JPS6329662A

JPS6329662A - 経皮的薬物投与装置

Info

Publication number: JPS6329662A
Application number: JP62172051A
Authority: JP
Inventors: イヴォン　ブリジト　バンナン; ジョン　コリシュ; オウイン　イグネイシアス　コリガン; ジョウジフ　ジイ　マースタスン
Original assignee: ERAN TORANSUDAAMARU Ltd
Current assignee: ERAN TORANSUDAAMARU Ltd
Priority date: 1986-07-10
Filing date: 1987-07-09
Publication date: 1988-02-08
Anticipated expiration: 2009-04-13
Also published as: EP0252732A3; KR950008026B1; AU7550187A; IE60941B1; ZA875002B; NZ221013A; EP0252732B1; ATE101350T1; US5135480A; ES2051270T3; IE861854L; PH26087A; DE3789035D1; JPH0626591B2; KR880001309A; AU591997B2; EP0252732A2; CA1319578C; DE3789035T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、薬剤の経皮的投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ
ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のための装置、特に、体循環への薬
剤移動を援助もしくは強化および制御するための手段を
含む経皮的投薬装置（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｖｉ
ｃｅ）に使用するための電極に関するものである。

皮膚を通しての薬剤の浸透性についての研究は、近年ま
すます重要になってきている。このような強化および制
御された薬剤投与の目的は、薬剤の生物学的利用能（ｂ
ｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を最大限に活用し、最
も効果的な治療効果を得、さらに副作用を最小にするこ
とにある。

薬剤投与のより慣習的な方法での経皮的な経路には多く
の潜在的な利点がある。これらの利点は、以下の様に総
括することができる。

経皮的投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ａｃｌｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、薬剤が新陳代謝によって薬理
学的に不活性な形態になる門脈循環（ｐｏｒｔａｌ　ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）へ最初に入ること（初回通過効
果）なしに、体循環（ｓｙｓｔｅｓｉｃ　ｃｉｒｃｕｌ
ａｔｉｏｎ）へ導入されることを意味する０通常、経口
的に投与される薬剤の場合、皮膚を通して投与すること
によって、ＰＨ変化および食物摂取のような胃腸内での
吸収（Ｈａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ａｂｓｏ
ｒｐｔｉｏｎ）に影響する要因を排除することができる
。経皮投薬経路の最も重要な利点の１つは、薬剤を一定
量しかも連続的に吸収させるものであり、これによって
血中濃度（ｂｌｏｏｄｌｅｖｅｌ）を“治療窓口（ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ）　’の範囲内に維
持するということである。これと対照的に経口投与の場
合、薬剤の吸収量がしばしば変化することに関連して、
時には血中濃度が毒性レベル（ｔｏｘｉｃ　１ｅｖｅｌ
ｓ）にまで上昇したり、または副治療レベル（ｓｕｂｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｅｖｅｌ）以下に低下するこ
ともある。したがって、経皮投薬経路は、非常に強力な
薬剤、半減期（ｈａｌｆ　１ｉｖｅｓ）が短くしかも治
療指数の低い薬剤もしくは著しい初回通過効果（ｆｉｒ
ｓｔ　ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔｓ）を受けがちな薬剤の
投与に適切な経路であるといえる。

経皮的投与は、副作用が発生しそうな場合には、薬剤の
投与（ｄｒｕｇ　１ｎｐｕｔ　）を急速に終結させ、ま
た患者のコンプライアンスを増大させる。しかしながら
、この経路は、皮膚に著しい炎症を起こさせたり、もし
くは皮膚を著しく敏感にするような薬剤の場合には明ら
かに不適当であり、受動的投与（ｐａｓｓｉｖｅ　ａｄ
ｍｉｎｉｓｌｒａｔｉａ）は適当な分子構造を有する薬
剤に限られる。

他のすべての点で経皮的投与に適している薬剤の多くが
、経皮的経路で投与した時に薬理学的活性（ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）に充分な高
血中濃度に達することがなく、そのため、時にはこの経
皮的投与を強化する必要がある。この経皮的投与の強化
は、化学的手段、すなわち吸収促進剤、例えばジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）のような中性溶剤、アゾン（
Ａｚｏｎｅ）（商標）および界面活性剤（アストレー・
アンド・レビンく＾５ｔｌｅｙ　ａｎｃｌ　Ｌｅｖｉｎ
ｅ）　　（１９７６）ジェイ、ファーム。

サイ、　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、ｓｃｉ、）　６５　、２１
０〜２１５ページ；スト−トン・アンド・マツクリュー
ル（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ　ａｎｄ　ＭｃＣＩｕｒｅ）ド
ラッグ・デブ、・インド、・ファーム、　（ＤｒｕｇＤ
ｅｖ、　Ｉｎｄ、　Ｐｈａｒｍ、）（１９８３）　９　
、７２５〜７４４ページ）の使用によって達成すること
ができる。

経皮的投薬装置（ｔｒａｎｓｄｅｒａａｉ　　ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙｄ　ｅ　ｖ　ｉ　ｃ　ｅ）が、皮膚を通しての
薬剤の浸透速度を制御するようにするためは、薬剤が皮
膚に浸透できる速度よりも遅い速度で、経皮的投薬装置
が薬剤を放出しなければならない、このような条件下で
は、薬剤投与系からの薬剤の放出が容易になるほど、経
皮吸収速度は早くなる。薬剤の放出速度は、薬剤分子が
ビヒクル中へけん濁しているのか、もしくは溶解してい
るのか、さらには薬剤投与系と皮膚との間の薬剤の界面
分配係数に如何に依存する。

多くの経皮的薬物投与システム（ｔ　ｒ　ａ　ｎ　ｓ　
ｄｒｍａｌ　　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔ
ｅｍ）が開発され、一般に使用されている。このような
系にとり入れられる薬剤には、以前から狭心症（ａ　ｎ
　ｇ　ｉ　ｎ　ａｐｅｃｔｏｒｉｓ）の処置および予防
に用いられてきたニトログリセリン、乗物酸の処置のた
めのスコポラミン、抗高血圧薬（ａｎＬｉｈｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｖｅ　）、クロニジンならびにエストラジオー
ルのようなステロイドホルモンが含まれる。このような
装置は、典型的に貯蔵器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　）に分
散もしくはけん濁した活性成分を含んでおり：その放出
速度（ｒ＠ｌ＠　ｏｆｒｅｌｅａｓｅ）は、マトリック
ス拡散もしくは制御膜を通しての移動のいずれかによっ
て制御されている。

多くのこのような市販の受動系の放出特性については、
多くの研究者、例えば、チェノ、ワイ。

ダブリュ、　（Ｃｈｉｅｎ、Ｙ、Ｗ、）　　（１９８３
）ジェイ、ファーム、サイ、　（Ｊ、Ｐｈａｒｗ、Ｓｃ
ｉ、）　、　７２　、９６８〜７０ページ、ダスタ、ジ
ェイ、エフ、　（Ｄａｓｔａ、Ｊ、Ｆ。

）、ゲルーツ、デー、アール、　（Ｇｅｒａｔｅｓ、Ｄ
、Ｒ，）（１９８２）およびショー、ジェイ、イー、　
（Ｓｈａｗ、Ｊ。

Ｅ、）他（１９７６）ジェイ、インベスト、デルマトー
ル、（Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　６７
　、６７７〜６７８ページによって研究されてきた。目
下のところ、他にも多くの薬剤が、その適合性によって
経皮的投与用として評価されている。

皮膚は３つの性質の異なる層、すなわち表皮、真皮およ
び皮下脂肪から形成されている０表皮の最も外側の層、
すなわち角質層は、一般に、薬剤浸透に対する律速的障
壁であると認められている。

水和作用は、皮膚浸透における最も重要な因子の１つで
あり、ベール、シー、アール、（Ｂｅｈｌ、Ｃ。

Ｒ，）他の（１９８３）ジェイ、ファーム、サイ、（Ｊ
。

Ｐｈａｒｍ、５ｃｉ）　、　７２　、７９〜８２ページ
によれば、皮膚に浸透する物質の吸収を増大させうるも
のである。水和作用は、経皮的投薬装置の作製において
使用した水分によるものである。

水和した角質層内にある水分子それ自体の移動度は、水
溶性物質の浸透性に対して決定的なものであり、これは
水溶性物質がおそらくこの吸収した水に溶解するためで
ある。希釈した水溶液中における拡散には水分子の協同
移動が必要であることとまさに同じように、角質層を通
しての水溶性物質の浸透性は、溶質をとり囲む水分子の
移動度に依存することが、アイドソン、ピー、ジェイ。

（ｌｄｓｏｎ、Ｂ、Ｊ、）　　（１９７５）ファーム、
サイ、　（Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、）　、　６４．９０１〜９２４ページに報告さ
れている。

経皮的な吸収作用の速度は、油／水分配係数、薬剤の極
性およびそのイオン化度、薬剤の溶解特性、分子量、揮
発性、濃度および薬剤ビヒクルの性質によって影響を受
ける可能性がある。

経皮的吸収作用を行うことによって評価された多くの化
合物は、強乃至弱の種々の電解質である。

薬剤のｐｋａおよびビヒクルのｐＨに依存して、そのよ
うな化合物は、イオン化した種とイオン化していない種
の平衡混合物中に存在する。そのような電解質が皮膚に
浸透する速度を正確に制御するためには、その薬物のイ
オン化した形態とイオン化していない形態の両形態の浸
透性係数を測定する必要がある。マイケルズ、ニー、ニ
ス。

（Ｍｉｃｈａｅｌｓ、Ａ、Ｓ、　）他は、（１９７５）
ニー、アイ。

シーエイチ、イー、（＾、１．Ｃｈ、Ｅ、）　２１　、
　９８５〜９９６ページにおいて、スコポラミンおよび
エフェドリンのイオン化形態での浸透性が、イオン化し
ていない形態での浸透性の１／２０であることを算定し
た。したがって、イオン化した薬剤の皮膚を通しての浸
透は、可能であり、また特にイオン化した分子が大濃度
で存在するようなｐＨ水準（ｐ　Ｈ１ｅｖｅｌ）　、す
なわちｐＫａ値の低い物質の場合には、特に無視できる
とは考えられない。スワーブリック、ジェイ、　（Ｓｗ
ａｒｂｒｉｃｋ、Ｊ、　）他（１９１３４）ジェイ、フ
ァーム、サイ、　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）　。

７３．１３５２〜１３５５ページ。

皮膚を透過する薬剤の吸収速度に影響を及ぼす他の要因
には、表皮における薬剤の結合（ザッツ、ジェイ　エル
、（Ｚａｔｚ、Ｊ、Ｌ、）　　（１９８３）ドラッグ。

デブ、インド、ファーム、（Ｄｒｕｇ、Ｄｅｖ、Ｉｎｄ
、Ｐｈａｒ鵡、）。

９．５６１〜５７７ページ）および皮膚へ浸透するにつ
れての薬剤の代謝（ハツトグラフト、ジエイ、　（Ｈａ
ｄｇｒａｆｔ、Ｊ、）　、　　（１９８０）　、インク
、ジェイ。

ファーム、　（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）、　４　、
　２２９〜２３９ページ、ガイ、アール、エイチ、　（
Ｇｕｙ、Ｒ，Ｈ，）およびハツトグラフト、ジェイ、　
（Ｈａｄｇｒａｆ　ｔ　、Ｊ　、　）（１９８２）イン
ク、ジェイ、ファーム、　（Ｉｎｔ、Ｊ。

Ｐｈａｒｎ、）　、　　１１　、　１８７〜１９７ペー
ジ）のような化学的影響が含まれる。経皮的な吸収作用
の速度は、温度の影響を受け、温度の上昇と共に速くな
る。温度の上昇は、吸収部位の閉塞またはＤＭＳＯのよ
うな吸収促進剤もしくは界面活性剤の適用によって達成
することができる。

浸透速度における解剖学的な違いは、角質層の厚さに大
いに依存するものと考えられ、浸透速度は、以下の解剖
学的順序で上昇する：足底；前腕の内側；足の甲；頭皮
：陰嚢；および耳の背部、　　　　・イオン浸透療法の
技術は、医学治療において限定された規模で行われてき
た。イオン浸透療法は、電流によってイオンを表面組織
へ移動させる方法であって、ブーン、ディ、シー、　（
Ｂｏｏｎｅ、Ｄ、Ｃ，）が“クリニックス・イン・フィ
ジイカル・セラピー：エレクトロセラピー（Ｃ１ｉｎｉ
ｃｓ　ｉｎ　ＰｈｙｓｉｃａｌＴｈｅｒａｐｙ：Ｅｌｅ
ｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ）″ウオルフ、ニス、エル（Ｗ
ｏｌｆ　、Ｓ、Ｌ、　）　１４１　、第５章（Ｃｈ、５
）　、　９９〜１２１ページ（１９８２）において報告
している。この技術は、はぼ−世紀前に発見されたが、
イオンの局所薬投与の方法として非常に注目されて来た
のはつい最近のことであって；その主要な提案者は、皮
膚科学、歯科学および耳咽喉科学の学問分野において見
い出されている。イオン浸透療法は、患者の皮膚に置い
た２つの電極間に直流を流すことによって、患者の皮膚
に例えばピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）−局
所麻酔薬、抗ウィルス物質のようなイオンもしくは極性
物質を導入する安全で、充分な裏付けのある方法である
（ギブソン、エル、ダブリュ、　（［；１ｂｓｏｎ、Ｌ
、Ｗ、）およびクック、アール、イー、　（Ｃｏｏｋｅ
、　Ｒ，Ｅ、）　　（１９５９）ペディアトリックス（
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）、　２３．５４５〜５４９ベー
ジ；ブリッジャー、エム、ダブリュ、エム。

（Ｂｒｉｄｇｅｒ、ＭＪ、Ｍ、　）他、　（１９８２）
　、ジェイ、メディ。

イング、チク、　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｅｎｇ、Ｔｅｃｈ、）
、　６　、６２〜６４ページ、ラムスデン、アール、テ
４　、（Ｒａｍｓｄｅｎ。

Ｒ，Ｔ、）　　（１９７７）ジエイ、ラリンゴロジー・
アンド・オトロジ−（Ｊ、Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄ　Ｏｔｏｌｏｇｙ）　、９１　。

７７９〜７８５ページ：ジョンソン、シー。

（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｃ，）およびシャスター、ニス、　
（Ｓｈｕｓ　Ｌｅｒ　。

Ｓ、）　　（１９７０）プリテラシュ、ジェイ、デルマ
トール、　（Ｂｒｉｔｉｓｈ、Ｊ、Ｄｅｒａ＋ａｔｏ１
．）　、　８３　、３６７〜３７９ページ；シラディツ
キ、オー、　（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ。

０、）他（１９８５）ジェイ、ファーム、ファーマコロ
。

（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　　、３　
７　　、　７　３　２〜７　３　５ページ）、薬剤投与
のための技術としてのイオン浸透療法に対して主張され
ている１つの利点は、少量の薬剤のみを投与するので、
薬剤による全身性の毒性の問題は、実質的に排除される
ということである。（ガンガローザ、エル、ビイ。

（Ｇａｎｇａｒｏｓａ、　Ｌ、Ｐ、）他（１９７８）ジ
エイ、ファーム、サイ、　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、
）　、　６７　、１４３！Ｊ−１４４３ページ）。

経皮的投薬装置は、英国特許公開第２，１０４，３８８
号および米国特許明ａ書第４，５５７，７２３号、同じ
く第４，６２２，０３１号および同じく第４．８４０，
６８９号によって公知である。しかしながら、前記の４
つの文書において開示された経皮的投薬装置はすべて、
接着性の手段によって患者の皮膚へ適用されている。経
皮投与経路によって投与される薬剤の適用部位に接着剤
を使用すると、そのような経皮的投与処置の中断を余儀
なくさせるような激しい炎症を引き起こす可能性がある
。接着剤の使用によって観察される炎症は、経皮的投装
置の適用部位において時として観察される薬剤自身によ
って引き起こされる炎症よりもはるかに激しいものであ
ることが多い。

本発明の目的は、電極と一体的に構成された薬剤貯蔵器
から皮膚への、したがって、体循環への薬剤の移動が、
この装置と一体化された手段によって進められ、制御さ
れているような経皮的投薬装置において使用するための
電極であって、前記薬剤の移動のための駆動力としての
電流を供給することのできる電極を提供することである
。

さらに本発明の目的は、持ち運びができ、しかも操作が
簡単で、さらに与えられた薬剤に独特な特殊な要求を満
足するために容易に適応できるような経皮的投薬装置を
提供することである。

したがって、本発明は、経皮的投薬装置に使用するため
の電極を提供するものであって、前記電極は、人間の皮
膚と接触するために適合し、電極に入れられた薬剤物質
がイオン浸透力もしくは、電気浸透力の影響下において
人間の皮膚へ移動するために通り抜ける第１の面および
前記皮膚接触面から離れ、電気伝導性で、しかも前記経
皮的投薬装置における電源と接触するために適合した第
２の面から成り、前と電極は、使用の際には０．１〜３
Ｏｃｌ＆２の範囲内の皮膚への接触表面領域を有し、前
記薬剤は、前記電極内の親水性媒質に溶解もしくは分散
しており、さらに前記薬剤濃度は、前記親水性媒質に基
づいて０．１〜１５％（Ｗ／Ｖ　）の範囲内にあり、さ
らに前記電極の前記第２の面は薬剤不浸透性であるよう
な電極を提供するものである。

好ましくは、本発明の親水性媒質は円板状に形成された
ゲル材料（ｇｅｌ　ｌｌ１ａｔｅｒｉａｌ　）であって
、前記円板の１つの主要表面が前記電極の前記皮膚接触
表面を画定しており、さらに前記円板の他の主要表面は
そこに密着した電気伝導性材料を有し、しかも前記電極
の前記第２の表面を画定している。

親水性ゲル材料の円板は、前記１つの主要表面に装着し
、前記電極の前記皮膚接触表面を画定している薬剤浸透
膜、ならびに前記他の主要表面に装着し、前記電極の前
記第２の表面を画定しているアルミニ・ラムもしくはプ
ラチナ箔の層を持っていてもよい。

好ましくは、本発明の親水性媒質は、適当な剛性と伝導
性と生体適合性とを有するポリマーもしくはポリマーゲ
ルであり、その中にそれを通じて配送されてきた薬剤を
有するものである１本発明にしたがった経皮的投薬装置
の親水性媒質を形成するために、広範囲にわたる天然お
よび／または合成ポリマー材料またはゲル化剤または以
上の組み合わせを使用してもよい、そのような材料には
、寒天ゲル、カラヤゴムゲル、プルロニック（Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ）　Ｆ　６８　（プルロニックＦ６８は商標）
およびプルロニック（Ｐ！ｕｒｏｎｉｃ）　Ｆ　１２７
　（７”ルロニツクＦ１２７は商標）のようなポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン、ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール（Ｍａ
ｅｒｏｇｏｌ　）　（マクロゴールは商ａ＞のようなポ
リ（エチレンオキシド）ポリマー、メチルセルロース、
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（カルボボールは商
標）のようなアリルスクロースと架橋したカルボキシビ
ニルポリマーならびにポリアクリルアミドゲルまたは以
上の組み合わせが含まれる。用語“寒天（ａｇａｒ　）
　”は、′寒天（ａｆａｒ−ａｇａｒ　）　”と同意語
である。ゲル化剤は、水性溶剤および補助溶剤に準拠す
るものでもよい、補助溶剤には、例えば、エタノールの
ようなアルコール、グリセロール、エチレングリコール
およびプロピレングリコールのようなポリオール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドならびに他の
水性混和性補助溶剤（ａｑｕｅｏｕｓ　ｍ１ｓｃｉｂｌ
ｅ　ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）が含まれる。また、本発明
の貯蔵器は、常法にしたがって、適当な抗菌性および抗
真菌性および他の医薬賦形剤を含んでいてもよい。

適当な抗菌性および抗真菌性薬品／保存剤には、塩化ベ
ンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ）、セトリミド（臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム）、安息香酸、ベンジルアルコール、パラベン（
Ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル−、エチル−。

プロピル−およびブリルーエステルに対する商標）、ク
ロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀
、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸
カリウム、安息香酸ナトリウム。

ソルビン酸ならびにチオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓ
ａｌ　）（メルクリチオサリチレート）またはそれらの
混合物が含まれる。

本発明の親水性媒質はまた、抗酸化剤を含んでいてもよ
い、好ましい抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、
ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ　ｔ
ｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）およびブチルヒドロキシ
トルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ　ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌ
ｕｅｎｅ）もしくはそれらの混合物が含まれる。

本発明の親水性媒質はまた、ｐＨ調節剤を含んでいても
よい、好ましいｐＨ調節剤には、クエン酸およびクエン
酸ナトリウムが含まれる。

本発明の親水性媒質は、また、可塑剤を含んでいてもよ
い、適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル。

フタル酸ジブチルおよびクエン酸トリブチルもしくは以
上の組み合わせが含まれる。

本発明の親水性媒質は、また、界面活性剤を含んでいて
もよい、適当な界面活性剤には、ラウリルｆｌＷｉナト
リウム、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノ
ステアリン酸プロピレングリコール、商標マクロゴル（
ＭＡＣＲＯＧＯＬ）　のもとに市販されるポリエチレン
グリコール、ポリソルベートおよびポリビニルアルコー
ルもしくはそれらの混合物が含まれる。

本発明の親水性媒質はまた、浸透増強剤（ｐｅｎ−ｅｔ
ｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んでいてもよい
、適当な浸透増強剤には、ジメチルスルホキシド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンお
よび１−ドデシルアザシクロ−へブタン−２−オンもし
くはそれらの混合物が含まれる。

本発明の親水性媒質はまた、湿潤剤を含んでいてもよい
。特に好ましい湿潤剤は、高湿度環境で使用するための
グリセロールである。

さらに本発明の親水性媒質はまた、局所麻酔薬（１ｏｃ
ａｌ　ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ）を含有していてもよい
。

適当な局所麻酔薬には、リドカイン、ベンシカイン、リ
グノカイン、メトカイン（ｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）　。

ブチルアミノベンゾエートおよびプロカインもしくはそ
れらの混合物が含まれる。薬剤の適用部位において薬剤
によって引き起こされる炎症を抑えるために、製剤は主
として局所麻酔薬を含有することになるであろう。

さらに、本発明の親水性媒質は、発赤薬（ｒｕｂｅｆａ
ｃ　１ｅｎｔ　）を含有してもよイ、特４．：好マＬい
発赤薬には、カンフルおよびメントールもしくはそれら
の混合物および他の局部的に作用する末梢血管拡張神経
薬が含まれる。

本発明による電極は、通常、１０００未満の接触領域を
持つであろう。

電源に加えて、以後第１の電極とも呼ぶ電極を含めた電
気回路の必須成分には、電流を調節する手段と、該装置
が満足のゆく運転をしていることを示す手段、すなわち
電流が特定の薬剤の正確な投与のために必要な範囲内に
あることを示すための表示灯と、対向電極であり、使用
の際には前記第１のＴ４極とは皮膚の異なる位置に位置
される第２の電極とがある。前記の対向電極は、適当な
金属または伝導性樹脂もしくはゴムのようなポリマーか
ら成ることになり、適当な伝導性ゲルおよび／または接
着剤を含んでいてもよい、また、第２の電極も、前記第
１の電極として規定した型の電極から成っていてもよい
、したがって、本発明による電極を組み込んだ装置は、
経皮的経路によって同時に２種の薬剤を投与するために
使用してもよい、逆の電荷の２種の薬剤を投与しようと
する時には、第１の電極と第２の電極を、逆の極性の別
々の室に収容しなければならない。

より詳しくは、第１の電極および電源は、好ましくはＬ
ＣＤ　（液晶表示）および制御回路をも含む単一ユニッ
ト内に収容することになる。このＬＣＤは、必要に応じ
て、電流、電圧および調時示度（ｔｉ請ｉｎｇｒｅａｄ
ｉｎｇ）を表示してもよい、したがって、このユニット
の外面は、時計（ｔｉｍｅｐｉｅｃｅ）の文字盤（ｆａ
ｃｅ）と似たものになるであろう、このユニットは電流
計を含んでいてもよいし、好ましくは電圧調整装置を含
んでいてもよい、また、制御回路は、電流を調節し、皮
膚の抵抗の変化にかかわりなく電流を一定に維持するガ
ルバノスタット（ｇａｌｖａｎｏｓｔａｔ）を含んでい
てもよい、電源は、従来の小型もしくは“軽量（ｌｉｇ
ｈｔ−ｗｅｉｇｈｔ）’バッテリー（ｓｈｅｅｔ　ｂａ
ｔｔｅｒｉｅｓ）がらとることが適当であろう０例えば
、従来の薄板バッテリーおよびマイクロバッテリーを使
用してもよい。

また、このユニットは、選択した間隔で装置を作動させ
または使用者が選択した時間間隔で装置を作動させるよ
うにブリップの形態で信０号を与える調時回路（ｔｉ輸
ｉｎｇ　ｃｉｒｃｕｉｔ）を含んでいてもよい。しかし
ながら、本発明による装置はまた、薬剤を連続的に投与
するため、および薬剤の移動を連続的に援助するために
使用することもできる。

使用する電流は、０，０１〜１０ｚＡの範囲内とするこ
とができる０例えば、０．５ｚＡおよび１０〜２０ボル
トで本発明の装置を適当に運転することができる。電流
は、一定でも、可変性であっても、もしくはパルスであ
ってもよい。

特に好ましい態様においては、本発明による経皮的投薬
装置は装置を身体の手足もしくは付属器に装着するため
の支栴手段を含んでいる。そのような支持手段としては
、革ひももしくは腕輪の形態、より詳しくは腕時計のバ
ンドもしくは腕輪の形態が適当である。革ひもの代わり
に、中空の腕輪を用いてもよい、中空の腕輪を用いる時
には、電源から対向電極への導線は、中空の腕輪の内部
に収容されることになろう。

第２もしくは対向電極（ｃｏｕｎｔｅｒ　ｅｌｅｃｔｒ
ｏｄｅ　）は、腕輪もしくは革ひもの第１の電極がら離
れた地点に位置していてもよいし、そうでなければ、２
つの電極は、絶縁材によって隔てたうえで互いに隣接し
て位置していてもよい。

この明細書で使用した用語“薬剤（ｄｒｕｇ　）”は、
大部分の薬理学的活性な物質を包含し、さらにビタミン
および電解質のような補助栄養素をも包含するものであ
る０本発明にしたがった電極において薬剤として使用す
るために特に適した薬理学的活性な物質には、例えば、
クロニジンもしくはその塩、インシュリン、モルヒネ、
ニコチン、オルシプレニリンもしくはそれらの塩、サル
ブタモールもしくはその塩、ナトリウムクロモグリヶー
ト（ｓｏｃｌｉｕｍ　ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）な
らびにペプチドデスモブレシン（ｐｅｐｔｉｄｅ　ｄｅ
ｓＩＩＩｏｐｒｅｓｓｉｎ）が含まれる。

多くの薬剤は、実際には、薬理学的に許容できる塩の形
態で投与されることは理解されよう。

すでに指摘したように、本発明にしたがった電極を組み
込んだ装置は、経皮的投与経路によって同時に２種類の
薬剤を投与するために使用してもよい、このような方法
で投与する場合に適当な薬剤の例は、喘息の処置におけ
るオルシプレニリンサルフエート（ｏｒｃｉｐｒｅｎｉ
ｌｉｎｅ　５ｕｌｐｈａｔｅ）もしくはサルブタモール
とナトリウムクロモグリケートの組み合わせである。

本発明にしたがった電極において使用するための好まし
い薬剤の適当な濃度は・ニコチン０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基いて
）；クロニジン２〜８％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基いて）
；サルブタモール１〜６％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基い
て）；モルヒネ０．４〜８％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基いて
）；オルシプレニリン０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒
質に基いて）；ナトリウムクロモグリケート１〜１０％（Ｗ／Ｖ）（親
木性媒質に基いて）；デスモプレシン０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に
基いて）；およびインシュリン０．１〜１％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基
いて）である。

本発明の経皮的投薬装置の特別な利点は、前記親水性媒
質によって画定された薬剤貯蔵器を組み込んだ電極が、
ひとたび薬剤供給が果されると捨てることのできる一体
的ユニット（ｉｎｔｅｇｒａｌｕｎｉｔ）を形成してい
るということである。このため、電極と共に用い、薬剤
貯蔵器だけが使い捨てになっているようなある種の従来
の経皮的投薬装置に特有の問題に遭遇することはない、
そのような従来の装置では、薬剤貯蔵器の薬剤供給が果
されると、薬剤貯蔵器を画定している材料の残留物が電
極に付着する。このような残留物は時間とともに蓄積し
、このため経皮的投薬装置は次第に効果が弱くなり、使
用中に皮膚表面への薬剤の移動がますます困難になって
いく。

本発明にしたがった電極に使用する親水性ゲル媒蜜は、
生物学的適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）があり
、安定で取り扱いやすく、しかも電極の伝導材料と両立
するものである。

本発明は、添付図面を参照しつつ以下に述べる実施のＢ
様によって理解されようが、実施例はあくまでも説明の
目的のために挙げられたものである。

第１ａ図は１本発明にしたがった電極を組み込んだ経皮
的投薬装置（ｔｒａｎｓｄａｒｍａｌ　ｄｅｖｉｃｅ）
の概略図である；第１ｂ図は、本発明にしたがった電極の概略図である：第２図は、第１ａ図に描いた経皮的投薬装置に採用した
回路の回路図である：第３図は、実施例１のように作製した電極の生体外での
二ロチン放出（＋＋ｇ）対時間（ｈ）を記入したグラフ
である；第４図は、実施例２のように作成した電極の生体外での
クロニジン放出う２）対時間（ｈ）を記入したグラフで
ある；第５図は、実施例３のように作製した電極の生体外での
０．２５ｚＡ（曲線ａ）と０．５ｘＡ（曲線ｂ）におけ
るサルブタモール放出（肩３）対時間＜ｈ＞を記入した
グラフである：第６図は、実施例３のように作製した電極の生体内での
サルブタモールブラスマ濃度（ｎｇ／ｚ＆）対時間（ｈ
）を記入したグラフである；さらに第７図は、実施例４
のように作製した電極の生体外でのモルヒネ放出（ｚｙ
）対峙Ｈ（ｈ）を記入したグラフである。

第１ａ図を参照すると、本発明にしたがった使い捨ての
電ｊｇ１３を組み込んだ経皮的投薬装置が一般に１とし
て表わされており、前記装置１は、電気伝導層４とサル
ブタモールが２７．’５ｗｇ／ｘｉの濃度で分散してい
る４％寒天ゲルの円板５から成り、その自由端に従来の
留め金７である協動要素を有し、革ひも６によって適用
位置に装着される電極３（第１６図）のためのハウジン
グ２から成っている。電極３は、導線８によって、電源
（ｐｏｗｅｒ　５ｕｐｐｌｙ）　９　、制御および調時
回路（ｔｉｍｉｎ８ｃｉｒｃｕｉｔ　）　ｌ　Ｑ　、電
流計１１．ガルバノスタット１２ならびに電極３の伝導
層４に対して置かれた固定した金属電８ｉ１３から成る
電位源（ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）に接続している。

また、電源９は、留め金７に隣接して位置する対向電極
１５に導線１４を経て接続しており、電極１５を使用す
ると、装置を皮膚に適用した時に回路が完成するように
なっている。この電極１５は伝導性ゲルの層から成り、
その１つの主要な表面は皮膚接触表面を画定し、他の主
要な表面はこれに密接に結合した金属伝導層を有してい
る。電Ｒ９は、２つの小型バッテリー（２，５Ｖ）を備
えている。また、装置１は、時間、電流および電圧を表
示することができる適当な切換え機構を装えたＬＣＤ１
６、使用者がオン／オフボタン１７を押すことによって
装置を作動させるようにさせるための音響信号警報／警
告装置、ならびに装置が満足のゆく作動をしていること
を示すＬＥＤ（発光ダイオード）を含んでいる。

装置１に用いた回路の主要成分は、第２図の回路図に描
いである。前記成分とは、以下のものである：ＴＣ−調時回路、任意にプログラムすることができ、音
響信号警報装置（ａｕｄｉｂｌｅ　ｗａｒｎｉｎｇｃｌ
ｅｖｉｃｅ）を有する；ＰＳ−可逆の極性の電源；Ａ−電流計：Ｇ−ガルバノスタット。

ＳＳ−選択スイッチ；ＬＣＤ−選択により時間、電圧もしくは電流を示すため
の液晶表示。

ＬＥＤ−装置が満足な作動を行っていることを示す可視
信号。

以下の実施例により、さらに本発明を説明する。

実施例１ニコチンを含有する寒天ゲルを、４％寒天をグリセロー
ル、水（１：４）に分散させ、そこに５５ｘｇ／ｍｌの
濃度になるようにニコチン（９８〜１００％無水物、シ
グマ・ケミカルズ（ＳｉＨ＋ｍａＣｈｅＩＩｉｃａｌｓ
）　Ｎ　３８７６　）を溶解することによって調製した
。まだ液体状態のうちに、こうして調製したゲルをアル
ミニウム箔の層の上に広げて、表面領域８　ｃｚ２の本
発明の電極を得た。

こうして作製した電極からの生体外でのニコチンの放出
を、フランツ・セル（Ｆｒａｎｚ　ｃｅｌｌ　）　（フ
ランツ、ティ、ジェイ、　（Ｆｒａｎｚ、Ｔ、Ｊ、）　
（１９７５）ジェイ、インベスト、　（Ｊ、Ｉｎｖｅｓ
ｔ、）デルマトール。

（Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）、　６４　、１９０ページ）に
もとづく、注文製造のガラスの拡散容器で測定した。死
後４８時間以内の死体から取った十分な厚さの腹部の皮
膚（約４　ｃｚＸ　１５　ｃｚ）を、移動膜として生体
外での特性表示（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ）
に使用した。

ニーエム　クリグマン（八Ｍ、Ｋｌ　ｉｇｍａｎ　）お
よびイー、クリストファーズ（Ｅ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ
ｅｒｓ）　　（アーチブズ・デルマトロジーく＾ｒｃｈ
ｉｖｅｓ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）（１９６３）　８
８巻、７０２〜７０５ページ）の方法を使って、他の皮
膚層から角質層および表皮（ＳＣＥ）を切り離した。膜
を通して移動したニコチンを、パイ・ユニカム（Ｐｙｅ
　Ｕｎｉｃａｍ）　Ｓ　Ｐ２Ｏ０く商標）紫外／可視（
ＵＶ／ｖｉｓ）分光光度計を使用し、逆相ＨＰＬＣによ
って分析した。

ニコチンの放出を、添付図面の第３図に示す。

実施例２実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりに塩
酸クロニジンを使用し、塩酸クロニジンの濃度が２７＋
＋ｇ／ｚ１になるように塩酸クロニジンを４％寒天ゲル
に溶解した。クロニジンの生体外放出を、実施例１の手
順にしたがって測定しな。

そのクロニジン放出は添付図面の第４図に示す。

実施例３実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにサ
ルブタモールを使用し、サルブタモールの？［が２７゜
’）Ｈ／ｘｉになるように、サルブタモールをメチルセ
ルロース（０，１６％）と寒天（３，８４％）から作っ
たゲルに溶解した。サルブタモールの生体外放出を、実
施例１の手順にしたがって測定した。サルブタモールの
放出は添付図面の第５図に示す。

また、このように作製した電極からのサルブタモールの
放出を、二人の被験者で生体内でも測定した。その平均
した結果を、添付図面の第６図に示す。

実施例４実施例１をくり返した。ただし、ニコチンのかわりにモ
ルヒネを使用し、モルヒネの濃度が５５ｍｇ／ｘｌにな
るようにモルヒネを５％寒天ゲルに溶解した。モルヒネ
の生体外放出を、実施例１の方法にしたがって測定した
。そのモルヒネの放出を添付図面の第７図に示す。

実施例５実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにデ
スモプレシン（ｄｅｓｖ＋ｏｐｒｅｓｓ　ｉｎ　）を使
用し、デスモプレシンの濃度が３ａｇ／ｘｉになるよう
に、デスモプレシンをカラヤゴム（ｋａｒａｙａ　Ｈｕ
ａ＋　）（３０％）から作ったゲルに溶解した。

実施例６実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにイ
ンシュリンを使用し、インシュリンの濃度が４ｘｙ／ｘ
ｉになるように、インシュリンをポリアクリルアミド（
分子量約１５Ｘ１０’）を含む３０％水性ゲルに可溶化
した。

実施例７ナトリウムクロモグリケートとサルブタモールを含む別
個の電極を、それぞれ、経皮的投与経路（ｔｒａｎｓｃ
ｌａｒｍａｌ　ｒｏｕｔｅ）によって前記薬剤の同時投
与を行うための経皮的投薬装置用に調製した。

ナトリウムクロモグリゲート電極は、実施例１の手順に
したがって調製したが、ニコチンの代わりにナトリウム
クロモグリケートを使用した。ナトリウムクロモグリケ
ートの濃度が３０％ｇ／ｚｌ！になるようにナトリウム
クロモグリゲートを４％寒天ゲルに溶解した。サルブタ
モール電極の作製は、実施例３にしたがい、２７．５１
１ｇ／ｘｉの濃度ですルブタモルを含有するように作製
した。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は、本発明にしたがった電極を組み込んだ経皮
的投薬装置（ｔｒａｎｓｄａｒｍａｌ　ｄｅｖｉｃｅ）
の概略図である；第１ｂ図は、本発明にしたがった電極の概略図である；第２図は、第１ａ図に描いた経皮的投薬装置に採用した
回路の回路図である；第３図は、実施例１のように作製した電極の生体外での
ニコチン放出（Ｕ）対時間（ｈ）を記入したグラフであ
る；第４図は、実施例２のように作成した電極の生体外での
クロニジン放出（ｚｙ）対時間（ｈ）を記入したグラフ
である；第５図は、実施例３のように作製した電極の生体外での
０．２５１Ａ（曲線ａ）と０．５ｍＡ（曲線ｂ）におけ
るサルブタモール放出（ｚｇ）対時間（ｈ）を記入した
グラフである：第６図は、実施例３のように作製した電極の生体内での
サルプタモールプラスマ濃度（ｎｙ／ｘｉ’）対時間（
ｈ）を記入したグラフである；さらに第７図は、実施例
４のように作製した電極の生体外でのモルヒネ放出（ｚ
ｇ）対時間（ｈ）を記入したグラフである。図中の符号については、１は経皮的投薬装置、２はハウ
ジング、３は電極、４は電気伝導層、５は円板、６は革
ひも、７は留め金、８は導線、９は電源、１０は調時回
路、１１は電流計、１２はガルバノスタット、１３は金
属電極、１４は導線、１５は対向電極１６はＬＣＤ、１
７はオン／オフボタンである。

Claims

【特許請求の範囲】１　経皮的投薬装置に使用するための電極であって、前
記電極は、人間の皮膚と接触するために適合し、電極に
入れられた薬剤物質がイオン浸透力もしくは電気浸透力
の影響下において人間の皮膚へ移動するために通り抜け
る第１の面および前記皮膚接触面から離れ、電気伝導性
で、しかも前記経皮的投薬装置における電源と接触する
ために適合した第２の面を備えており、前記電極は、使
用の際には０．１乃至３０ｃｍ＾２の範囲内の皮膚への
接触表面領域を有し、前記薬剤は、前記電極内の親水性
媒質に溶解もしくは分散しており、さらに前記薬剤濃度
は、前記親水性媒質に基づいて０．１乃至１５％（Ｗ／
Ｖ）の範囲内にあり、さらに前記電極の前記第２の面は
薬剤不浸透性であることを特徴とする経皮的投薬装置に
使用するための電極。２　親水性媒質が、円板に形成されたゲル材料であって
、前記円板の１つの主要表面が前記電極の前記皮膚接触
表面を画定しており、さらに前記円板の他の主要表面が
、そこに密着した電気伝導性材料を有し、しかも前記電
極の前記第２の表面を画定していることを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の経皮的投薬装置に使用する
ための電極。３　親水性ゲル材料の円板が、前記１つの主要表面に装
着し、前記電極の前記皮膚接触表面を画定している薬剤
浸透膜、ならびに前記他の主要表面に装着し、前記電極
の前記第２の表面を画定しているアルミニウムもしくは
プラチナ箔の層を有することを特徴とする特許請求の範
囲第２項に記載の経皮的投薬装置に使用するための電極
。４　親水性媒質が、寒天ゲル、カラヤゴムゲル、ポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ゼラチン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（エチレ
ンオキシド）ポリマー、メチルセルロースおよびアリル
スクロースと架橋したカルボキシビニルポリマーならび
にポリアクリルアミドゲルまたはそれらの混合物から選
択されることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載
の経皮的投薬装置に使用するための電極。５　親水性媒質が、抗菌薬、抗真菌薬、保存薬、抗酸化
剤、ｐＨ調節剤、可塑剤、界面活性剤、浸透増強剤、湿
潤剤、局所麻酔薬および発赤薬の中から選択した１種も
しくはそれ以上の追加薬剤を含有していることを特徴と
する前述の特許請求の範囲のいずれか一項に記載の経皮
的投薬装置に使用するための電極。６　前記電極もしくは第１の電極を組み込んだ経皮投薬
装置の電気回路が、電流を調節する手段、電流が前記薬
剤の正確な投与のために必要な範囲内にあることを示す
ための手段ならびに使用の際には前記第１の電極とは皮
膚の別の部位に位置される第２の電極を含有しているこ
とを特徴とする前述の特許請求の範囲のいずれか一項に
記載の経皮的投薬装置に使用するための電極。７　電極が、電気回路の前記他の成分を含む単一のユニ
ットに収容されており、前記ユニットの外面は、時計の
文字盤に模しており、さらに前記ユニットは、身体の手
足に装着するための革ひももしくは腕輪から成る支持手
段に取り付けられていることを特徴とする特許請求の範
囲第６項に記載の経皮的投薬装置に使用するための電極
。８　ユニットが、ＬＣＤ（液晶表示）ならびに電極に印
加される電流を調節し、皮膚の抵抗の変化にかかわりな
く前記電流を一定に維持するガルバノスタットを含むも
のであることを特徴とする特許請求の範囲第６項または
第７項に記載の経皮的投薬装置に使用するための電極。９　薬剤が、クロニジン、インシュリン、モルヒネ、ニ
コチン、オルシプレニリン、サルブタモール、ナトリウ
ムクロモグリケートおよびデスモプレシンまたは以上の
薬剤の薬理学的に受容できるそれらの塩の中から選択さ
れることを特徴とする前述の特許請求の範囲のいずれか
一項に記載の経皮的投薬装置に使用するための電極。１０　前記第２の電極は、前記第１の電極として定義し
たタイプの電極でもあって、これによって前記第１およ
び第２の電極を組み込んだ経皮的投薬装置が、経皮投薬
経路によって同時に２種類の薬剤を投与するために使用
することができることを特徴とする前述の特許請求の範
囲のいずれか一項に記載の経皮的投薬装置に使用するた
めの電極。１１　該装置が、喘息の処置に使用するためのオルシプ
レニリンもしくはサルブタモールまたは薬理学的に受容
できるそれらの塩およびナトリウムクロモグリケートを
別々に投与するために使用されることを特徴とする特許
請求の範囲第１０項に記載の経皮的投薬装置に使用する
ための電極。１２　特許請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれか一
項において定義した電極を含有することを特徴とする経
皮的投薬装置。