ｐ
（三菱化成（株）；７５〜１５０μ）のφ２．５×４（
１１）寵のカラムクロマトグラフィー（３０１→５０１
アセトニトリルｌ水勾配）により目的の両分を集め、こ
れを減圧濃縮乾固した。ａ音物をエーテル／ｎ−ヘキサ
ンから結晶させ、濾取して１−（Ｎ” −Ｚ −Ｎ’
−Ｂ ｏ ｃ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）−イ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボン酸１．６ｇを得た。 この１．１ｇに水冷下でトリフルオロ酢ｌ１１２Ｇｓｊ
を加え、 １５分間撹拌した。その後室温で減圧濃縮乾
固した。残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフ
ィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）により精
製し、目的の両分を減圧濃縮し、結晶が析出し始めた時
濃縮を中止し、残留液を冷却し、析出品を濾取して目的
物０．８８ｇを得た。 １２１９０〜２０４℃（分解） ［０］’Ｅｌ ７８．５°（ＩＮ−ＮｉＯＨ）Ｃ＊ａ
Ｈ３ａＮａＯａ ” １．２５Ｈ雪０として理論値Ｃ：
５８．２７１１：（１，３８Ｎ：９．７１実験値Ｃ：５
ｇ、５１旧０．４８ Ｎ：９．９２同様にして、以下の
化合物を合成した。 実施例２ ｌ−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−オルニチルー７−Ｄ−グルタミ
ル）イアトリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸 ｍｐ２０４〜２＋１’Ｃ（分解） ２フ ［α］ｏ ７９．０＠ （ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞Ｃ２７
１菖５ｔＮａｏａ ・１．２５Ｈ＊ＯとしてｐＨ論値Ｃ
：５７．５９１１：６．１８ Ｎ：９．９５実験値Ｃ：
５７．５８ ＋１：ｏ、１０ Ｎ：９．８１実施例３ ｌ−（Ｎ ’−フェネチルオキシカルボニルーし一リジ
ルー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｍｐ１９９〜２０４℃ ［α］ｏ ８２．１°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃｚｓｌ
１３ａＮ４０ｍ ＠１．５１１＊Ｏとしそ理論値Ｃ：５
８．４８１１：ｏ、ｏＯＮ＋９．４１実験値Ｃ：５１１
．２５１１：Ｂ、８２ Ｎ：９．３１実施例４ ｌ−（Ｎ″−シクロヘキシルオキシカルボニル−し−リ
ジル−７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ａｐ１９７〜２０５℃ ［α］唱−８５，３°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｔＨ３ａ
Ｎ４０ａ ・１．７５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５０．０
９旧７．２４ Ｎ：９．６９実験値Ｃ：５８．鳳５１１
ニア、５９ Ｎ：９．８４実施例５ ト（Ｎ′−メトキシカルボニル−Ｌ−リジル−７−Ｄ−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［ａ
ｌｏ ８８．８’″（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ＊ｅＨｓ
ｓＮａＯｓ ・２Ｈ歳０として理論値Ｃ：５１．３０
Ｈ：８．４３ Ｎ：１Ｇ、９０実験値Ｃ：５１．３０１
１：８．０８ Ｎ：鳳Ｏ，ａ鋒実施例６ ｌ−（Ｎ″−〇−オクチロキシカルボニルーし一リジル
ー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン殴 ［（Ｅ］’ｏ ８２，３° （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）
ｍｐ １９９〜２０２℃Ｃｔ＊１１ａａＮ
ａｏａ ＋１２．５０２０として理論値Ｃ：５０．０２
＋１ニア、９４ Ｎ：９．０＋実験値Ｃ：５０．２９
１１ニア、９８ Ｎ：９．１３実施例７ ｌ−（Ｎ ’−シクロヘプチルオキシカルボニル−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ［ａ］’ｏ ８４．６°（ＩＮ−Ｎａ０１１） ｍ
ｐ１９０〜１９５℃Ｃ２ｍ＋１４ｏＮ４０＠・１．７５
Ｈ２０として理」−；１イーＩＣ：５［１，７９＋１ニ
ア、４ＯＮ：９．４０実験値Ｃ：５０．１３８１１ニア
、４０ Ｎ：９．３９実施例８ １− ［Ｎ’−（２−フランカルボニル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］イ／ドリフー２（Ｓ＞−カルボ
ン酸２−フランカルボッ酸２．０ｇとＮ−ヒドロキシコ
ハクｍイ＝ド２．２［ｉｇと水溶性カルボジイミド塩酸
塩３．７６ｇとをＴＩＩＦ／塩化メチレン中エチ温−夜
撹拌した。 反応液を減圧濃縮乾固後、残留物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を１０％塩酸、飽和ｍｗ水、？！和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した
。残留物をインプロパ／−ルから再結晶して、Ｎ−（２
−フラノカルボニルオキシ）コハク酸イミド（ｍｐ１２
８〜１２７℃＞２．８ｇを得た。この１．７９ｇとＮ’
−Ｚ−Ｌ−リジン２．０ｇのＴ ＩＩ Ｆ ／水の溶
液にトリエチルアミン２．９ｇを加えて室温−夜撹拌し
た。 ＴＩＩＦを減圧留去し、残留溶液を１０％塩酸で
Ｐｌ（２〜３に調整後酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ
Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（３０％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）により精製してＮ’−（２−フ
ランカルボニル） −Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−リジン（［α］
２ ｔ、ｅｏ（メタノール）２．３ｇを得た。！ Ｏ
１，３５ｇとジｚスｙルＡ１．Ｏｇを塩化エチル／に溶
解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩０．８８ｇを
加えて室温−夜撹拌した。反応液を１０％塩酸、ｒａ和
重曹水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮乾固した。残留物をエーテルｌエタ／−ルから再沈
殿して１−［Ｎ’ −（２−７ｉ ７ ｈ ｋホ＝ル）
−Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−’） シ／ｌ／−０’ −エチル
−７−Ｄ−グルタミル］インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸 エチルエステル（■ｐ１２０〜１２３℃）１．８
ｇヲｍた。この１．８５ｇのジオキサン溶液にｌＮ−Ｎ
ａ０ＩＩｆｉ、８５ｇ＋ｌを加え、室温１時間撹拌した
。１０％塩酸を加えて酸性にした後酢酸エチルで抽出し
た。ａ機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧濃縮した。残留物を石油エーテルｌ酢酸エ
チルで結晶化し、鑵取してＩ−［Ｎ’−（２−フランカ
ルボニル）−Ｎ＠−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミ
ルコインドリンー２（Ｓ）−カルボン！１１．５０ｇを
得た。この１．３５ｇのメタノール溶液に蟻酸アンモニ
ウム０．３５ｇと！θ％パラジウム炭素０．４ｇを加え
て室温７時間１１！拌した。触媒を除去後メタノールを
減圧留去し、酢酸エチルを加え、これを１０％塩酸で抽
出した。この抽出ｆｇ液をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマ
トグラフィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）
により目的物を約７０％含む両分を得、これを更に０Ｄ
Ｓ−０３（和光純薬工業）カラムクロマトグラフィー（
φ４ｃ■ｘ ３０ｃｍニアセトニトリルｂ％トリフルオ
ロ酢酸＝１７９）により精製してＯ，［ｉ５ｇの粉末を
得た。これを更にＣＩｌ＋’２０Ｐカラムクロマトグラ
フィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）により
目的の両分を得、これを減圧濃縮乾固し、残留物を水に
溶解して凍結乾燥し、目的物０．３ｇを得た。 ［６式−０７，１” （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）ＣｚｓＨ３
ｏＮ４０ｓ・２．２５ＨｓＯとして理論値Ｃ：５４．１
０１１：ｏ、２７ Ｎ：ＩＯ，０９実験値Ｃ：５４．１
０旧６．１７ Ｎ：９．９８同様にして、以下の化合物
を合成した。 実施例９ ｌ−（Ｌ−プロリル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸 ［α］ｏ ９９．ピ（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ２５Ｈ３
１１Ｎ ａ Ｏｔ・３．５Ｈ２０として理論値Ｃ：５１
．７１ Ｈニア、２９ Ｎ：１２．ＯＯ実験値Ｃ：５１
．４８１１＋７．３１ Ｎ：１２．０２実施例１０ １−［Ｎ’−［３−（４−イミダゾニル）−プロペノイ
ル］−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリ７−
２（Ｓ）−カルボン酸 １−（Ｎ’ −Ｚ −Ｎ’−ｏｏ ｃ−Ｌ−リジル−Ｑ
’−ｚチルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（ｓ
）−カルボン酸エチルエステル（実施例１参照） ２．
１ｇのエタノール溶液に蟻酸アンモニウム０．５８ｇと
ＩＯＮパラジウム炭素０．４ｇを加えて室温１時間撹拌
した。触媒を濾去し母液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加え、これを飽和ｆｆｌ曹水、胞和食塩水で洗浄
後無水１／［ｆｆｉす）ｌＪ７Ａテ乾燥してＩ−（Ｎ’
−８ｏ ｃ −Ｌ −リフルー０１−ニチルーフーＤ
−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸エチ
ルエステル（■Ｐ１１４〜１１７’Ｃ）１．７ｇを得た
。この１．４ｇとウロヵイニノａＯ，６ｇのＤＭＦ／塩
化メチレン溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩１ 、１
７ｇを加えて、室温−夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残留物を飽和重曹水中で結晶化させ、これを濾取し、結
晶を水洗した。これをエーテルｌエタノールから再沈殿
して粉末！、４ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノールｌクロロホルム＝ １７９）によ
り精製して１．０ｇの粉末を得た。この０．９ｇをジオ
キサン２ｏ−ｒに溶解し、これにｌＮ−ＮａＯＨ３，８
■ｌを加えて室温３時間撹拌した。硫酸水素酸カリウム
水で中和し、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、硫酸
水素酸カリウム水でＰ１１５に調整してＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→８０％アセトニトリ
ルｌ水勾配）により精製してＯ，０５ｇの粉末を得た。 この粉末０．５５ｇをトリフルオロ酢ａ２０■ｌと水冷
下３０分間放置後、室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去
し、残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフイー
（０％→３０Ｘアセトニトリル！水勾配）に付し、得た
精製画分を濃縮した。残留物を凍結乾燥して、目的物０
．３３ｇを得た。［Ｃｌ”ｏ ４３．１” （ＩＮ−
Ｎ為０）１）Ｃ２ａ Ｈ３２Ｎ ｔ＋ Ｏフ・３Ｈ２０
として理論値Ｃ：５２．５２ Ｈ：６．４４ Ｎ：１４
．１３実験値Ｃ：５２．３８ Ｈ：８．５０ Ｎ：１４
．１番実施例１１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−リジＪｌ／−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−１トインドール−２−カルボン酸 Ｎ−Ｚ−０’ −ｚ＋ルーＤ−グｓｐ ９ ！ ７ ｆ
ｉ２４．５ｇ！： ｘ ｆル（１０）（２Ｓ，３ａＳ、
７ａＳ）オクタヒト０−ＩＨ−インドール−２＝カルボ
キンレート塩酸塩１７．５ｇとトリエチルアミ７７．５
８ｇとを含む塩化メチレン溶液に水溶性カルボジイミド
塩酸塩Ｊ５．８ｇを加えて室温−夜撹拌した。反応溶液
を飽和重曹水、水、 １０％塩酸、水で順次洗７？１後
、無水１／ｌ酸ナトリウムで乾燥し、減圧Ｑ縮乾固して
、油状物ｆｆ ３４．１ｇを得た。 これをエタノール４（１１）ｍ ｌに溶解し、１０％パ
ラジウムＲ１３ｇを加え、室温撹拌下、蟻酸アンモニウ
ム１２ｇを３回にわけて加えた。１時間後、触媒を濾去
し、ｄ液を塩酸酸性にし、減圧濃縮乾固した。残留物に
水を加えて溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に１１
Ｌ＋”ｌを加えアルカリ性とした後、塩化メチレノで抽
出した。ａｖＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮乾固して油状物質としてエチル（１０）（２Ｓ，］
ａＳ、７ａＳ）−１−（０’−エチルー７−Ｄ−グルタ
ミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
シレート（以下「ジエステルＢ」という） ２３．５ｇ
を得た。 この内２３ｇをエタノール１５０ｍ１に溶解し、これに
１Ｎ−ＮａＯＩｌ ２１０ｍ ｌを加えて、室温５．５
時間撹拌した。 塩ｌｌｉ！Ｉ酸性にした後、減圧濃縮し、残留溶液をＣ
ＩＩＰ２ｏＰカラムクロマトグラフィー（θ％→３０％
アセトニトリルｌ水勾配）で精製し、精製画分を減圧鍛
縮乾固して０．３１ｇを得た。精製不十分な両分は減圧
濃縮乾固し、残留物の水溶液をｆｆｉ曹を用いて中和後
、再びＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（ＯＸ
→３０％アセトニトリルｌ水勾配）で精製し、８．７０
ｇを得、合せて（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１
−（７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ＝■−インドー
ル−２−カルボンＦｌ（■ｐ１９１〜１９２℃＞１５．
０１ｇを得た。この２ｇとトリエチルアミン２．６８■
ｌの水溶液にＴｌＨＦ４０■Ｉを加え、撹拌下にＮ’
−Ｚ −Ｎ’ −Ｒｏ ｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル３．ｏｅｇを加え、室温−夜撹
拌した。減圧ＯＩＬ、残留溶液＆：１０％クエン酸を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮乾固して粉末
３．９８ｇを得た。この粉末３．４８ｇを水冷下、トリ
フルオロ酢酸３５■Ｉ中２０分間放置後、室温で減圧濃
縮乾固した。ＩＡ留音物水に溶液し、重曹を用いて約ｐ
Ｈ４に調整して、ＣＩ（Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフ
ィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）で精製し
、目的の両分を減圧濃縮乾固して、白色粉末として目的
物１．０ｇを得た。 ｉ ［１２１ｏ ４０．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２１
ＨＪＯＮ４０１１ ’ １．７５１１２０としてＦ＋！
論値Ｃ：５０．７９旧７．４０ Ｎ：９．４０実験値Ｃ
：５Ｇ、８８１１ニア、４７ Ｎ：９．３３同様にして
、以下の化合物を合成した。 実施例１２ Ｎ−（Ｎ″−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル）
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アラニン ［１１！ ］Ｄ Ｉ２．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ＞Ｃ
ｚｓｌｌｓａＮ４０ｓ・ｌＨ２Ｏとして理！Ｑ値Ｃ：５
７．ＯＩ旧８．８７ Ｎ：９．２７実験値Ｃ：５７．３
３１１＋０．７４ Ｎ：９．２４実施例１３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−オルニチルー７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル Ｎ’ −Ｚ −Ｎ’−Ｂｏａ−Ｌ−オルニチン１．８１
ｇとジエステルＩ）１．７５ｇとを塩化メチレ／２０■
ｌ＆：溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩１．
０４ｇを加えて室温−夜撹拌した。反応溶液を１０％ク
エン酸。 水、飽和重曹水、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮乾固して、粘稠な油伏物質３．２ｇ
を得た。この内３．０ｇをトリフルオロ酢酸２０ｗ＋１
に溶解し、水冷下、１５分間放置した。トリフルオロ酢
酸を減圧留去後、残留物にｆｆｌ曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有ａ層を１０％塩酸で抽出し、水層に重
曹を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧ａ縮乾固
して、粘稠な油伏物質１．２ｇを得た。これをエタノー
ルに溶解しｌＮ−Ｎａ０１１３■！を加え水冷下３０分
間撹拌した。 ＩＮ−塩酸３層！を加え減圧濃縮し、残
留物をＣＩＩＰ２ＯＰカラムクロマトグラフィー（ＯＸ
→６ｏ％アセトニトリルｌ水勾配）により精製した両分
を減圧濃縮乾固し、残留物を凍結乾燥した。白色粉末と
して目的物０゜６０ｇを得た。 ［α］ｏ ４Ｂ、０°（エタノール）Ｃｚ＊Ｈａ＊Ｎ
ａｏｓ ・１．５Ｈ２０として理論値Ｃ：５７．８９１
１ニア、５４ Ｎ：９．３１実験値Ｃ：５７．７４１１
＋７．３３ Ｎ：９．２９実施例１４ （１０）（２Ｓ，３λＳ、７λ５）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−オルニチルー７−〇−グルタミル）オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボｙＮｔ 実施例１３で合成した目的化合物０．５ｇをエタノール
に溶解し、 ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ Ｓ■！を加え、室温３
時間撹拌した。ＩＮ−塩１’１５■！を加え、減圧濃縮
し残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（
０％→６ｏ％アセトニトリルｌ水勾配）により得た精製
画分を減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解して凍結乾燥
した。白色粉末として目的物０．３０ｇを得た。 ［Ｑ ］Ｄ ３９．４＠（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃｚｔｌ
１３ａＮ４０ｓ ・２１１２０として理論値Ｃ：５５．
ＯＯＩｌｌ７．２７ Ｎ：９．６２実験値Ｃ：５５．３
９ ＋１ニア、０８ Ｎ：９．４９実施例！５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−二’
コチノイルーＬ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オクタ
ヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸 ＆）法： Ｎ＠−Ｚ−Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル番、４２ｇと（１０）（２Ｓ，３
ａＳ、７ａＳ）−１−（γ−Ｄ−グルタミル）オクタヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例！ｌ
参照） ２．８９ｇとトリエチルアミン２．６■！をＴ
ＩＩＦ ２０■ｌ／水３ｍｌの混合溶媒に加え、室温５
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹
水を加え、酢酸エチルで洗ｔＩＰ後、水層を１０％クエ
ン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水１／［酸ナトリウムで乾燥し、減
圧ｃｉ縮乾固した。′８留音物、１９ｇを得、これをＣ
ｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→６０％
アセトニトリルｌ水勾配）により精製し、得られた両分
を減圧Ｏ縮乾燥し、残留物をジオキサ７１水に溶解し、
凍結乾固して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−
（Ｎ’−Ｚ−Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル）オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カル
ボ７１！！！ ４．７ｇを得た。このうち２．２７ｇを
トリフルオロ酢酸５０■！に溶解し、水冷下で１５分間
放置後減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解しＰ１１４に
調整後ＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（Ｏ駕
→（１１）％アセトニトリル／水勾配）に（ｔ Ｌ目的
両分を減圧ＱＷ＋乾固してガラス状物質である（１０）
（２Ｓ，３為Ｓ。 ７ａＳ）−１−（Ｎ＠−Ｚ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ンｉ！！１．１５ｇを得た。このうち１．０ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドｌテトラヒドロフランの混合溶
媒に溶解し、これにトリエチルアミン０．５■ＩとＮ−
にコチノイルオキシ）−コハク酸イミド０．３９ｇを加
えて室温で一佼撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮乾固して得られたガラス状物質をエタノール２５ｍ１
に溶解し、これに蟻酸アンモニウム０．０ｇと１０％パ
ラジウム炭素０．３ｇを加えて室ｍ３時間撹拌した。触
媒を濾去後母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ＋’
２ＯＰカラムクロマトグラフィー（０％呻６０１アセト
ニトリルｌ水勾配）に付し目的画分を減圧口線乾固した
。残留物を凍結乾燥して目的物０．５ｇを得た。 ［ａ ］ｏ ２７．２’ （＋１２０）Ｃｓ＠Ｈ３フ
ＮａＯフ・２．２５Ｈ２０として理論値 Ｃ：５４．５
８１１ニア、３１ Ｎ：１２．２番実験値Ｃ：５４．
（１２１１ニア、２５ Ｎ：１２．２０ｂ）法： Ｄ−グルタミン酸１８ｇと炭酸ナトリウム３１．７５ｇ
を水２（１１）■！に溶解後、Ｎ−エトキシカルボ二ル
７タルイミド３７．５ｇを水冷下で加え、その後、室温
で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、母液をＯＮ塩酸で
酸性にした後４℃で一夜放置した。析出品を濾取し、冷
水で洗浄した後乾燥してＮ−７タロイル−Ｄ−グルタミ
ン酸３３．２ｇ（園、ｐ １Ｂ２−４℃）を得た。 この内の３０ｇを無水酢ｆｌ１９０ｍｊに加え、浴温５
５℃で溶解するまで撹拌した。溶解後すぐに冷却し、無
水エーテ５ｙｌｎ−ヘキサ７ （２／１＞ １５０ｍ１
を加え、析出品を濾取してＮ−フタロイル−Ｄ−グルタ
ミン酸無水物１８．２ｇ（ｉｐ２０３−６℃）を得た＊
（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−
ＩＨ−インドール−２−カルボン酸６．１３ｇをピリジ
ン４０■ｌに溶解し、これにＮ−フタロイル−Ｄ−グル
タミン酸無水物９．３９ｇを加えて室温で２時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチルを加えた後、希塩酸、食塩水で順次
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を少量の酢酸
エチルから結晶化させ濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し
て（１０）（２Ｓ， ３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ−フ
タロイル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２−カルボンｆｉ１３．１ｇ（璽ｐ １９
４〜８℃）を得た。これをエタノール２（１１）ｍ ｌ
に溶解後、ヒドラチン−水和物０．１３ｇを加え、室温
で一夜撹拌した。水６０■Ｉを加え、１２Ｎ塩酸を加え
てｐＨ４〜５とした後、析出物を濾去した。母液を濃縮
し、残留物をＩＩＰ・２０（三菱化成）カラムクロマト
グラフィーに付し、カラムを水洗後、７０％メタノール
で流出させた。目的画分を減圧濃縮乾固して（１０）（
２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（７−Ｄ−グルタミル）
オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボンＩ’！
Ｉ（１，１３ｇ （ＩＦ １９１〜２℃）を得た。 この内の１．８ｇと炭酸ナトリウム１．２８ｇをアセト
ニトリル４Ｏ−１ｌ水３０冒ｌに溶解し、これを−１０
℃に冷却し撹拌下にＮ’−Ｚ−Ｌ−リジンＮ−カルボキ
シ無水物２．１ｇを加え、更に一１θ℃で２時間撹拌し
た１反応溶液Ｒ２１１に分離した。水層を冷アセトニト
リルで洗浄後、エタノール２（１１）■ｌを加え、析出
物を濾去した。母液を濃縮し、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→８０翼アセトニアセ
トニトリルｌ水勾配、目的両分を減圧濃縮乾固して（１
０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−（Ｎ’−Ｚ−リジＡ／
−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２−カルボンＦＩ１．９ｇを得た。これをエタノー
ル３０ｍｊに溶解し、蟻酸ア／モ二ウム０．９ｇと１０
％パラジウム炭素０．５ｇを加え、室温で一夜撹拌した
。 触媒を濾去後母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣｌｌＰ
２Ｏ１’カラムクロマトグラフイー（０％→３０駕アセ
トニアセトニトリルｌ水勾配、目的画分を減圧濃縮乾固
し、残留物を凍結乾燥して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７
ａＳ）−１−（Ｌ−リジ／に−７−Ｄ−グルタミル）オ
クタヒドロ−１■−インドール−２−カルボン酸１．０
５ｇ （［ａ ］？−５，４ＮｌｂＯ））を得た。この
酸１．０ｇと炭酸ナトリウム（１１）番６ｇをテトラヒ
ドロフランｌＯ■ＩＩ水３０■ｌに溶解し、水冷下激し
く撹拌しながらニコチン酸クロリド塩酸塩０．３９ｇを
加え、更に２時間撹拌した０反応液を減圧ａ縮後希４酸
を加えてｐ１１２〜３に調整し、この溶液をＣＩＩＰ２
０Ｐソラムクロマトグラフィー（０％→６０％アセトニ
トリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固後、
凍結乾燥して目的物０．１５ｇを得た。 Ｃ）法： Ｄ−グルタミン酸５．０ｇと炭酸ナトリウム７．１ｇを
水１７０■ｌ／アセトニトリル２（１１）■！に溶解し
、これにＮ’−Ｚ−Ｌ−リン／ Ｎ−カルボキシ無水物
１１ｇのアセトニトリル溶液を−ｌＯ℃にて撹拌下、加
えた。更に一１０℃で２時間撹拌した。水層を冷アセト
ニトリルで洗浄し、中和後、減圧濃縮し、残留物をＣ１
Ｈ’２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→５０％ア
セトニトリルｌ水勾配）により精製し、希アルコールか
ら再結晶してＮ’−Ｚ−Ｌ−リジル−Ｄ−グルクミ７１
ｇＩＩを０．３ｇ（璽、ｐ １４９〜１５０℃）得た。 この内の０．６ｇと炭酸ナトリウム３．０ｇをｌｈｏ
１（１１）■ｌ ／ＴＩＩＦ ４０閣Ｉに溶解し、これ
に冷却撹拌下、Ｎ−にコチノイルオキシ）コハク酸イミ
ド３．２１のＴＩＩＦ溶液を加え、更に室温で２時間撹
拌した１反応液を中和した後、減圧濃縮した。残留溶液
をｐＨ２に調整してＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラ
フイー（θ％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し
、目的画分を減圧濃縮乾固してＮ′−ニコチノイル−Ｎ
’−Ｚ−Ｌ−ＩＪリジルＤ−グルタミン酸４．８ｇを得
た。この４．０ｇを無水酸１Ｈ（１１）■Ｉに加え、室
温で２時間撹拌した０反応液を低温で減圧濃縮乾固し、
残留物を塩化メチレン５０１１＆：溶解した。これを水
洗し、乾燥後、溶媒を留去してＮ′−二コチノイルーＮ
’−Ｚ−Ｌ−ＩＪジル−Ｄ−グルタミン酸無水物の粗精
製物３．５ｇを得た。 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒト０−１
Ｈ−インドール−２−カルボンｍ１．２ｇをピリジノ１
５−１に溶解し、これに先に得た無水物３．５ｇを加え
て室温で２時間撹拌した０反応液を室温で減圧濃縮乾固
し、残留物を水に溶解し、ｐＨを２に調整した後、ＣＩ
ＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾
固して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ”
−ニコ＋ ／ イル−Ｎ＠−Ｚ−！Ｊ ’）ルーγ−Ｄ
−グルタミル）オクタヒドロ−■−インドールー２−カ
ルボン酸１．３ｇを得た。これをエタノール２５−Ｉに
溶解し、蟻酸アンモニウム１．２ｇと１０％パラジウム
炭素０．５ｇを加えて室温３「９間撹拌した。触媒を濾
去後、母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩＰ２ｏＰ
カラムクロマトグラフィー（０％→（１１）％アセトニ
トリルｌ水勾配）にて精製し、凍結乾燥してａ）法と同
一物質を０．８ｇ得た。 １）法と同様にして、以下の化合物を合成した。 実施例ｌ０ ｌ−（Ｎ’−シクロヘキシルメトキシカルボニル−Ｌ−
リンルー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボッ酸 ａｐ１８０〜１９１’Ｃ ［ａｌ？ ８４．４°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ＞ＣｘａＨ
４ｏＮ４０ｓ １Ｈ．５ＨｔＯとして理論値Ｃ：５７．
２３ ＋１ニア、３８ Ｎ＋９．５３火験値Ｃ：５７．
３３ ＋１ニア、０７ Ｎ：９．０４実施例１７ １−（Ｄ−プロリル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
）インドリン−２（Ｓ）−カルポジ酸 ■Ｐ２Ｏ９〜２１０℃（分解） ［α］ｏ−（１１），１° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ１
ｓＨａｓＮｓｏｔ” ３．５Ｈ＊Ｏと して理論値Ｃ：
５１．７１ Ｈニア、２９ Ｎ：１２．Ｏｆｉ実験値Ｃ
：５１．５８１１ニア、４０ Ｎ：１２．０８実施例１
８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ’−シクロ
ブタンカルボニル−し−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）
オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸［
６片−４０，８° （ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃ２５Ｈａｏ
Ｎｓｏｔ ・２ＨｔＯｌｌＯ，２５Ｃ４ＨａＯ２と し
て理論値Ｃ：５５．１１ ＋１：８．１８ Ｎ：９．８
９実験値Ｃ：５５．１Ｇ ＋１ニア、９８ Ｎ：９．７
８実施例１９ １−（Ｌ−ピログルタミル−し−リジル−γ−〇−グル
タミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［α］ｏ
８１．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃｚｓ１１＊ａＮｓ
Ｏａ・３．２５Ｈ２０として理論値Ｃ：５０．８８１１
：１３．７５ Ｎ：１１．８７実験値Ｃ：５０．８５
Ｈ：０．５（Ｉ Ｎ：１１．９Ｂ実施例２０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ’ −（ピ
リジ／−２−カルポニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ ］Ｄ ＋９．２°（１１２０）Ｃ２１Ｈ１
３７Ｎ５０？ ” １．７５１１２０として理論値Ｃ：
５５．４５１１ニア、２５ Ｎ：Ｉ２．４４実験値Ｃ：
５５．７４１＋＋７．０５ Ｎ：１２．４２実施例２Ｉ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（ｐ
−メトキシベンゾイル）−Ｌ−ＩＪリジル７−〇−グル
タミル〕オクタヒドロー１トイ／ドール−２−カルボン
酸 ［α紹−１５，２°（Ｉ＋ ２０） Ｃ２ｇ１１４ｏＮ４０ｇ”３．５１１２０として理論値
Ｃ：５３．９２ ＋１ニア、（ｆＯＮ：８．９Ｂ実験値
Ｃ：５３．７？旧７．３３ Ｎ：９．１３実施例２２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−ニコ
チノイル−Ｄ−リジル−７−〇−グルタミル）−オクタ
ヒドロ−■−インドールー２−カルボ７１！Ｉ ［ａｌｏ ２Ｂ、５°（ＩＮ−Ｎａ０１１）Ｃ２ａｌ
１３ｔＮｓｏｙ ” ２．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５４．５８ ＋１ニア、３１ Ｎ：１２．２４実験値Ｃ
：５４．３７１１ニア、３９ Ｎ：１２．２９実施例２
３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−（Ｎ″−ベンジ
ルカルバモイル−し−リジル−γ−〇−グルタミル）−
オクタヒドロ−ＩＩ＋−インドール−２−カルボン酸（
１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ＠−Ｚ−Ｌ
−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１１−
インドール−２−カルボンＦｌｌＯ，５０ｇをピリジン
５ｍｊ＆：溶解し、これにベンジルインシアネート０．
１４ｇを加えて室温で一夜撹拌した。これにｒｎＷ水を
加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％クエン酸で
酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 ａａ１層を食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧ｔ５縮乾固し
て粉末０．０６ｇを得た。この０．ｆｉ５ｇをメタノー
ル１５■ｌに溶解し、これに蟻酸ア／モニウム０．３ｇ
とｌＯ％パラジウム炭ｆｆ１０．１ｇを加え、６０℃で
４０分間、撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残
渣をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマドグライ（Ｏ１→５０
％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧Ｋ
Ｊ縮乾固し、残渣を凍結乾燥して（１０）（２Ｓ，３ａ
Ｓ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −ベンジルカルバモイル−
し−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸１０９■ｇを得た。 ［α］’ｏ ３２．０°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃｚａ
１１４＋Ｎ５ｏｔ・２ＨｚｏトＬ テ理論値Ｃ：５０．
４０１１ニア、ｏＩ Ｎ：１１．７０実験値Ｃ：５Ｂ、
３９ ＋１＋７．３２ Ｎ：１１．４＋同様にして以下
の化合物を合成した。 実施例２４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−シ
クロヘキシルカルバモイルーし一すンルーγ−Ｄ−グル
タミル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸λ啼 ［ａｌｏ ３１．１° （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２７
Ｈａ ｓ Ｎ ｓ Ｏフ・１．２５Ｈ＊Ｏ・０．２５Ｃ
４ＨｉＯ＊として理論値Ｃ：５０．４１ ＋１：８．３
７ Ｎ：１１．７５実験値Ｃ：５Ｂ、２３ ＋１：８．
０７ Ｎ：１１．Ｇ？実施例２５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ’−フェニ
ルカルバモイルＬ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オク
タヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ［１２］Ｔ ４２．０° （ＩＮ−ＮａＯ）１）Ｃｘ
ｔ ｌ−１＊ ＊ Ｎ ａ Ｏフ・１．５ＨｔＯと
して理論値Ｃ：５Ｇ、０３旧７．３９ Ｎ：１２．２３
実験値Ｃ：５Ｇ、８０ ＋１＋７．２３ Ｎ：１２．０
３実施例２６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−フ
ェニルエトキシカルボニルーＬ−リジル−γ−〇−グル
タミル）オクタヒドロ−Ｉｌ＋−インドール−２−カル
ボン酸炭酸Ｎ、Ｎ’−ジサクシニミジル５．１２ｇと７
エネチルアルコール２．４４ｇと４−ジメチルアミノピ
リジン０．４９ｇとを塩化メチレン中３日間攪拌した０
反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧０
縮乾固した。残留物にエーテルを加え、結晶化させ、濾
取してＮ−（）、ネチルオキシカルボ二ルオキシ）サク
シンイミド３．５ｇ（曹ｐ６９〜７２℃）を得た。 Ｎ＠−［１０ｃ−Ｌ−リジン２．５３ｇをアセトニトリ
ル３０■ｌ１５％炭酸カリウム５０−１の混合溶媒に溶
解し、Ｎ−（フェネチルオキシカルボニルオキシ）サク
シンイミド２．９ｇを加えて、室温１時間撹拌した。反
応液をクロロホルムで洗浄後、水層に１０％クエン酸を
加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固して、Ｎ’ −ｎ ｏ
ｃ−Ｎ’−フェネチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン
を油吠物質として４．５ｇ得た。この１．２（Ｉｇと炭
１９１［Ｎ、Ｎ’−ジサクシニミジルとを酢酸エチル中
で３時間撹拌した。その後（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７
ａＳ）−１−（７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン１Ｈ１．０ｇとピリジン
０．２５０ｇを含む酢酸エチル溶液を加えて更に５時間
撹拌した６反応液を５％重炭酸ナトリウムで抽出し、抽
出液に１０％クエン酸を加えて酸性にした後酢酸エチル
で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し
た。残留物をトリフルオロ酢酸２０■Ｉに溶解し室温で
２０分間放置後、減圧濃縮乾固した。１ｉｊＩ留物をＣ
ＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０％→（１１
）％アセトニトリルｌ水勾配）に付し目的画分を減圧濃
縮乾固後、残留物をジオキサンｌ水に溶解して凍結乾燥
して、目的物０．３ｇを得た。 ［ａ］’ｏ ３０．９°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃｚｓ
ｌ１４ｔＮｎｏｓ ・２Ｈ＊Ｏ・０．２５Ｃａ夏１１０
２と して理論値Ｃ：５Ｇ、９５ ＋１ニア、０５ Ｎ
：８．８５実験値Ｃ：５８．９２１１ニア、８７ Ｎ：
８．（１４実施例２７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ２−ベンゾ
イル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル ＝２ーカルボン酸 第１工程 炭酸ナトリウム２．０ｇを水１０園ｌに溶解し、これに
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（７−ｏ−グルタミル
）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カルボンａ
４．８３ｇを加え、溶解後テトラヒドロフラン４０■Ｉ
を加え、激しく撹拌しなからＮ” −Ｚ−Ｎ’−Ｂｏｃ
−Ｌ−リジン Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド エステ
ル７、４０ｇを徐々に加え、−夜室温で撹拌した．反応
液を半濃縮後、１０％クエン酸を加え、酸性にした後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水，飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮乾固して（
２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ ”−Ｚ−Ｎ・−Ｂ
ｏｃ− Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボンｆｆｉ９．１７ｇ
を得た。 第２工程 この内６．２ｇをエタノール６０冒１に：ｔ８解し、１
０％パラジウム炭：ｆｉ１．０ｇを加え、撹拌しながら
蟻酸アンそニウム２．５ｇを少量ずつ加えた後、４時間
撹拌した．触媒を濾去後、母液を濃縮乾固し、残留物に
酢酸エチルを加え、粉末を濾取して（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）１−（Ｎ’−ｎｏｃ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル）−オクタヒドロ−■ーインドールー２ーカルボ
／酸３．９ｇを得た。 第３工程 この内１．０ｇを水７■ｌに溶解し、これに重炭酸ナト
リウム０．５５ｇとテトラヒドロフラン１２■ｌを加え
、激しく撹拌しなからＮ−ベンゾイルオキシコハク酸イ
ミド０．４０ｇを加え、室温で一夜撹拌した。 反応液を半濃縮後、１０％クエン酸を加え酸性とした後
、塩化メチレンで抽出した。を機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。 第４工程 残留物に水冷下でトリフルオロ酢酸２０■！を加え１５
分間撹拌した．トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物
をＣＩＩＰ−２０Ｐ（三菱化成）（７５〜１５０μ）の
２、５φＸ ４０ｃ■のカラムクロマトグラフィー（０
％→５０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分
を減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解後、凍結乾燥して
目的物０．５０ｇを得た。 ［ａ１％ ２３．１ ° （１目２０）ＣｇｔＨ
ａｓＮ４０ｔ・２．２５Ｈ雪０としてＦ＋！論値Ｃ：５
Ｂ．７８ Ｈニア、５０ Ｎ：９．８１実験値Ｃ：５ｆ
１．９１ １１ニア、２９ Ｎ：ｌＯ．０３同様にして
、以下の化合物を合成した。 実施例２Ｂ ト〔Ｎ″−（トメトキシン。ニルエトキシカルボニル）
−Ｌ−リジル−γーＤーグルタミル〕ーインドリン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｍｐ１９７〜２０２℃ ［ａ］’ｏ ７４．２°（
ＩＮ−Ｎａ０１１）Ｃ ｓｏＨ３ｔＮａｏｓ ＠Ｈ＊Ｏ
として理論値Ｃ：５８．５３ ＋１：［１．３９ Ｎ：
９．１０実験値Ｃ：５８．５３ ＋１：［１，４３Ｎ：
９．１４実施例２９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ″−イン
ニコチノイ＃−１，−リジル−７−Ｄ−グルタミル）−
オクタヒドロ−１トインドール−２−カルボン酸 ［α］フー２９．８° （ｌＩｚＯ） Ｃ２８Ｈ３フＮａＯフ・ ２．５Ｆ璽 ２０と し て
理論値Ｃ：５４．１８１１ニア、３４ Ｎ：１２．１５
実験値Ｃ：５４．２５１１ニア、０（ｌ Ｎ：１２．２
３実施例３０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−シ
クロベンチロキシカルボニル−し−リジル−γ−〇−グ
ルタミル）オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カ
ルボン酸［Ｑ ］ｏ ３７．１” （＋１２０）Ｃ
ｚｅｌｌＬｚＮ４０ｓ・１．５Ｈ２０として理論値Ｃ：
５５．２１旧８．０２ Ｎ： ９．９０実験値Ｃ：５５
．０５ ＋１ニア、７７ Ｎ：１０．０５実施例３１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−（Ｎ ’−シク
Ｃｌヘキシロキシカルボニル−し−リジル−γ−〇−グ
ルタミル）オクタヒドロ−Ｉ■−インドール−２−カル
ボン酸［ａ］暦−３１，９° （ ｌｈｏ）Ｃ２フＨａａＮａσ１１．７５Ｈ２０として理
論値Ｃ：５５．５１ ）１：８．２０ Ｎ： ９．５９
実験値Ｃ：５５．５３旧８．４２ Ｎ： ９．５５実施
例３２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［： Ｎ’ −
（シクロブチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇
−グルタミル］オクタヒドローＩＨ−インドール−２−
カルボン酸
細には、 次式で表わされるトリベプタイド誘導体及びその塩類 （以 下 余 白） Ｔ （ＣＨ，）ｓＲ窒 （式中、Ｒ１はＣ＋−＋ｏアルキル、Ｃ４−７シクロア
ルキル、ベンゼン環がハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、フェニル、低級アルキレンジオキシ、アミノ
、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシで置換されて
いてもよいフェニル若しくはフェニル−低級アルキル、
ナフタレン環がハロゲ／、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシで置換されていてもよいナフチル若しく
はす７チル一低級アルキル、複素環が窒素、ａ索若しく
はイオウ原子を含む飽和若しくは不飽句の５若しくは６
員環であり、かつ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ、オキン若しくは飽和の５若しくは６員環含窒索複素
環で置換されていてもよく、更にベンゼン環と縮合して
いてもよい複素環若しくは複索環−低級アルキル又はイ
ミダゾリルビニルを意味し、Ｒａは次式で表わされる基
を意味する。 ［ａ］ ここにおいて’ ノ」”ンゼン環、シクロペンタン環又
はシクロヘキサン環を表わし、Ｒａは水素、 Ｃｒ−＋
ｏアルキル又はベンジルを表わし、Ｐは０又は１の整数
を表わし、ｑは１．２又は３の整数を表わし、Ｘはハロ
ゲン、低級アルコキシ若しくはヒドロ牛シで置換されて
いてもよいフェニル、Ｃ４−８シクロアルキル又はベン
ゼン環と縮合しているＣ５−７シクロアルキルを表わし
、Ｙは水素又は低級アルキルを表わし、ＸとＹはそれら
が結合している窒素原子及び炭素原子を介して、更に窒
素、酸素若しくはイオウ原子を含んでいてもよい５又は
６員環の複素環を形成しでもよい。Ｗは単結合、−〇−
又は−ＮＨ−を意味し、Ｔは単結合、−を−又は−８−
を意味し、ｍは２又は３の整数を意味する。）に関する
。 本発明の上記式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体及びその
塩（以下、ｒ（Ｉ）式化合物」ということもある）と構
造的に類似する化合物として、ジャーナル拳オプ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ（Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ２８（１１）
１（１１）０〜１０１１ （１９８５）には、アンジオ
テンシフ変換酵素（＾ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｃｏｎｖ
ｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｗ−ｅ；以下「＾ＣＥＪと略す
）阻害剤として次の化合物が開示されている。 ・１−（し−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリ／
−２（Ｓ）−カルボン酸 ・１−（Ｎ″−Ｎ４−ジベンジロキシカルボニルーＬ−
リジル−７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボン酸 この文献には、この２化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏにおけ
る＾ＣＥ阻害作用をイｒすることが記αされているが、
本発明者等がこの２化合物について経口投与による降圧
作用を調べたところ、何ら重要な活性を示さなかった（
後述試験側参照）。 本発明の式（Ｉ）のトリベブタイド誘導体は、石基性ア
ミノ酸部分のＮ′−位のアミ７基が特定の置換基で置換
され、かつ、Ｎ４−位のアミノ基が未ＵＳである点にお
いて、上記の２化合物とは構造的に相違する新規な化合
物である。しかも上記の２化合物からは全（予想外なこ
とに、本発明のトリペプタイド誘導体は、上記の２化合
物とは対照的に、ｉｎ ｖＨｒｏにおける＾ＣＥ阻害作
用を存するのみならず、経口投与において優れた降圧作
用を示すことが見い出された。よって、本発明のトリベ
プタイド誘導体及びその塩は高血圧、欝血性心不全その
他の循環器系疾患の治療剤として有用である。 本明細書において「低級」という語は、この語が付され
た基（原子団）又は化合物の炭素原子数が５個以下、好
ましくは３個以下であることを意味する。「アルキル」
は直鎖伏又は分岐鎖状のいずれのタイプのものであって
もよく、ｒ Ｃｒ−＋ｏアルキル」にはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル等が挙げられ、低級アル
キルとしては特にメチル及びエチルが好適である。また
「低級アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシｓ ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−べ／チロキシ等が挙げられる。 「低級アルキレンジオキシ」としてはメチレンジオキシ
、エチレンジオキシが挙げられる。 ｒ Ｃａ−ｔシクロアルキル」には、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含
まれ、ｒｃｓ−フンクロアルキル−低級アルキル」とし
ては、例えばシクロベンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等
が挙げられる。 「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含ま
れ、中でも塩素、フッ素が好ましい。また、「ジ（低級
アルキル）アミノ」の具体例としては、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等が挙げられる
。 「フェニル−低級アルキル」としてはベンジル、フェネ
チル等が挙げられ、「フェニル」［フェニル−低級アル
キル」におけるベンゼン環はハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、フェニル、エチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、アミ／、ジ（低級アルキル）アミノ、及び
ヒドロキシより選ばれる置換基の１〜４個、好ましくは
１〜３個で置換されていることができる。そのような置
換されたフェニル及びフェニル−低級アルキルの例には
、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メ
チルフェニル、２−メチルフェニル、４−インプロピル
フェニル、２−メチル−６−ヒドロキシフェニル、２−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル、３゜５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル、４−フェニルフェニル、３．ト
エチレンジオキシフ＝ニル、３−アミノ−４−ヒドロキ
シフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−クロロベ
アジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、
４−メチルベアジル、２−メチルベアジル、４−メトキ
シベンジル、４−フェニルベンジル、３．４−メチレン
ジオキシベンジル、４−ヒドロキシフェネチル等が挙げ
られる。 同様に「ナフチル−低級アルキル」には、例えば、α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル等が包含され、そ
して「ナフチル」及び「ナフチル−低級アルキル」にお
けるナフクレン環はハロゲ／、低級アルキル、低級アル
コキシ及びヒドロキシより選ばれる置換基の１〜３＠、
好ましくは１〜２個で置換されていてもよい。 そのような置換された「ナフチル」及び「ナフチル−低
級アルキル」には、３−ヒドロキシナフタレン−２−イ
ル、６−ヒドロキシナフタレノー２−イル、３−メチル
ナフタレン−１−イル−メチル、８−メジキシナフタレ
ン−１−イルエチルが包含される。さらに「°ヘチロロ
子として窒素、酸素又はイオウ原子を含む飽和又は不飽
和の５−又は６−員環の複素環」は該ヘテロ原子を１〜
３個含むことができ、具体例には、２−フリル、２−ピ
ロリジニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−チェニル、２−ビラチニル等が挙げられ、また
「複素環−低級アルキル」としては、例えば、２−ピリ
ジルエチル、３−ピリジルメチル、モルホリノエチル等
が挙げられる。 これら「複素環」及び「検素環−低級アルキル」におけ
る複素環はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、オキ
シ及び飽和の５−又は８−員の含窒素複素環（この含窒
素複索環の例には、１−ピロリジニル、モルホリノなど
）より選ばれる置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個
で置換されていてもよい。そのような置換された複素環
及び複索環−低級アルキルとしては、２−クロロピリジ
ン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−メ
チルピリジ／−５−イル、２−メトキシピリジン−５−
イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−ｎ−プロ
ビロキシピリジン−５−イル、２−インプロビロキシピ
リジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−
イル、２−ヒドロキシピリジン−５−イル、２−ピロリ
ドン−５−イル、２−ピロリジニルピリジン−５−イル
、２−モルホリノピリジン−５−イル、３−ヒドロキシ
ピリジン−２−イルメチル、３−メトキシビリジ／−２
−イルメチル、２−クロロピリジン−６−イルメチル、
２−メチルピリジン−〇−イルメチル等が挙げられる。 また、上記複索環にはべ／ゼン環が縮合していてもよく
、そのような縮合環の例にはキノリン−３−イル、イン
ドリン−２−イル、チアナフテン−２−イル、キノキサ
リン−２−イル、インキノリン−２−イル等が挙げられ
る。 他方、前記式（りにおいて、Ｒ３に対して定義された式
［ａ］で示される基の具体例には、２（Ｓ）−力ルポキ
シイ７ドリニルー、２−カルボキン（１０）（２Ｓ，３
ａＳ、７ａＳ）オクタヒト０−イアＦＩＪル、１．２，
３．４−テＦラヒＹロイツキノリ７−３−カルポｙ＠−
２−イル、シス、エンド−２−アザビシクロ［３，３，
０１オクタン−３−カルボ７ｍ−２−イルが挙げられる
。又、式［ｂ］で示される基の具体例としては、Ｎ−（
４−メトキシ７エ二ル）アラニハＬ−プロリハＮ−シク
ロオクチルグリシノ、Ｎ−シクロペンチルグリシノ、チ
アシリシアー４−カルボンｆｆ１−３−イルが挙げられ
る。 前１己式（１）において、Ｗは好ましくは単結合又は−
Ｏ−を表わし、Ｔは単結合であることが好ましい。 また、Ｒ２及びＲ４は共に水素であるのが一般に好適で
ある。さらにＲ３は好適には、式［ａ］で示される基を
表わし、２ｆべ／ゼン環又はシクロへ牛サン環を表わし
、ｐがＯであり、モしてｑが１であることができる。 本発明のトリーブタイドｌ！導体の好適な群は、次式 ％式％ 式中、Ｒ＋＋−Ｗ’−はＣ４−７シクロアルキル、０４
〜７シクロアルキルオキシ、シクロへキシルメトキン、
シクロヘキシルエトキン、低級アルキル、）ハロゲン若
しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル、べ
７ゼン環が低級アルコキシ、メチレフジオキシ若しくは
ヒドロキシで置換されていてもよいベンジルオキシ又は
フェネチルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、メチル
若しくはジメチルアミノで置換されて〜）でもよいピリ
ジル、ピリジン環がメトキシ若しくはヒドロキシで置換
されていてもよいピリジルメトキン又はピリジルエトキ
シ、２−イアトリニル、２−ピロリジニル、２−ピラチ
ニル、２−フリル、２−チェニル、３−キノリル又は４
−イミダゾリルビニルを意味し、Ｒｓは２（Ｓ）−カル
ボキシインドリニル又は２−カルボキシ（１０）（２Ｓ
，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−インドリルを意味し
、ｍは２又は３の整数である。）で示されるトリベプタ
イド誘導体である。 本発明の更に好適な群の化合物は、次式％式％） 式中ｓＲ＋＊−Ｗ’−は、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、２−
又は４位が低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換さ
れていてもよいフェニル、ベンゼン環の４位がヒドロキ
シで置換されていてもよいフェネチルオキシ又は２−若
しくは６位がハロゲン若しくは低級アルコキシで置換さ
れていてもよいピリジルを意味し、Ｒ３目は２（Ｓ）−
カルボキシインドリニル又は２−カルボキン（１０）（
２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−インドリルを意
味する。）で示されるトリベプタイド！Ｉ！４体及びそ
の塩である。 本発明のトリベプタイド誘導体は、アミ７基とＲ２及び
／又はＲ４が水素である場合にはカルボキシル基を任し
ており、従っそ、種々の酸、例えば塩酸、硫酸などの無
機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩を形
成し、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アンモニウム塩などの無機塩基、塩基性アミノ酸塩など
のａ機塩基との塩の形で存在し得る。特に製薬学的に許
容できる塩が好ましい。 本発明のトリベプタイド！ｓ４体は水和物又はジオキサ
ン−水との溶媒和物のような溶媒和物の形で存在するこ
ともでき、本発明の化合物にはそのような水和物又は溶
媒和物も含まれる。 本発明のトリベプタイドｌ！４体は少なくとも２個の不
斉炭素原子を存する。即ち、塩基性アミノ酸部分の０位
炭素原子及びグルタミン酸部分の０位炭素原子は不斉で
ある。従って、本発明の化合物は立体異性体又はそれら
の混合物として存在するが、これらはいずれも本発明に
包含される。塩基性アミノ酸部分の０位炭素原子の立体
配置はＬ型が、グルタミン酸部分のα位炭素原子の立体
配置はＤ型が、Ｒ３において−ＣＯＯＲａが結合してい
る炭素原子が不斉である場合、その立体配置はＬ型アミ
ノ酸と類似の配置が好玄しい。 前記式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体は、（ａ）下記式 ％式％ （式中、ＲＩ、Ｗ、Ｔ及びｍは前掲した意味を任し、Ｒ
１１は水素又はアミノ保護基を表わす。）で示される化
合物又はそのカルボキシル基における反応性ｙｉ４体を
、下記式 ％式％（１１） （式中、Ｒ２及びＲ３は前記した意味を有する。）で示
される化合物又はその酸付加塩を反応させるか、 （ｂ）下記式 ％式％（） （式中、ＲＩ及びＷは前記した意味を存する。）で示さ
れる化合物又はそありルポキシル基における反応性誘４
体を、下記式 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩＩ、Ｔ及びｍは前記した意味
を打する。） で示される化合物又はその酸付加塩と反応させるか、 （ｃ）下記式 ％式％ （式中、ＲＩ−Ｒｓ、Ｒｓ−Ｔ−Ｗ及びｍは前記した意
味を有する。） で示される化合物、そのカルボキシル基に勿ける反応性
誘導体又はその分子内無水物を、下記式％式％（） （式中、Ｒ３は前記の意味を有する。）で示される化合
物又はその酸付加塩と反応させ、そして必要に応じで、
得られる化合物から存在し得る保護基を除去し、必要に
応じて塩に変換することにより製造することができる。 上記（ａ）〜（Ｃ）の反応は、ペプチド合成の分野にあ
ける常法（「ペプチド合成の基礎と実験」泉屋信夫、他
著（丸善株式会社発行）８９〜１３重頁参照）に従って
行うことができる。 例えば、式（ＩＩ）、（ｆＶ）及び（Ｖｌ）のカルボ／
１ｌｉｌ化合物を遊離のカルボン酸の形で、式（ＩＩＩ
）、（Ｖ）、（■）のアミン化合物とそれぞれ反応させ
る場合には、反応は、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミ
ダゾール、シフ！ニルホスホリルアジド、シアノリン酸
ジエチル等の縮合剤の存在下に好適に行われる。カルボ
ジイミド類を縮合剤として使用する際には、ラセミ化を
抑制するために、場合により、例えば、ｌ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド等を反応系中に加えてもよい。 このような縮合剤を用いる代りに、式（ＩＩ）、（ＩＶ
）及び（Ｖｌ）の化合物はカルボキシル基における反応
性誘導体の形で、それぞれ式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（
■）のアミン化合物と反応させてもよい。 式（ＩＩ）、（ｆＶ）又は（Ｖ［）の化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体としては例えば酸ハライド
、酸アジド、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド
等が挙げられる。 （ａ）〜（ｃ）の反応は、通常、溶媒中−４０〜４０℃
で行うことができる。用いる溶媒としては、例えば、テ
トラヒドロフラン、ジオキナン、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチル、アセト／、メチルエチルケトン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、
メタノール、水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ
単独で又は２！ｉ類以上混合して用いてもよい０反応副
生成物として酸が生じる場合、式（ＩＩＩ）、 （Ｖ
）若しくは（■）の化合物が酸付加塩の場合又はこれら
の化合物が遊離のカルボン酸基を有する場合には、その
反応は、酸受容体として、塩基の存在下に行うのが好ま
しい、用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、重曹、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ若しくは炭酸
水素アルカリ又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジ／等の有機塩基が挙げられる。 上記各反応において、ペプチド合成において通常行われ
ているように、アミ７基又はカルボキシル基が保護され
た形の原料化合物を使用することができる。保護基とし
てはペプチド合成の分野において用いられるものは全て
使用することができるが、目的に応じて保護基を選択す
ることが好ましい。 （「ペプチド合成の基礎と実験」泉屋信夫、他著（九丑
株式会社発行）１４８〜１５２頁参照）６Ｒ５のアミノ
保護基としては、例えば、べ／シロキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−ニトロ−２−ピリジ
ン−スルフェニル等が挙げられる。 反応後、これらの保護基を常法に従って脱離させること
ができる。 例えば、カルボキシル基の保護基としての低級アルキル
エステル、アラルキルエステルの除去には、希アルカリ
（例えば、１〜２ Ｎ−Ｎａ０ＩＩ又はＫＯＩ＋）を用
いて加水分解を行うことにより脱離されせることかでき
る。 べ／シロキシカルボニル基又はベンジルエステルのベア
ジル基の除去には、例えば、パラジウム炭素若しくはパ
ラジウム炭素−蟻酸アンモニウム存在下、接触還元を行
うか又は１ｌｌｌｒ／Ａｃ０１ｌを作用させるのが好都
合である。 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ二ル基又はｔｅｒｔ−ブトキ
シエステルのｔａｒｔ−ブトキシ基の除去は、例えば、
水冷又は室温下、トリフルオロ酢酸等の強酸を作用させ
ることにより行うことができる。 又、上記のようにして製造される本発明のトリベプタイ
ド誘導体は、必要に応じて常法により、前述したような
塩に変えることができる。 トリベプタイド誘導体又はその塩は、既知の精製手段、
例えば、抽出、ｉＩ：Ｉ縮、中和、濾過、再結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
又はイオン変換樹脂等を適宜組み合わせることにより、
単離、精製することができる。 本発明のトリベブタイド誘導体及びその塩は優れた薬理
作用、殊に降圧作用を作し、高血圧、９血性心不全その
他の循環器系疾患の予防、治療のための処置剤として作
用である。 本発明の式（■）トリペプタイド誘導体及びその地の優
れた降圧作用は以下に述べる腎性高血圧症ラットを用い
る経口投与による降圧活性試験により立証することがで
きる。以下には、ｉｎ ｖｉｔｒ。 における＾ＣＥ阻害活性試験の結果も併せて示す。 ■ 降圧作用 実験動物として５週齢のスプラグーードウリー（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを用い、エーテ
ル麻酔下にて各ラットの左腎動脈を銀製クリップ（内径
０．２２ｍｍ）で狭窄し、°右の腎及び腎動脈はそのま
まとした。このように処置したラットは、二督性Ｇｏｌ
ｄｂｌａｔｔ型の腎性高血圧ラットといわれ、典型的な
レニン・アンジオテンシン依存性高血圧モデルと考えら
れている。クリップ装着後Ｇ〜ｌＯ週目で血圧が１８０
ｍｍｌ１ｇ以上の動物（各群３〜５匹）を使用し、試験
化合物を１同経口投与し降圧作用を検討した。血圧は、
ラットを３８℃の保温箱にて１０分間加温した後、非ａ
ｍｕ血圧測定装置（ＰＥ−３（１１）；ナルコ・バイオ
システム社、米国）を用いて測定した。結果をｆｆ１１
表に示す。 ■ Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける＾ＣＥ阻害作用ウサつ肺
より調製した＾ＣＥ、合成基合成基質層プリル−スチジ
ルーし一ロイシ／（５−舖）、塩化ナトリウム（３（１
１）ｍＭ＞及びリン酸Ｈ街液（Ｉ（１１）■Ｍ、ｐｌ＋
８．３）を混合し、全量０．３（１１）ｍ ｌで３７℃
、３０分間反応させた。ｌ規定の塩酸０．３（１１）■
Ｉを加えて反応を停止させた後、生成したヒプリン酸を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを除去した後、蒸留
水を加え、分光光度計（日立１０Ｇ−４１）を用い２２
８■の吸光度を測定し、ヒプリン酸の量を求めた。 ＾ＣＥ阻害作用の強さは反応液中に試験化合物′を加え
た時のｌ！ｉ？素活性を対照試験の酵素活性と比較して
算出したｍ ＩＣ５ｏ値（５０％阻害′ｔ５度）は０度
−阻害作用曲線から求めた。結果を第１表に示す。 伝下余白） ｔｎｔ表 表 １ 表 （続き） ＩＩ １０喝ｌｋ＊経口投与で得られた値１２ １−
（Ｌ−リジル−７−Ｏ−グルタミル）インドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｂｄｌｃ
１ｍｌローｗｉｎｔｒｙ、 ２８（１１）、 １６０８
〜１８１１ （１９８５）に記載されている化合物】 リ ト（Ｎ ＊ 、、Ｈ＠−ジベンジロキシカルポニル
ーし一すジルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリンー２（
Ｓ）−カルボン潰〔同上］輯 ３０１ＩＩ／に＠経口投
与で得られた値、９時間後のみならず、１，３．５．７
．２番時間後においても降圧効果が全（見られなかった
。 ６ 上記文献に記載されていた値 −低下余白） ■ 毒性 雄性５ＴＤ−ｄｄ）ｌ系マウス（体重２２〜２５ｈｇ）
における実施例１５の化合物及び実施例５■の化合物の
経口ＬＤ、値は３（１１）０■１ｋｇ体重以上であった
。この結果から、これらの化合物の毒性は非常に弱いこ
とがわかる。 上記■〜■の薬理試験の結果から、本発明の式（１）の
トリペプタイド誘導体及びその８１Ｍ学的に許容される
塩は優れた降圧作用を示し、その作用が長時間持続し、
かつ、毒性が弱い、それゆえ高血圧、ａ血性心不全その
他の循環器系疾忠の予防、治療剤として使用することが
できる。 本発明の式（Ｉ）のトリペプタイド誘導体及びその塩の
投与形態としては、経口、非経口のいずれでもよいが、
経口が特に好ましい０本発明の式＜１）のポリペブタイ
ド誘導体及びその塩の投与量は、化合物の！ｌ類、投与
方法、患者の症吠、体重及び年令等により異なるが、通
常０．（１１）１〜Ｓ、Ｏ。 ハｇ／日、好ましくは０．０１〜３．Ｏ，ハ客１日であ
る。 本ｉ明の式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体は作用が長時
間持続するので、−日の総投与量を一日に１回又は２回
投与するので十分である。 通常、本発明の式（Ｉ）のトリベブタイド誘４体又はそ
の製薬学的に許容される塩は、治療上のを動量かつ非中
毒量を製薬学的に許容される担体と混合して調製した製
剤の形で患者に投与される。 担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明
の式（Ｉ）のトリベプタイド誘導体及びその製薬学的に
許容される塩と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えば乳糖、デンプン、シジ糖、微結晶セルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、ゼラ
チン、アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、二酸化チタン、ンルビタン脂肪酸エステル、飽和脂
肪酸グリセライド、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、水等があげられる。剤形としては、錠剤、カプセル
、顆粒剤、細粒剤、粉末、シロップ、串刺、注射剤等が
あげられる。これらの製剤は常法に従ってｒＡ製される
。なお液体製剤にあっては、川崎、水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁する形であってもよい、また、錠剤、
顆粒剤、細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい
。 これらの製剤は式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体又はそ
の生理的に許容される塩を０．５％以上、好ましくは１
〜６０％含存することができる。また、利尿剤のような
他の治療上有効な化合物を含イ「することもでき、その
具体例としては式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体５〜１
０■あたり、ヒドロクロロチアジド２５〜５０ｑｓ
）リアムチレフ５０〜１（１１）１、スピロノラクトン
５０〜ｌ（１１）ｇ又はフロセミドｌＯ〜１６０弓等が
あげられる。この場合にも、上述の担体を用いることが
でき、上述の剤形にすることができる。 式（Ｉ）のポリペブタイド誘導体と利尿剤は個々の剤形
で、同時に患者に投与することも可能である。 本発明を更に詳細に説明するため、以下に実施例をあげ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない、以下
において、Ｚとはベンジロキシカルボニルを、Ｂｏｃと
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。 伝 下 傘 自） 実施例１ ｌ−（Ｎ”−Ｚ−Ｌ−ＩＪ９ルーｙ−Ｄ−グルタミル）
インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸 ト（ＯＩ−エチル−７−Ｄ−グルタミル）インドリン−
２（Ｓ＞−カルボ７酸エチルエステル（以下「ジエスｙ
ルＡＪ トイウ）１．５ｇトＮ”−Ｚ−Ｎ’ −ｎ ｏ
ｃ−Ｌ−’Ｊジン１．９７ｇとトエチル−３〜（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下
「水溶性カルボジイミド塩酸塩」という） ０．９９ｇ
とを塩化メチレン中、室温で一夜攪拌反応させた１反応
液を５％重曹水、１０％クエｙｌｌｌで洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。Ｉｌｌ切物
シリカ）ｆ ７１／カラムクロマトグラフイー（６出液
：りｃｌｃｌホルム）により精製した。ｎ−へキサ７か
ら結晶化すｔ）ｉｉＱ取Ｌｆｌ−（Ｎ’−Ｚ−Ｎ＠−Ｂ
ｏ ｃ−Ｌ−ＩＪ ９ルー０１−エチル−７−〇−グ
ルタミル）−インドリ７−２（Ｓ）−カルボン酸エチル
エステ′ル（ｌｐＨＧ〜■５℃）２．７ｇを得た。この
２．３ｇをジオキサン−水の混合溶媒に溶解し、これに
ｌＮ−Ｎａ０）１１０■Ｉを加えて１１．５時１Ｉｌｒ
ｔ拌反応させた。希塩酸を加えて酸性にし、水で希釈後
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮乾固した。残留物をＣ１１Ｐ２０Ｐ
（三菱化成（株）；７５〜１５０μ）のφ２．５×４（
１１）寵のカラムクロマトグラフィー（３０１→５０１
アセトニトリルｌ水勾配）により目的の両分を集め、こ
れを減圧濃縮乾固した。ａ音物をエーテル／ｎ−ヘキサ
ンから結晶させ、濾取して１−（Ｎ” −Ｚ −Ｎ’
−Ｂ ｏ ｃ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）−イ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボン酸１．６ｇを得た。 この１．１ｇに水冷下でトリフルオロ酢ｌ１１２Ｇｓｊ
を加え、 １５分間撹拌した。その後室温で減圧濃縮乾
固した。残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフ
ィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）により精
製し、目的の両分を減圧濃縮し、結晶が析出し始めた時
濃縮を中止し、残留液を冷却し、析出品を濾取して目的
物０．８８ｇを得た。 １２１９０〜２０４℃（分解） ［０］’Ｅｌ ７８．５°（ＩＮ−ＮｉＯＨ）Ｃ＊ａ
Ｈ３ａＮａＯａ ” １．２５Ｈ雪０として理論値Ｃ：
５８．２７１１：（１，３８Ｎ：９．７１実験値Ｃ：５
ｇ、５１旧０．４８ Ｎ：９．９２同様にして、以下の
化合物を合成した。 実施例２ ｌ−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−オルニチルー７−Ｄ−グルタミ
ル）イアトリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸 ｍｐ２０４〜２＋１’Ｃ（分解） ２フ ［α］ｏ ７９．０＠ （ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞Ｃ２７
１菖５ｔＮａｏａ ・１．２５Ｈ＊ＯとしてｐＨ論値Ｃ
：５７．５９１１：６．１８ Ｎ：９．９５実験値Ｃ：
５７．５８ ＋１：ｏ、１０ Ｎ：９．８１実施例３ ｌ−（Ｎ ’−フェネチルオキシカルボニルーし一リジ
ルー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｍｐ１９９〜２０４℃ ［α］ｏ ８２．１°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃｚｓｌ
１３ａＮ４０ｍ ＠１．５１１＊Ｏとしそ理論値Ｃ：５
８．４８１１：ｏ、ｏＯＮ＋９．４１実験値Ｃ：５１１
．２５１１：Ｂ、８２ Ｎ：９．３１実施例４ ｌ−（Ｎ″−シクロヘキシルオキシカルボニル−し−リ
ジル−７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ａｐ１９７〜２０５℃ ［α］唱−８５，３°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｔＨ３ａ
Ｎ４０ａ ・１．７５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５０．０
９旧７．２４ Ｎ：９．６９実験値Ｃ：５８．鳳５１１
ニア、５９ Ｎ：９．８４実施例５ ト（Ｎ′−メトキシカルボニル−Ｌ−リジル−７−Ｄ−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［ａ
ｌｏ ８８．８’″（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ＊ｅＨｓ
ｓＮａＯｓ ・２Ｈ歳０として理論値Ｃ：５１．３０
Ｈ：８．４３ Ｎ：１Ｇ、９０実験値Ｃ：５１．３０１
１：８．０８ Ｎ：鳳Ｏ，ａ鋒実施例６ ｌ−（Ｎ″−〇−オクチロキシカルボニルーし一リジル
ー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン殴 ［（Ｅ］’ｏ ８２，３° （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）
ｍｐ １９９〜２０２℃Ｃｔ＊１１ａａＮ
ａｏａ ＋１２．５０２０として理論値Ｃ：５０．０２
＋１ニア、９４ Ｎ：９．０＋実験値Ｃ：５０．２９
１１ニア、９８ Ｎ：９．１３実施例７ ｌ−（Ｎ ’−シクロヘプチルオキシカルボニル−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ［ａ］’ｏ ８４．６°（ＩＮ−Ｎａ０１１） ｍ
ｐ１９０〜１９５℃Ｃ２ｍ＋１４ｏＮ４０＠・１．７５
Ｈ２０として理」−；１イーＩＣ：５［１，７９＋１ニ
ア、４ＯＮ：９．４０実験値Ｃ：５０．１３８１１ニア
、４０ Ｎ：９．３９実施例８ １− ［Ｎ’−（２−フランカルボニル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］イ／ドリフー２（Ｓ＞−カルボ
ン酸２−フランカルボッ酸２．０ｇとＮ−ヒドロキシコ
ハクｍイ＝ド２．２［ｉｇと水溶性カルボジイミド塩酸
塩３．７６ｇとをＴＩＩＦ／塩化メチレン中エチ温−夜
撹拌した。 反応液を減圧濃縮乾固後、残留物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を１０％塩酸、飽和ｍｗ水、？！和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した
。残留物をインプロパ／−ルから再結晶して、Ｎ−（２
−フラノカルボニルオキシ）コハク酸イミド（ｍｐ１２
８〜１２７℃＞２．８ｇを得た。この１．７９ｇとＮ’
−Ｚ−Ｌ−リジン２．０ｇのＴ ＩＩ Ｆ ／水の溶
液にトリエチルアミン２．９ｇを加えて室温−夜撹拌し
た。 ＴＩＩＦを減圧留去し、残留溶液を１０％塩酸で
Ｐｌ（２〜３に調整後酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ
Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（３０％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）により精製してＮ’−（２−フ
ランカルボニル） −Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−リジン（［α］
２ ｔ、ｅｏ（メタノール）２．３ｇを得た。！ Ｏ
１，３５ｇとジｚスｙルＡ１．Ｏｇを塩化エチル／に溶
解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩０．８８ｇを
加えて室温−夜撹拌した。反応液を１０％塩酸、ｒａ和
重曹水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮乾固した。残留物をエーテルｌエタ／−ルから再沈
殿して１−［Ｎ’ −（２−７ｉ ７ ｈ ｋホ＝ル）
−Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−’） シ／ｌ／−０’ −エチル
−７−Ｄ−グルタミル］インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸 エチルエステル（■ｐ１２０〜１２３℃）１．８
ｇヲｍた。この１．８５ｇのジオキサン溶液にｌＮ−Ｎ
ａ０ＩＩｆｉ、８５ｇ＋ｌを加え、室温１時間撹拌した
。１０％塩酸を加えて酸性にした後酢酸エチルで抽出し
た。ａ機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧濃縮した。残留物を石油エーテルｌ酢酸エ
チルで結晶化し、鑵取してＩ−［Ｎ’−（２−フランカ
ルボニル）−Ｎ＠−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミ
ルコインドリンー２（Ｓ）−カルボン！１１．５０ｇを
得た。この１．３５ｇのメタノール溶液に蟻酸アンモニ
ウム０．３５ｇと！θ％パラジウム炭素０．４ｇを加え
て室温７時間１１！拌した。触媒を除去後メタノールを
減圧留去し、酢酸エチルを加え、これを１０％塩酸で抽
出した。この抽出ｆｇ液をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマ
トグラフィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）
により目的物を約７０％含む両分を得、これを更に０Ｄ
Ｓ−０３（和光純薬工業）カラムクロマトグラフィー（
φ４ｃ■ｘ ３０ｃｍニアセトニトリルｂ％トリフルオ
ロ酢酸＝１７９）により精製してＯ，［ｉ５ｇの粉末を
得た。これを更にＣＩｌ＋’２０Ｐカラムクロマトグラ
フィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）により
目的の両分を得、これを減圧濃縮乾固し、残留物を水に
溶解して凍結乾燥し、目的物０．３ｇを得た。 ［６式−０７，１” （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）ＣｚｓＨ３
ｏＮ４０ｓ・２．２５ＨｓＯとして理論値Ｃ：５４．１
０１１：ｏ、２７ Ｎ：ＩＯ，０９実験値Ｃ：５４．１
０旧６．１７ Ｎ：９．９８同様にして、以下の化合物
を合成した。 実施例９ ｌ−（Ｌ−プロリル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸 ［α］ｏ ９９．ピ（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ２５Ｈ３
１１Ｎ ａ Ｏｔ・３．５Ｈ２０として理論値Ｃ：５１
．７１ Ｈニア、２９ Ｎ：１２．ＯＯ実験値Ｃ：５１
．４８１１＋７．３１ Ｎ：１２．０２実施例１０ １−［Ｎ’−［３−（４−イミダゾニル）−プロペノイ
ル］−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリ７−
２（Ｓ）−カルボン酸 １−（Ｎ’ −Ｚ −Ｎ’−ｏｏ ｃ−Ｌ−リジル−Ｑ
’−ｚチルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（ｓ
）−カルボン酸エチルエステル（実施例１参照） ２．
１ｇのエタノール溶液に蟻酸アンモニウム０．５８ｇと
ＩＯＮパラジウム炭素０．４ｇを加えて室温１時間撹拌
した。触媒を濾去し母液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加え、これを飽和ｆｆｌ曹水、胞和食塩水で洗浄
後無水１／［ｆｆｉす）ｌＪ７Ａテ乾燥してＩ−（Ｎ’
−８ｏ ｃ −Ｌ −リフルー０１−ニチルーフーＤ
−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸エチ
ルエステル（■Ｐ１１４〜１１７’Ｃ）１．７ｇを得た
。この１．４ｇとウロヵイニノａＯ，６ｇのＤＭＦ／塩
化メチレン溶液に水溶性カルボジイミド塩酸塩１ 、１
７ｇを加えて、室温−夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残留物を飽和重曹水中で結晶化させ、これを濾取し、結
晶を水洗した。これをエーテルｌエタノールから再沈殿
して粉末！、４ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノールｌクロロホルム＝ １７９）によ
り精製して１．０ｇの粉末を得た。この０．９ｇをジオ
キサン２ｏ−ｒに溶解し、これにｌＮ−ＮａＯＨ３，８
■ｌを加えて室温３時間撹拌した。硫酸水素酸カリウム
水で中和し、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、硫酸
水素酸カリウム水でＰ１１５に調整してＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→８０％アセトニトリ
ルｌ水勾配）により精製してＯ，０５ｇの粉末を得た。 この粉末０．５５ｇをトリフルオロ酢ａ２０■ｌと水冷
下３０分間放置後、室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去
し、残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフイー
（０％→３０Ｘアセトニトリル！水勾配）に付し、得た
精製画分を濃縮した。残留物を凍結乾燥して、目的物０
．３３ｇを得た。［Ｃｌ”ｏ ４３．１” （ＩＮ−
Ｎ為０）１）Ｃ２ａ Ｈ３２Ｎ ｔ＋ Ｏフ・３Ｈ２０
として理論値Ｃ：５２．５２ Ｈ：６．４４ Ｎ：１４
．１３実験値Ｃ：５２．３８ Ｈ：８．５０ Ｎ：１４
．１番実施例１１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−リジＪｌ／−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−１トインドール−２−カルボン酸 Ｎ−Ｚ−０’ −ｚ＋ルーＤ−グｓｐ ９ ！ ７ ｆ
ｉ２４．５ｇ！： ｘ ｆル（１０）（２Ｓ，３ａＳ、
７ａＳ）オクタヒト０−ＩＨ−インドール−２＝カルボ
キンレート塩酸塩１７．５ｇとトリエチルアミ７７．５
８ｇとを含む塩化メチレン溶液に水溶性カルボジイミド
塩酸塩Ｊ５．８ｇを加えて室温−夜撹拌した。反応溶液
を飽和重曹水、水、 １０％塩酸、水で順次洗７？１後
、無水１／ｌ酸ナトリウムで乾燥し、減圧Ｑ縮乾固して
、油状物ｆｆ ３４．１ｇを得た。 これをエタノール４（１１）ｍ ｌに溶解し、１０％パ
ラジウムＲ１３ｇを加え、室温撹拌下、蟻酸アンモニウ
ム１２ｇを３回にわけて加えた。１時間後、触媒を濾去
し、ｄ液を塩酸酸性にし、減圧濃縮乾固した。残留物に
水を加えて溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に１１
Ｌ＋”ｌを加えアルカリ性とした後、塩化メチレノで抽
出した。ａｖＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮乾固して油状物質としてエチル（１０）（２Ｓ，］
ａＳ、７ａＳ）−１−（０’−エチルー７−Ｄ−グルタ
ミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
シレート（以下「ジエステルＢ」という） ２３．５ｇ
を得た。 この内２３ｇをエタノール１５０ｍ１に溶解し、これに
１Ｎ−ＮａＯＩｌ ２１０ｍ ｌを加えて、室温５．５
時間撹拌した。 塩ｌｌｉ！Ｉ酸性にした後、減圧濃縮し、残留溶液をＣ
ＩＩＰ２ｏＰカラムクロマトグラフィー（θ％→３０％
アセトニトリルｌ水勾配）で精製し、精製画分を減圧鍛
縮乾固して０．３１ｇを得た。精製不十分な両分は減圧
濃縮乾固し、残留物の水溶液をｆｆｉ曹を用いて中和後
、再びＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（ＯＸ
→３０％アセトニトリルｌ水勾配）で精製し、８．７０
ｇを得、合せて（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１
−（７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ＝■−インドー
ル−２−カルボンＦｌ（■ｐ１９１〜１９２℃＞１５．
０１ｇを得た。この２ｇとトリエチルアミン２．６８■
ｌの水溶液にＴｌＨＦ４０■Ｉを加え、撹拌下にＮ’
−Ｚ −Ｎ’ −Ｒｏ ｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル３．ｏｅｇを加え、室温−夜撹
拌した。減圧ＯＩＬ、残留溶液＆：１０％クエン酸を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮乾固して粉末
３．９８ｇを得た。この粉末３．４８ｇを水冷下、トリ
フルオロ酢酸３５■Ｉ中２０分間放置後、室温で減圧濃
縮乾固した。ＩＡ留音物水に溶液し、重曹を用いて約ｐ
Ｈ４に調整して、ＣＩ（Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフ
ィー（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）で精製し
、目的の両分を減圧濃縮乾固して、白色粉末として目的
物１．０ｇを得た。 ｉ ［１２１ｏ ４０．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２１
ＨＪＯＮ４０１１ ’ １．７５１１２０としてＦ＋！
論値Ｃ：５０．７９旧７．４０ Ｎ：９．４０実験値Ｃ
：５Ｇ、８８１１ニア、４７ Ｎ：９．３３同様にして
、以下の化合物を合成した。 実施例１２ Ｎ−（Ｎ″−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル）
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アラニン ［１１！ ］Ｄ Ｉ２．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ＞Ｃ
ｚｓｌｌｓａＮ４０ｓ・ｌＨ２Ｏとして理！Ｑ値Ｃ：５
７．ＯＩ旧８．８７ Ｎ：９．２７実験値Ｃ：５７．３
３１１＋０．７４ Ｎ：９．２４実施例１３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−オルニチルー７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル Ｎ’ −Ｚ −Ｎ’−Ｂｏａ−Ｌ−オルニチン１．８１
ｇとジエステルＩ）１．７５ｇとを塩化メチレ／２０■
ｌ＆：溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩１．
０４ｇを加えて室温−夜撹拌した。反応溶液を１０％ク
エン酸。 水、飽和重曹水、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮乾固して、粘稠な油伏物質３．２ｇ
を得た。この内３．０ｇをトリフルオロ酢酸２０ｗ＋１
に溶解し、水冷下、１５分間放置した。トリフルオロ酢
酸を減圧留去後、残留物にｆｆｌ曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有ａ層を１０％塩酸で抽出し、水層に重
曹を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧ａ縮乾固
して、粘稠な油伏物質１．２ｇを得た。これをエタノー
ルに溶解しｌＮ−Ｎａ０１１３■！を加え水冷下３０分
間撹拌した。 ＩＮ−塩酸３層！を加え減圧濃縮し、残
留物をＣＩＩＰ２ＯＰカラムクロマトグラフィー（ＯＸ
→６ｏ％アセトニトリルｌ水勾配）により精製した両分
を減圧濃縮乾固し、残留物を凍結乾燥した。白色粉末と
して目的物０゜６０ｇを得た。 ［α］ｏ ４Ｂ、０°（エタノール）Ｃｚ＊Ｈａ＊Ｎ
ａｏｓ ・１．５Ｈ２０として理論値Ｃ：５７．８９１
１ニア、５４ Ｎ：９．３１実験値Ｃ：５７．７４１１
＋７．３３ Ｎ：９．２９実施例１４ （１０）（２Ｓ，３λＳ、７λ５）−１−（Ｎ’ −Ｚ
−Ｌ−オルニチルー７−〇−グルタミル）オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボｙＮｔ 実施例１３で合成した目的化合物０．５ｇをエタノール
に溶解し、 ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ Ｓ■！を加え、室温３
時間撹拌した。ＩＮ−塩１’１５■！を加え、減圧濃縮
し残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（
０％→６ｏ％アセトニトリルｌ水勾配）により得た精製
画分を減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解して凍結乾燥
した。白色粉末として目的物０．３０ｇを得た。 ［Ｑ ］Ｄ ３９．４＠（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃｚｔｌ
１３ａＮ４０ｓ ・２１１２０として理論値Ｃ：５５．
ＯＯＩｌｌ７．２７ Ｎ：９．６２実験値Ｃ：５５．３
９ ＋１ニア、０８ Ｎ：９．４９実施例！５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−二’
コチノイルーＬ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オクタ
ヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸 ＆）法： Ｎ＠−Ｚ−Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル番、４２ｇと（１０）（２Ｓ，３
ａＳ、７ａＳ）−１−（γ−Ｄ−グルタミル）オクタヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例！ｌ
参照） ２．８９ｇとトリエチルアミン２．６■！をＴ
ＩＩＦ ２０■ｌ／水３ｍｌの混合溶媒に加え、室温５
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹
水を加え、酢酸エチルで洗ｔＩＰ後、水層を１０％クエ
ン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水１／［酸ナトリウムで乾燥し、減
圧ｃｉ縮乾固した。′８留音物、１９ｇを得、これをＣ
ｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→６０％
アセトニトリルｌ水勾配）により精製し、得られた両分
を減圧Ｏ縮乾燥し、残留物をジオキサ７１水に溶解し、
凍結乾固して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−
（Ｎ’−Ｚ−Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル）オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カル
ボ７１！！！ ４．７ｇを得た。このうち２．２７ｇを
トリフルオロ酢酸５０■！に溶解し、水冷下で１５分間
放置後減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解しＰ１１４に
調整後ＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（Ｏ駕
→（１１）％アセトニトリル／水勾配）に（ｔ Ｌ目的
両分を減圧ＱＷ＋乾固してガラス状物質である（１０）
（２Ｓ，３為Ｓ。 ７ａＳ）−１−（Ｎ＠−Ｚ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ンｉ！！１．１５ｇを得た。このうち１．０ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドｌテトラヒドロフランの混合溶
媒に溶解し、これにトリエチルアミン０．５■ＩとＮ−
にコチノイルオキシ）−コハク酸イミド０．３９ｇを加
えて室温で一佼撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮乾固して得られたガラス状物質をエタノール２５ｍ１
に溶解し、これに蟻酸アンモニウム０．０ｇと１０％パ
ラジウム炭素０．３ｇを加えて室ｍ３時間撹拌した。触
媒を濾去後母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ＋’
２ＯＰカラムクロマトグラフィー（０％呻６０１アセト
ニトリルｌ水勾配）に付し目的画分を減圧口線乾固した
。残留物を凍結乾燥して目的物０．５ｇを得た。 ［ａ ］ｏ ２７．２’ （＋１２０）Ｃｓ＠Ｈ３フ
ＮａＯフ・２．２５Ｈ２０として理論値 Ｃ：５４．５
８１１ニア、３１ Ｎ：１２．２番実験値Ｃ：５４．
（１２１１ニア、２５ Ｎ：１２．２０ｂ）法： Ｄ−グルタミン酸１８ｇと炭酸ナトリウム３１．７５ｇ
を水２（１１）■！に溶解後、Ｎ−エトキシカルボ二ル
７タルイミド３７．５ｇを水冷下で加え、その後、室温
で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、母液をＯＮ塩酸で
酸性にした後４℃で一夜放置した。析出品を濾取し、冷
水で洗浄した後乾燥してＮ−７タロイル−Ｄ−グルタミ
ン酸３３．２ｇ（園、ｐ １Ｂ２−４℃）を得た。 この内の３０ｇを無水酢ｆｌ１９０ｍｊに加え、浴温５
５℃で溶解するまで撹拌した。溶解後すぐに冷却し、無
水エーテ５ｙｌｎ−ヘキサ７ （２／１＞ １５０ｍ１
を加え、析出品を濾取してＮ−フタロイル−Ｄ−グルタ
ミン酸無水物１８．２ｇ（ｉｐ２０３−６℃）を得た＊
（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）オクタヒドロ−
ＩＨ−インドール−２−カルボン酸６．１３ｇをピリジ
ン４０■ｌに溶解し、これにＮ−フタロイル−Ｄ−グル
タミン酸無水物９．３９ｇを加えて室温で２時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチルを加えた後、希塩酸、食塩水で順次
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を少量の酢酸
エチルから結晶化させ濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し
て（１０）（２Ｓ， ３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ−フ
タロイル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２−カルボンｆｉ１３．１ｇ（璽ｐ １９
４〜８℃）を得た。これをエタノール２（１１）ｍ ｌ
に溶解後、ヒドラチン−水和物０．１３ｇを加え、室温
で一夜撹拌した。水６０■Ｉを加え、１２Ｎ塩酸を加え
てｐＨ４〜５とした後、析出物を濾去した。母液を濃縮
し、残留物をＩＩＰ・２０（三菱化成）カラムクロマト
グラフィーに付し、カラムを水洗後、７０％メタノール
で流出させた。目的画分を減圧濃縮乾固して（１０）（
２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（７−Ｄ−グルタミル）
オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボンＩ’！
Ｉ（１，１３ｇ （ＩＦ １９１〜２℃）を得た。 この内の１．８ｇと炭酸ナトリウム１．２８ｇをアセト
ニトリル４Ｏ−１ｌ水３０冒ｌに溶解し、これを−１０
℃に冷却し撹拌下にＮ’−Ｚ−Ｌ−リジンＮ−カルボキ
シ無水物２．１ｇを加え、更に一１θ℃で２時間撹拌し
た１反応溶液Ｒ２１１に分離した。水層を冷アセトニト
リルで洗浄後、エタノール２（１１）■ｌを加え、析出
物を濾去した。母液を濃縮し、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→８０翼アセトニアセ
トニトリルｌ水勾配、目的両分を減圧濃縮乾固して（１
０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−（Ｎ’−Ｚ−リジＡ／
−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２−カルボンＦＩ１．９ｇを得た。これをエタノー
ル３０ｍｊに溶解し、蟻酸ア／モ二ウム０．９ｇと１０
％パラジウム炭素０．５ｇを加え、室温で一夜撹拌した
。 触媒を濾去後母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣｌｌＰ
２Ｏ１’カラムクロマトグラフイー（０％→３０駕アセ
トニアセトニトリルｌ水勾配、目的画分を減圧濃縮乾固
し、残留物を凍結乾燥して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７
ａＳ）−１−（Ｌ−リジ／に−７−Ｄ−グルタミル）オ
クタヒドロ−１■−インドール−２−カルボン酸１．０
５ｇ （［ａ ］？−５，４ＮｌｂＯ））を得た。この
酸１．０ｇと炭酸ナトリウム（１１）番６ｇをテトラヒ
ドロフランｌＯ■ＩＩ水３０■ｌに溶解し、水冷下激し
く撹拌しながらニコチン酸クロリド塩酸塩０．３９ｇを
加え、更に２時間撹拌した０反応液を減圧ａ縮後希４酸
を加えてｐ１１２〜３に調整し、この溶液をＣＩＩＰ２
０Ｐソラムクロマトグラフィー（０％→６０％アセトニ
トリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固後、
凍結乾燥して目的物０．１５ｇを得た。 Ｃ）法： Ｄ−グルタミン酸５．０ｇと炭酸ナトリウム７．１ｇを
水１７０■ｌ／アセトニトリル２（１１）■！に溶解し
、これにＮ’−Ｚ−Ｌ−リン／ Ｎ−カルボキシ無水物
１１ｇのアセトニトリル溶液を−ｌＯ℃にて撹拌下、加
えた。更に一１０℃で２時間撹拌した。水層を冷アセト
ニトリルで洗浄し、中和後、減圧濃縮し、残留物をＣ１
Ｈ’２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→５０％ア
セトニトリルｌ水勾配）により精製し、希アルコールか
ら再結晶してＮ’−Ｚ−Ｌ−リジル−Ｄ−グルクミ７１
ｇＩＩを０．３ｇ（璽、ｐ １４９〜１５０℃）得た。 この内の０．６ｇと炭酸ナトリウム３．０ｇをｌｈｏ
１（１１）■ｌ ／ＴＩＩＦ ４０閣Ｉに溶解し、これ
に冷却撹拌下、Ｎ−にコチノイルオキシ）コハク酸イミ
ド３．２１のＴＩＩＦ溶液を加え、更に室温で２時間撹
拌した１反応液を中和した後、減圧濃縮した。残留溶液
をｐＨ２に調整してＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラ
フイー（θ％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し
、目的画分を減圧濃縮乾固してＮ′−ニコチノイル−Ｎ
’−Ｚ−Ｌ−ＩＪリジルＤ−グルタミン酸４．８ｇを得
た。この４．０ｇを無水酸１Ｈ（１１）■Ｉに加え、室
温で２時間撹拌した０反応液を低温で減圧濃縮乾固し、
残留物を塩化メチレン５０１１＆：溶解した。これを水
洗し、乾燥後、溶媒を留去してＮ′−二コチノイルーＮ
’−Ｚ−Ｌ−ＩＪジル−Ｄ−グルタミン酸無水物の粗精
製物３．５ｇを得た。 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒト０−１
Ｈ−インドール−２−カルボンｍ１．２ｇをピリジノ１
５−１に溶解し、これに先に得た無水物３．５ｇを加え
て室温で２時間撹拌した０反応液を室温で減圧濃縮乾固
し、残留物を水に溶解し、ｐＨを２に調整した後、ＣＩ
ＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾
固して（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ”
−ニコ＋ ／ イル−Ｎ＠−Ｚ−！Ｊ ’）ルーγ−Ｄ
−グルタミル）オクタヒドロ−■−インドールー２−カ
ルボン酸１．３ｇを得た。これをエタノール２５−Ｉに
溶解し、蟻酸アンモニウム１．２ｇと１０％パラジウム
炭素０．５ｇを加えて室温３「９間撹拌した。触媒を濾
去後、母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩＰ２ｏＰ
カラムクロマトグラフィー（０％→（１１）％アセトニ
トリルｌ水勾配）にて精製し、凍結乾燥してａ）法と同
一物質を０．８ｇ得た。 １）法と同様にして、以下の化合物を合成した。 実施例ｌ０ ｌ−（Ｎ’−シクロヘキシルメトキシカルボニル−Ｌ−
リンルー７−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−
カルボッ酸 ａｐ１８０〜１９１’Ｃ ［ａｌ？ ８４．４°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ＞ＣｘａＨ
４ｏＮ４０ｓ １Ｈ．５ＨｔＯとして理論値Ｃ：５７．
２３ ＋１ニア、３８ Ｎ＋９．５３火験値Ｃ：５７．
３３ ＋１ニア、０７ Ｎ：９．０４実施例１７ １−（Ｄ−プロリル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
）インドリン−２（Ｓ）−カルポジ酸 ■Ｐ２Ｏ９〜２１０℃（分解） ［α］ｏ−（１１），１° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ１
ｓＨａｓＮｓｏｔ” ３．５Ｈ＊Ｏと して理論値Ｃ：
５１．７１ Ｈニア、２９ Ｎ：１２．Ｏｆｉ実験値Ｃ
：５１．５８１１ニア、４０ Ｎ：１２．０８実施例１
８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ’−シクロ
ブタンカルボニル−し−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）
オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸［
６片−４０，８° （ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃ２５Ｈａｏ
Ｎｓｏｔ ・２ＨｔＯｌｌＯ，２５Ｃ４ＨａＯ２と し
て理論値Ｃ：５５．１１ ＋１：８．１８ Ｎ：９．８
９実験値Ｃ：５５．１Ｇ ＋１ニア、９８ Ｎ：９．７
８実施例１９ １−（Ｌ−ピログルタミル−し−リジル−γ−〇−グル
タミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［α］ｏ
８１．０°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃｚｓ１１＊ａＮｓ
Ｏａ・３．２５Ｈ２０として理論値Ｃ：５０．８８１１
：１３．７５ Ｎ：１１．８７実験値Ｃ：５０．８５
Ｈ：０．５（Ｉ Ｎ：１１．９Ｂ実施例２０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ’ −（ピ
リジ／−２−カルポニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ ］Ｄ ＋９．２°（１１２０）Ｃ２１Ｈ１
３７Ｎ５０？ ” １．７５１１２０として理論値Ｃ：
５５．４５１１ニア、２５ Ｎ：Ｉ２．４４実験値Ｃ：
５５．７４１＋＋７．０５ Ｎ：１２．４２実施例２Ｉ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（ｐ
−メトキシベンゾイル）−Ｌ−ＩＪリジル７−〇−グル
タミル〕オクタヒドロー１トイ／ドール−２−カルボン
酸 ［α紹−１５，２°（Ｉ＋ ２０） Ｃ２ｇ１１４ｏＮ４０ｇ”３．５１１２０として理論値
Ｃ：５３．９２ ＋１ニア、（ｆＯＮ：８．９Ｂ実験値
Ｃ：５３．７？旧７．３３ Ｎ：９．１３実施例２２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−ニコ
チノイル−Ｄ−リジル−７−〇−グルタミル）−オクタ
ヒドロ−■−インドールー２−カルボ７１！Ｉ ［ａｌｏ ２Ｂ、５°（ＩＮ−Ｎａ０１１）Ｃ２ａｌ
１３ｔＮｓｏｙ ” ２．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５４．５８ ＋１ニア、３１ Ｎ：１２．２４実験値Ｃ
：５４．３７１１ニア、３９ Ｎ：１２．２９実施例２
３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−（Ｎ″−ベンジ
ルカルバモイル−し−リジル−γ−〇−グルタミル）−
オクタヒドロ−ＩＩ＋−インドール−２−カルボン酸（
１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ＠−Ｚ−Ｌ
−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１１−
インドール−２−カルボンＦｌｌＯ，５０ｇをピリジン
５ｍｊ＆：溶解し、これにベンジルインシアネート０．
１４ｇを加えて室温で一夜撹拌した。これにｒｎＷ水を
加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％クエン酸で
酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 ａａ１層を食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧ｔ５縮乾固し
て粉末０．０６ｇを得た。この０．ｆｉ５ｇをメタノー
ル１５■ｌに溶解し、これに蟻酸ア／モニウム０．３ｇ
とｌＯ％パラジウム炭ｆｆ１０．１ｇを加え、６０℃で
４０分間、撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残
渣をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマドグライ（Ｏ１→５０
％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧Ｋ
Ｊ縮乾固し、残渣を凍結乾燥して（１０）（２Ｓ，３ａ
Ｓ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −ベンジルカルバモイル−
し−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸１０９■ｇを得た。 ［α］’ｏ ３２．０°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃｚａ
１１４＋Ｎ５ｏｔ・２ＨｚｏトＬ テ理論値Ｃ：５０．
４０１１ニア、ｏＩ Ｎ：１１．７０実験値Ｃ：５Ｂ、
３９ ＋１＋７．３２ Ｎ：１１．４＋同様にして以下
の化合物を合成した。 実施例２４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−シ
クロヘキシルカルバモイルーし一すンルーγ−Ｄ−グル
タミル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸λ啼 ［ａｌｏ ３１．１° （ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２７
Ｈａ ｓ Ｎ ｓ Ｏフ・１．２５Ｈ＊Ｏ・０．２５Ｃ
４ＨｉＯ＊として理論値Ｃ：５０．４１ ＋１：８．３
７ Ｎ：１１．７５実験値Ｃ：５Ｂ、２３ ＋１：８．
０７ Ｎ：１１．Ｇ？実施例２５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ’−フェニ
ルカルバモイルＬ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オク
タヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ［１２］Ｔ ４２．０° （ＩＮ−ＮａＯ）１）Ｃｘ
ｔ ｌ−１＊ ＊ Ｎ ａ Ｏフ・１．５ＨｔＯと
して理論値Ｃ：５Ｇ、０３旧７．３９ Ｎ：１２．２３
実験値Ｃ：５Ｇ、８０ ＋１＋７．２３ Ｎ：１２．０
３実施例２６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−フ
ェニルエトキシカルボニルーＬ−リジル−γ−〇−グル
タミル）オクタヒドロ−Ｉｌ＋−インドール−２−カル
ボン酸炭酸Ｎ、Ｎ’−ジサクシニミジル５．１２ｇと７
エネチルアルコール２．４４ｇと４−ジメチルアミノピ
リジン０．４９ｇとを塩化メチレン中３日間攪拌した０
反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧０
縮乾固した。残留物にエーテルを加え、結晶化させ、濾
取してＮ−（）、ネチルオキシカルボ二ルオキシ）サク
シンイミド３．５ｇ（曹ｐ６９〜７２℃）を得た。 Ｎ＠−［１０ｃ−Ｌ−リジン２．５３ｇをアセトニトリ
ル３０■ｌ１５％炭酸カリウム５０−１の混合溶媒に溶
解し、Ｎ−（フェネチルオキシカルボニルオキシ）サク
シンイミド２．９ｇを加えて、室温１時間撹拌した。反
応液をクロロホルムで洗浄後、水層に１０％クエン酸を
加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固して、Ｎ’ −ｎ ｏ
ｃ−Ｎ’−フェネチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン
を油吠物質として４．５ｇ得た。この１．２（Ｉｇと炭
１９１［Ｎ、Ｎ’−ジサクシニミジルとを酢酸エチル中
で３時間撹拌した。その後（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７
ａＳ）−１−（７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン１Ｈ１．０ｇとピリジン
０．２５０ｇを含む酢酸エチル溶液を加えて更に５時間
撹拌した６反応液を５％重炭酸ナトリウムで抽出し、抽
出液に１０％クエン酸を加えて酸性にした後酢酸エチル
で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し
た。残留物をトリフルオロ酢酸２０■Ｉに溶解し室温で
２０分間放置後、減圧濃縮乾固した。１ｉｊＩ留物をＣ
ＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０％→（１１
）％アセトニトリルｌ水勾配）に付し目的画分を減圧濃
縮乾固後、残留物をジオキサンｌ水に溶解して凍結乾燥
して、目的物０．３ｇを得た。 ［ａ］’ｏ ３０．９°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ）Ｃｚｓ
ｌ１４ｔＮｎｏｓ ・２Ｈ＊Ｏ・０．２５Ｃａ夏１１０
２と して理論値Ｃ：５Ｇ、９５ ＋１ニア、０５ Ｎ
：８．８５実験値Ｃ：５８．９２１１ニア、８７ Ｎ：
８．（１４実施例２７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト（Ｎ２−ベンゾ
イル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル ＝２ーカルボン酸 第１工程 炭酸ナトリウム２．０ｇを水１０園ｌに溶解し、これに
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（７−ｏ−グルタミル
）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カルボンａ
４．８３ｇを加え、溶解後テトラヒドロフラン４０■Ｉ
を加え、激しく撹拌しなからＮ” −Ｚ−Ｎ’−Ｂｏｃ
−Ｌ−リジン Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド エステ
ル７、４０ｇを徐々に加え、−夜室温で撹拌した．反応
液を半濃縮後、１０％クエン酸を加え、酸性にした後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水，飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮乾固して（
２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ ”−Ｚ−Ｎ・−Ｂ
ｏｃ− Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボンｆｆｉ９．１７ｇ
を得た。 第２工程 この内６．２ｇをエタノール６０冒１に：ｔ８解し、１
０％パラジウム炭：ｆｉ１．０ｇを加え、撹拌しながら
蟻酸アンそニウム２．５ｇを少量ずつ加えた後、４時間
撹拌した．触媒を濾去後、母液を濃縮乾固し、残留物に
酢酸エチルを加え、粉末を濾取して（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）１−（Ｎ’−ｎｏｃ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル）−オクタヒドロ−■ーインドールー２ーカルボ
／酸３．９ｇを得た。 第３工程 この内１．０ｇを水７■ｌに溶解し、これに重炭酸ナト
リウム０．５５ｇとテトラヒドロフラン１２■ｌを加え
、激しく撹拌しなからＮ−ベンゾイルオキシコハク酸イ
ミド０．４０ｇを加え、室温で一夜撹拌した。 反応液を半濃縮後、１０％クエン酸を加え酸性とした後
、塩化メチレンで抽出した。を機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。 第４工程 残留物に水冷下でトリフルオロ酢酸２０■！を加え１５
分間撹拌した．トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物
をＣＩＩＰ−２０Ｐ（三菱化成）（７５〜１５０μ）の
２、５φＸ ４０ｃ■のカラムクロマトグラフィー（０
％→５０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分
を減圧濃縮乾固し、残留物を水に溶解後、凍結乾燥して
目的物０．５０ｇを得た。 ［ａ１％ ２３．１ ° （１目２０）ＣｇｔＨ
ａｓＮ４０ｔ・２．２５Ｈ雪０としてＦ＋！論値Ｃ：５
Ｂ．７８ Ｈニア、５０ Ｎ：９．８１実験値Ｃ：５ｆ
１．９１ １１ニア、２９ Ｎ：ｌＯ．０３同様にして
、以下の化合物を合成した。 実施例２Ｂ ト〔Ｎ″−（トメトキシン。ニルエトキシカルボニル）
−Ｌ−リジル−γーＤーグルタミル〕ーインドリン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｍｐ１９７〜２０２℃ ［ａ］’ｏ ７４．２°（
ＩＮ−Ｎａ０１１）Ｃ ｓｏＨ３ｔＮａｏｓ ＠Ｈ＊Ｏ
として理論値Ｃ：５８．５３ ＋１：［１．３９ Ｎ：
９．１０実験値Ｃ：５８．５３ ＋１：［１，４３Ｎ：
９．１４実施例２９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ″−イン
ニコチノイ＃−１，−リジル−７−Ｄ−グルタミル）−
オクタヒドロ−１トインドール−２−カルボン酸 ［α］フー２９．８° （ｌＩｚＯ） Ｃ２８Ｈ３フＮａＯフ・ ２．５Ｆ璽 ２０と し て
理論値Ｃ：５４．１８１１ニア、３４ Ｎ：１２．１５
実験値Ｃ：５４．２５１１ニア、０（ｌ Ｎ：１２．２
３実施例３０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ ’−シ
クロベンチロキシカルボニル−し−リジル−γ−〇−グ
ルタミル）オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カ
ルボン酸［Ｑ ］ｏ ３７．１” （＋１２０）Ｃ
ｚｅｌｌＬｚＮ４０ｓ・１．５Ｈ２０として理論値Ｃ：
５５．２１旧８．０２ Ｎ： ９．９０実験値Ｃ：５５
．０５ ＋１ニア、７７ Ｎ：１０．０５実施例３１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−（Ｎ ’−シク
Ｃｌヘキシロキシカルボニル−し−リジル−γ−〇−グ
ルタミル）オクタヒドロ−Ｉ■−インドール−２−カル
ボン酸［ａ］暦−３１，９° （ ｌｈｏ）Ｃ２フＨａａＮａσ１１．７５Ｈ２０として理
論値Ｃ：５５．５１ ）１：８．２０ Ｎ： ９．５９
実験値Ｃ：５５．５３旧８．４２ Ｎ： ９．５５実施
例３２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［： Ｎ’ −
（シクロブチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇
−グルタミル］オクタヒドローＩＨ−インドール−２−
カルボン酸
【α ］］Ｄ一番０．７＠ （１Ｉｉｏ）Ｃ
＊ａＨａｏＮａＯａ” ２Ｈ２０として理論値Ｃ：５３
．５８ ＋１ニア、９１ Ｎ：８．９９実験値Ｃ：５３
．５７１１ニア、６０ Ｎ：９．９３実施例３３ １−（Ｎ ’−シクロブチロキシカルボニルール−γ−
〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボ７酸 ｍｐ１９７−２０４℃ ［ａｌｏ ８４．０
＠（ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞Ｃ ＊ｍＨ３ａＮａＯａ Ｉｌ
ｌ．７５Ｈ鴬０として理論値Ｃ：５４．４８ １１ニア
、１２ Ｎ：９．７８実験値Ｃ：５４．（ｉ７ Ｈニア
、４０ Ｎ：９．５３実施例３４ １−（Ｎ’−シクロヘキシルエトキシカルボエル−Ｌ−
ＩＪリジルγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）
−カルボン酸 ［α ］％ ７Ｂ．８° （ ＩＮ−Ｎａ０１
１） ｍｐ１９２−１９５℃Ｃ ２ｓｌＬｚ
Ｎ４０ａ・１．５Ｈ ２ｏとして理論値Ｃ：５７．８９
１１ニア、５４ Ｎ： ９．３１実験値Ｃ：５７．８
２ ）１ニア、７４ Ｎ： ９．３ｆｌ実施例３５ １−（Ｎ ’ー二コチノイルーＬー１７ジルーγ−Ｄ−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［ ａ
ｌ’ｏ − ８６．５° （ １Ｎ−Ｎａ
Ｏｌｌ） ｓｐ２１８−２２２℃Ｃ ２ｅ
ｌｌｓ＋ＮｓＯｔ−２．２５Ｈ ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５５．ＩＯ ＋１：６．３２ Ｎ：１２．３７実験値Ｃ
：５５．２４ ＋１：ｆｌ．５７ Ｎ：１２．２４実施
例３Ｂ １−（Ｎ’−シクロブチルカルボニル−Ｌ−１７ジルー
γ−Ｄ−グルタミル）インドリ７−２（Ｓ）−カルボン
酸［（２ １ｏ ９（１．１３° （ ＩＮ−ＮａＯ
Ｉｌ） ｍｐ２０９−２１５℃Ｃ ＊ｓＨｓａＮａ
Ｏフ・１．５Ｈ宏０として理論値Ｃ：５１１．７０ Ｈ
ニア、０４ Ｎ：１０．５８実験値Ｃ：５０．６４ １
１ニア、（１１） Ｎ：１０．４Ｂ実施例３７ ト（Ｎ１−シクロペンチルオキシカルボニル−し−リジ
ル−７−〇ーグルタミル）−オクタヒドロ−■ーイ／ド
ールー２ーカルボン僚 ［ａ］： ７９．３° （ ＩＮ−ＮａＯｌｌ）
ｍｐ１９８−２０３℃Ｃ ＊ａＨｓｓＮａＯａ・２
．２５Ｈ ＊Ｏとして理論値Ｃ：５４．４９ Ｈニア、
１２ Ｎ： ９．７Ｂ実験値Ｃ：５４．６７ Ｈニア、
４０ Ｎ： ９．５３実施例３８ １−［Ｎ”−（２−ビリジ／エトキシカルボニル） −
Ｌーリンルーγ−Ｄ−グルタミル］ーインドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸 ［ｆｆｌ’： ６９．３° （ ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ
＊ｓＨａｓＮｓＯｓ・２．２５１１２０として理論値
Ｃ：５５．１２ Ｈ：１１．５３ Ｎ：１１．４８実験
値Ｃ：５番．９１ １１：（１．３７ Ｎ：１１．３３
実施例考 １−（Ｎ’−ベンゾイル−し−リジル−γ−Ｄ−グルタ
ミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［α］シフ７
．２° （ＩＮ−Ｎλ０１１） ■ｐ２０２−２
０８℃Ｃ２ｔ Ｉ−１３ｔ Ｎ ａ Ｏ７・２＋−１２
０として理論値Ｃ：５７．８５１１：０．４７ Ｎ：
９．９９実験値Ｃ：５７．９７１１：（ｉ、３２ Ｎ：
１０．２０実施例４０ １−［Ｎ’ −（４−モルホリンエトキシカルボニル）
−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル］インドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸 ［ｉ２］ｏ ５７．４° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃｚ
ｔｌｌｓｓＮａＯａ・２．２５Ｈ２０として理論値Ｃ：
４８．５７１１ニア、４０ Ｎ：ＩＯ，４９実験値Ｃ：
４８．７０１１ニア、２３ Ｎ：ｌＯ，４５実施例４１ １−［Ｎ″−（３−ピリジンメトキシカルボニル）−Ｌ
−リジル−γ−〇−グルタミル］インドリン−２（Ｓ）
−カルボン１ｌＩＮ ［α］ｏ−８４，２″（ＩＮ−Ｎａ０１１）ＣｚｔＨｉ
３Ｎｓｏａ・２．７５）１ ｔｏとして理論値Ｃ：５３
．５９ Ｈ：ｆｌ、４１ Ｎ：１１．５？実験値Ｃ：５
３．４１ ＋１：６．１４ Ｎ：１１．５０実施例４２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（４
−りＣ１Ｏヘアシロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロー■−インドール−２
−カルボ７ａ［Ｑ］Ｔ−３０，８° （ｌＮ−Ｎａ０１
１）Ｃｚｓｌ（ｓｃｊＮａα１１．５Ｈ２０として理論
値Ｃ：５４．（１１） ＋１：０．８１ Ｎ：９．ＯＩ
Ｃ１：５．７０実験値Ｃ：５３．９５ ＋１：０．０
５ Ｎ：８．８０ Ｃ１：５．５０実施例４３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ″−（トメ
チルベンジロキシカルボ二ル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−
グルタミル］オクタヒドロ−■−イ／ドールー２−カル
ボ７酸［α］’ｏ ３１．９° （ｌＮ−Ｎａ０１１
）Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４０１１” １．７５１（＊Ｏとして
理論値Ｃ：５７．４ｆｌ Ｈ：１．５１ Ｎ：９．２４
実験値Ｃ：５７．３７旧７．５１ Ｎ：９．０？実施例
４４ （２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（２−りｏｐ
べ／シロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グル
タミル］オクタヒドロー■−インドール−２−カルボン
酸［ａ ］ｏ ３２．８° （璽Ｎ−Ｎａ０１
ｌ）Ｃｚｓ１１３＊ｃｌＮ４０ｍ＠１．２５１−１２０
として理論ｆｔ［Ｃ：５４．４５１１：０．７７ Ｎ：
９．０７ Ｃ１：５．７４実験値Ｃ：５４．５５１１：
６．８１ Ｎ：８．９０ Ｃ１：５．ＧＯ実施例４５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’−（２
−メチルベンジロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−
〇−グルタミル］オククヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−
２−カルボン酸［（Ｚ］’Ｄ ３５．８° （ｌＮ−
Ｎａ０ｌｌ）ＣａａｌＬ２Ｎ４０ａ・１．７５１１ ｔ
ｏとして理論イｄ Ｃ：５７．４０１１＋７．５７ Ｎ
：９．２４実験値Ｃ：５７．０８ ＋１ニア、６３ Ｎ
：９．０１実施例４６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’−（２
−フルオロベンジロキシカルボ二ル）−Ｌ−リジル−γ
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−！１トインドールー
２−カルボン酸［Ｑ ］’ｏ−３２，５＠（ｌＮ−Ｎａ
０ＩＩ）Ｃ２ｓ１１＋９ＦＮａ０８・１．５１（２０・
０．５Ｃ４１Ｈ１０２として理論値Ｃ：５５．４６１１
ニア、１４ Ｎ：８．６２ Ｆ７２．９２実験値Ｃ：５
５．６３ ＋１ニア、０８ Ｎ：８．５４ Ｆ：３．０
１実施例４７ （２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（ａ−ナフチ
ルメチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ／ドール−２−カルボ
ン酸［ａ ］’ｏ−３６、３° （ｌＮ−Ｎａ０１１）
Ｃ５２Ｈ４＊Ｎ４０ａＦ ＩＩ １．５Ｈ２０＠０．２
５Ｃａ）ｆｓｏ２と して理論値Ｃ：ＯＯ，０８＋１ニ
ア、１８ Ｎ：８．４９実験値Ｃ：５９．７８ ＋１ニ
ア、４１ Ｎ：８．３７実施例４８ （２５，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ″−（α−ナフチル
エチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グルタ
ミル］オクタヒドロー１１０−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ］？ ３８．８° （ｌＮ−Ｎａ０）ｌ）Ｃ
＊３ＨａａＮａＯｓ” ２Ｈ２０・０．５ｃａＨｓｏ２
として理論値Ｃ：５９．ｆｉ４旧７．４４ Ｎニア、９
５実験値Ｃ：５９．８７旧７．１７ Ｎニア、９１実施
例４９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’−（
４−フェニルペンジロキジカルボニル）−Ｌ−リジル−
７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［ａ ］’ｏ ３９．１” （ｌ
Ｎ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３４１１４ａＮ４０ａ・１．５１−
１２０ ”０．５ＣａＨｓＯ２として理論値Ｃ：Ｇ１．
０９旧７．２０ Ｎニア、９２実験値Ｃ：０１．２３
＋１ニア、２０ Ｎニア、８５実施例５０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ″−（フェ
ノキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル
］オクタヒドロ−Ｉ１１−インドール−２−カルボン酸
［ａ］ｏ−１７，７° （ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）Ｃ２ｔｌｌ
ａａＮａＯａＩＩ ＩＨ２０’０．５ｃ４Ｈａｏｓと
して理論値Ｃ：５７．２２１１ニア、２９ Ｎ：９．２
０実験値Ｃ：５８．９５ ＋１ニア、１３ Ｎ＋９．４
９実施例５１ （２；、３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル］
オククヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１
０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ
−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸１．３０ｇを水５冒！に溶
解し、これに炭酸ナトリウム０．２５ｇとテトラヒドロ
フラン１０■！を加え、激しく撹拌しなからＮ−（ｐ−
ヒドロキシベンゾイルオキシ）コハク酸イミド０．７ｇ
を加え、室温−夜撹拌した。反応液を半濃縮し、１０％
クエン酸を加えて酸性にした後、塩化メチレン抽出した
。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮乾固した。残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φＸ
４０ｃ■のカラムクロマトグラフィー（３０％→７０％
アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮
乾固し、残留物０．６ｇを得た。これを２５％）ｌＢｒ
／ＡｃＯｔｌｌＯｍ ｌに溶解し、室温で１時間撹拌後
、エーテル１（１１）ｍ１を加え白色沈殿物を濾取し、
これをＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φ×４０Ｃ■のカラムク
ロマトグラフィー（０％呻４０％アセトニトリルｌ水勾
配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固し、残留物を水に
溶解後、凍結乾燥して目的物０．３ｇを得た。 岬 ［α］ｏ １７．４° （ＨｓＯ） Ｃ＊ｔＨ３ａＮ４０ｍ” １．５Ｈｔｏとして理論値Ｃ
：５Ｂ、５３ Ｎニア、２０ Ｎ：９．７？実験値Ｃ：
５Ｂ、７１１＋ニア、０９ Ｎ：９．９５同様にして、
以下の化合物を合成した。 実施例５２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’ −（
２−チオフ−７カルボニル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸［Ｑ Ｅ”ニー ２３．１” （＋１２０）Ｃ
２ｓｌｌ：ｕＮ４０フＳ・ ＨｚＯとして理論値Ｃ：５
４．菫４１１：（ｉ、９１ Ｎ：１０．１ＯＳ：５．７
８実験値Ｃ：５４．０９１１：０．７４ Ｎ：１０．１
４ Ｓ：５．９９実施例５３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−キノリ７カルボ二ル）−Ｌ−リジル−７−ｂ−グル
タミル）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カル
ボン酸［α］シ２５．８° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３
ｏ１１ａ９Ｎｓｏｔ−２Ｈ２０として理論値Ｃ：５Ｂ、
３３ ＋１ニア、０２ Ｎ：１１．３４実験値Ｃ：５８
．４０１１ニア、３０ Ｎ自１．２４実施例５４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ ’ −（
２−りａ ａ ニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−
グルタミル）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−
カルボン酸［α］： ４２．０° （ ＨｓＯ）Ｃ２ａＨ３ｓＣＩＮＳＯ？” １．５Ｈ＊Ｏ
と して理論値Ｃ：５２．Ｏｆｌ Ｉｌ：＋３．（１３
Ｎ：１１．８Ｉ Ｃ１：５．９８実験値Ｃ：５２．７５
１１：ｏ、ｌｉ８ Ｎ：１１．７６ Ｃ１：５．８９実
施例５５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
４−りｏ Ｕ ヘア ”／４ ル）−Ｌ−リジル−７−
〇−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸 ［ａ］”ｏ ２５．９° （ｌＮ−Ｎａ０１１）Ｃ２
フ１！３フＣｌＮａ０ｖ・ １．５Ｈ＊Ｏとして理論値
Ｃ：５４．７７１１：ｏ、８１ Ｎ：９．４Ｂ ＣＩ：
５．９９実験値Ｃ：５５．０７１１ニア、０９ Ｎ：９
．２Ｂ Ｃ１：５．７９実施例５６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
インドリニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル］オ
クタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ［１１！］”Ｄ Ｂ４．３° （ｌＮ−Ｎａ０１ｌ）
ＣａｅＨ４＋Ｎ５０ｏ・２．２５Ｈ２０トＬ テ理論値
Ｃ：５０．９０ ＋１ニア、４９ Ｎ：１貫、４４実験
値Ｃ：５Ｂ、９９ ＋１ニア、（１１Ｎ：１１．Ｉ５５
実施５７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７λ５）−１−［Ｎ ’ −
（２−チアナフチ７カルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇
−グルタミル］オクタヒドロー■−インドール−２−カ
ルボン酸［α］’ｏ １Ｇ、５° （ｌＮ−Ｎａ０１
ｌ）Ｃｚｓｌ１３ａＮ４０ｔｓ ” ２ Ｈｔｏとし
てｆ！１１論値Ｃ：５５．９３ ＋１：６．８０ Ｎ：
９．（１１） Ｓ：５．１５実験値Ｃ：５（ｆ、０８
旧０．０３ Ｎ： ８．８７ Ｓ：４．９４実施例５８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（２−キノキ寸リンカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−〇
−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸［α］シ１５．３° （ＩＮ−Ｎ龜０Ｈ）Ｃ
１ｓｌｌｓｓＮｅｏｔ・１．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ
：５７．５Ｂ ＋１：（１，７５Ｎ：１３．８９実験値
Ｃ：５７．４８１１ニア、（１１） Ｎ：’１３．９（
１実施例５９ （１０）（２Ｓ，３Ｂｇ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
インキノリンカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［α］岬５１．８° （ＩＮ−Ｎ也０Ｈ）Ｃ３０Ｈ
３１１Ｎ８０７” Ｉ ＨｔＯとして理論値Ｃ：Ｏ
Ｏ，０９＋１：ｏ、８９ Ｎ：１１．８Ｂ実験値Ｃ：５
９．８９１１：（１，０（ｌ Ｎ：１１．０１実施例８
０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（６
−メドキシ二コチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ ］ｏ−１８，０° （Ｈ ｔＯ）ＣｓｔＨ３＊Ｎ５Ｏｓ” １．５Ｈｔｏとして
理論値Ｃ：５５．０９ ＋１ニア、１９ Ｎ：１１．９
０実験値Ｃ：５５．０９１１ニア、４４ Ｎ：１１．７
？実施例６１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ” −
（８−ｘトキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−
グルタミル］オクタヒドロ−Ｉｔ（−インドール−２−
カルボン酸［α］π−１６．４° （ ＩＨ窒のＣｇａＨ４＋Ｎ５Ｏａ” ２ ＨｔＯとしてＦ
［！検値Ｃ：５４．９８１（ニア、４２ Ｎ：１１．４
５実験値Ｃ：５５．（１１）１１ニア、７０ Ｎ：１１
．２７実施例６２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ ’ −（
０−クロロニプチノイル）−Ｌ−リジル−７−〇−グル
タミル］オクタヒドロー１Ｈ−イ／ドール−２−カルボ
ン酸［α］ｏ ２１．４° （Ｈ ＊０）Ｃ２ｅｌｌｓａＣＩＮｓＯｔ” ２ ＨｔＯとし
て理論値Ｃ：５１．８７ Ｈ：６．７０ Ｎ：１１．８
３ ＣＩ：５．８９実験値Ｃ：５１．７８ ！Ｉ：０．
４４ Ｎ：１１．８Ｇ Ｃ１：θ、０５実施例６３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ’ −（２
−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル〕オクタヒドロ−■トインドールー２−カ ルボンｍ［ａ］シ２１．０° 口ｈＯ）Ｃｉｔｌｌ＋５
Ｎ４０ａ−１，２５０２０と して理論値Ｃ：５６．９
８１１ニア、１７ Ｎ： ９．８４実験値Ｃ：５０．８
３旧７．２０ Ｎ：’ ９．８９実施例６４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ″−（２−
ｎ−プロビロキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ
−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−
カルボン酸［Ｃｓ ］”ｏ−２５、２° （ｌＮ−Ｎａ
０Ｈ）Ｃ＊＊ＨａりＮｌｌ０畠０ 璽・５■宏Ｏとして
Ｉ！ｌ！論値Ｃ：５０．４８ ＋１ニア、５２ Ｎ：１
１．３Ｂ実験値Ｃ：５［１，５ｆｌ ｌＩニア、２２
Ｎ：１１．３（１実施例６５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ’ −（２
−ｉ−プロビロキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−
Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−０１−インドール−２
−カルボッ波［（ｌ ］ｏ−２０，４＠（ｌＮ−Ｎａ０
Ｈ）Ｃ５ｓＨａｓＮｓｏａ・２ ＨｔＯとして理論値Ｃ
：５５．８？ ＋１ニア、５７ Ｎ：１１．１９実験値
Ｃ：５５．４１ Ｈニア、８０ Ｎ：１１．０５実施例
６６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（３
−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カル
ボン酸［ｃｌ］’ｏ ２９．８° （ｌＮ−Ｎａ０ｌ
ｌ）ＣｚｔＨｉａＮａＯａ・１．２５Ｈ２ｏとして理論
値Ｃ：５０．９８ ＋１ニア、１７ Ｎ：９．８４実験
値Ｃ：５７．０？ ＋１ニア、Ｉｏ Ｎ：９．７９実施
例６７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−メトキシ一番−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジ
ル−γ−Ｄ−グルタミル］−オクタヒドロ＝Ｉｌ＋−イ
ンドール−２−カルボン酸［α］フー１７．９° （）
Ｉ ｔｏ）Ｃｚｓｌ１４ｏＮ４０ｓ” ２Ｈ２０として
理論値Ｃ：５４．８９ ＋１ニア、２４ Ｎ：９．１４
実験値Ｃ：５４．９５１１ニア、２０ Ｎ：９．０４実
施例６７の２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−ヒドロキ’／−４−、１１トキシベンゾイル）−Ｌ
−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸［ａ ｌ’ｏ ４Ｇ、０
” （ｌＮ−Ｎａ０１ｌ）Ｃ１ａ１１４ｏＮ４０ｓ・
３．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５２．９５ ）１ニア
、３８ Ｎ：８．８２実験値Ｃ：５２．８０旧７．０７
Ｎ：’８．９７実施例６７の３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）−Ｌ−リジル
−７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン１ｌｉｌ［α ］’ｏ＋３７．４°
（ｌＮ−Ｎａ０ｌｌ）Ｃ１ｓｌｌａｏＮ４０ｓ・１
）１２０として理論値Ｃ：５８．１２ ＋１＋７．３２
Ｎ：９．ｆ１８実験値Ｃ：５７．９２ ）１ニア、１
２ Ｎ：９．４Ｂ実施例０７の４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
８−ヒドロキシ−β−ナクトイル）−Ｌ−ＩＪリジル７
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［α］’ｏ ２．８° （ｌＮ−Ｎａ
０ｌｌ）Ｃａ＋１（４ａＮａｏｓ・２．５Ｈ＊Ｏとして
理論値Ｃ：５ｇ、０２１１ニア、０７ Ｎ：８．７３実
験値Ｃ：５７．９０１１ニア、０９ Ｎ：８．５８実施
例０７の５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−
Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸 ［ａｌ： ４．１° （ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）Ｃ２ｎ■１
ａ２ＮａｏＩａｅ ２．５１１ ｔｏと し瞳理論値Ｃ
：５３．４５ ＋１ニア、２７ Ｎ：８．（１０実験値
Ｃ：５３．５７ ＋１ニア、２４ Ｎ：８．７？実施例
８７の６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ” −
（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−リジル−γ
−〇−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［（！ ］’：＋ Ｉｓ、Ｏｏ
（重Ｎ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３ｔｌ１４ｏＮ４０ａ＊ ２．
５１１２０として理論値Ｃ：５１１．０２１１ニア、０
７ Ｎ：８．７３実験値Ｃ：５７．８２１１：ｏ、７４
Ｎ：８．４７実施例０７の７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リ
ジル−γ−〇−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＩ＋−イ
ンドール−２−カルボン酸【α鉗＋２２．１° （ｌＮ
−Ｎａ０１１）Ｃ２ａｌ１４ｏＮａｏｓ・１．５Ｈ＊Ｏ
として理論値Ｃ：５５．７＋ ＋１ニア、１８ Ｎ：’
９．２８実験値Ｃ：５５．５０１１ニア、０９ Ｎ：９
．３１実施例６７の８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａ’Ｊ）−１−［Ｎ’ −
（４−ヒドロキシ−３−アミノベンゾイル）−Ｌ−リジ
ル−γ−〇−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ／ド
ール−２−カルボン酸［ａ１シ１５．３° （Ｈ ｔｏ）Ｃ＊ｔｌ１３ｓＮｓＯａ＠ １．７５Ｈｔｏとし
て理論値Ｃ：５４．０７旧７．２２ Ｎ：１１．８亘実
験値Ｃ：５４．８１ Ｈニア、３１ Ｎ：１１．７９実
施例０７の９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾイル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１１−イアドー
ル−２−カルボン酸［α］ａ：＋１０．８° （ｌＮ
−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ＊ｔｌ璽！１ｙＮ４０ａＩｌｒ ｍ
１．７５Ｈ＊Ｏとして理論１値Ｃ：４９．３Ｂ旧０．
２１ Ｎ：８．５３計：１２．１６実験値Ｃ：４９．４
２ Ｈ：Ｂ、２５ Ｎ：８．５０ Ｂｒ：１２．０１実
施例６７のｌｏ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［α］ｏ＋ ２３．２° （ＩＮ−
ＮａＯｌｌ）Ｃａｏ１１４２Ｎａｏｓ・１．２５）１２
０として理論値Ｃ：５７．０３１１ニア、１７ Ｎ：８
．９Ｇ実験値Ｃ：５７．５１ ＋１ニア、２０ Ｎ：８
．８８実施例０７の目 （１０）（２Ｓ，：ｌａｓ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’
−（２−ヒドロキシ−３−メチルベノゾイル）−Ｌ−リ
ジル−７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ＝■−インド
ール−２−カルボン酸［ａ ］２＋ ４５．２° （ｌ
Ｎ−Ｎａ０Ｉｌ）Ｃ３ｏ１１ａ２Ｎａｏｅ・１．５１１
＊Ｏとして理論値ｃ：５７．２２１１：’？、２ｏ
Ｎ：８．９０実験値Ｃ：５７．＋８１１ニア、２５ Ｎ
：８．８１実施例０７の１２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’ −（
２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）−Ｌ−リジル
−７−〇−グルタミル］オクタヒドロー■トインドール
−２−カルボン酸［ａ］ｏ＋ ２９．３° （ｌＮ−Ｎ
ａ０１１）Ｃ＊ｔｌｌｓｔＣＩＮａＯｓ” １．５Ｈ
ｔｏ！： Ｌ て理論値Ｃ：５３．３３１１：８．［＋
３ Ｎ：９．２１ Ｃ１：５．８３”Ａ験（ｄ Ｃ：５
３．４１ 旧０．７２ Ｎ：９．１８ Ｃ１：５．７９
実施例６７の＋３ （１０）（２Ｓ，３λＳ、７ａＳ）−１−［Ｎａ−（２
−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）−Ｌ−リジル−
γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール
−２−カルボン酸［α］Ｔ＋１７．２° （ｌＮ−Ｎａ
０Ｈ）Ｃ２）Ｈ３ｔ（Ｊ’Ｎａ０ａ・ １．５Ｈ＊Ｏと
して理論値１：：５３．３３ ＋１：（１，＋１３ Ｎ
：９．２１ Ｃ１：５．８３実験値Ｃ：５３．２１ ＋
１：ｆｌ、７５ Ｎ：９．２３ Ｃ１：５．＋３５実施
例６８ １−（Ｎａ−ピラチンカルボニル−Ｌ−リジル−γ−〇
−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸第１
工程 ピラチンカルボン酸０．２８ｇをジメチルホルムアミド
３■１１塩化メチレン２０冒ｌの混合溶媒に溶解し、こ
れに１−（Ｎ’−１１ｏｃ−Ｌ−リジル−０’ −１４
−ルー７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸エチルエステル１．１ｇと１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０
．８４ｇを加えて室温−夜撹拌した０反応液を飽和重炭
酸ナトリウム水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧ａＳＳ乾固し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２％メタノールｌクロＩ「ホル
ム）に付し粘ｖ４曲吠物として１−（Ｎ’ −１１ｏｃ
−Ｎ２−ピラチンカルボニル−し−リジル−０１−エチ
ル−７−〇−グルタミル エヂルエチテル０．８ｇヲｆＱ タ。 第２工程 第１工１２で得た化合物０．８ｇをジオキサ／に溶解し
、ＩＮ−ＮａＯ１１３．５ｍ ｌを加え、水冷下１．５
時間撹拌した．反応液を濃縮し、１０％クエン酸を加え
て酸性とした後ＣＩＩＰ２０Ｐの２．５φＸ ４０ｃｍ
のカラムクｃ＋ ｖ ）’１５フィー（θ％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾
固し、残留物を石油エーテルｌ酢酸エチルより再沈殿し
、濾皐して１−（Ｎａ−［１ｏｃ−Ｎ”−ピラチンカル
ボニル−Ｌ−リジル−γ−〇−グルクミル）−インドリ
ン−２（Ｓ）−カルボン酸０。 ５５ｇを得た。 第３工程 第２工程で得た化合物°の０．４５ｇにトリフルオロ酢
酸１０ｍ ｌを加え、水冷下２０分間撹拌した。トリフ
ルオロ酢酸を留去し、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐの２．５
φＸ ４０ｃ諺のカラムクロマトグラフィー（θ％呻３
０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧
濃縮乾固し、残留物を水に溶解後、凍結乾燥して目的物
０．２７ｇを得た。 ｒａ ｌ’ｊ ？４．４°（ＩＮ−ＮａＯ）ｌ）Ｃ
霊ｓＨ３ｏＮｓＯｔ ・２．５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５２．５３ Ｈ：ｆｌ．１７ Ｎ：１４．７０実験値Ｃ
：５２．５２ Ｈ：８．２７ Ｎ：１４．５４実施例６
９ （２９．３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ” −＝ ｙチノ
イルーＬ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モノナトリウム塩
（ ２８，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ” −＝ ：ｌチノ
イに一Ｌ−’）’）ルーγ−Ｄ−グルタミル）−オクタ
ヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸（実施例１
５参照） ０．５７ｇを水５菖ｌに溶解し、これにＩＮ
−ＮａＯＩ１１■！を加え、この水溶液をＣＩｌＰ２０
Ｐカラムクロマトグラフィー（θ％→２０％アセトニト
リルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧Ｏ縮乾固し、残
留物を水に溶解し凍結乾燥して目的物０．２５ｇを得た
。 ［α］讐−２４．６° （Ｉｆ ２ｏ）実施例７０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
＋ｌトキシヘンソイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタ
ミル］オクタヒドロ−■−インドールー２−カ ルボン酸第１工程 ０−アニス酸１．０ｇ＋！：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミと０．７０ｇとＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．３９ｇを塩化メチレン璽５■ｌに溶解し室温
−夜撹拌した。析出物を濾去し、母液を減圧ａｍ乾固し
、残留物をインプロピルアルコールから再結晶してＮ−
（２−メトキシベンゾイルオキシ）コハク酸イミド買、
４７ｇを得た。 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−！−（Ｎ’−Ｚ−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＩ
Ｉ−インドール−２−カルボン酸１．５ｇを水６■ｌに
溶解し、これに炭酸ナトリウムとテトラヒドロフラン１
０■Ｉを加えて激しく撹拌しなからＮ−（２−メトキシ
ベンゾイルオキシ）：ｆｆハク酸イミド０．０７ｇを加
え、室温−夜撹拌した０反応液に１０％クエン酸を加え
、酸性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮乾固した。 残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φＸ ４０ｃ■のカラ
ムクロマトグラフィー（３０％→７０％アセトニトリル
ｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固して（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ“−Ｚ−Ｎ’−
（２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カ
ルボン酸１．０ｇを得た。 ｍ２工程 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ ’ −Ｚ
−Ｎ ’−（２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−
γ−〇−グルタミルコオクタヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボンｆ１１．Ｏｇをエタノール１０ｍ１に溶
解し、これにシクロヘキセン１．１８ｇと１０％パラジ
ウム炭素０．２ｇを加えて６０℃で２時間撹拌した。触
媒を濾去後、母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＨＰ２
０Ｐカラムクロマトグラフィー（０工→５０％アセトニ
トリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固した
。ｒＡ留音物凍結乾燥して目的物０．３４ｇを得た。 【α】シ１４．９９０１雪の Ｃ２ａｌ璽４ｏＮ４０ａ”２Ｈ２０と して理論値Ｃ：
５６．３８１１ニア、４３ Ｎ＋９．３９実験値Ｃ：５
Ｇ、［ｉ３１１ニア、１８ Ｎ：９．３３同様にして、
以下の化合物を合成した。 実施例７１ １−（Ｎ ’−シクロへ１キシルカルボニル−し−リジ
ル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（ｓ）−カル
ボン酸■Ｐ２Ｏ７〜２１２℃（分解） ［Ｃｌ”ｏ ９０．３°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｔ１
１ｚｍＮａｏフ・２Ｈ２０として理論値Ｃ：５７．２３
旧７．４７ Ｎ：９．８９実験値Ｃ：５７．４２ ＋１
ニア、５２ Ｎ：９．９４実施例７２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
４−７、ニルへｙジイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−ＩＨ−イ／ドール−２−カルボ
ンｍ［α］シ比６°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ） Ｃ１３ＨａｚＮａｏｔ・１．５Ｈ２０１１０，５Ｃ４Ｈ
ｓｏｚトＬ テ理論値Ｃ：０２．０２ ＋１＋７．２９
Ｎ：８．２７実験値Ｃ：６１．９８１１ニア、１５
Ｎ：８．３５実施例７３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” （４
−フルオロベンゾイル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタ
ミル］オクタヒドロ−Ｉ１１−インドール−２−カルボ
ン酸［ａｌ’： ３１．８°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２
フＨ３７ＦＮ４０７・２Ｈ２０として理論値Ｃ：５５．
４７旧７．０７ Ｎ：９．５８ Ｆ：３．２５実験値Ｃ
：５５．５９ ＋１ニア、３（ｌ Ｎ：９．４０ Ｆ：
３．０３実施例７４ １− ［Ｎ’−（３，４−メチレンジオキシベンジロキ
シカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル］イ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボン酸 Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｎ＠−（３−＝ ） ｏ−２−ピリジン
スルフＸニル）−Ｌ−リジン２．５ｇと１−（０’−エ
チル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリンー２（Ｓ）−カ
ルボン酸エチルエステル２．２ｇを塩化メチレンに溶解
し、これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩２．０ｇを加え、室温で
一夜撹拌した。反応液を飽和ｆｆｌ！水、５％硫酸水素
カリウム水９食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮乾固し、残留物をエタノールから再
結晶して、１− ［： Ｎ’ −Ｈｏｅ−Ｎ’ −（３
−＝ ）ロー２−ピリジ／スルフェニル）−Ｌ−リジル
−０１−エチル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリンー２
（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル３．６ｇを得た。［
αＩＶ ２Ｂ、２°（ジメチルホルムアミ ド） この内３．５ｇをトリフルオロ酢酸３０■ｌと水冷下３
０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残留物に
酢酸エチルと５％炭酸カリウムを加え、激しく振り、訂
ｍａを食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
、減圧濃縮乾固した。ＦＡ留音物エーテルｌエタノール
から再結晶し？１−［Ｎ＠−（３−ニトロ−２−ピリジ
ンスルフェニル）−Ｌ−リジル−０１−エチル−７−Ｄ
−グルタミル］インドリ７−２（Ｓ）−カルボン酸エチ
ルエステル 曹ｐ９５−１０２℃ ［ｄ］ママ−９．０°（ジメチルホルムアミド）この内
１．０ｇを塩化メチレン３０−ｊに溶解し、これにＮ−
メチルモルホリン０．２１ｇとＮ−（３．４−メチレン
ジオキシベンジロキシカルボ二ルオキシ）プハク最イミ
ド１ 、０７ｇを加えて、室温で３時間撹拌した．反応
液をね和ｍＷ水， ５％硫酸水素カリウム水，水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固し
た．ａ音物をエタノールｌメタノールから再結晶して，
１− ［Ｎ”−（３．４−メチレンジオキシベンジロ
キシカルボ二ル）−Ｎ＠−（３−ニトロ−２−ピリジン
スルフエ二ル）−Ｌ−リジル−０″−エチル−γーＤー
グルタミルコインドリンー２（Ｓ）−力ルポ：／［エチ
ルエステル里．贈を得た． ａｐ１３０−１３５℃［（
Ｚｌ”ｏ ２３．２°（ジメチルホルムアミド）この
内１．０ｇを実施例６Ｂ第２工程と同様の処理に付し，
ｌ−［Ｎ”−（３，４−メチレ／ジオキシベンジロキ
シカルポニル） −Ｎ’−（３−二トロー２−ピリジン
スルフェニル）−Ｌ−リジル−γーＤーグルタミルコイ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボ７酸０．８ｇを得た， ｌ
ｐｌｏｆ−１１０℃ ［αｌｏ ７０．５°（ＩＮ−ＮａＯＨ）この内０．
７４ｇをジオキサン１０■Ｉに溶解し、０．５Ｎ塩酸１
０■Ｉを加え、４５℃で４時間撹拌した．反応液を中和
後、濃縮し、残留物をＩＮ−塩酸で酸性にした後， Ｃ
１Ｈ’２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→ｆｌＯ
％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を濃縮し
、析出品を濾取して目的物４５■ｇＪＩ：得た． ｓｐ
１９８−２０２℃ ［ ａ ］’ｒ− ６７、３°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ
２９１璽ｓａＮａＯ重０・２Ｈ２０と し て理論値
Ｃ：５４．８１１旧０．０４ Ｎ：８．ｌＩ３実験値Ｃ
：５５．ＩＯ旧［１．１４ Ｎ：８．８３実施例７５ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１ ［ Ｎ−ベンジロキ
シカルボニル＝ ｊレ−Ｓ−（３−アミノプロピル）−
Ｌ−システイニル−γーＤーグルタミル］オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸スルホキシド 第１工程 Ｌ−システィン塩酸塩水和物１３ｇをエタノール１（１
１）ｍｌ／水５ＧｓＮニ溶解り， ２Ｎ−ＮａＯＨを加
，ｔ テｐＨＩＯヲＩＩ持しながら３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）プロピルブロマイド１０ｇを
加え、室温で４時間撹拌した。中和後、減圧濃縮乾固し
、残留物を１５％アンモニア水で溶解後ＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→３０％アセトニトリ
ル！水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮し、析出品を
濾取してＳ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロビル）−Ｌ−シスｆ ４ ７ １０．３ｇを得た
．ａｐ１９３℃（分解） この内３．０ｇを炭酸カリウ
ム３．０ｇを含む水ｌテトラヒドロフラン溶液に溶解し
激しく撹拌しながらベンジロキシカルボニルクロライド
２．７８ｇを加え、室温で３時間撹拌した．反応液をエ
ーテルで洗浄後、１０％クエン酸で酸性とした後、クロ
ロホルムで抽出した。 有ｗＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧Ｑ１ａ乾
固してＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｓ−（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロビル）−Ｌ−システ
ィンを油状物として２．８″得た．この物質のジシクロ
ヘキシルアミン塩は■Ｐ１２５ー１２７℃を示した．こ
の油状物の１ 、１８Ｋをアセトニトリル２０■！に溶
解し、これにＮ−ヒドロキシコへり酸イミド０．４３ｇ
とＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．７７Ｋ
を加えて２時間撹拌した．析出物を濾去し、母液にクロ
ロホルムを加え、これを飽和ｆｆｉ曹水，食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾＆ＳＩＬ
？粉末２．２ｇを得た。（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａ
Ｓ）−１−（７−Ｄ −グルタミル ルボ７ ｆｆｉ １．０７ｇと重炭酸ナトリウム０．６
ｇをテトラヒドロフラン２４■ＩＩ水１２■ｌに溶解し
、これに先に得た粉末２．２ｇを加え、室温で３時間撹
拌した。 反応液を中和後、減圧ＯｍＬ、残留物を５％硫酸水素カ
リウム水で酸性にした後、ＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマ
トグラフィー（３０％→７０％アセトニトリルｌ水勾配
）に付し、目的画分を減圧口１ｍ乾固して、（２８．３
ａＳ、７ａＳ）−１− ［ Ｎ−ペンジロキシヵルポニ
Ａ／ −Ｓ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ビル’Ｉ −Ｌ−システイニル−７−〇ーグルタミル］
オクタヒドロー１■−インドール−２−カルボン酸８．
０ｇを得た．この５．８ｇを用い、実施例２７第４工程
と同様の操作を行って目的物０．３３ｇを得た。
＊ａＨａｏＮａＯａ” ２Ｈ２０として理論値Ｃ：５３
．５８ ＋１ニア、９１ Ｎ：８．９９実験値Ｃ：５３
．５７１１ニア、６０ Ｎ：９．９３実施例３３ １−（Ｎ ’−シクロブチロキシカルボニルール−γ−
〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボ７酸 ｍｐ１９７−２０４℃ ［ａｌｏ ８４．０
＠（ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞Ｃ ＊ｍＨ３ａＮａＯａ Ｉｌ
ｌ．７５Ｈ鴬０として理論値Ｃ：５４．４８ １１ニア
、１２ Ｎ：９．７８実験値Ｃ：５４．（ｉ７ Ｈニア
、４０ Ｎ：９．５３実施例３４ １−（Ｎ’−シクロヘキシルエトキシカルボエル−Ｌ−
ＩＪリジルγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）
−カルボン酸 ［α ］％ ７Ｂ．８° （ ＩＮ−Ｎａ０１
１） ｍｐ１９２−１９５℃Ｃ ２ｓｌＬｚ
Ｎ４０ａ・１．５Ｈ ２ｏとして理論値Ｃ：５７．８９
１１ニア、５４ Ｎ： ９．３１実験値Ｃ：５７．８
２ ）１ニア、７４ Ｎ： ９．３ｆｌ実施例３５ １−（Ｎ ’ー二コチノイルーＬー１７ジルーγ−Ｄ−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［ ａ
ｌ’ｏ − ８６．５° （ １Ｎ−Ｎａ
Ｏｌｌ） ｓｐ２１８−２２２℃Ｃ ２ｅ
ｌｌｓ＋ＮｓＯｔ−２．２５Ｈ ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５５．ＩＯ ＋１：６．３２ Ｎ：１２．３７実験値Ｃ
：５５．２４ ＋１：ｆｌ．５７ Ｎ：１２．２４実施
例３Ｂ １−（Ｎ’−シクロブチルカルボニル−Ｌ−１７ジルー
γ−Ｄ−グルタミル）インドリ７−２（Ｓ）−カルボン
酸［（２ １ｏ ９（１．１３° （ ＩＮ−ＮａＯ
Ｉｌ） ｍｐ２０９−２１５℃Ｃ ＊ｓＨｓａＮａ
Ｏフ・１．５Ｈ宏０として理論値Ｃ：５１１．７０ Ｈ
ニア、０４ Ｎ：１０．５８実験値Ｃ：５０．６４ １
１ニア、（１１） Ｎ：１０．４Ｂ実施例３７ ト（Ｎ１−シクロペンチルオキシカルボニル−し−リジ
ル−７−〇ーグルタミル）−オクタヒドロ−■ーイ／ド
ールー２ーカルボン僚 ［ａ］： ７９．３° （ ＩＮ−ＮａＯｌｌ）
ｍｐ１９８−２０３℃Ｃ ＊ａＨｓｓＮａＯａ・２
．２５Ｈ ＊Ｏとして理論値Ｃ：５４．４９ Ｈニア、
１２ Ｎ： ９．７Ｂ実験値Ｃ：５４．６７ Ｈニア、
４０ Ｎ： ９．５３実施例３８ １−［Ｎ”−（２−ビリジ／エトキシカルボニル） −
Ｌーリンルーγ−Ｄ−グルタミル］ーインドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸 ［ｆｆｌ’： ６９．３° （ ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ
＊ｓＨａｓＮｓＯｓ・２．２５１１２０として理論値
Ｃ：５５．１２ Ｈ：１１．５３ Ｎ：１１．４８実験
値Ｃ：５番．９１ １１：（１．３７ Ｎ：１１．３３
実施例考 １−（Ｎ’−ベンゾイル−し−リジル−γ−Ｄ−グルタ
ミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸［α］シフ７
．２° （ＩＮ−Ｎλ０１１） ■ｐ２０２−２
０８℃Ｃ２ｔ Ｉ−１３ｔ Ｎ ａ Ｏ７・２＋−１２
０として理論値Ｃ：５７．８５１１：０．４７ Ｎ：
９．９９実験値Ｃ：５７．９７１１：（ｉ、３２ Ｎ：
１０．２０実施例４０ １−［Ｎ’ −（４−モルホリンエトキシカルボニル）
−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル］インドリン−２（
Ｓ）−カルボン酸 ［ｉ２］ｏ ５７．４° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃｚ
ｔｌｌｓｓＮａＯａ・２．２５Ｈ２０として理論値Ｃ：
４８．５７１１ニア、４０ Ｎ：ＩＯ，４９実験値Ｃ：
４８．７０１１ニア、２３ Ｎ：ｌＯ，４５実施例４１ １−［Ｎ″−（３−ピリジンメトキシカルボニル）−Ｌ
−リジル−γ−〇−グルタミル］インドリン−２（Ｓ）
−カルボン１ｌＩＮ ［α］ｏ−８４，２″（ＩＮ−Ｎａ０１１）ＣｚｔＨｉ
３Ｎｓｏａ・２．７５）１ ｔｏとして理論値Ｃ：５３
．５９ Ｈ：ｆｌ、４１ Ｎ：１１．５？実験値Ｃ：５
３．４１ ＋１：６．１４ Ｎ：１１．５０実施例４２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（４
−りＣ１Ｏヘアシロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロー■−インドール−２
−カルボ７ａ［Ｑ］Ｔ−３０，８° （ｌＮ−Ｎａ０１
１）Ｃｚｓｌ（ｓｃｊＮａα１１．５Ｈ２０として理論
値Ｃ：５４．（１１） ＋１：０．８１ Ｎ：９．ＯＩ
Ｃ１：５．７０実験値Ｃ：５３．９５ ＋１：０．０
５ Ｎ：８．８０ Ｃ１：５．５０実施例４３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ″−（トメ
チルベンジロキシカルボ二ル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−
グルタミル］オクタヒドロ−■−イ／ドールー２−カル
ボ７酸［α］’ｏ ３１．９° （ｌＮ−Ｎａ０１１
）Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４０１１” １．７５１（＊Ｏとして
理論値Ｃ：５７．４ｆｌ Ｈ：１．５１ Ｎ：９．２４
実験値Ｃ：５７．３７旧７．５１ Ｎ：９．０？実施例
４４ （２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（２−りｏｐ
べ／シロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グル
タミル］オクタヒドロー■−インドール−２−カルボン
酸［ａ ］ｏ ３２．８° （璽Ｎ−Ｎａ０１
ｌ）Ｃｚｓ１１３＊ｃｌＮ４０ｍ＠１．２５１−１２０
として理論ｆｔ［Ｃ：５４．４５１１：０．７７ Ｎ：
９．０７ Ｃ１：５．７４実験値Ｃ：５４．５５１１：
６．８１ Ｎ：８．９０ Ｃ１：５．ＧＯ実施例４５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’−（２
−メチルベンジロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−
〇−グルタミル］オククヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−
２−カルボン酸［（Ｚ］’Ｄ ３５．８° （ｌＮ−
Ｎａ０ｌｌ）ＣａａｌＬ２Ｎ４０ａ・１．７５１１ ｔ
ｏとして理論イｄ Ｃ：５７．４０１１＋７．５７ Ｎ
：９．２４実験値Ｃ：５７．０８ ＋１ニア、６３ Ｎ
：９．０１実施例４６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’−（２
−フルオロベンジロキシカルボ二ル）−Ｌ−リジル−γ
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−！１トインドールー
２−カルボン酸［Ｑ ］’ｏ−３２，５＠（ｌＮ−Ｎａ
０ＩＩ）Ｃ２ｓ１１＋９ＦＮａ０８・１．５１（２０・
０．５Ｃ４１Ｈ１０２として理論値Ｃ：５５．４６１１
ニア、１４ Ｎ：８．６２ Ｆ７２．９２実験値Ｃ：５
５．６３ ＋１ニア、０８ Ｎ：８．５４ Ｆ：３．０
１実施例４７ （２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’−（ａ−ナフチ
ルメチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ／ドール−２−カルボ
ン酸［ａ ］’ｏ−３６、３° （ｌＮ−Ｎａ０１１）
Ｃ５２Ｈ４＊Ｎ４０ａＦ ＩＩ １．５Ｈ２０＠０．２
５Ｃａ）ｆｓｏ２と して理論値Ｃ：ＯＯ，０８＋１ニ
ア、１８ Ｎ：８．４９実験値Ｃ：５９．７８ ＋１ニ
ア、４１ Ｎ：８．３７実施例４８ （２５，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ″−（α−ナフチル
エチロキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グルタ
ミル］オクタヒドロー１１０−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ］？ ３８．８° （ｌＮ−Ｎａ０）ｌ）Ｃ
＊３ＨａａＮａＯｓ” ２Ｈ２０・０．５ｃａＨｓｏ２
として理論値Ｃ：５９．ｆｉ４旧７．４４ Ｎニア、９
５実験値Ｃ：５９．８７旧７．１７ Ｎニア、９１実施
例４９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’−（
４−フェニルペンジロキジカルボニル）−Ｌ−リジル−
７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［ａ ］’ｏ ３９．１” （ｌ
Ｎ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３４１１４ａＮ４０ａ・１．５１−
１２０ ”０．５ＣａＨｓＯ２として理論値Ｃ：Ｇ１．
０９旧７．２０ Ｎニア、９２実験値Ｃ：０１．２３
＋１ニア、２０ Ｎニア、８５実施例５０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ″−（フェ
ノキシカルボニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル
］オクタヒドロ−Ｉ１１−インドール−２−カルボン酸
［ａ］ｏ−１７，７° （ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）Ｃ２ｔｌｌ
ａａＮａＯａＩＩ ＩＨ２０’０．５ｃ４Ｈａｏｓと
して理論値Ｃ：５７．２２１１ニア、２９ Ｎ：９．２
０実験値Ｃ：５８．９５ ＋１ニア、１３ Ｎ＋９．４
９実施例５１ （２；、３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル］
オククヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１
０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ
−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸１．３０ｇを水５冒！に溶
解し、これに炭酸ナトリウム０．２５ｇとテトラヒドロ
フラン１０■！を加え、激しく撹拌しなからＮ−（ｐ−
ヒドロキシベンゾイルオキシ）コハク酸イミド０．７ｇ
を加え、室温−夜撹拌した。反応液を半濃縮し、１０％
クエン酸を加えて酸性にした後、塩化メチレン抽出した
。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮乾固した。残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φＸ
４０ｃ■のカラムクロマトグラフィー（３０％→７０％
アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮
乾固し、残留物０．６ｇを得た。これを２５％）ｌＢｒ
／ＡｃＯｔｌｌＯｍ ｌに溶解し、室温で１時間撹拌後
、エーテル１（１１）ｍ１を加え白色沈殿物を濾取し、
これをＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φ×４０Ｃ■のカラムク
ロマトグラフィー（０％呻４０％アセトニトリルｌ水勾
配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固し、残留物を水に
溶解後、凍結乾燥して目的物０．３ｇを得た。 岬 ［α］ｏ １７．４° （ＨｓＯ） Ｃ＊ｔＨ３ａＮ４０ｍ” １．５Ｈｔｏとして理論値Ｃ
：５Ｂ、５３ Ｎニア、２０ Ｎ：９．７？実験値Ｃ：
５Ｂ、７１１＋ニア、０９ Ｎ：９．９５同様にして、
以下の化合物を合成した。 実施例５２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’ −（
２−チオフ−７カルボニル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸［Ｑ Ｅ”ニー ２３．１” （＋１２０）Ｃ
２ｓｌｌ：ｕＮ４０フＳ・ ＨｚＯとして理論値Ｃ：５
４．菫４１１：（ｉ、９１ Ｎ：１０．１ＯＳ：５．７
８実験値Ｃ：５４．０９１１：０．７４ Ｎ：１０．１
４ Ｓ：５．９９実施例５３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−キノリ７カルボ二ル）−Ｌ−リジル−７−ｂ−グル
タミル）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カル
ボン酸［α］シ２５．８° （ｌＮ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３
ｏ１１ａ９Ｎｓｏｔ−２Ｈ２０として理論値Ｃ：５Ｂ、
３３ ＋１ニア、０２ Ｎ：１１．３４実験値Ｃ：５８
．４０１１ニア、３０ Ｎ自１．２４実施例５４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ ’ −（
２−りａ ａ ニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−
グルタミル）オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−
カルボン酸［α］： ４２．０° （ ＨｓＯ）Ｃ２ａＨ３ｓＣＩＮＳＯ？” １．５Ｈ＊Ｏ
と して理論値Ｃ：５２．Ｏｆｌ Ｉｌ：＋３．（１３
Ｎ：１１．８Ｉ Ｃ１：５．９８実験値Ｃ：５２．７５
１１：ｏ、ｌｉ８ Ｎ：１１．７６ Ｃ１：５．８９実
施例５５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
４−りｏ Ｕ ヘア ”／４ ル）−Ｌ−リジル−７−
〇−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸 ［ａ］”ｏ ２５．９° （ｌＮ−Ｎａ０１１）Ｃ２
フ１！３フＣｌＮａ０ｖ・ １．５Ｈ＊Ｏとして理論値
Ｃ：５４．７７１１：ｏ、８１ Ｎ：９．４Ｂ ＣＩ：
５．９９実験値Ｃ：５５．０７１１ニア、０９ Ｎ：９
．２Ｂ Ｃ１：５．７９実施例５６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
インドリニル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル］オ
クタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ［１１！］”Ｄ Ｂ４．３° （ｌＮ−Ｎａ０１ｌ）
ＣａｅＨ４＋Ｎ５０ｏ・２．２５Ｈ２０トＬ テ理論値
Ｃ：５０．９０ ＋１ニア、４９ Ｎ：１貫、４４実験
値Ｃ：５Ｂ、９９ ＋１ニア、（１１Ｎ：１１．Ｉ５５
実施５７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７λ５）−１−［Ｎ ’ −
（２−チアナフチ７カルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇
−グルタミル］オクタヒドロー■−インドール−２−カ
ルボン酸［α］’ｏ １Ｇ、５° （ｌＮ−Ｎａ０１
ｌ）Ｃｚｓｌ１３ａＮ４０ｔｓ ” ２ Ｈｔｏとし
てｆ！１１論値Ｃ：５５．９３ ＋１：６．８０ Ｎ：
９．（１１） Ｓ：５．１５実験値Ｃ：５（ｆ、０８
旧０．０３ Ｎ： ８．８７ Ｓ：４．９４実施例５８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（２−キノキ寸リンカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−〇
−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸［α］シ１５．３° （ＩＮ−Ｎ龜０Ｈ）Ｃ
１ｓｌｌｓｓＮｅｏｔ・１．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ
：５７．５Ｂ ＋１：（１，７５Ｎ：１３．８９実験値
Ｃ：５７．４８１１ニア、（１１） Ｎ：’１３．９（
１実施例５９ （１０）（２Ｓ，３Ｂｇ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
インキノリンカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［α］岬５１．８° （ＩＮ−Ｎ也０Ｈ）Ｃ３０Ｈ
３１１Ｎ８０７” Ｉ ＨｔＯとして理論値Ｃ：Ｏ
Ｏ，０９＋１：ｏ、８９ Ｎ：１１．８Ｂ実験値Ｃ：５
９．８９１１：（１，０（ｌ Ｎ：１１．０１実施例８
０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（６
−メドキシ二コチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［Ｑ ］ｏ−１８，０° （Ｈ ｔＯ）ＣｓｔＨ３＊Ｎ５Ｏｓ” １．５Ｈｔｏとして
理論値Ｃ：５５．０９ ＋１ニア、１９ Ｎ：１１．９
０実験値Ｃ：５５．０９１１ニア、４４ Ｎ：１１．７
？実施例６１ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ” −
（８−ｘトキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−
グルタミル］オクタヒドロ−Ｉｔ（−インドール−２−
カルボン酸［α］π−１６．４° （ ＩＨ窒のＣｇａＨ４＋Ｎ５Ｏａ” ２ ＨｔＯとしてＦ
［！検値Ｃ：５４．９８１（ニア、４２ Ｎ：１１．４
５実験値Ｃ：５５．（１１）１１ニア、７０ Ｎ：１１
．２７実施例６２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ ’ −（
０−クロロニプチノイル）−Ｌ−リジル−７−〇−グル
タミル］オクタヒドロー１Ｈ−イ／ドール−２−カルボ
ン酸［α］ｏ ２１．４° （Ｈ ＊０）Ｃ２ｅｌｌｓａＣＩＮｓＯｔ” ２ ＨｔＯとし
て理論値Ｃ：５１．８７ Ｈ：６．７０ Ｎ：１１．８
３ ＣＩ：５．８９実験値Ｃ：５１．７８ ！Ｉ：０．
４４ Ｎ：１１．８Ｇ Ｃ１：θ、０５実施例６３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）１−［Ｎ’ −（２
−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル〕オクタヒドロ−■トインドールー２−カ ルボンｍ［ａ］シ２１．０° 口ｈＯ）Ｃｉｔｌｌ＋５
Ｎ４０ａ−１，２５０２０と して理論値Ｃ：５６．９
８１１ニア、１７ Ｎ： ９．８４実験値Ｃ：５０．８
３旧７．２０ Ｎ：’ ９．８９実施例６４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ″−（２−
ｎ−プロビロキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ
−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−
カルボン酸［Ｃｓ ］”ｏ−２５、２° （ｌＮ−Ｎａ
０Ｈ）Ｃ＊＊ＨａりＮｌｌ０畠０ 璽・５■宏Ｏとして
Ｉ！ｌ！論値Ｃ：５０．４８ ＋１ニア、５２ Ｎ：１
１．３Ｂ実験値Ｃ：５［１，５ｆｌ ｌＩニア、２２
Ｎ：１１．３（１実施例６５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ’ −（２
−ｉ−プロビロキシニコチノイル）−Ｌ−リジル−γ−
Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−０１−インドール−２
−カルボッ波［（ｌ ］ｏ−２０，４＠（ｌＮ−Ｎａ０
Ｈ）Ｃ５ｓＨａｓＮｓｏａ・２ ＨｔＯとして理論値Ｃ
：５５．８？ ＋１ニア、５７ Ｎ：１１．１９実験値
Ｃ：５５．４１ Ｈニア、８０ Ｎ：１１．０５実施例
６６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（３
−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カル
ボン酸［ｃｌ］’ｏ ２９．８° （ｌＮ−Ｎａ０ｌ
ｌ）ＣｚｔＨｉａＮａＯａ・１．２５Ｈ２ｏとして理論
値Ｃ：５０．９８ ＋１ニア、１７ Ｎ：９．８４実験
値Ｃ：５７．０？ ＋１ニア、Ｉｏ Ｎ：９．７９実施
例６７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−メトキシ一番−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジ
ル−γ−Ｄ−グルタミル］−オクタヒドロ＝Ｉｌ＋−イ
ンドール−２−カルボン酸［α］フー１７．９° （）
Ｉ ｔｏ）Ｃｚｓｌ１４ｏＮ４０ｓ” ２Ｈ２０として
理論値Ｃ：５４．８９ ＋１ニア、２４ Ｎ：９．１４
実験値Ｃ：５４．９５１１ニア、２０ Ｎ：９．０４実
施例６７の２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
３−ヒドロキ’／−４−、１１トキシベンゾイル）−Ｌ
−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸［ａ ｌ’ｏ ４Ｇ、０
” （ｌＮ−Ｎａ０１ｌ）Ｃ１ａ１１４ｏＮ４０ｓ・
３．２５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５２．９５ ）１ニア
、３８ Ｎ：８．８２実験値Ｃ：５２．８０旧７．０７
Ｎ：’８．９７実施例６７の３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）−Ｌ−リジル
−７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン１ｌｉｌ［α ］’ｏ＋３７．４°
（ｌＮ−Ｎａ０ｌｌ）Ｃ１ｓｌｌａｏＮ４０ｓ・１
）１２０として理論値Ｃ：５８．１２ ＋１＋７．３２
Ｎ：９．ｆ１８実験値Ｃ：５７．９２ ）１ニア、１
２ Ｎ：９．４Ｂ実施例０７の４ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
８−ヒドロキシ−β−ナクトイル）−Ｌ−ＩＪリジル７
−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［α］’ｏ ２．８° （ｌＮ−Ｎａ
０ｌｌ）Ｃａ＋１（４ａＮａｏｓ・２．５Ｈ＊Ｏとして
理論値Ｃ：５ｇ、０２１１ニア、０７ Ｎ：８．７３実
験値Ｃ：５７．９０１１ニア、０９ Ｎ：８．５８実施
例０７の５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−
Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸 ［ａｌ： ４．１° （ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）Ｃ２ｎ■１
ａ２ＮａｏＩａｅ ２．５１１ ｔｏと し瞳理論値Ｃ
：５３．４５ ＋１ニア、２７ Ｎ：８．（１０実験値
Ｃ：５３．５７ ＋１ニア、２４ Ｎ：８．７？実施例
８７の６ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ” −
（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−リジル−γ
−〇−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［（！ ］’：＋ Ｉｓ、Ｏｏ
（重Ｎ−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ３ｔｌ１４ｏＮ４０ａ＊ ２．
５１１２０として理論値Ｃ：５１１．０２１１ニア、０
７ Ｎ：８．７３実験値Ｃ：５７．８２１１：ｏ、７４
Ｎ：８．４７実施例０７の７ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’ −
（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リ
ジル−γ−〇−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＩ＋−イ
ンドール−２−カルボン酸【α鉗＋２２．１° （ｌＮ
−Ｎａ０１１）Ｃ２ａｌ１４ｏＮａｏｓ・１．５Ｈ＊Ｏ
として理論値Ｃ：５５．７＋ ＋１ニア、１８ Ｎ：’
９．２８実験値Ｃ：５５．５０１１ニア、０９ Ｎ：９
．３１実施例６７の８ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａ’Ｊ）−１−［Ｎ’ −
（４−ヒドロキシ−３−アミノベンゾイル）−Ｌ−リジ
ル−γ−〇−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ／ド
ール−２−カルボン酸［ａ１シ１５．３° （Ｈ ｔｏ）Ｃ＊ｔｌ１３ｓＮｓＯａ＠ １．７５Ｈｔｏとし
て理論値Ｃ：５４．０７旧７．２２ Ｎ：１１．８亘実
験値Ｃ：５４．８１ Ｈニア、３１ Ｎ：１１．７９実
施例０７の９ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” −（
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾイル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１１−イアドー
ル−２−カルボン酸［α］ａ：＋１０．８° （ｌＮ
−Ｎａ０ＩＩ）Ｃ＊ｔｌ璽！１ｙＮ４０ａＩｌｒ ｍ
１．７５Ｈ＊Ｏとして理論１値Ｃ：４９．３Ｂ旧０．
２１ Ｎ：８．５３計：１２．１６実験値Ｃ：４９．４
２ Ｈ：Ｂ、２５ Ｎ：８．５０ Ｂｒ：１２．０１実
施例６７のｌｏ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル）−Ｌ−リジル
−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［α］ｏ＋ ２３．２° （ＩＮ−
ＮａＯｌｌ）Ｃａｏ１１４２Ｎａｏｓ・１．２５）１２
０として理論値Ｃ：５７．０３１１ニア、１７ Ｎ：８
．９Ｇ実験値Ｃ：５７．５１ ＋１ニア、２０ Ｎ：８
．８８実施例０７の目 （１０）（２Ｓ，：ｌａｓ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’
−（２−ヒドロキシ−３−メチルベノゾイル）−Ｌ−リ
ジル−７−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ＝■−インド
ール−２−カルボン酸［ａ ］２＋ ４５．２° （ｌ
Ｎ−Ｎａ０Ｉｌ）Ｃ３ｏ１１ａ２Ｎａｏｅ・１．５１１
＊Ｏとして理論値ｃ：５７．２２１１：’？、２ｏ
Ｎ：８．９０実験値Ｃ：５７．＋８１１ニア、２５ Ｎ
：８．８１実施例０７の１２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｌ−［Ｎ ’ −（
２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）−Ｌ−リジル
−７−〇−グルタミル］オクタヒドロー■トインドール
−２−カルボン酸［ａ］ｏ＋ ２９．３° （ｌＮ−Ｎ
ａ０１１）Ｃ＊ｔｌｌｓｔＣＩＮａＯｓ” １．５Ｈ
ｔｏ！： Ｌ て理論値Ｃ：５３．３３１１：８．［＋
３ Ｎ：９．２１ Ｃ１：５．８３”Ａ験（ｄ Ｃ：５
３．４１ 旧０．７２ Ｎ：９．１８ Ｃ１：５．７９
実施例６７の＋３ （１０）（２Ｓ，３λＳ、７ａＳ）−１−［Ｎａ−（２
−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）−Ｌ−リジル−
γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール
−２−カルボン酸［α］Ｔ＋１７．２° （ｌＮ−Ｎａ
０Ｈ）Ｃ２）Ｈ３ｔ（Ｊ’Ｎａ０ａ・ １．５Ｈ＊Ｏと
して理論値１：：５３．３３ ＋１：（１，＋１３ Ｎ
：９．２１ Ｃ１：５．８３実験値Ｃ：５３．２１ ＋
１：ｆｌ、７５ Ｎ：９．２３ Ｃ１：５．＋３５実施
例６８ １−（Ｎａ−ピラチンカルボニル−Ｌ−リジル−γ−〇
−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸第１
工程 ピラチンカルボン酸０．２８ｇをジメチルホルムアミド
３■１１塩化メチレン２０冒ｌの混合溶媒に溶解し、こ
れに１−（Ｎ’−１１ｏｃ−Ｌ−リジル−０’ −１４
−ルー７−〇−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸エチルエステル１．１ｇと１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０
．８４ｇを加えて室温−夜撹拌した０反応液を飽和重炭
酸ナトリウム水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧ａＳＳ乾固し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２％メタノールｌクロＩ「ホル
ム）に付し粘ｖ４曲吠物として１−（Ｎ’ −１１ｏｃ
−Ｎ２−ピラチンカルボニル−し−リジル−０１−エチ
ル−７−〇−グルタミル エヂルエチテル０．８ｇヲｆＱ タ。 第２工程 第１工１２で得た化合物０．８ｇをジオキサ／に溶解し
、ＩＮ−ＮａＯ１１３．５ｍ ｌを加え、水冷下１．５
時間撹拌した．反応液を濃縮し、１０％クエン酸を加え
て酸性とした後ＣＩＩＰ２０Ｐの２．５φＸ ４０ｃｍ
のカラムクｃ＋ ｖ ）’１５フィー（θ％→６０％ア
セトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾
固し、残留物を石油エーテルｌ酢酸エチルより再沈殿し
、濾皐して１−（Ｎａ−［１ｏｃ−Ｎ”−ピラチンカル
ボニル−Ｌ−リジル−γ−〇−グルクミル）−インドリ
ン−２（Ｓ）−カルボン酸０。 ５５ｇを得た。 第３工程 第２工程で得た化合物°の０．４５ｇにトリフルオロ酢
酸１０ｍ ｌを加え、水冷下２０分間撹拌した。トリフ
ルオロ酢酸を留去し、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐの２．５
φＸ ４０ｃ諺のカラムクロマトグラフィー（θ％呻３
０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧
濃縮乾固し、残留物を水に溶解後、凍結乾燥して目的物
０．２７ｇを得た。 ｒａ ｌ’ｊ ？４．４°（ＩＮ−ＮａＯ）ｌ）Ｃ
霊ｓＨ３ｏＮｓＯｔ ・２．５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５２．５３ Ｈ：ｆｌ．１７ Ｎ：１４．７０実験値Ｃ
：５２．５２ Ｈ：８．２７ Ｎ：１４．５４実施例６
９ （２９．３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ” −＝ ｙチノ
イルーＬ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モノナトリウム塩
（ ２８，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ” −＝ ：ｌチノ
イに一Ｌ−’）’）ルーγ−Ｄ−グルタミル）−オクタ
ヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸（実施例１
５参照） ０．５７ｇを水５菖ｌに溶解し、これにＩＮ
−ＮａＯＩ１１■！を加え、この水溶液をＣＩｌＰ２０
Ｐカラムクロマトグラフィー（θ％→２０％アセトニト
リルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧Ｏ縮乾固し、残
留物を水に溶解し凍結乾燥して目的物０．２５ｇを得た
。 ［α］讐−２４．６° （Ｉｆ ２ｏ）実施例７０ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−ト［Ｎ’−（２−
＋ｌトキシヘンソイル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタ
ミル］オクタヒドロ−■−インドールー２−カ ルボン酸第１工程 ０−アニス酸１．０ｇ＋！：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミと０．７０ｇとＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．３９ｇを塩化メチレン璽５■ｌに溶解し室温
−夜撹拌した。析出物を濾去し、母液を減圧ａｍ乾固し
、残留物をインプロピルアルコールから再結晶してＮ−
（２−メトキシベンゾイルオキシ）コハク酸イミド買、
４７ｇを得た。 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−！−（Ｎ’−Ｚ−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−ＩＩ
Ｉ−インドール−２−カルボン酸１．５ｇを水６■ｌに
溶解し、これに炭酸ナトリウムとテトラヒドロフラン１
０■Ｉを加えて激しく撹拌しなからＮ−（２−メトキシ
ベンゾイルオキシ）：ｆｆハク酸イミド０．０７ｇを加
え、室温−夜撹拌した０反応液に１０％クエン酸を加え
、酸性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮乾固した。 残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐの２．５φＸ ４０ｃ■のカラ
ムクロマトグラフィー（３０％→７０％アセトニトリル
ｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固して（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ“−Ｚ−Ｎ’−
（２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−カ
ルボン酸１．０ｇを得た。 ｍ２工程 （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）ｉ−［Ｎ ’ −Ｚ
−Ｎ ’−（２−メトキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−
γ−〇−グルタミルコオクタヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボンｆ１１．Ｏｇをエタノール１０ｍ１に溶
解し、これにシクロヘキセン１．１８ｇと１０％パラジ
ウム炭素０．２ｇを加えて６０℃で２時間撹拌した。触
媒を濾去後、母液を減圧濃縮乾固し、残留物をＣＨＰ２
０Ｐカラムクロマトグラフィー（０工→５０％アセトニ
トリルｌ水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮乾固した
。ｒＡ留音物凍結乾燥して目的物０．３４ｇを得た。 【α】シ１４．９９０１雪の Ｃ２ａｌ璽４ｏＮ４０ａ”２Ｈ２０と して理論値Ｃ：
５６．３８１１ニア、４３ Ｎ＋９．３９実験値Ｃ：５
Ｇ、［ｉ３１１ニア、１８ Ｎ：９．３３同様にして、
以下の化合物を合成した。 実施例７１ １−（Ｎ ’−シクロへ１キシルカルボニル−し−リジ
ル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（ｓ）−カル
ボン酸■Ｐ２Ｏ７〜２１２℃（分解） ［Ｃｌ”ｏ ９０．３°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｔ１
１ｚｍＮａｏフ・２Ｈ２０として理論値Ｃ：５７．２３
旧７．４７ Ｎ：９．８９実験値Ｃ：５７．４２ ＋１
ニア、５２ Ｎ：９．９４実施例７２ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ’ −（
４−７、ニルへｙジイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グル
タミル］オクタヒドロ−ＩＨ−イ／ドール−２−カルボ
ンｍ［α］シ比６°（ＩＮ−ＮａＯＩｌ） Ｃ１３ＨａｚＮａｏｔ・１．５Ｈ２０１１０，５Ｃ４Ｈ
ｓｏｚトＬ テ理論値Ｃ：０２．０２ ＋１＋７．２９
Ｎ：８．２７実験値Ｃ：６１．９８１１ニア、１５
Ｎ：８．３５実施例７３ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ” （４
−フルオロベンゾイル）−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタ
ミル］オクタヒドロ−Ｉ１１−インドール−２−カルボ
ン酸［ａｌ’： ３１．８°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２
フＨ３７ＦＮ４０７・２Ｈ２０として理論値Ｃ：５５．
４７旧７．０７ Ｎ：９．５８ Ｆ：３．２５実験値Ｃ
：５５．５９ ＋１ニア、３（ｌ Ｎ：９．４０ Ｆ：
３．０３実施例７４ １− ［Ｎ’−（３，４−メチレンジオキシベンジロキ
シカルボニル）−Ｌ−リジル−γ−〇−グルタミル］イ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボン酸 Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｎ＠−（３−＝ ） ｏ−２−ピリジン
スルフＸニル）−Ｌ−リジン２．５ｇと１−（０’−エ
チル−γ−Ｄ−グルタミル）インドリンー２（Ｓ）−カ
ルボン酸エチルエステル２．２ｇを塩化メチレンに溶解
し、これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩２．０ｇを加え、室温で
一夜撹拌した。反応液を飽和ｆｆｌ！水、５％硫酸水素
カリウム水９食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮乾固し、残留物をエタノールから再
結晶して、１− ［： Ｎ’ −Ｈｏｅ−Ｎ’ −（３
−＝ ）ロー２−ピリジ／スルフェニル）−Ｌ−リジル
−０１−エチル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリンー２
（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル３．６ｇを得た。［
αＩＶ ２Ｂ、２°（ジメチルホルムアミ ド） この内３．５ｇをトリフルオロ酢酸３０■ｌと水冷下３
０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残留物に
酢酸エチルと５％炭酸カリウムを加え、激しく振り、訂
ｍａを食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
、減圧濃縮乾固した。ＦＡ留音物エーテルｌエタノール
から再結晶し？１−［Ｎ＠−（３−ニトロ−２−ピリジ
ンスルフェニル）−Ｌ−リジル−０１−エチル−７−Ｄ
−グルタミル］インドリ７−２（Ｓ）−カルボン酸エチ
ルエステル 曹ｐ９５−１０２℃ ［ｄ］ママ−９．０°（ジメチルホルムアミド）この内
１．０ｇを塩化メチレン３０−ｊに溶解し、これにＮ−
メチルモルホリン０．２１ｇとＮ−（３．４−メチレン
ジオキシベンジロキシカルボ二ルオキシ）プハク最イミ
ド１ 、０７ｇを加えて、室温で３時間撹拌した．反応
液をね和ｍＷ水， ５％硫酸水素カリウム水，水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固し
た．ａ音物をエタノールｌメタノールから再結晶して，
１− ［Ｎ”−（３．４−メチレンジオキシベンジロ
キシカルボ二ル）−Ｎ＠−（３−ニトロ−２−ピリジン
スルフエ二ル）−Ｌ−リジル−０″−エチル−γーＤー
グルタミルコインドリンー２（Ｓ）−力ルポ：／［エチ
ルエステル里．贈を得た． ａｐ１３０−１３５℃［（
Ｚｌ”ｏ ２３．２°（ジメチルホルムアミド）この
内１．０ｇを実施例６Ｂ第２工程と同様の処理に付し，
ｌ−［Ｎ”−（３，４−メチレ／ジオキシベンジロキ
シカルポニル） −Ｎ’−（３−二トロー２−ピリジン
スルフェニル）−Ｌ−リジル−γーＤーグルタミルコイ
ンドリンー２（Ｓ）−カルボ７酸０．８ｇを得た， ｌ
ｐｌｏｆ−１１０℃ ［αｌｏ ７０．５°（ＩＮ−ＮａＯＨ）この内０．
７４ｇをジオキサン１０■Ｉに溶解し、０．５Ｎ塩酸１
０■Ｉを加え、４５℃で４時間撹拌した．反応液を中和
後、濃縮し、残留物をＩＮ−塩酸で酸性にした後， Ｃ
１Ｈ’２０Ｐカラムクロマトグラフイー（０％→ｆｌＯ
％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的画分を濃縮し
、析出品を濾取して目的物４５■ｇＪＩ：得た． ｓｐ
１９８−２０２℃ ［ ａ ］’ｒ− ６７、３°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ
２９１璽ｓａＮａＯ重０・２Ｈ２０と し て理論値
Ｃ：５４．８１１旧０．０４ Ｎ：８．ｌＩ３実験値Ｃ
：５５．ＩＯ旧［１．１４ Ｎ：８．８３実施例７５ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１ ［ Ｎ−ベンジロキ
シカルボニル＝ ｊレ−Ｓ−（３−アミノプロピル）−
Ｌ−システイニル−γーＤーグルタミル］オクタヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸スルホキシド 第１工程 Ｌ−システィン塩酸塩水和物１３ｇをエタノール１（１
１）ｍｌ／水５ＧｓＮニ溶解り， ２Ｎ−ＮａＯＨを加
，ｔ テｐＨＩＯヲＩＩ持しながら３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）プロピルブロマイド１０ｇを
加え、室温で４時間撹拌した。中和後、減圧濃縮乾固し
、残留物を１５％アンモニア水で溶解後ＣＩＩＰ２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０％→３０％アセトニトリ
ル！水勾配）に付し、目的画分を減圧濃縮し、析出品を
濾取してＳ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロビル）−Ｌ−シスｆ ４ ７ １０．３ｇを得た
．ａｐ１９３℃（分解） この内３．０ｇを炭酸カリウ
ム３．０ｇを含む水ｌテトラヒドロフラン溶液に溶解し
激しく撹拌しながらベンジロキシカルボニルクロライド
２．７８ｇを加え、室温で３時間撹拌した．反応液をエ
ーテルで洗浄後、１０％クエン酸で酸性とした後、クロ
ロホルムで抽出した。 有ｗＡ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧Ｑ１ａ乾
固してＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｓ−（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロビル）−Ｌ−システ
ィンを油状物として２．８″得た．この物質のジシクロ
ヘキシルアミン塩は■Ｐ１２５ー１２７℃を示した．こ
の油状物の１ 、１８Ｋをアセトニトリル２０■！に溶
解し、これにＮ−ヒドロキシコへり酸イミド０．４３ｇ
とＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．７７Ｋ
を加えて２時間撹拌した．析出物を濾去し、母液にクロ
ロホルムを加え、これを飽和ｆｆｉ曹水，食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾＆ＳＩＬ
？粉末２．２ｇを得た。（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａ
Ｓ）−１−（７−Ｄ −グルタミル ルボ７ ｆｆｉ １．０７ｇと重炭酸ナトリウム０．６
ｇをテトラヒドロフラン２４■ＩＩ水１２■ｌに溶解し
、これに先に得た粉末２．２ｇを加え、室温で３時間撹
拌した。 反応液を中和後、減圧ＯｍＬ、残留物を５％硫酸水素カ
リウム水で酸性にした後、ＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマ
トグラフィー（３０％→７０％アセトニトリルｌ水勾配
）に付し、目的画分を減圧口１ｍ乾固して、（２８．３
ａＳ、７ａＳ）−１− ［ Ｎ−ペンジロキシヵルポニ
Ａ／ −Ｓ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ビル’Ｉ −Ｌ−システイニル−７−〇ーグルタミル］
オクタヒドロー１■−インドール−２−カルボン酸８．
０ｇを得た．この５．８ｇを用い、実施例２７第４工程
と同様の操作を行って目的物０．３３ｇを得た。
【αｌｏ ２Ｇ．７°（ＨｔＯ）
Ｃ＊自ＨａｏＮａＯｓＳ ・ＩＨ＊Ｏとして理論値Ｃ：
５５．０？ ）ｔ：６．ｏ３ Ｎ：’９．１７ ｓ：５
．２５実験値Ｃ：５５．（１１） １１：６．７８ Ｎ
：９．１８ Ｓ：５．４７実施例７６ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１− ［ Ｎ−ベンジロ
キ／ カル、Ｈ Ｗ ルーＳ−（３−アミノプロピル）
−Ｌ−システイニル−γー０ーグルタミル］オクタヒド
ロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸スルホキシド （ ２Ｓ．３ａＳ，７ａＳ）−１− ［ Ｎ″−ベンジ
ロキシカルボニル−Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノプロビル）−Ｌ−システイニル−γーＤー
グルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−
カルボンｆｉｌｌ（実施例７５参照） ０．５ｇを塩化
メチレンに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸０．１
Ｈｇを加えて、室温で１時間撹拌した．反応液を減圧濃
縮乾固し、残留物をＣＩｌＰ２０Ｐカラムクロマトグラ
フィー（３０％→７０％アセトニトリルｌ水勾配）に付
し、目的画分を減圧濃縮乾固して残留物０．３３ｇを得
た．これを実施例２７第４工程と同様の処理に付し、目
的物０．２３ｇを得た。 Ｅａ３寥−２８．０°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ ＊ｓＨ
ａｏＮａＯａＳ ・２ＨｔＯとして理論値Ｃ：５２．１
８ Ｈ：ｆｌ．８８ Ｎ：８．ｆｌ９ Ｓ：４．９７実
験値Ｃ：５２．２９ Ｈ：１Ｈ．９７ Ｎ：８．８２
５：４．（１５同様にして以下の化合物を合成した。 実施例７７ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１− Ｃ Ｎ−ベンジロ
キシカルボニル−３−（２−アミノエチル）−Ｌ−シス
テイニル−γーＤーグルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ
−インドール−２−カルボン酸スルホキシド ［（Ｚ １０ ３４．０＠（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２
フ１１３＠Ｎ４０９Ｓ・ＩＨ＊Ｏと して理論値Ｃ：５
２．９３ １１：６．５８ Ｎ：９．１４ Ｓ：５．２
３実ＩＨｄ Ｃ：５２．ＧＯ ｌｌ：（１．６１ Ｎ：
９．２９ Ｓ：５．５２実施例７８ Ｎ’−Ｚ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル−し−クロ
ロＤ−グルタミン＠ａーエチルエステル２．９７ｇと炭
酸ナトリウム１．８ｇを水に溶解し、これに、Ｎ’−Ｚ
−Ｎ’−［１ｏｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル８．９ｇのテトラヒトミフラン溶液を加
えて、室温で一夜撹拌した。 これに５％硫酸水素カリウムを加えて２１１２〜ｉとし
た後、酢酸エチルで抽出した．抽出液を５％硫酸水素カ
リウム、食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮乾固した．
５！Ａ留物をエーテル１石油エーテルから結晶化させ、
濾取して８．５ｇ（■Ｐ７１〜７３′″）のＮ鵞−Ｚ−
Ｎ＠−Ｈｏｅ−Ｌ−リジル−０１−エチル−Ｄ−グルタ
ミンａを得た．この内の１．３ｇとＬ−プロリンメチル
エステル塩酸塩０．４（４とＮ−メチルモルホリン０．
２８ｇとＮ−ヒドロキシベ７ズトリアゾール０．５１ｇ
を塩化メチレンに溶解し、これに水冷下で水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩０．５３ｇを加え、３０分間撹拌後、更
に室温で一夜撹拌した．この溶液を５％硫酸水素カリウ
ム、重炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後
減圧濃縮乾固して油状物質を得た．これをＣＩｌＰ２０
Ｐカラムクロマトグラフィー（４０翼→１（１１）％ア
セトニトリルｌ水勾配）で精製して１．４ｇ得た．これ
をジオキサンに溶解し、その溶液にＩＮ−ＮａＯＩＩ
８．５ｍｌを冷時加え、更に室温で撹拌した。 反応終了後、ｐＨ２〜３に調整後、酢酸エチルで抽出し
た．抽出液を食塩水で洗ｔｌ後、乾燥し、減圧濃縮乾固
した．残留物にトリフルオロ酸１１２１０■Ｉを加え、
水冷下で３０分撹拌した．トリフルオロ酢酸を減圧留去
後、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトクラフィー
（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的
画分を減圧濃縮乾固し、その後凍結乾燥して目的物０．
（１８ｇを得た。 ［α］’ｏ ４５．５°（ＩＮ −Ｎａ０Ｉｌ ）Ｃ
ｚ４１１ｈ４Ｎ４０ｓ １ＩＩ８２０として理論値Ｃ：
５４．９５１１：０．９２ Ｎ：ｌＯ，（１８実験値Ｃ
：５４．８７１１：０．７４ Ｎ：１０．８８同様にし
て以下の化合物を合成した。 実施例７９ ２−［Ｎ’−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−９９ルーγ
−Ｄ−グルタミル］−１，２，３，４−テトラヒトロイ
ンキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸 ［α ］Ｍ 、 菖、９° （ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞
Ｃ２９１１３８Ｎ４０１１ ｅｌ、５ＨｚＯとして理論
値Ｃ：５８．４８１１：ｏ、（１１） Ｎ：９．４厘実
験値Ｃ：５８．３２ ＋１：６．７１ Ｎ：９．０３実
施例８Ｏ Ｎ’−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミルーＮ−シク
ロオクチルグリシン ［αｌ’ｏ Ｉｆｌ、０°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ＊
ｍ Ｈａ ａ Ｎ ａ Ｏｓ・１．２５ＨｚＯとして
理論値Ｃ：５８．璽３旧７．８２ Ｎ：９．３５実験値
Ｃ：５７．８８ Ｈニア、７８ Ｎ：９．２１実施例８
１ ２− （Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
）−シス、エンド−２−アザビシクｔｊ ［３，３，０
１オクタン−３−カルボン酸 ［ａ ］’ニー１０．７°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２フＨ
３９Ｎ４０１１・０．７５ＨｇＯとして理論値Ｃ：５７
．９０ Ｈニア、１１ Ｎ：１Ｇ、（１１）実験値Ｃ：
５７．８１旧７．０８ Ｎ：９．９０実施例８２ Ｎ”−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミルーＮ−シク
ロペンチルグリシン 〔α］シ１４．２°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｓＨ！ｌ５
Ｎａｏ＊ ｌＩＯ，５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５７．４
５ ＋１ニア、２３ Ｎ：１０．３１実験値Ｃ：５７．
３３ Ｈニア、２４ Ｎ：１０．ＯＢ実施例８３ ３−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−１７’））＆−７−Ｄ−グルタ
ミル）チアシリシフ −４（Ｒ）−カルボン酸 ［α１２ ＋１．２°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２＊１
１３２Ｎ４０＠Ｓ ｉｌｏ、５１１２０・Ｃａ Ｈ＠Ｏ
ｔとして理論値Ｃ：５２．ＩＯｌｌ：０．０５ Ｎ：９
．ＯＩ Ｓ：５．１０実験値Ｃ：５２．０１ ＋１：［
ｉ、８０ Ｎ：８．７９ Ｓ：５．３３実施例８４ １−（Ｎ’−ベンジロキシカルボ−ルーし一リジルー７
−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸
エチルエステル インドリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩１１．０ｇとトリエチルアミン５．２ｇとＮ−Ｚ−Ｄ
−グルクミン酸ａ−ベンジルエステル１９ｇを塩化メチ
レン１５０■ｌに溶解し、これに水溶性カルボジイミド
塩酸塩１５．（ｉｇを加えて、室温で一夜撹拌した。反
応溶液を１０％塩酸、重炭酸ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノー
ルｌエーテルから再結晶して１−（Ｎ−ｚ−ｏ’−ベン
ジル−７−〇−グルタミル）インドリｙ−２（Ｓ）−カ
ル、Ｋｙ酸工ｆルｚステルｌ（Ｓ、Ｏｇ（ｍｐＨ４〜１
１６℃）を得た。 この内の５．Ｏｇをメタノール１（１１）■ｌ／水３０
−１に懸濁し、これに酢酸５ｍｊと蟻酸アンモニウム４
．６ｇと１０％パラジウム炭素０．５ｇを加えて、５０
℃で１時間撹拌した。触媒を濾去後、母液のｐＨを７に
調整して濃縮し、残留溶液を冷却した。析出品を濾取し
、エタノールｌ水（１／１）から再結晶して１−（γ−
Ｄ〜グルタミル）インドリ７−２ （Ｓ）−カルボン酸
エチルエステル２．２ｇ（−Ｐ２Ｏ３−２（１１）℃分
解）ヲ得た。このエステル２．０ｇと炭酸ナトリウムＯ
，ＯＯｇを水２５ｍ１に溶解し、これにＮ’ −Ｚ−Ｎ
’−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル３．３ｇを含むテトラヒドロフラン２５■ｌ
溶液を加え、室温−夜撹拌した。テトラヒドロフランを
留去後、残留溶液に５％硫酸水素カリウム水を加え、析
出品を濾取し、エタノールｌエーテルから再結晶して！
−（Ｎ’ ４−Ｎ＠−Ｂｏｃ−Ｌ−リジル−７−［）−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸エチル
エステル３．３ｇを得た。このエステル０．７ｇをトリ
フルオロ酢酸１０■ｌと水冷下で２０分間撹拌後、減圧
０相乾固し、残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグ
ラフイー（Ｏ１→５０％アセトニトリルｌ水勾配）に付
し、目的画分を濃縮し、析出品を濾取して目的物０．３
４ｇを得た。 ＠Ｐ １８８−１９１′ ［α］艷０３．９° （ＤＭＦ） Ｃ３ｏ１−１ｉａＮａＯｉ ・１．７５１１２０として
理論値Ｃ：５８．０７１１：ｏ、８１ Ｎ＋９．１２実
験値Ｃ：５８．７１Ｈ：Ｇ、８４ Ｎ：９．４０同様に
して次の化合物を合成した。 実施例８５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ″−Ｚ−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−Ｉｌ
ｌ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル Ｃ３ｏ１１４４Ｎ４０ｓ １．７５Ｈ２０として理論値
Ｃ：５８．１０ Ｈニア、７２ Ｎ：９．０３実験値Ｃ
：５Ｂ、０７旧７．４９ Ｎ：１１．９Ｂ実施例８６ １−（Ｎ’−べ／シロキシカルボニルーし一リジルー０
１−エチルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ
）−カルボン酸 １−Ｚ−インドリン−２（Ｓ）−カルボン１’１４．Ｏ
ｇとｔｅｒｔ−ブタノール１．２．と４−ジメチルアミ
ノピリジン１．０５ｇと水溶性カルボジイミド塩酸塩４
．３ｇを塩化メチレン中で水冷下２時間更に室温で一夜
撹拌した０反応液を１０％クエン酸、重炭酸ナトリウム
水、食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を留去した。５５
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製
して１−Ｚ−インドリン−２（ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルを４．４ｇ （油状物）得た。このエステ
ル４．０ｇをｔ−ブタノールｌジオキサン！メタノール
溶解し、蟻酸アンモニウム５．７ｇト１０％パラジウム
炭素０．５ｇを加えて室温で６時間撹拌した。触媒を濾
去後、溶媒を留去し、残留物に重炭酸ナトリウム水を加
え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し乾燥した後、溶媒を留去した。残留物に修酸１．３
ｇを加え、エーテルｌイソプロピルアルコールから再結
晶してインドリン−２（Ｓ）−カルボ７ａｔ−ブチルエ
ステル修酸塩３．９ｇ （ｍｐ １２３〜１２５”）を
得た。 インドリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２．６ｇとＮ−Ｚ−Ｄ−グルタミン酸ａ−エチルエステ
ル３．７ｇと水溶性カルボジイミド塩酸塩３．８ｇの塩
化メチレノ溶液を室温で４時間撹拌した。反応液を重炭
酸ナトリウム水、５％硫酸水素カリウム水で洗１予後乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をｎ−へキサンｌエタノ
ールから再結晶して１−（Ｎ−Ｚ−０’−エチル−７−
Ｄ−グルタミル）インドリ：／ −２（Ｓ）−カル；ｌ
！：／ ｍ ｔ−ブチルエステル４．０ｇを得た。これ
をエタノールに溶解し、蟻酸アンモニウム２．６ｇと１
０％パラジウム炭素１．０ｇを加えて室温で６時間撹拌
した。触媒を濾去し、溶媒を留去し、残留物に重炭酸ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有ｖＡ后を
水洗し、乾燥後、溶媒を留去して２゜６ｇの油状物質を
得た。この２．４ｇとＮ’ −Ｚ−Ｎ’ −１１ｏｃ−
Ｌ−リジン２．８１にと水溶性カルボジイミド塩酸塩２
゜０８ｇを塩化メチレン中で２時間撹拌した。反応液を
重炭酸ナトリウム水、５％硫酸水素カリウム水で洗浄後
、乾燥し、溶媒を留去して、ガラス吠物質４．７ｇを得
た。 この内０．７ｇをトリフルオロ酸ｆｆ１ｌＯ■ｒと水冷
下で１０分撹拌した。威圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ
Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付し目的画分を濃
縮し、析出品として目的物０．２４ｇ （ｍｐ ２０７
〜２１２°）を得た。 ［α］シ３．２°（Ｄ Ｍ Ｆ ） Ｃ３ｏＨ３ａＮ４０ｓ ・０．７５）（＊Ｏとして理論
値Ｃ：（１１）．４４ ＋１：８．０８ Ｎ：９．４０
実験値Ｃ：ＯＯ，＋１３ Ｈ：１３．５４ Ｎ：９．４
３実施例８７ 実施例１５の化合物 ２５ｇコーンスター
チ ２８ｇ乳糖
（１１）ｇ微結晶セルロース ３０
ｇヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ軽質無水ケイ
酸 １ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ常法により上記の成分を混合し、顆粒化し、
各々が１５０１ｇとなるようにｌ（１１）０錠に打錠し
た。錠剤は更に常法によって、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、タルク、二酸化チタン及びソルビタン脂
肪酸エステルでコーティングし、１（１１）０錠のコー
ティング錠が得られた。 実施例８８ 実施例１５の化合物 １（１１）ｇコヘ７ス
ターチ ８６ｇ乳糖
５０ｇ微結晶セルロース ３０ｇ
軽質無水ケイａ ２ｇステアリ／ｆ
ｆｉマグネシウム ２ｇ常法により上記の成分を
混合し、顆粒化して１（１１）０カプセルに充填した。 実施例８９ 実施例１５の化合物の代りに実施例５１の化合物を使用
する以外は実施例８７及び８８と同様にして、夫々錠剤
及びカプセルを得た。 以下の化合物は前述の実施例と同様にして、合成するこ
とができる。 ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’−
（４−ヒドロキシフェニルエト牛ジカルボニル）−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸（実施例２０と同様にして） ・重−（Ｎ會−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル
）メトキシカルボニル］−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタ
ミル］インドリｙ−２（ｓ）−カルボン酸（実施例３８
と同様にして） ・Ｉ−（Ｎ″−［（３−メトキシピリジン−２−イル）
メトキシカルボニル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
コインドール−２（Ｓ）−カルボン酸（同上）・（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−（２−りＯ
ＣＩピリジン−〇−イル）メトキシカルボニル］−Ｌ−
リジル−７−ｐ−グルタミル】オクタヒドロ−ＩＨ−イ
ンドール−２−カルボンｆｆ１（実施例２７と同様にし
て）・（２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−［（２
−メチルピリジン−６−イル）メトキシカルボニル〕−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−■−
インドールー２−カルボン酸（同上） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（
シクロベンチルカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グ
ルタミル］オクタヒドロー１■−インドール−２−カル
ボ７！ｌ（実施例１８と同様にして） ・（２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（トインプ
ロピルベ／ゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
］オクタヒドロ−Ｉｌｌ−イ／ドール−２−カルボン酸
（実施例５１と同様にして） ・１−［Ｎ’−（４−ジメチルアミノベノゾイル）−Ｌ
−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリンー２（Ｓ）
−カルボン酸（同上） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−［
（２−メチルピリジ７−５−イル）カルボニル］−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−’／ルタミル］オクタヒドロー１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸（実施例＋５と同様にして
） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、？ａＳ）−１−（Ｎ’−［
（２−ヒドロキシピリジン−５−イル）カルボニル］−
Ｌ−リジル−１−〇−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボンｍ（同上） ・１− （Ｎ’−［（２−ピロリジニルピリジ／−５−
イル）カルボニル］−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
コイ／ドール−２（Ｓ）−カルボン酸（同上）−（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（２−モル
ホリニルピリジン−５−イル）カルボニル］−Ｌ−ＩＪ
ジル−１−Ｄ−グルタミル】オクタヒドロ−Ｉｌｌ−イ
ンドール−２−カルボン酸（同上）
５５．０？ ）ｔ：６．ｏ３ Ｎ：’９．１７ ｓ：５
．２５実験値Ｃ：５５．（１１） １１：６．７８ Ｎ
：９．１８ Ｓ：５．４７実施例７６ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１− ［ Ｎ−ベンジロ
キ／ カル、Ｈ Ｗ ルーＳ−（３−アミノプロピル）
−Ｌ−システイニル−γー０ーグルタミル］オクタヒド
ロ−Ｉｌｌ−インドール−２−カルボン酸スルホキシド （ ２Ｓ．３ａＳ，７ａＳ）−１− ［ Ｎ″−ベンジ
ロキシカルボニル−Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノプロビル）−Ｌ−システイニル−γーＤー
グルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ−インドール−２−
カルボンｆｉｌｌ（実施例７５参照） ０．５ｇを塩化
メチレンに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸０．１
Ｈｇを加えて、室温で１時間撹拌した．反応液を減圧濃
縮乾固し、残留物をＣＩｌＰ２０Ｐカラムクロマトグラ
フィー（３０％→７０％アセトニトリルｌ水勾配）に付
し、目的画分を減圧濃縮乾固して残留物０．３３ｇを得
た．これを実施例２７第４工程と同様の処理に付し、目
的物０．２３ｇを得た。 Ｅａ３寥−２８．０°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ ＊ｓＨ
ａｏＮａＯａＳ ・２ＨｔＯとして理論値Ｃ：５２．１
８ Ｈ：ｆｌ．８８ Ｎ：８．ｆｌ９ Ｓ：４．９７実
験値Ｃ：５２．２９ Ｈ：１Ｈ．９７ Ｎ：８．８２
５：４．（１５同様にして以下の化合物を合成した。 実施例７７ （ ２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１− Ｃ Ｎ−ベンジロ
キシカルボニル−３−（２−アミノエチル）−Ｌ−シス
テイニル−γーＤーグルタミル］オクタヒドロ−ＩＩＩ
−インドール−２−カルボン酸スルホキシド ［（Ｚ １０ ３４．０＠（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２
フ１１３＠Ｎ４０９Ｓ・ＩＨ＊Ｏと して理論値Ｃ：５
２．９３ １１：６．５８ Ｎ：９．１４ Ｓ：５．２
３実ＩＨｄ Ｃ：５２．ＧＯ ｌｌ：（１．６１ Ｎ：
９．２９ Ｓ：５．５２実施例７８ Ｎ’−Ｚ−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル−し−クロ
ロＤ−グルタミン＠ａーエチルエステル２．９７ｇと炭
酸ナトリウム１．８ｇを水に溶解し、これに、Ｎ’−Ｚ
−Ｎ’−［１ｏｃ−Ｌ−リジンＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル８．９ｇのテトラヒトミフラン溶液を加
えて、室温で一夜撹拌した。 これに５％硫酸水素カリウムを加えて２１１２〜ｉとし
た後、酢酸エチルで抽出した．抽出液を５％硫酸水素カ
リウム、食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮乾固した．
５！Ａ留物をエーテル１石油エーテルから結晶化させ、
濾取して８．５ｇ（■Ｐ７１〜７３′″）のＮ鵞−Ｚ−
Ｎ＠−Ｈｏｅ−Ｌ−リジル−０１−エチル−Ｄ−グルタ
ミンａを得た．この内の１．３ｇとＬ−プロリンメチル
エステル塩酸塩０．４（４とＮ−メチルモルホリン０．
２８ｇとＮ−ヒドロキシベ７ズトリアゾール０．５１ｇ
を塩化メチレンに溶解し、これに水冷下で水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩０．５３ｇを加え、３０分間撹拌後、更
に室温で一夜撹拌した．この溶液を５％硫酸水素カリウ
ム、重炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後
減圧濃縮乾固して油状物質を得た．これをＣＩｌＰ２０
Ｐカラムクロマトグラフィー（４０翼→１（１１）％ア
セトニトリルｌ水勾配）で精製して１．４ｇ得た．これ
をジオキサンに溶解し、その溶液にＩＮ−ＮａＯＩＩ
８．５ｍｌを冷時加え、更に室温で撹拌した。 反応終了後、ｐＨ２〜３に調整後、酢酸エチルで抽出し
た．抽出液を食塩水で洗ｔｌ後、乾燥し、減圧濃縮乾固
した．残留物にトリフルオロ酸１１２１０■Ｉを加え、
水冷下で３０分撹拌した．トリフルオロ酢酸を減圧留去
後、残留物をＣＩＩＰ２０Ｐカラムクロマトクラフィー
（０％→６０％アセトニトリルｌ水勾配）に付し、目的
画分を減圧濃縮乾固し、その後凍結乾燥して目的物０．
（１８ｇを得た。 ［α］’ｏ ４５．５°（ＩＮ −Ｎａ０Ｉｌ ）Ｃ
ｚ４１１ｈ４Ｎ４０ｓ １ＩＩ８２０として理論値Ｃ：
５４．９５１１：０．９２ Ｎ：ｌＯ，（１８実験値Ｃ
：５４．８７１１：０．７４ Ｎ：１０．８８同様にし
て以下の化合物を合成した。 実施例７９ ２−［Ｎ’−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−９９ルーγ
−Ｄ−グルタミル］−１，２，３，４−テトラヒトロイ
ンキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸 ［α ］Ｍ 、 菖、９° （ＩＮ−ＮａＯｌｌ＞
Ｃ２９１１３８Ｎ４０１１ ｅｌ、５ＨｚＯとして理論
値Ｃ：５８．４８１１：ｏ、（１１） Ｎ：９．４厘実
験値Ｃ：５８．３２ ＋１：６．７１ Ｎ：９．０３実
施例８Ｏ Ｎ’−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミルーＮ−シク
ロオクチルグリシン ［αｌ’ｏ Ｉｆｌ、０°（ＩＮ−ＮａＯｌｌ）Ｃ＊
ｍ Ｈａ ａ Ｎ ａ Ｏｓ・１．２５ＨｚＯとして
理論値Ｃ：５８．璽３旧７．８２ Ｎ：９．３５実験値
Ｃ：５７．８８ Ｈニア、７８ Ｎ：９．２１実施例８
１ ２− （Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
）−シス、エンド−２−アザビシクｔｊ ［３，３，０
１オクタン−３−カルボン酸 ［ａ ］’ニー１０．７°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２フＨ
３９Ｎ４０１１・０．７５ＨｇＯとして理論値Ｃ：５７
．９０ Ｈニア、１１ Ｎ：１Ｇ、（１１）実験値Ｃ：
５７．８１旧７．０８ Ｎ：９．９０実施例８２ Ｎ”−Ｚ−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミルーＮ−シク
ロペンチルグリシン 〔α］シ１４．２°（ＩＮ−ＮａＯＨ）Ｃ２ｓＨ！ｌ５
Ｎａｏ＊ ｌＩＯ，５Ｈ＊Ｏとして理論値Ｃ：５７．４
５ ＋１ニア、２３ Ｎ：１０．３１実験値Ｃ：５７．
３３ Ｈニア、２４ Ｎ：１０．ＯＢ実施例８３ ３−（Ｎ’ −Ｚ−Ｌ−１７’））＆−７−Ｄ−グルタ
ミル）チアシリシフ −４（Ｒ）−カルボン酸 ［α１２ ＋１．２°（ＩＮ−ＮａＯＩＩ）Ｃ２＊１
１３２Ｎ４０＠Ｓ ｉｌｏ、５１１２０・Ｃａ Ｈ＠Ｏ
ｔとして理論値Ｃ：５２．ＩＯｌｌ：０．０５ Ｎ：９
．ＯＩ Ｓ：５．１０実験値Ｃ：５２．０１ ＋１：［
ｉ、８０ Ｎ：８．７９ Ｓ：５．３３実施例８４ １−（Ｎ’−ベンジロキシカルボ−ルーし一リジルー７
−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸
エチルエステル インドリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩１１．０ｇとトリエチルアミン５．２ｇとＮ−Ｚ−Ｄ
−グルクミン酸ａ−ベンジルエステル１９ｇを塩化メチ
レン１５０■ｌに溶解し、これに水溶性カルボジイミド
塩酸塩１５．（ｉｇを加えて、室温で一夜撹拌した。反
応溶液を１０％塩酸、重炭酸ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノー
ルｌエーテルから再結晶して１−（Ｎ−ｚ−ｏ’−ベン
ジル−７−〇−グルタミル）インドリｙ−２（Ｓ）−カ
ル、Ｋｙ酸工ｆルｚステルｌ（Ｓ、Ｏｇ（ｍｐＨ４〜１
１６℃）を得た。 この内の５．Ｏｇをメタノール１（１１）■ｌ／水３０
−１に懸濁し、これに酢酸５ｍｊと蟻酸アンモニウム４
．６ｇと１０％パラジウム炭素０．５ｇを加えて、５０
℃で１時間撹拌した。触媒を濾去後、母液のｐＨを７に
調整して濃縮し、残留溶液を冷却した。析出品を濾取し
、エタノールｌ水（１／１）から再結晶して１−（γ−
Ｄ〜グルタミル）インドリ７−２ （Ｓ）−カルボン酸
エチルエステル２．２ｇ（−Ｐ２Ｏ３−２（１１）℃分
解）ヲ得た。このエステル２．０ｇと炭酸ナトリウムＯ
，ＯＯｇを水２５ｍ１に溶解し、これにＮ’ −Ｚ−Ｎ
’−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル３．３ｇを含むテトラヒドロフラン２５■ｌ
溶液を加え、室温−夜撹拌した。テトラヒドロフランを
留去後、残留溶液に５％硫酸水素カリウム水を加え、析
出品を濾取し、エタノールｌエーテルから再結晶して！
−（Ｎ’ ４−Ｎ＠−Ｂｏｃ−Ｌ−リジル−７−［）−
グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸エチル
エステル３．３ｇを得た。このエステル０．７ｇをトリ
フルオロ酢酸１０■ｌと水冷下で２０分間撹拌後、減圧
０相乾固し、残留物をＣｌ１Ｐ２０Ｐカラムクロマトグ
ラフイー（Ｏ１→５０％アセトニトリルｌ水勾配）に付
し、目的画分を濃縮し、析出品を濾取して目的物０．３
４ｇを得た。 ＠Ｐ １８８−１９１′ ［α］艷０３．９° （ＤＭＦ） Ｃ３ｏ１−１ｉａＮａＯｉ ・１．７５１１２０として
理論値Ｃ：５８．０７１１：ｏ、８１ Ｎ＋９．１２実
験値Ｃ：５８．７１Ｈ：Ｇ、８４ Ｎ：９．４０同様に
して次の化合物を合成した。 実施例８５ （１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ″−Ｚ−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−Ｉｌ
ｌ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル Ｃ３ｏ１１４４Ｎ４０ｓ １．７５Ｈ２０として理論値
Ｃ：５８．１０ Ｈニア、７２ Ｎ：９．０３実験値Ｃ
：５Ｂ、０７旧７．４９ Ｎ：１１．９Ｂ実施例８６ １−（Ｎ’−べ／シロキシカルボニルーし一リジルー０
１−エチルーγ−Ｄ−グルタミル）インドリン−２（Ｓ
）−カルボン酸 １−Ｚ−インドリン−２（Ｓ）−カルボン１’１４．Ｏ
ｇとｔｅｒｔ−ブタノール１．２．と４−ジメチルアミ
ノピリジン１．０５ｇと水溶性カルボジイミド塩酸塩４
．３ｇを塩化メチレン中で水冷下２時間更に室温で一夜
撹拌した０反応液を１０％クエン酸、重炭酸ナトリウム
水、食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を留去した。５５
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製
して１−Ｚ−インドリン−２（ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルを４．４ｇ （油状物）得た。このエステ
ル４．０ｇをｔ−ブタノールｌジオキサン！メタノール
溶解し、蟻酸アンモニウム５．７ｇト１０％パラジウム
炭素０．５ｇを加えて室温で６時間撹拌した。触媒を濾
去後、溶媒を留去し、残留物に重炭酸ナトリウム水を加
え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し乾燥した後、溶媒を留去した。残留物に修酸１．３
ｇを加え、エーテルｌイソプロピルアルコールから再結
晶してインドリン−２（Ｓ）−カルボ７ａｔ−ブチルエ
ステル修酸塩３．９ｇ （ｍｐ １２３〜１２５”）を
得た。 インドリｙ−２（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２．６ｇとＮ−Ｚ−Ｄ−グルタミン酸ａ−エチルエステ
ル３．７ｇと水溶性カルボジイミド塩酸塩３．８ｇの塩
化メチレノ溶液を室温で４時間撹拌した。反応液を重炭
酸ナトリウム水、５％硫酸水素カリウム水で洗１予後乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をｎ−へキサンｌエタノ
ールから再結晶して１−（Ｎ−Ｚ−０’−エチル−７−
Ｄ−グルタミル）インドリ：／ −２（Ｓ）−カル；ｌ
！：／ ｍ ｔ−ブチルエステル４．０ｇを得た。これ
をエタノールに溶解し、蟻酸アンモニウム２．６ｇと１
０％パラジウム炭素１．０ｇを加えて室温で６時間撹拌
した。触媒を濾去し、溶媒を留去し、残留物に重炭酸ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有ｖＡ后を
水洗し、乾燥後、溶媒を留去して２゜６ｇの油状物質を
得た。この２．４ｇとＮ’ −Ｚ−Ｎ’ −１１ｏｃ−
Ｌ−リジン２．８１にと水溶性カルボジイミド塩酸塩２
゜０８ｇを塩化メチレン中で２時間撹拌した。反応液を
重炭酸ナトリウム水、５％硫酸水素カリウム水で洗浄後
、乾燥し、溶媒を留去して、ガラス吠物質４．７ｇを得
た。 この内０．７ｇをトリフルオロ酸ｆｆ１ｌＯ■ｒと水冷
下で１０分撹拌した。威圧濃縮乾固し、残留物をＣＩＩ
Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付し目的画分を濃
縮し、析出品として目的物０．２４ｇ （ｍｐ ２０７
〜２１２°）を得た。 ［α］シ３．２°（Ｄ Ｍ Ｆ ） Ｃ３ｏＨ３ａＮ４０ｓ ・０．７５）（＊Ｏとして理論
値Ｃ：（１１）．４４ ＋１：８．０８ Ｎ：９．４０
実験値Ｃ：ＯＯ，＋１３ Ｈ：１３．５４ Ｎ：９．４
３実施例８７ 実施例１５の化合物 ２５ｇコーンスター
チ ２８ｇ乳糖
（１１）ｇ微結晶セルロース ３０
ｇヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ軽質無水ケイ
酸 １ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ常法により上記の成分を混合し、顆粒化し、
各々が１５０１ｇとなるようにｌ（１１）０錠に打錠し
た。錠剤は更に常法によって、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、タルク、二酸化チタン及びソルビタン脂
肪酸エステルでコーティングし、１（１１）０錠のコー
ティング錠が得られた。 実施例８８ 実施例１５の化合物 １（１１）ｇコヘ７ス
ターチ ８６ｇ乳糖
５０ｇ微結晶セルロース ３０ｇ
軽質無水ケイａ ２ｇステアリ／ｆ
ｆｉマグネシウム ２ｇ常法により上記の成分を
混合し、顆粒化して１（１１）０カプセルに充填した。 実施例８９ 実施例１５の化合物の代りに実施例５１の化合物を使用
する以外は実施例８７及び８８と同様にして、夫々錠剤
及びカプセルを得た。 以下の化合物は前述の実施例と同様にして、合成するこ
とができる。 ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ ’−
（４−ヒドロキシフェニルエト牛ジカルボニル）−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−グルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸（実施例２０と同様にして） ・重−（Ｎ會−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル
）メトキシカルボニル］−Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタ
ミル］インドリｙ−２（ｓ）−カルボン酸（実施例３８
と同様にして） ・Ｉ−（Ｎ″−［（３−メトキシピリジン−２−イル）
メトキシカルボニル−し−リジル−７−Ｄ−グルタミル
コインドール−２（Ｓ）−カルボン酸（同上）・（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−（２−りＯ
ＣＩピリジン−〇−イル）メトキシカルボニル］−Ｌ−
リジル−７−ｐ−グルタミル】オクタヒドロ−ＩＨ−イ
ンドール−２−カルボンｆｆ１（実施例２７と同様にし
て）・（２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−［（２
−メチルピリジン−６−イル）メトキシカルボニル〕−
Ｌ−リジル−７−Ｄ−グルタミル）オクタヒドロ−■−
インドールー２−カルボン酸（同上） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ”−（
シクロベンチルカルボニル）−Ｌ−リジル−７−〇−グ
ルタミル］オクタヒドロー１■−インドール−２−カル
ボ７！ｌ（実施例１８と同様にして） ・（２５，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（トインプ
ロピルベ／ゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
］オクタヒドロ−Ｉｌｌ−イ／ドール−２−カルボン酸
（実施例５１と同様にして） ・１−［Ｎ’−（４−ジメチルアミノベノゾイル）−Ｌ
−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリンー２（Ｓ）
−カルボン酸（同上） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−（Ｎ’−［
（２−メチルピリジ７−５−イル）カルボニル］−Ｌ−
リジル−γ−Ｄ−’／ルタミル］オクタヒドロー１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸（実施例＋５と同様にして
） ・（１０）（２Ｓ，３ａＳ、？ａＳ）−１−（Ｎ’−［
（２−ヒドロキシピリジン−５−イル）カルボニル］−
Ｌ−リジル−１−〇−グルタミル）オクタヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボンｍ（同上） ・１− （Ｎ’−［（２−ピロリジニルピリジ／−５−
イル）カルボニル］−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
コイ／ドール−２（Ｓ）−カルボン酸（同上）−（１０
）（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ）−１−［Ｎ″−（２−モル
ホリニルピリジン−５−イル）カルボニル］−Ｌ−ＩＪ
ジル−１−Ｄ−グルタミル】オクタヒドロ−Ｉｌｌ−イ
ンドール−２−カルボン酸（同上）
Claims (14)
- （１）次式で表わされるトリペプタイド誘導体及びその
塩類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿４
＿−＿７シクロアルキル、ベンゼン環がハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、フェニル、低級アルキレン
ジオキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロ
キシで置換されていてもよいフェニル若しくはフェニル
−低級アルキル、ナフタレン環がハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されていてもよ
いナフチル若しくはナフチル−低級アルキル、複素環が
窒素、酸素若しくはイオウ原子を含む飽和若しくは不飽
和の５若しくは６員環であり、かつ、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）
アミノ、ヒドロキシ、オキソ若しくは飽和の５若しくは
６員環含窒素複素環で置換されていてもよく、更にベン
ゼン環と縮合していてもよい複素環若しくは複素環−低
級アルキル又はイミダゾリルビニルを意味し、Ｒ＿３は
次式で表わされる基を意味する。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ａ］又は▲数式、
化学式、表等があります▼［ｂ］ ここにおいて、■はベンゼン環、シクロペンタン環又は
シクロヘキサン環を表わし、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１＿−
＿１＿０アルキル又はベンジルを表わし、Ｐは０又は１
の整数を表わし、ｑは１、２又は３の整数を表わし、Ｘ
はハロゲン、低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換
されていてもよいフェニル、Ｃ＿４＿−＿８シクロアル
キル又はベンゼン環と縮合しているＣ＿５＿−＿７シク
ロアルキルを表わし、Ｙは水素又は低級アルキルを表わ
し、ＸとＹはそれらが結合している窒素原子及び炭素原
子を介して、更に窒素、酸素若しくはイオウ原子を含ん
でいてもよい５又は６員環の複素環を形成してもよい。 Ｗは単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−を意味し、Ｔは単結合
、▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ｓ−を意味
し、ｍは２又は３の整数を意味する。） - （２）Ｗが単結合又は−Ｏ−であり、Ｔが単結合である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｒ＿２及びＲ＿４が共に水素である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - （４）Ｒ＿３が式〔ａ〕に示される基であり、■がベン
ゼン環又はシクロヘキサン環であり、Ｐが０であり、ｑ
が１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）Ｒ＿１−Ｗ−がＣ＿４＿−＿７シクロアルキル、
Ｃ＿４＿−＿７シクロアルキルオキシ、シクロヘキシル
メトキシ、シクロヘキシルエトキシ、低級アルキル、ハ
ロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェ
ニル、ベンゼン環が低級アルコキシ、メチレンジオキシ
若しくはヒドロキシで置換されていてもよいベンジルオ
キシ又はフェネチルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ
、メチル若しくはジメチルアミノで置換されていてもよ
いピリジル、ピリジン環がメトキシ若しくはヒドロキシ
で置換されていてもよいピリジルメトキシ又はピリジル
エトキシ、２−インドリニル、２−ピロリジニル、２−
ピラチニル、２−フリル、２−チエニル、３−キノリル
又は４−イミダゾリルビニルであり、Ｒ＿３が２（Ｓ）
−カルボキシインドリニル又は２−カルボキシ（２Ｓ，
３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロ−インドリルであり、ｍ
が２又は３の整数である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （６）Ｒ＿１−Ｗ−が、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、２−又
は４位が低級アルコキシ若しくはヒドロキシで置換され
ていてもよいフェニル、ベンゼン環の４位がヒドロキシ
で置換されていてもよいフェネチルオキシ又は２−若し
くは６位がハロゲン若しくは低級アルコキシで置換され
ていてもよいピリジルである特許請求の範囲第６項記載
の化合物。 - （７）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ＾２−ピリ
ジルカルボニル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オ
クタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸又は１
−（Ｎ＾２−ピリジルカルボニル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ
−グルタミル）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸又は
これらの塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 - （８）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ＾２−ニコ
チノイル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オクタヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸又は１−（Ｎ
＾２−ニコチノイル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル
）インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸又はこれらの塩で
ある特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - （９）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［Ｎ＾２−（２
−若しくは４−ヒドロキシ又は２−又は４−Ｃ＿１＿−
＿３アルコキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸又は１−［Ｎ＾２−（２−若しくは４−ヒドロキ
シ又は２−若しくは４−Ｃ＿１＿−＿３アルコキシベン
ゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリ
ン−２（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第６項
記載の化合物。 - （１０）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［Ｎ＾２−（
４−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−２−カルボン酸又は１
−［Ｎ＾２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジ
ル−γ−Ｄ−グルタミル］インドリン−２（Ｓ）−カル
ボン酸又はこれらの塩である特許請求の範囲第９項記載
の化合物。 - （１１）塩基性アミノ酸部分のα位炭素原子の立体配置
がＬ型であり、グルタミン酸部分のα位炭素原子の立体
配置がＤ型であり、基Ｒ＿３中の基−ＣＯＯＲ＿４が結
合している炭素原子の立体配置がＳ型である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - （１２）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｎ＾２−ニ
コチノイル−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グルタミル）オクタ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸又はその塩
である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 - （１３）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［Ｎ＾２−（
４−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−リジル−γ−Ｄ−グ
ルタミル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸又はその塩である特許請求の範囲第１１項記載の
化合物。 - （１４）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）のトリ
ペプタイド誘導体及びその塩を製造するにあたり、 （ａ）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｗ、Ｔ及びｍは前掲した意味を有し、
Ｒ＿５は水素又はアミノ保護基を表わす。）で示される
化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体を
、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記した意味を有する。）
で示される化合物又はその酸付加塩を反応させるか、 （ｂ）下記式 Ｒ＿１Ｗ−ＣＯＯＨ（IV） （式中、Ｒ＿１及びＷは前記した意味を有する。）で示
される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘
導体を、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、Ｔ及びｍは前記した
意味を有する。） で示される化合物又はその酸付加塩と反応させるか、又
は、 （ｃ）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｔ、Ｗ及びｍは前記
した意味を有する。） で示される化合物、そのカルボキシル基における反応性
誘導体又はその分子内無水物を、下記式 Ｒ＿３−Ｈ（VII） （式中、Ｒ＿３は前記の意味を有する。） で示される化合物又はその酸付加塩と反応させ、 そして必要に応じて、得られる化合物から存在し得る保
護基を除去し、必要に応じて塩に変換することを特徴と
する式（ I ）のトリペプタイド誘導体及びその塩類の
製法。
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