NO840102L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroxylaminoeddiksyrederivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser som oppviser biologisk virkning som er nyttig ved behandling av hypertensjon.

De nye forbindelser er representert ved den generelle formel

hvor

A og A<1>uavhengig av hverandre betegner hydroxy, alkoxy, aryloxy, eller hydroxyamino,

R^, / R. og R,, uavhengig av hverandre betegner hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, aryloxyalkyl eller arylalkyloxyalkyl,

R3betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl,

lavere alkynyl, aryl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, kondensert cycloalkylarylalkyl, kondensert arylcycloalkylalkyl, aralkyl, cycloalkyl eller et heterocyklisk radi-kal, og

Rg betegner hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, polycyklisk aryl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, kondensert arylcycloalkylalkyl eller kondensert cycloalkylarylalkyl,

hvor alkyl-, alkoxy-, alkenoxy-, alkenyl- og alkynylgruppene kan være substituert med hydroxy, acyloxy, aryl, alkoxy, aryloxy, amino, mono- eller dialkylamino, acylamino, mercapto, mercaptoalkyl eller a"lkylthio, hvor aryl- og cycloalkylringene kan inneholde ett eller flere heteroatomer og kan være substituert med carboxylsyre, cyano, carbo-lavere alkoxy, alkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, mercapto, mercaptoalkyl, alkylthio, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methylendioxy eller sulfamyl, og hvor cycloalkylgruppene kan være mettede eller umettede.

Foretrukne forbindelser blant de nye forbindelser er de

av den ovenstående generelle formel hvor A og A' uavhengig av hverandre er hydroxy eller lavere alkoxy; R^, R2/R^/R4og R^hver er hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller o»-aminoalkyl hvor aminogruppen er mono- eller disubstituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, eller er innlemmet i en mettet eller umettet énrings eller torings heterocyklisk gruppe som fortrinnsvis inneholder inntil 12 atomer i ringen, og

Rg betegner hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, heteroaryl, hetereoaralkyl eller kondensert arylaryl,hvilke gruppe alle kan være substituerte eller usubstituerte. Inkludert som foretrukne grupper er grupper i hvilke Rg bibringer forbindelsen (1) diuretisk virkning, f.eks. sulfamyl-klor-fenyl.

Alkylgruppene i seg selv og alkyldelene i alkoxy, aralkyl, cycloalkyl, aminoalkyl og lignende kan være rettkjedede eller forgrenede og inneholder fortrinnsvis fra 1 til 9 carbonatomer. Slike grupper inkluderer methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, amyl, iso-amyl, hexyl, octyl og lignende. Fortrinnsvis er alkylgruppene lavere alkyl, hvilken betegnelse skal referere til alkylgrupper som inneholder fra 1 til 6 carbonatomer, rettkjedede eller forgrenede.

Alkenyl- og alkynylgruppene og -delene kan likeledes være rettkjedede eller forgrenede grupper inneholdende fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 6, carbonatomer. Slike grupper inkluderer vinyl, ethynyl, propenyl, isopropenyl og lignende.

Acylgruppene inkluderer slike grupper som alkanoyl, aroyl og aralkanoyl, hvor alkyl- og aryldelene er som ovenfor definert, og likeledes sulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl og lignende, eventuelt inneholdende en alkyldel med 1 - 9 og fortrinnsvis 1-6 carbonatomer.

De foretrukne substituenter på de ovennevnte alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og acylgrupper innbefatter hydroxy,

alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, halogen og lignende.

Cycloalkylgruppene og -delene er mettede eller umettede og inneholder fortrinnsvis fra 3 til 9 carbonatomer. Med "polycycloalkyl" menes to eller flere kondenserte cyclo-alkylringer inneholdende totalt inntil 20 carbonatomer. Cycloalkylgruppene, polycycloalkylgruppene, polycycloarylgruppene og de kondenserte aryl-cycloalkylstrukturer kan også inne-

holde ett eller flere heteroatomer, nemlig et svovelatom, oxy-genatom eller nitrogenatom, slik at det dannes en heteroring.

Foretrukne cykliske og polycykliske ringstrukturer inkluderer slike radikaler som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl, fenyl, tolyl, benzyl, fenethyl, indolyl, dimethoxyfenyl, hydroxybenzyl, indanyl, nafthyl, tetrahydronafthyl, decanhydronafthyl, pyridyl, kinolyl, guanidino, pyrrolidyl, pyrrolyl, morfolinyl, furyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, benzimidazolyl, thienyl, imidazolyl og lignende. Foretrukne substituenter på arylgrupper, cycloalkyl-grupper, kondenserte arylarylstrukturer, kondenserte arylcycloalkyl-ringstrukturer og polycycloalkyl-ringstrukturer innbefatter hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, alkylamino og dialkylamino, alkenyl, alkynyl, carboxy, carboalkoxy, cyano, mercapto, amino, alkylmercapto, halogen, trifluormethyl, sul-fonamido og lignende .

Halogengruppene innbefatter fluor, klor, brom og jod. Foretrukne heteroatomer er S, 0 og N.

Substituenter som er "umettede", inneholder én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger.

De nye forbindelser lar seg lett fremstille under anvendelse av kjente utgangsmaterialer og fremgangsmåter. Det vil forståes av fagfolk på området at carbonatomene til hvilke R-^ og R^er bundet, kan være asymmetriske sentere, slik at de nye forbindelser kan foreligge i SS-, SR-, RS- og RR-form. Fremstillingen av individuelle isomerer og av diastereioisomere blandinger av disse former faller innenfor oppfinnelsen ramme. De foretrukne former har (S,S)-konfigurasjon.

Forbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (2): hvor R^, Rg i Rg og A<1>har de ovenfor angitte betydninger, under amiddannede betingelser med et acylerende derivat av en syre av formel (3):

hvor R-^, R^'R3og A har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter det eventuelt foretas substituerings- og overførings-reaksjoner for innføring av forskjellige substituenter i forbindelsene, og eventuelt dannes salter av disse, spesielt farmasøytisk aksepterbare salter med syrer og baser.

En foretrukken fremgangsmåte involverer acylering av en forbindelse av formel (2) med en forbindelse av formel (4): hvor A, R-^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av en forbindelse (5):

Forbindelse (4) fåes ved omsetning av en forbindelse (6):

med et overskudd av fosgen i methylenklorid under oppvarmning med tilbakeløpskjøling.

Som et alternativ til metoden via en forbindelse (4) kan man omsette en forbindelse (6) med f.eks. isobutylen i dioxan for dannelse av en forbindelse (7):

og deretter beskytte nitrogenet ved omsetning med en passende

gruppe, såsom et 2,2,2-triklorethyl klorformiat (8) i pyridin: for dannelse av den beskyttede ester (9):

Forbindelsens (9) estergruppe overføres til en carboxylgruppe ved omsetning med sterk HC1 i dioxan, hvoretter det foretas overføring til syrekloridet ved omsetning med oxalylklorid i methylenklorid. Den resulterende forbindelse (10):

omsettes med en forbindelse (2), og den N-beskyttende gruppe fjernes med f .eks. sinkstøv i iseddik for dannelse av en forbindelse (5). Hver av de ovenfor omtalte reaksjoner forløper greit i et passende oppløsningsmiddel ved temperaturer i området fra 0 til 150°C.

De amiddannende betingelser som det er henvist til, innebærer bruk av kjente derivater av de beskrevne syrer,

såsom syrehalogenider, syreanhydrider, blandede anhydrider, lavere alkylestere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler og lignende. Reaksjonene utføres i organiske oppløsningsmidler såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, eddiksyre, methylenklorid, ethylenklorid og lignende slike oppløsningsmidler.

Den amiddannende reaksjon vil forløpe veid romtemperatur eller

ved forhøyet temperatur. Bruk av høyere temperatur kan være hensiktsmessig ved at reaksjonstiden derved blir noe kortere.

Det kan benyttes temperaturer fra 0° C og opp til reaksjons-systemets tilbakeløpstemperatur. Det kan videre være fordel-aktig å utføre den amiddannende reaksjon i nærvær av en base såsom et tertiært organisk amin, f.eks. trimethylamin, pyridin, et picolin og lignende, spesielt når det dannes et hydrogenhalogenid ved den amiddannende reaksjon, f.eks. et syrehalogenid og en arainoforbindelse. Ved de reaksjoner hvor det dannes et hydrogenhalogenid, kan selvfølgelig en hvilken som helst av de vanlig benyttede hydrogenhalogenidakseptorer benyttes.

Diverse substituenter som er tilstede i de forelig-gende nye forbindelser, for eksempel som definert for R^f kan være tilstede i utgangsmaterialene, eller de kan innføres etter at amidproduktene er dannet, ved hjelp av de kjente substitueringsreaksjoner. Således kan nitrogruppen innføres i sluttproduktet ved nitrering av den aromatiske ring og nitrogruppen overføres til andre grupper, såsom til en amino-gruppe ved reduksjon, og til halogen ved diazotering av amino-gruppene og erstatning av diazogruppen. Også andre reaksjoner kan utføres på det dannede amidprodukt. Aminogrupper kan alkyleres for å danne mono- og dialkylaminogrupper, mens mercapto- og hydroxygrupper kan alkyleres for å danne tilsvarende ethere. Således kan det benyttes substitueringsreaksjoner eller forandringsreaksjoner for innføring av en rekke forskjellige substituenter på forskjellige steder i sluttproduktmolekylet. Selvfølgelig må reaktive grupper som måtte være tilstede, beskyttes med egnede blokkerende grupper under de ovennevnte reaksjoner, spesielt under kondensasjons-reaksjonene for dannelse av amidbindingene.

Syre- og basesaltene av de nye forbindelser kan dannes ved hjelp av kjente metoder. Ofte kan de dannes in situ under fremstillingen av de nye amidoaminosyrer.

De nye forbindelser kan foreligge i stereoisomere former, og de erholdte produkter kan være blandinger av isomerene, som eventuelt kan spaltes. Alternativt kan man ved å velge spesifike isomerer som utgangsmaterialer fremstille den forétrukne stereoisomer. Derfor blir de foretrukne former, hvor hvert asymmetrisk senter (chiralsenter) foreligger i S-konfigurasjon, fortrinnsvis fremstilt ad stereospesifik vei heller enn at det gjøres forsøk på å spalte blandinger av isomerer. Forbindelsene i hvilke samt-lige asymmetriske sentre foreligger i S-konfigurasjonen, er de mest aktive. De forbindelser hvor de asymmetriske sentre foreligger i R-konfigurasjon, oppviser mindre aktivitet, og de i hvilke det foreligger både R- og S-konfigurasjon, oppviser aktivitet på et mellomliggende nivå.

Produktene fåes som oftest som en blanding av dia-stereoiLsomerer som lar seg skille fra hverandre ved hjelp av standardmetoder hvor det benyttes fraksjonert krystallisa-

sjon eller kromatografi.

De nye forbindelser danner syresalter med diverse uorganiske og organiske syrer, og disse syresalter hører inn under oppfinnelsens ramme. De i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan fremstilles på konvensjonell måte ved omsetning av den frie aminosyre eller aminoestere med en egnet syre som tilveie-bringer det ønskede anion, enten i et oppløsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i vann, i hvilket tilfelle vannet fjernes ved frysetørking. Saltene av sterke syrer foretrekkes. Eksempler på i farmasøytisk henseende separerbare syresalter er saltene av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, furaar-

syre, eplesyre, maleinsyre og sitronsyre.

Egnede basiske salter kan innbefatte saltene av alkali- og jordalkalimetaller, såsom natrium, lithium, kalium, magnesium og calsium og av jern, foruten saltene av ammoniakk og aminer og kvartære ammoniumsalter.

Ved innvirkning av enzymet resin på angiotensinogen, som er et pseudoglobulin i blodplasma, dannes decapeptidet angiotensin I. Angiotensin I overføres ved hjelp av antio-tensin-omdannende enzym (ACE) til octapeptidet angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressorsubstans som er blitt regnet

som ansvarlig for diverse former for hypertensjon hos flere pattedyr, for eksempel rotter og hunder. De her beskrevne nye forbindelser griper inn i sekvensen resnin angio-

tensin I » angiotensin II ved at de hemmer det angiotensin-I-omdannende enzym og reduserer eller eliminerer dannelsen av pressorsubstansen angiotensin II og er derfor nyttige med hensyn til å redusere eller lindre hypertensjon. Således kan man ved administrering av et preparat inneholdende én eller flere forbindelser av formel (1) eller i farmasøytisk

henseende aksepterbare salter derav lindre tilstander av hypertensjon hos pattedyr. En enkelt dose, eller fortrinnsvis fra to til fire deldoser pr. dag, inneholdende fra 0,1

til 100 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 50 mg pr.

kg pr. dag, er tilstrekkelig til å redusere blodtrykket. Preparatet administreres fortrinnsvis oralt, men preparatet

kan også gis parenteralt, såsom subcutant, intramuskulært, intravenøst eller intrapeiH conealt.

De nye forbindelser oppviser overraskende og utpreget anti-hypertensiv aktivitet. Bedømt i henhold til anerkjente standardmetoder utført in vivo, oppviste en av de nye forbindelser, som forelå i (S,S)-form og hadde strukturen (10):

en hemmende virkning på angiotensinomdannende enzym svarende til en EDc-Q-verdi på mindre enn 1 mg/kg.

De nye forbindelser kan anvendes for å avstedkomme en senkning av blodtrykket ved at de innlemmes i preparater

såsom tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Fra 10 til 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser av formel (1) eller ett eller flere i fysiologisk henseende aksepterbare salter derav blandes sammen med en i fysiologisk henseende aksepterbar bærer,' ekcipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabili-seringsmiddel, smaksstoffer, osv. i en enhetsdoseform i henhold til anerkjent farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at det oppnås en dosering i det angitte område.

Eksempler på hjelpestoffer som kan innlemmes i

tabletter, kapsler og lignende, er de følgende: Et bindemiddel såsom tragacanthgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin, en eksipient såsom dicalsiumfosfat, et desintegreringsmiddel såsom maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel såsom magnesiumstearat, et søtningsmiddel såsom sucrose, lactose eller saccharin, et smaksstoff såsom pepper- mynte, vintergrønnolje eller kirsebærsmaksstoff. Når dose-ringsenhetsformen er en kapsel, kan denne i tillegg til stoffer av ovennevnte type inneholde en væskebærer såsom en fett-olje. Også mange andre stoffer kan være tilstede som over-trekk eller for på annen måte å modifisere doseringsenhetens form. Eksempelvis kan tabletter være overtrukket med shellac, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sucrose som et søtningsmiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farve-stoff og et smaksstoff såsom et kirsebær- eller appelsin-sraaksstoff.

Sterile preparater for injeksjon kan fremstilles i henhold til konvensjonell farmasøytisk praksis ved at det aktive stoff oppløses eller oppslemmes i en bærer såsom vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje såsom sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, bomullsfrøolje osv., eller en syntetisk fettstoffbærer såsom ethyloleat og lignende. Også buffere, konserveringsmidler, antioxydasjonsmidler og lignende kan innlemmes etter behov.

De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

En blanding av 1,6 g O-benzylhydroxylamin, 2,1 g t-butyl-bromacetat og 1,4 g K^ »CO 3 i 10 ml dimethylformamid (DMF) ble blandet natten over ved romtemperatur. Dimethylformamidet ble deretter fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med ethyl-acetat. Den organiske oppløsning ble inndampet, hvorved det ble erholdt 2 g av et oljeaktig produkt, bestående av t-butyl-0-benzyl-a-hydroxylaminoacetoacetat,

En blanding av 2 g N[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanin og et overskudd av fosgen i 30 ml methylenklorid ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble det erholdt 2,1 g N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-S-alanyl-N-carboxyanhydrid. En blanding av 1,6 g av dette anhydrid og 2,1 g av forbindelse (I-A) i 10 ml methylenklorid ble omrørt natten over ved romtemperatur. Den organiske oppløsning ble deretter vasket med NaHC03-oppløsning og med vann og deretter tørret og inndampet til tørrhet. Etter rensning ved kromatografering i tørr søyle ble det erholdt 1,1 g av et oljeaktig produkt (I-B) bestående av O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxy lami no] -eddiksyre-t-butylester,

En oppløsning av 1,1 g av forbindelsen I-B i 100 ml

ether ble gjennomboblet med tørr HCl-gass ved 0°C i 2 timer. Ved avdampning av etheren ble det erholdt 1,0 g av saltsyre-saltet (I-C), nemlig av HCl-saltet av O-benzyl-N-[N-[(IS)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre:

i form av et hvitt pulver med smeltepunkt 72 - 82°C (spaltes).

Eksempel 2

De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: (II-A) O-Methyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre-t-butylester (II-B) O-Methyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenyl- propyl] -L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre-hydroklorid

Eksempel 3

De følgende forbindelser fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: (III-A) O-Benzyl-N-[N-(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-lysinyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre (III-B) O-Benzyl-N-[N-(IS)-1-ethoxycarbonyl-ethyl]-L- alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre (III-C) 0-(4-Pyrimidylmethyl)-N-[N-(IS)-1-ethoxy- carbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxyl-amino]-eddiksyre (III-D) o-(Ethoxyethyl)-N-[N-(IS)-1-ethoxycarbonyl- 3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre (III-E) o-(Benzyl)-N-[N-(IS)-l-ethoxycarbonyl-3- fenoxypropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre (III-F) O-Benzyl-N-[N-(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenyl- propyl ]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-propion-syre

(III-G) 0-(1-Nafthylmethyl)-N-[N-(IS)-1-ethoxy- carbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-(hydroxylamino]-eddiksyre (III-H) °-[N-Morfolinoethyl]-N-[N-(lS)-ethoxycarbonyl- 3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser av den generelle formel (1):

hvor A og A' uavhengig av hverandre betegner hydroxy, alkoxy, aryloxy, eller hydroxyamino, R.^, R2 , R4 og R,, uavhengig av hverandre betegner hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, aryloxyalkyl eller arylalkyloxyalkyl, R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, kondensert cycloalkylarylalkyl, kondensert arylcycloalkylalkyl, aralkyl, cycloalkyl eller et heterocyklisk radi-kal, og Rg betegner hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, polycyklisk aryl, kondensert cycloalkylaryl, kondensert arylcycloalkyl, kondensert arylcycloalkylalkyl eller kondensert cycloalkylarylalkyl, hvor alkyl-, alkoxy-, alkenoxy-, alkenyl- og alkynylgruppene kan være substituert med hydroxy, acyloxy, aryl, alkoxy, aryloxy, amino, mono- eller dialkylamino, acylamino, mercapto, mercaptoalkyl eller a"lkylthio, hvor aryl- og cycloalkylringene kan inneholde ett eller flere heteroatomer og kan være substituert med carboxylsyre, cyano, carbo-lavere alkoxy, alkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, mercapto, mercaptoalkyl, alkylthio, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methylendioxy eller sulfamyl, og hvor cycloalkylgruppene kan være mettede eller umettede, karakterisert ved at man under amiddannende betingelser omsetter en aminoforbindelse av den generelle formel (2):

hvor R4 , R^ , Rg og R' har de ovenfor angitte betydninger, med et acylerende derivat av en syre med den generelle formel (3) :

hvor R^ , R2 , R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt innfører forskjellige substituenter i de erholdte forbindelser gjennom substitusjons- eller overfø ringsreak-sjoner og eventuelt danner i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsene med syrer eller baser.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst én av R-^, R2 , > R4 og Rj. er hydrogen.

3.A nalogifremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at A og A" uavhengig av hverandre er hydroxy eller alkoxy; R-^ , R2 , R^, R4 og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl eller W-aminoalkyl; og Rg er hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl eller kondensert arylaryl.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 - 3, for fremstilling av en av forbindelsene: O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L- alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre-t-butylester O-methyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre O-methyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre-t-butylester O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl-L-lysinyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre O-benzyl-N-[N-[(IS)-1-ethoxycarbonyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre 0-(4-pyridyImethyl)-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl] -L-alanyl] -a-[hydroxylamino]-eddiksyre 0-(ethoxyethyl)-N-[N-[IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenoxypropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre O-benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-propionsyre 0-(1-nafthylmethyl)-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl] -L-alanyl] -a-[hydroxylamino]-eddiksyre 0-[N-morfolinoethyl]-N-[N-[(IS)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl] -L-alanyl]-a-[hydroxylamino]-eddiksyre.