JPS632968A - ホスホリパ−ゼａ↓２抑制因子及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮１虹釈１ 本発明はホスホリパーゼＡ２の加水分解活性を抑制する
新規化合物及びそれらの化合物の合成方法に関するもの
である。これらの化合物は炎症及び喘息を含むアレルギ
ー性状態の治療において薬理学的に活性である。

ロイコトリエン及びプロスタグランジンは、何れも、体
液中に認められ且つ肺中に炎症反応及び過敏反応を生じ
させる。ロイコトリエンと同様に、プロスタグランクン
は強力な血管拡張剤であって、炎症性反応の種々の局面
の重要な媒介物質である。

ロイコトリエン及びプロスタグランジン生合成の出発材
料のアラキドン酸は、細胞のホスホリパーゼ、特にホス
ホリパーゼＡ２（’ＰＡ２″とも呼ばれる）の活性化を
通じて細胞膜りん脂質から遊離される。

その結果として、ホスホリパーゼＡ２の加水分解活性を
抑制する薬理学的に活性な化合物は、ロイコトリエンと
プロスタグランクンの両者の生産の抑制による現在入手
することができる抗炎症性化合物よりも完全な炎症及び
アレルギー症状の軽減を提供することがで終る。

ロイコトリエンはアラキドン酸から誘導され、平滑筋、
特に、気管支平滑筋の緩徐な収縮を生じる物質（以前は
除灰応性物質と呼ばれた）として認識されているペプチ
ド脂質である。平滑筋の迅速な（数秒以内）ヒスタミン
誘発収縮と異なって、ロイコトリエンは最大の収縮を与
えるまでに数分を必要とする。

５Ｒ８−Ａ（アナフィラキシ−の徐反応物質）は炎症を
含むアレルギーに関わるロイコトリエンの一種である。

これは最初にオバルブミンに感作させたテンジクネズミ
の免疫学的に誘発させた肺から単離された［モリスら、
ネーチャー、２８５．１０４（１９８０）］、ロイコト
リエンＤ４（ＬＴＤ、）及び関連するロイコトリエンＬ
ＴＣ，及びＬＴＥ４は気管支平滑筋に対して作用して、
喘息及びその他の直接的過敏症に不随する血管収縮、気
管支痙ψ及び増大する脈管透過性を生じさせる別の強力
な収縮剤である。

５Ｒ８−Ａは炎症状態又はアレルギー反応の闇に哺乳動
物の＃胞から放出される。細胞が分泌する５Ｒ８−Ａは
、ヒスタミンと同様に、平滑筋組織を収縮させて喘息発
作を含む炎症性及びアレルギー性反応を生じさせる。ヒ
スタミンと５Ｒ６−Ａは平滑筋と血管に対して相乗的に
作用すること及び両薬剤はプロスタグランジンの二次的
放出に寄りすることが示唆されている。

ロイコトリエンは、ＨＥ　Ｔ　Ｅ　（ヒドロキシエイコ
サテトフエン酸）に転化させることができるＨｌ−’　
Ｅ　Ｔ　Ｅ　（ヒドロキエイコサテトラエン酸）を包含
するヒドロペルオキシ誘導体への脂肪酸すざオキシゲナ
ーゼによるアラキドン酸の軟化によって開始する一連の
反応に従って、生体内で調製される。

同様にして、プロスタグランジンは、プロスタグランジ
ンエンドベルオキシドへの脂肪酸シクロオキシゲナーゼ
によるアラキドン酸の転化によって開始する一連の反応
後に生体内で製造される。

現在入手することができる抗炎症化合物は、コルチコス
テロイド及び非ステロイド系抗炎症薬を包含する。フル
チフステロイドは、しばしば、望ましくない副作用を生
じさせる。インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフ
ェン、トレクチン及び７エ７ブロ７エンを包含する非ス
テロイド薬は、ブロスタグフンジン合成を抑制するがロ
イコシリ１２合或は抑制しない。

かくして、ホスホリパーゼＡ２の加水分解を抑制してア
ラキドン酸の生産及びその結果として、ロイコトリエン
とプロスタグランジンの生産を低下させる化合物は、炎
症とアレルギーの治療において有利である。このような
化合物は関節炎、転置及び喘息を包含する症状の治療に
おいても有用であると思われる。

有効な細胞ホスホリパーゼＡ２抑制因子であるとして、
いくつかの化合物が文献中に記されている。

下記の化学的に関連する化合物が報告されている。グリ
ースンらは、１９８３年９月のアメリカ化学会ｐｌＩＪ
１８６回全国大会、薬化学部会に提出された、′２−ツ
ルーロイコトリエン類：ロイコトリ工ン拮抗剤の新規系
列”と題する論文中で、テンジクネズミの気管の平滑筋
組織に対するＬＴＤ。

の拮抗剤であると報告されでいる、４Ｒ−ヒドロキシ−
５８−システイニルグリシル−６Ｚ−７ナデカン剤を包
含する、２−ツルーＬ　Ｔ　Ｄ　、類似体の合成を開示
しでいる。

パーチョノツクらは、１９８４年８月のアメリカ化学会
第１８８回全国大会薬化学部会に提出された、“デスア
ミノ−２−ツルーロイコトリエン類似体の合成とＬＴＤ
４−拮抗剤活性”と題する論文中で、単離したテンジク
ネズミ気管のＬＴＤ。

−誘発収縮を拮抗するデスアミ／−２−ツルーロイコト
リエン類似体の系列について報告した。もつとも強力な
類似体は４−ヒドロキシ−５−（２−カルボキシエチル
チオ）−６Ｚ−７ナデカン酸であると報告した。

４Ｒ−ヒドロキシ−５８−システイニルグリシル−６Ｚ
−７ナデカン酸の構造的類似体の合成及び単離した譬ン
ジクネズミ気管のＬ　Ｔ　Ｄ　＜−誘発収縮反応に対す
るかかる類似体の拮抗活性をも同じ論文中で報告した。

５Ｓ−ヒドロキシ−６Ｒ−ベンノルチオロイコトリエン
誘発体は、日本特許順路Ｊ５７１１８５５５号中で、ロ
イコトリエン合成の抑制因子として且つ５−リボオキシ
デナーゼ活性の抑制因子としで報告されている。

硫貿含有５−ヒドロキシーアルカン酸誘導体は喘息を包
含するアレルギー状態の治療における５Ｒ８−Ａ拮抗剤
として有用であると言われている（米国特許第４，５１
３，００５号）。

チャンら、米国特許第４，３４５．０８４号及び４．５
００，４６２号は、５Ｒ８−Ａの合成を抑制し且つ抗ア
レルギー、抗喘息及び抗炎症剤として有用であると報告
されている不飽和エイコサン酸及びその誘導体を開示し
ている。

分３！ＩＩＬ（互碧− 本発明は新規化合物、その使用及びかかる化合物の合成
方法に関するものである。本発明の化合物はホスホリパ
ーゼＡ２の加水分解活性を抑制し且つ炎症の軽減及びア
レルギー性反応の抑制において薬理学的に活性である。

特に、本発明は式： に相当する構造を有する化合物に関するものであるが、
上式中において、 Ｒ，は置換してあるか又は置換してないチオフェニル又
はフェニルスルホニル、システイニル、グルタチオニル
、システイニルグリシニル、置換してあるか又は置換し
てない低級チオアルキルアミノ又はスルホニルアルキル
アセトアミド、及び置換してないかは置換してある低級
チオアルキルアセトアミド又はスルホニルアルキルアセ
トアミド基から成るグループから選択し； Ｒ２は低級アリキルヒドロキン、低級アルキルテトラヒ
ドロピラニルオキシ、低級アルキルカルボキシ及び低級
アルケニル基から成るグループから選択し； Ｒ，はヒドロキシ、カルボニル、オキシイミノ及び低級
アルキル基から成るグループから選択し：且つ ｎは約１０乃至約１４の整数である。

同じく本発明の意図するものは、上記の式に相当する、
製薬学的に許容できる塩、エステル、エポキシド及びフ
クトンである。特に、Ｒ１とＲ１が共同してエポキシド
を形成することができ、且っＲ２とＲ３が共同してラク
トンを形成することができる。

上式に相当する化合物は、ホスホリパーゼＡ２の加水分
解活性の抑制において有効であることが認められている
。

本発明の好適化合物は、Ｒ４が置換してある低級チオア
ルキルアセトアミドであり、Ｒ２が低級アルキルヒドロ
キシであり％　Ｒｊがヒドロキシであり且つｎが１１で
ある場合；Ｒ１がグルタチオニルであり、Ｒ２が低級ア
ルキルテトラヒドロピラニルオキシであり％　Ｒ３がヒ
ドロキシであり且っｎが１１である場合；ＲＩがシティ
ニルであり％　Ｒ２が低級アルキルヒドロキシであり％
Ｒ１がヒドロキシであり且つｎが１１である場合；及び
Ｒ１が置換してある低級チオアルキルアセトアミドであ
り、Ｒ２が低級アルキルヒドロキシであり、Ｒ１がオキ
シイミノであり且つｎが１１である場合の、上式に相当
する構造を有している。

さらに本明細書中で説明するように、上記の好適化合物
は、それぞれ、Ｎ−アセチル−８−６−［（５Ｓ、６　
Ｒ）　−１，５−ノヒドロキシ−７−（Ｚ）−エイコセ
ニル］−（Ｒ）−シテスイン酸メチル；Ｓ−６−［（５
Ｓ、６　Ｒ）−５−ヒドロキン−１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−７（Ｚ）−エイフセニル１グルタ
チオントリエチルアンモニウム堪二水和物；（５Ｓ，６
Ｒ）−６−［Ｓ−（Ｒ）−システイニル］−７（Ｚ）−
エイコセン−１，５−ジオール半水利物；及びＮ−７セ
チルー５−６−［（５Ｓ。

６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−オキシイミノ−７−（Ｚ
）−エイコセニル］−（Ｒ）−システイン酸メチルであ
る。

さらに本発明は生理学的に受容できる基剤中に分散させ
た化合物（上記）の有効量を包含する製剤組成物に関す
るものである。好適実施においては、本発明の化合物を
含有する製剤組成物はホスホリパーゼＡ２の加水分解活
性を抑制することができ、佳っ一般にステロイド剤に付
随する副作用なしｌこ炎症状態とアレルギー反応の治療
において有効である。

さらに本発明は哺乳動物における炎症を軽減し且つアレ
ルギー反応を抑制するための方法に関するものである。

この方法は生理学的に許容できる基剤中に、活性成分と
して、有効な量の化合物（前記の如き）を包含している
製剤組成物を、哺乳動物に投与することから戒っている
。組成物の経口投与が好適である。

本明細書中でさらに開示するように、本発明の化合物を
製造するための方法もまた、本発明の目的である。

本発明は多くの利益と有利性を提供する。

本発明の特定の利益は炎症状態及びアレルギー状態の治
療において有用な薬理学的に活性な化合物の製造である
。

本発明の方法の特別な利点は、比較的高いｉ率で高純度
の化合物の合成である。

本発明のもう一つの利点は、本発明の薬理学的に活性な
化合物はＰ　Ａ　２の強力な抑制因子であり、かくして
その生理学的過程を研究するための一層の手段を提供す
ることにある。

本発明のさらに他の利点及び有利性は、以下の詳細な説
明と実施例から、この分野の専門家には明白であると思
われる。

λ皿ｎ罫１違１１町 本発明は新規化合物、活性成分としてかかる化合物を含
有する製剤組成物、炎症又はアレルギー状態を示す哺乳
動物の治療方法及び該化合物の合成方法に関する。

Ｒ１が硫黄含有基である場合の前記の式に相当する構造
を有する本発明の各化合物においては、硫黄原子が化合
物に結合している（下記第１表参照）。

上記の式に一致する構造を有する本発明の代表的な化合
物を第１表中に示す。

１氏 １（ｅ）（ＲＩ−Ｒ，エポキシド）　　　　　　　　−
Ｃ１１２ＣＨｚＯ（Ｃ５１１９（２−５ＣＨ２Ｃｆ（（
ＣＯＯＣＩＩ３）ＮＩＩＣＯＣＲ，−ＣＨ２ＣＨ２０１
１３−グルタチオニル　　　　　　　　−ＣＨ２ＣＨ２
０（Ｃ５１１９（４−システイニル　　　　　　　　　
−ＣＩＩ□ＣＩ＋２０Ｈ５−５ＣＨ２ＣＨ，Ｎ１１ＣＯ
ＣＩＩ＋　　　　　　　　　　−Ｃ１１２Ｃ）１２０１
１８　　　　　　　−５ＣＨ２Ｃ１１（Ｃ００ＣＲ３）
ＮＨＣＯＣ）１ｆｌ−Ｃ１１２ＣＨ２０（Ｃ５Ｈ９（７
−５Ｃ１１２ＣＩ（ＣＯＯＣＩ＋３　）Ｎｌ１２　　　
　　　　−Ｃ１１２ＣＩ２０Ｈ８−５ｃ６ｏ、＊京　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｃ１１２Ｃ
Ｉ＋２０（Ｃ５ＨｉＣ９−パラーＳＣ，Ｈ，ＣＩ錦本　
　　　　　　　−Ｃ１１２Ｃ１１２０（Ｃ，Ｉ＋９０１
０　　　　　　　　−５０２ＣＨ２Ｃ）１（Ｃ００Ｃ）
ｌ、）Ｎ）ＩＣＯＣＩ（、−Ｃ１１２ＣＩｌ□０■１１
　　　　　　　　　”’５ＣＪｓ　　　　　　　　　　
　　　　　−ｃ１１２Ｃ１１２０１１１２−パラ−５Ｃ
ｓＨ４Ｃｌ　　　　　　　　　　−Ｃ１１２ＣＩ＋２０
Ｈ１３−５Ｃ１（２ＣＩＩ（Ｃ００Ｃ１（、）ＮＨＣＯ
Ｃｌ（、−Ｃ１１２ＣＬＯ（Ｃ５１１，Ｃ１４−３ＣＨ
ｔＣＨ（ＣＯＯＣＨｓ　）ＮＩＩＣＯＣＩ！＊　　　　
　−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１５−ＳＣ＋１２Ｃ１１（ＣＯＯ
Ｃ）ｌ））ＮＩＩＣＯＣＨ，−Ｃ）１．ＣＩ＋２（Ｃ７
＋１９０）１６　　　　　　　　−５ＣＨ２ＣＨ（Ｃ０
０ＣＦＩ、）ＮＨＣＯＣＩＩ３−Ｃ１２Ｃ）Ｉ２０＋１
１７　　　　　　　　（Ｒ１−Ｒｆｆエポキシド）　　
　　　　　　−ＣＩＩ＝Ｃ（ＣＨｓ）ｚ１８　　　　　
　　　−５ｅｔ、Ｉｔｓ　　　　　　　　　　　　　　
　−ｃｌｌ＝ｃ（ＣＬ）。

１９−３Ｃ６Ｈ７（ｆｔ２−Ｒ，ラクトン２０　　　　
　　　　　　　−５Ｃ６Ｈ１（：Ｒ２Ｃ００−Ｎａ十旺
　　　　　１ ［）木　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１１）　　　　　　　−ＯＨ１ｌ −ｏｒｔ　　　　　　　　ｘｔ −Ｏ１ｌ　　　　　　　　Ｉ　１ １）　　　　　　　−Ｏｌｌ　　　　　　　１．１イＩ
Ｈ１１ １）　　　　　　　−０１１１ｌ −Ｏｌｌ　　　　　　　　１１ −０１１　　　　　　　１ｌ −Ｏ）ｌ　　　　　　　　１１ １）　　　　　　　＝０　　　　　　１１＝ＮＯＨ＋１ −（Ｏｌｌ）ＣＩ＋、　　　　１１ 本明細書中で、単独で又は“チオフェニル”及び“フェ
ニルスルホニル”におけるような他の用語と組み合わせ
て用いるときの′フェニル”という用語は、置換してな
いか又は一つ以上の低級アルキル基又はクロロ、ブロモ
、ヨード及びフルオロ官能基から選んだハロゲンによっ
て置換してある、芳香族炭化水素基を意味する。

本明細書中で用いる場合の、“低級アルキル”という用
語は、その種々の使用において、１乃至約８炭素原子を
有する枝分れ又は直鎖炭化水素を意味する。低級アルキ
ル基は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、■
−ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシ
ル、１−オクチル、２−オクチルなどを包含する。

本明細書を通じて、“低級”という用語は、他のことわ
りがない限りは、′アルキル”に関するものである。か
くして、たとえば、“低級チオアルキルアミノ”という
用語はチオール及びアミン官能基の両者を有する低級ア
ルキル部分を意味する。

同様に、“低級アルケニル”という用語は、１乃至約８
炭素原子を有する枝分れ又は直鎖不飽和炭化水素を意味
する。適当な低級アルケニル基は、少なくとも一つの炭
素−炭素二重結合、好ましくは単一の炭素−炭素二重結
合を有する前記のアルキル基を包含する。

たとえば、チオフェニル又はチオアルキルアミノに関し
て使用する“置換してある”という用語は、それぞれ、
クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ官能基か率ら選ん
だハロゲン又はＲが低級アルキル、好ましくはメチルで
ある場合の一〇〇〇Ｒ基を包含している、フェニル又は
アルキル基を意味する。

本発明は製薬学的に受用できる基剤中に分散させた抗炎
症量の前記の化合物を包含する製剤組成物をも目的とす
る。これらの組成物は化合物の単位用量を包含する。

本発明の化合物はホスホリパーゼＡ２の加水分解活性を
抑制することができる。好適な実施においては、化合物
は、その化合物が製剤組成物中に存在している量で、そ
の組成物を当該哺乳動物中に単位用量として導入すると
きに、ＰＡ２の加水分解活性を抑制することができる。

１単位用量”という用語及びその文法的同効物は、本明
細書中で、ヒトで患者及び温血哺乳動物に対して投与す
るために適する物理的に分離した単位を言及するために
用いる。各単位は、必要な生理学的に許容できる基剤、
たとえば、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、望まし
い抗炎症または抗アレルギー効果を与えるように計算し
た、所定量の効果的な抗炎症又は抗アレルギー量の活性
成分を合有しでいる。

本発明の新規単位用量形態に対する仕様は（、）活性成
分の独特の性質及び（ｂ）ヒト及び他の哺乳動物におけ
る医療用途のためにかかる活８成分を配合することにつ
いてのこの分野で固有の制限によつで規定される。本発
明における適当な単位用量形態は錠剤、カプセル剤、丸
剤、粉剤薬包、顆粒、ウニ７アー、など、上記の何れか
の分離した倍量、さらにはｍ液、懸濁液、エリキシル及
びエーロゾル懸濁剤である。

活性成分は本明細書中では、それが基剤中ｌこ分散させ
である場合に言及する。かくして、生成させる分散物は
、単純な混合物、ある種の乳剤の場合のように非沈降性
分散液又は、究極的分散−としての、真溶液とすること
ができる。このような組成物においては、活性成分は通
常は、組成物の全重量に基づいて重量で少なくとも約０
．５％乃至重量で約９０％の量で存在する。

生体内に投与する活性成分の量は、治療する哺乳動物の
年令と体重、治療すべき特定の炎症又はアレルギー状態
、投与の頻度及び投与の方法に依存する。用量範囲は１
日当り体重１ｋｇについて約０．００１乃至約５０論ｇ
、−層好ましくは約０．０１乃至約１０ＩＩｇ、もっと
も好ましくは１日当り体重１ｋｇについて約０．１〜約
５髄「とすることがで鯵る。ヒトの成人の用量は、単一
投与として又は３あるいは４区分の投与として与えた、
１日当り約１００乃至約５００１の範囲である。獣医学
における用量は、成人と比較したときの動物の体重の割
合で投与する量による、ヒトの用量に相当する。

実験用ラットの体重（たとえば、それぞれ約２００ｇ）
１ｋｇ当り約１乃至約５０Ｉ１ｇの活性化合物を含有す
る、経口的に投与した単位用量は、炎症の軽減及びアレ
ルギー反応の抑制において有用である。

しかしながら、投与量は、治療すべき病気の状態、投与
すべき化合物及び投与方式を含む当該環境に従って、医
者又は獣医が決定する６それ故、上記の用量範囲は本発
明の範囲を何ら制限するものではない。

生理学的に許容できる基剤は、この分野で公知である。

適当な液状基剤は、化合物以外の物質を含有していない
か又は生理学的ｐＨ値におけるりん酸ナトリウムのよう
な緩衝剤、食塩水などを含有する水ｆｆ＃液を包含する
。

液状組成物は、水に加えて、又は水を除外して、液相を
含有することができる。このような付加的な液相の例は
グリセリン及び落花生油及び綿実油を包含する植物油で
ある。

適当な固体担体（希釈剤）は、丸剤又は錠剤の製造にお
いて一般的に用いられる物質を包含し、とうもろこし澱
粉、２クトース、りん酸二カルシウム、たとえばトラガ
カント及びメチルセルロースのような増粘剤、微細シリ
カ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム
などが含まれる。

たとえばメチルパラベン及びプロピルパラベンのような
酸化防止剤は固体及び液体組成物の両方中に存在させる
ことができ、たとえば蔗糖、ビート糖、サッカリンナト
リウム、シクラメートナトリウムのような甘味剤及びＧ
、Ｄ、サール社、イリノイ州スコーキーによって、ニュ
ートラスィート（アスパーテーム）の商品名で市販され
ているジペプチドメチルエステル甘味剤もまた同様であ
る。

本発明は炎症又はアレルギー状態を表わしている哺乳動
物における炎症状態を軽減し且つアレルギー症状を抑制
するための方法をも目的とする。

この方法は、製薬的に許容できる基剤中に分散させた前
記の化合物である活性成分の単位用量を、嘘乳動物に投
与することから成っている。製剤組成物は、たとえば代
謝又は排泄のような自然の手段によって哺乳動物の体か
ら化合物が除かれるまで体内に保たれることが好ましい
。

製剤組成物は、経口的に、注射によって、吸入によって
（たとえぎ、エーロゾル、微細粉砕粉末又は霧状にした
溶液の形態で）、局所的に、又は、その他の公知の手段
によって投与することができる。好適実施においては、
組成物をエーロゾルとして、錠剤、カプセル剤又は水性
分散液として経口的に、又はローション、クリーム又は
軟膏の形態で局所的に、投与する。

エーロゾルとして投与する場合は、化合物を適当な製薬
的に許容できる溶剤（たとえば、エチルアルコール、水
又は、公知のような、混合できる、生理学的に許容でト
る溶剤の混合物）中に溶解しで、製薬的に許容できる推
進薬と混合する。このようなエーロゾル組成物を、加圧
した組成物の解放に対して適するエーロゾル弁を備えた
加圧容器中で使用オるために包装する。エーロゾル弁は
、作動させるときに所定の有効な量のエーロゾル組成物
を放出することができる計量弁であることが好ましい。

製剤組成物を１日（２４時間）に３回以上投与すること
ができる限りは、炎症を軽減するが又はアレルギー反応
を抑制するための方法は、与えられた期間、たとえば、
数週、数ケ月又は数年にわたる治療する咄乳動豐への製
薬組成物の継続的な投与を包含することができる。好適
実施においては、製組成物は約３０日にわたって１日に
数回投与する。

本発明の化合物の合成方法は、本発明のさらにもう一つ
の局面である。本発明の方法の一兵体化においては、前
記の式（その中でＲ，とＲ２は共同してエポキシドを形
成する）に相当する７Ｚ配置をもつトランス−エポキシ
ドを包含する化合物を置換したチオールと反応させる。

かくして得た５Ｓ−ヒドロキン−６Ｓ−チオ誘導体は、
合成したままで使用することもできるし、又は、たとえ
ば炭酸銀のような適当な試薬との反応によって、前記の
式中のＲ２とＲ１が共同して相当する内部ラクトンを形
成している生成物を与えるように、さらに変性すること
もでかる。

更に別の具体化においては、上記の５８−ヒドロキシ−
６８−チオ誘導体を、たとえば塩化オキサリル及びＤＭ
ＳＯのような、適当な試薬によって酸化して、相当する
５−−″ｆト誘導体とし、それは、たとえばヒドロキシ
ルアミン塩酸塩との反応によって、相当する５−オキシ
イミノ誘導体を与える。

以下の実施例は本発明にコニる多くの化合物の製造を例
証する。要約すると、本発明の好適化合物は以下のよう
にして製造することができる。

下記反応径路１に示すように、テトラヒドロピラニル（
Ｔ　ＨＰ　）保護へブタン酸エステル［化合物１（ａ）
］を水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡ　
Ｌ　−Ｈ）によって還元してアリルアルコール［化合物
１　（Ｉｔ）　］を与え、次いでそれをシャープレス条
件下（チタンイソプロポキシド、Ｌ−酒石酸ジエチル及
びｔ−プチルヒドロベルオキンド）に酸化してトランス
−エポキシ第一アルコール［化合物１（ｃ）１とする。

エポキシ第一アルコールのコリンス酸化［ピリジン・Ｃ
「０３錯体］は相当するエポキシアルデヒド［化合物１
（ｄ）］を与え、次いでそれを適当なウィツテイヒ試薬
で処理してエチレン性エポキシド［化合物１（ｅ）］を
生じさせる。適当なウィツテイヒ試薬はトチ゛ジルトリ
フェニルホスホニウムプロミド及びペンタデシルトリフ
ェニルホスホニウムプロミドを包含する。ホスホニウム
塩を、たとえばｎ−ブチルリチウムのような強塩基によ
る処理によってイリドに転化させる。イリドはエポキシ
アルデヒドと反応して７Ｚ立体配置をもつトランス−エ
ポキシド中間体［化合物１（ｅ）］を与える。

エポキシドの５８−ヒドロキシ−６８−チオ誘導体への
開環は、実施例２〜９中に記すようにトリエチルアミン
；メタノール混合物中の適当な置換チオールを使用して
達成される。

Ｒ２がヒドロキシエチル基（化合物２，４，５，７゜１
０〜１２．１４及び１６におけるように）である場合に
は、Ｔｌ（Ｐ保護基は、たとえばメタノールのような溶
剤中の酸による処理によって除去することができる。

ＴＨＰ保護基に加えて、他の通常の加水分解できるエー
テル基を用いてヒドロキシル基を保護することもで終る
。好適なエーテル保護基はｔ−ブチル及びアリールメチ
ルエーテルをも包含する。

好適なイリールメチルエーテルはベンジル誘導体である
。

父嘉ｍ ここでＲ１は置換したチオールを表わす。

次の反応径路２に従がうと、Ｒ２がヒドロキシエチル基
である場合（化合物、２，４，５．７．１０〜１２．１
４及び１６）においては、ヒドロキシエチル−官能性化
合物の７エチゾン試薬（セライト上の炭酸銀）による処
理によって相当するラクトンを生成させることができる
。

たとえば、１．５−ジチオール（化合物１１）はフエナ
ジンの試薬で処理してラクトン（化合物１９）とする、
ラクトンへのテトラヒドロ７ラン中の水酸化ナトリウム
の添加は相当するカルボン酸塩（たとえば、化合物２０
）を与える。

しかしながら、任意の通常の製薬学的に許容できる塩を
使用することができる。製造することがでくる塩の中に
は、リチウム、ナトリウム及びカリウムを含むアルカリ
金属塩；カルシウムとマグネシウムを含むアルカリ土類
金属塩；及びアルミニウム、亜鉛並びに鉄塩がある。同
じく適当なものはアンモニウム塩及び、たとえばトリエ
チルアミンのような低級アルキルアミン；たとえば２−
ヒドロキシエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノエタン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
及びトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような
ヒドロキシアルキルアミン；たとえばビシクロヘキシル
アミンのようなシクロアルキルアミン並びに、たとえば
、ピリジン、コリジン及びキノリンのようなピリジン系
の塩基から調製したものを含む置換したアンモニウム塩
を包含する。

このような塩類は、カルボン酸基を含む本発明の化合物
から、常法に従って、金属水酸化物、水酸化アンモニウ
ム又はアミンのような塩基によって酸を処理することに
より、生成させることができる。

本発明の化合物は、一つよりも多くのカルボン酸基を包
含することができるから、部分的な塩又は部分的な低級
アルキルエステル（カルボン酸室能基の全部が塩又はエ
ステル形態ではない化合物）を意図することができ、混
合塩／エステル形態も同様である。

父盗１１」ユ 実施例番号− 次の反応径路３においては、ＴＨＰ保護したジオール（
化合物３，６，８．９及び１５）を酸化して、相当する
ＴＨＰ保護ケトンを生成させることができる。

たとえば、Ｔ　ＨＩ）保護ジオール（化合物６）を、塩
化メチレン中で低温において、塩化エキサリル／ＤＭＳ
Ｏ（ジメチルスルホキシド）で処理してケトン（化合物
１３）を形成させる６適当な条件下のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩とケトンの反応は相当するオキシム（化合物１
４）を与える。

本発明を概念的に説明したが、−層完全な理解は、本発
明を例証するためにのみ包含させたものであって制限す
るためのものではない、以下のいくつかの実施例を参照
することによって、取得することができる。

本発明の方法に従って合成した一連の化合物を後記第１
表中に示す。本明細書中で用いる場合に、各化合物に帰
属する番号は、その化合物の合成を記している以下の実
施例の番号に相当する。

容易に理解できるように、本発明の化合物はＣ５及びＣ
＠にキラルな中心が存在し、それ故、立体異性形！５Ｒ
，６Ｒ；５Ｓ、６Ｓ；　５Ｒ，６Ｓ及び５　Ｓ、　６　
Ｒが存在する。その他のキラル中心もまた置換基Ｒ，、
ＩＩ２及びＲ１の性質に依って存在可能である。しかし
ながら本発明の化合物は、何ら特定の異性体形態に限定
されることはない。

本升圧のための１」し矢友パー 以下の実施例において、融点（ｍｐ）はトーマスーツ−
バーの装置によって測定し、記載の融点は未補正値であ
る。赤外（ＩＲ）スペクトルはベックマンインストルメ
ント社のＩＲ−８分光光度計によって記録し、センチメ
ールの逆数単位で表わす。水素原子に対する核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルは、他のことわりがない限りはＣ
ＤＣｌ３中で測定し、パリアンＴ−６０＾又はＩＢＭ　
［’−１００分光計によって内部標準としてテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）を用いて示した。数値はＴＭＳから
低磁場側に百万部当りの部数として表わす。かっこ内の
アンダーラインを引いた水素が、かつこの直前の共鳴位
置に帰属する。質量スペクトル（ＭＳ）は、フイニガン
９５００ガスクロマトグラフと結合したフイニガン１０
］、５ＤＦｌ＆質量分析器又はフイニガン１４ＡＴ８２
３〇二重焦点高分解能質量分析器を用いて取得した。

２．５０ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）
中の１．７．９８中りの５−ヒドロキシバレルアルデピ
ド（１−７６，０３ｍＭ）の溶液に窒素下で６１、Ｓ＝
４１− ＯＦＩのくトリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル
（１８４，８３ｍＭ）を加えた。反応混合物を還流下に
４，５時間加熱し、室温まで冷却したのち、真空濃縮し
て白色スラリーを得た。ジエチルエーテル（５００ｍｇ
）とヘキサン（４００ｍｇ）を加え、混合物を０℃に冷
却し、その温度で１時間保ったのち、その時点で固体を
濾過し且つ炉液を真空濃縮して、追加量の沈澱を得た。

全沈澱は３８、Ｓ１？の粗７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−
ヘプテン酸メチル（ＮＭＲによる純度７０％）を与えた
。粗ヘプテン酸メチルの一部（２，０ＦＩ）を、ヘキサ
ン：ジエチルエーテルの２＝１混合物を溶離剤として用
いてクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０．］、
ＯＯｇ）にかけて、透明無色の液体として１．３８ｇの
７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテン酸メチル（９６％
）を得た。

３００ｍｇの塩化メチレン中の７．０ｇの上記粗ヘプテ
ン酸メチル（３０，８４ｍＭ）の溶液に、０°Ｃにおい
て窒素下に、４．２４ｍ１のジヒドピラン（４６，４６
ｍＭ＞と触媒量（］、ｍ＋？）のｐ−）ルエ＝４２− ンスルホン酸−水和物を加えた。２０時間の撹拌後に、
０．５ｇの炭酸ナトリウムを加え、固体を濾過し、反応
混合物を真空濃縮して透明な褐色液体を得た。１６時間
後に沈澱した固体に１００ｍｇのヘキサンを加え、その
溶液を濾過したのち真空濃縮して、９．１．１ｇの粗７
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−（Ｅ）−
ヘプテン酸メチル［化合物１（ａ）］を得た。粗化合物
１（ａ）の２ｇの部分を、１．　：　１．９　）リエチ
ルアミン：ヘキサン混合物を溶離剤としてクロマトグラ
フィー（メルクシリカゲル６０，２００ｇ）にかけて、
無色透明の液体（８２％）として１．３４１７の純化合
物１（ａ）を得た。

ＮＭＲ１，２−２，０（’ルチ７　レッ）　、１０１１
、−ＱＣ）１２ｃＨ２ｃＨ２ＣＩＩ　２ＣＩＩ　＝及び
−０ＣＲ２Ｃ１１２ＣＬＣＬＣＩＩ−）　：２．Ｏ−２
，５＜−？ルチ７　’ｖ　ット−２）１−・ＣｌＩＣｌ
ｌ２ＣＬ−）　；３．１−４．１（マル＋７レツト、４
１１　、ｃｎ２ｃｌｊ２ｏｃｌｌｏｃｕ−２ｃＬ−）　
；３、Ｓ８　（シングレット、３１１、−Ｃ００ＣＩ＋
３）、４．４−４．７（マルチプレッ）−、ｉｌｌ、−
ＱＣ叩）：４、Ｓ０（ゆがんだトリブレッド、Ｊ−＝１
．５１１７．　、Ｊ＝１１１７．−１．１１　、・Ｃｌ
１ＣＯＯＣ１ｌ　３　）　；６．９７　（）　’Ｊ　７
　レッ）・、Ｊ＝１５１１ｚ　、ＪニアＨｚ　、１．）
１．Ｃ１１２ＣＩＩ＝）。

ＩＲ：　−１−：２９５０．２８７０．１７３０及び１
６６０゜ＭＳ：　ｍ／ｅ　２４２（Ｍ”）、２１１．２
１（ｌ及び１０１及び８５（１００％）元素分析計算値
Ｃｌ３１１２２０１：　Ｃ−６４，４３；ＩＩ、９．１
５測定値：　Ｃ５６３，９８，１１，９，０５゜髭り 窒素下に０℃に保った１２５ｍＮの塩化メチレン中（７
）５．００１？　　（１６，７１ｍＭ）の化合物１（ａ
）（ＮＨＲ）による純度８２％に４１．、Ｓｍｉ！の水
素化ジイソブチルアルミニウム（４１，８ｍＭ）を加え
た。０．５時間の撹拌後に、その反応混合物に５゜Ｏｍ
ｌの塩化メチレン中の５．０　ｍｌのメタノール、次い
で５．０　ｍｌの１：１水：メタノール混合物を加えた
。ガスの発生が止まったのちに、混合物をセライトのパ
ッドを通じて濾過し、真空濃縮して３．６５１７のｍ７
−　（２−テＩ・ラヒドロビラニルオキシ）　−２（Ｅ
）−へブテン−１−オール［化合物１（ｂ）］を得た。

溶離剤として１ニア：１２トリエチルアミン：酢酸エチ
ル：ヘキサン混合物を用いるクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル６０．１８５ｙ）は無色透明液体（７３％
）として２．６０ｇの純化合物１（ｂ）を与えた。

ＮＭＲ：１．１−２．４（マルチブレット、１３Ｈ１−
０ＣＬ（ＣＬ）＋Ｃ１１）、０Ｃ１１−（Ｃ１１２）−
Ｃ１ｌ−及び−０１１）　、３．１．−４．０（マルチ
プレッｌ−，４１１、−Ｃ１１２Ｃ１１２０ＣＩＩＯＣ
１１２Ｃ１ｌ）　、３、Ｓ−４．３（マルチブレット、
２Ｈ１＝ＣＩＩＣＩ＋２０１１）　、４．４−４．７（
マルチプレッｌ−ｊ、ｌ＋、−０ＣＩＩＯ−）　、５．
４−５、Ｓ（マルチプレッ１−２Ｈ１−Ｃ叶Ｃ１ｊ−）
。

１１犬（ニー１−）：　３４３０．２９４０．２８８０
及び１４４５゜１４ｓ：　ｍ／ｅ２１４（Ｍ”）、１９
６（Ｍ−１１２０）、８５（１００％）。

元素分析計算値Ｃ，２１＋、２０３：　Ｃ１６７，２５
；Ｈｌｌｏ、３５測定値、　Ｃ，８７，０８，■、１．
０．４０゜窒素下に一２０℃に保った４００ｍＡ＋の塩
化メチレンに注射器を用いてチタン（ＩＶ）イソプロポ
キシド（１３，２５ｒｎ１．４４．５２ｎ＋Ｍ）と９．
１８ｇ（＋）−Ｌ−酒石酸ジエチル（４４，５２ｍＭ）
を加えた。５分後に、９．５４ｇ　（４４，５２ｍＭ）
の化合物１（ｂＬ次いで２１．７２ｍＡ！の４，１モル
濃度（１４）ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８９，０
３ｍＭ）を注射器により加えた。反応混合物を一２０’
Ｃで５時間撹拌したのち、栓をして一１０℃で１６゜５
時間保った。混合物を一２０℃に冷却し、１゜Ｏｍｌの
１０犬酒石酸水溶液を激しい撹拌と共に加えた。３０分
後に冷却浴を除き、撹拌を１時間続けた。層分離させた
のち、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、炉液を真空濃縮した。残留物を３００ｍ１の
ジエチルエーテルで希釈したのち０℃に冷却した。ＩＮ
水酸化ナトリウム（１２５ｍｌ）を加え、２相系を３０
分撹拌した。層分離させたのち、エーテル層を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し且つ減圧濃縮して８．１７ｇの粗（２Ｒ，３
Ｓ）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，
３−）ランス−エポキシへブタン−１−オール［化合物
１（ｃ）］を透明黄色油として取得した。１　：　６　
：　１．３１〜リエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン
混合物を溶離剤として用いるり１コマトゲラフイー（メ
ルクシリカゲル６ｏ、７００ｙ）は透明淡黄油（４２％
）として４゜２９ｇの化合物１（ｃ）を与えた。

ＮＭＲ：　１．３−２．１．（マルチブレット、＋２Ｈ
１ＯＣＩ＋２　（ＣＨ２）ｔＣ＋１０）及び０Ｃ１（２
（ＣＩ＋２）３Ｃ１＋−，２，２−２，５（ブロードシ
ングレット、ＩＩ＋、−０Ｈ）　、２、Ｓ−３．２（マ
ルチプレッ？、、２１１、エポキシドＩｔｓ）　、３．
１４．２（マルチプレッ１’　、６１１、−Ｃｊ１２０
Ｃ１１０ＣＨｚ−及び−ＣＩ１２Ｑｌｌ）　、４．５−
４．７（マルヂプ１ノットｄｌｌ、−ＱＣす）。

ＩＲ（二〜Ｈ：　３４５０及び］２６０゜ＨＳ：　ｍ／
ｅ　２３０及び１２９゜ 元素分析計算値自２１１２□０．：　Ｃ５６２，５Ｓ，
Ｉ（Ｊ、６３分析値：　Ｃ５６２，４３，１＋、９．５
８Ｎ−ン上二２．３ｊランスーエボキシヘブタナール［
化ｔｌＬ５．　（ｃｔ）の製造］ 塩化メヂレン中の６．９１ｍＮピリジン（８５゜４４ｍ
Ｍ＞の溶液に三酸化クロムＣ４，２７ｇ　、４２゜７３
ｍＭ）を−度に加えた。１５分の撹拌後に、１０ｍ（の
塩化メチレン中の１．６４１Ｆ　（７，１２ｍＭ）の化
合物１（ｃ）を注射器によって加えた。３０分の撹拌を
続けたのち、セライトのパッドを通じて反応混合物を濾
過したのち真空濃縮した。暗褐色残留物をＬｏｏｍｌの
ジエチルエーテル中に取り、同じセライトを通じて枦遇
した。涙液を５０ｍ１の飽和硫酸銅溶液と５０ｍｊ！の
飽和塩化ナトリウム溶液で洗ったのち、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し且つ真空濃縮して透明淡黄色油
とし、て１．２０ｇの粗（２Ｒ，３Ｓ）−７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−２，３−）ランス−エポ
キシヘプタナール［化合物１（ａ）］を得た。

ＮＭＲ：　１．３−２．１（マルチプレット）、１２Ｈ
１ＯＣＩ１２（ＣＨ２）ｔＣ＋１０＝及び−０ＣＨ２（
ＣＨ２）、ＣＨ−）；３．０−４．２（マルチプレット
）、６１１、−Ｃ１１２０ＣＨＯＣ１＋、−及びエポキ
シドＨＳ）。

４．５−４．７（マルチプレット）、１１１、−０ＣＨ
Ｏ）　：９．０３（ダブレッＩ□　、Ｊ：６１１ｚ−１
１１，−Ｃｊ［０）。

ＴＲ（ニー７−）：　２７３０．２０６０及び１７３０
゜ＭＳ：　ｍ／ｃ　２２８（Ｈ”）−１２７及び１０１
゜元素分析計算値Ｃｌ２１１２゜０４：　Ｃ，６３，１
３；ｆｌ、８、Ｓ３測定値：　Ｃ１６３，０４，ＩＩ、
８．７８．。

Ｎ−ブチルリチウム（３，７１ｍｌ　、５．７８ａ＋Ｎ
）を注射器により、窒素下に５０℃において、５０ｍ１
の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＩＩＰ）中の１．３３１
ｎｌのヘキサメチルジシラザン（６，３１ｍＭ）の溶液
に加えた。１５分後に、３．０４ｇの粉末状ドテシルト
リフェニルホスホニウムプロミド（５゜７８ｍＭ＞を−
度に加えた。１５分後に５ｍｌの乾燥ＴＩＩＰ中の１．
２０ｇ　（５，２９ＩｌＩＭ）の化合＄１　（ｄ）を注
射器によって加えた。撹拌を１時間続けたのち、反応混
合物を真空濃縮して５．６２ｇの粗（５Ｓ。

６Ｓ）　　１　　（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−５，６−ドランスーエボキシー７（Ｚ）−エイコセン
［化合物１．（ｅ）を褐色粘稠油として取得した。

１　：１９）リエチルアミン：ヘキサン混合物を溶離剤
として使用するクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０．５００ｇ）は透明な無色の油（４７％）として０
．９７ｔｔの純化合物１（ｅ）を与えた。

ＮＭＲ：　０．７−Ｌ、Ｏ（）リブレット、３＋１、−
ＣＩ＋３）　；ｔ、ｏ−２，５マルチプレツト、３４１
１．０Ｃｔ１２　（ＣＩＩ２）＋Ｃｌ１Ｏ１−０ＣＨ２
（Ｃ１１、）Ｃ１１−及び＝Ｃ（ＣＬ）＋　＋ＣＩ）　
；２．６−３．０（マルチプレット、１１１、ＱＣＣｊ
１Ｃ・）；３．０−４．１　（マルチプレット、５＋１
．０ＣＩＩＣＨＣ４び−ＣｔｌＪＣｔｌＯＣＨｚ−）　
；４．４　４．７（マルチプレット、ｉｌｌ、−０ＣＨ
Ｏ−）　；４．７−５．４（マルチプレット、ＩＨｌ−
０ＣＩＩＣＩ−Ｃ１ｌ）　；５．６８（）リブレット、
Ｊ＝１１１１ｚ及び７ｔｌｚ、１０、−ＣＩｌ＝Ｃ１ｌ
Ｃｔ１２）。

ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３）：　３０２０及び１２６０゜ＭＳ
：　ｍ／ｅ　３９４（Ｍ”Ｃ２９３及び１１７（１００
ｇ）。

んＬ工之舅メチル（イ合物２）ゆ誓３−５Ｏ− Ｎ−アセチルシスティンメチルエステル（０，９８ｇ、
５．５５ｍＭ）と１．５５ｍｆのトリエチルアミン（１
１，１０＋Ｍ）を窒素の存在において３５ｍ１のメタノ
ール中の１．４６ｇ　（３，７０ｗ＋Ｈ）の化合物１（
ｅ）の溶液に加えた。終夜撹拌したのち、反応混合物を
真空濃縮して、Ｎ−アセチル−８−６−［ＳＳ、６Ｒコ
ー５−ヒドロキシ−１−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−７−ニイコセニルー（Ｒ）−システイン酸メチ
ルを得た。、４０ｍ１のメタノールで反応混合物を希釈
し、触媒量（１＋ｎｇ）のｐ−）−ルエンスルホン酸を
加えた。終夜の撹拌後に、反応混合物を中和し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過したのち、真空濃縮した
６その残留物を約５０ｍ１の塩化メチレン中に取り、濾
過したのち真空濃縮して、透明黄色油として２゜４８ｙ
の粗Ｎ−アセチル−Ｓ−［ＳＳ、６Ｒ］　−１，５−ジ
ヒドロキシ−７−（Ｚ）−エイコセニルー（Ｒ）−シス
テイン酸メチル（化合物２）を得た。溶離剤として］：
９メタノール：塩化メチレン混合物を用いるクロマトグ
ラフィー（ベーカ−４０μ台シリカゲル、７５ｇ）は透
明無色油（９８，６％）として１．７８ｇの化合物２を
与えた。

ＮＭＲ：　０、Ｓ８（）リブレット−３１１、−Ｃｊｊ
、）　、１．０−１．、Ｓ（マルチプレット、２６Ｈ，
Ｃ１１ｓ（Ｃｊｊ−２）＋。Ｃ１１２及び−Ｃ１ｌ（Ｏ
Ｈ）（Ｃ１１２）３ＣＨ２０１１）　：１、Ｓ−２．３
　（マルチプレット、２１１、ＣＩ、（Ｃｊｊ２）１．
ＣＨ２Ｃｌ１）　；２．０７（ブロードシングレット、
５■、・Ｎ１１ＣＯＣＩＩ、及び２−０１１）　、２、
Ｓ８（ブロードダブレット、に６１１ｚ、２■、−３Ｃ
ＩＩ２Ｃ１ｌ）　；３．３−３．９（マルチプレット、
４Ｈ１・ＣＩ　ＣＩＩ　Ｃ川（０１１＞−ＣＩ＋２０Ｈ
）　；３．７５（シングレット、３１１、−ＣＯＯＣＨ
３）；４．５−５．０（マルチプレット、ＩＨ，ＣＨ２
Ｃ１ＩＮ！（）；５．０−５．９（マルチプレッ）　、
２１１、−ＣＬ＝Ｃ１ｌ−）　；６．２−６、Ｓ（マル
チプレットｄｌｌ、−ＣＨ＝ＮＩＩ−）。

ｒＲに−ト）：３３００．１フ５０及び１６６０゜ＨＳ
：　ｍ／ｅ　３８５゜ 元素分析計算値　Ｃ２６１１，、ｌｌ０５Ｓ：　Ｃ１６
４，０２；ＩＩ、１０．１３゜Ｎ、２、Ｓ７ 測定値：　Ｃ１６３，８７；Ｈ，１０，２０；Ｎ−３，
０９ 川と ＄−二戻工乃１弁吋二ｊ二（１リシニ↓二］、５ｍｌ！
のメタノール中に０．５０Ｉ？（１，２７ｎ＋Ｍ）の化
合物１（ｃ）を含有する５００ｍ１の丸底フラスコに１
．１７ｇ　（３，８ｎ＋Ｍ）のグルタチオンと１．０６
ｍ１　（７，６０ｍＭ）のトリエチルアミンを加えた。

反応混合物を脱気して窒素下に置いた。

５日後に、反応混合物を真空濃縮して、１．９３ｇの粗
５−６−　［（５Ｓ、６Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−（Ｚ）−エイ
コセニル］グルタチオントリエチルアンモニウム塩二水
和物（化合物３）を得た。溶離剤として１　：　９　：
　１０）リエチルアミン：メタ、ノール：クロロホルム
混合物を用いるクロマトグラフィー（ベーカー４０７ｄ
４シリカゲル、８０ｇ）は０．９４ｙの化合物３を得た
。ｍｐ・１４０．５〜１４３℃（８８％）。

１４８１１（Ｄ、０）　：　０、Ｓ５（１−リプレット
、３Ｈ，ＣＨ３（Ｃｊｊ２）＋１）：１．０−２．０（
マルチプレッｔ”　、４１．１ｌＣＩＩ３（ｅｌｌ、）
、　、ＣＨ２−１ＣＩ（０１１）　（Ｃ１１２）！１ｃ
１１２−１−０Ｃ１１（Ｃｊｊ２）３ＣＨ２０−及び（
ＣＭ３Ｃ１１２）Ｎ”−）　：２．Ｏ−２，８（マルチ
プレット、６１１−Ｃ）Ｉ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＯＣ
１１２Ｃ１１２Ｃ１１−）；２、Ｓ−３．４（マルチプ
レット、２１（，５ＣＩＩ２Ｃ１１−）　；Ｃ１７（カ
ルチット、Ｊ・７．５Ｈｚ、６Ｈ１（ＣＨ２Ｃｌ１）Ｊ
”）；３．４　４．３（マルヂブレッ）　Ｊ０１＋、＝
ＣＨＣ１１Ｃ１１（０■）−１２（−ＣＯＣｌｌＮＩＩ
−）、−ＮＩＩＣ川、Ｃ００■及びＣＨ２０ＣＩＩＯＣ
Ｒ２−）　；４．４−４、Ｓ（ブロードシングレット、
１１１．−０ＣＨＯ−）　：４．６７（シングレット、
７Ｈ１−ＣＩ（０１１）−１２（Ｃｏｏ）Ｉ）　、２（
Ｎ）Ｉ−）及び−ＮＯ３）：５．０−８．２（マルチプ
レット、２）１．−ＣＬ＝ＣＩ−）。

ＩＲ（Ｃ）ｌｃ１３）：　３３００．１６５０及び】５
２０゜ＭＳ：　　ｍ／ｅ　３６８゜ 元素分析計算値Ｃｓ５Ｈｓ＋ＮＪｓＳ−ＣｓＨ＋ｓＮ・
２１１．０＋Ｃ１５Ｓ，６８；ＩＩ、９、Ｓ５；Ｎ、６
．６８測定値：　Ｃ１５Ｓ，７３，１１，９，２３，Ｎ
、６．５０゜大１」１（ 工１Δ１１Ａ〕コ生製」Ｌ ２５ｍｆｆのメタノール中に１．３６ｇ　（３，４５ｍ
Ｍ）の化合物１（ｅ）を含有する５０ｍ１の丸底フラス
コに０．４６ｇのシステスン（３，７９ｍＭ）と１゜０
８ｍ１のトリエチルアミン（７，７５ｍＭ）を加えた。

反応混合物を脱気して窒素下に置いた。６日後に、反応
混合物を真空濃縮して粗５−６−［（５Ｓ、６Ｒ）−５
−ヒドロキシ−１−（２−テトラしドロピラニルオキシ
）−７−（Ｚ）−エイコセンコシスティンを得た。溶離
剤として１：２メタノール：クロロポルム混合物を用い
るクロマトグラフィ＝（ベーカー４０ｕ、Ｈシリカゲル
、７５ｇ）は白色ワックス状固体（７４％）として１，
３１ｇの−に記のシスティン中間体を与えた。

２５ｒｎｌのメタノール中に１．２６ｇの上記のシステ
ィン中間体（２，４４ｍＭ）を含有する２５０ｒｎｌの
丸底フラスコに６．３０ｍＭのｌＮｌｌＣｌ溶液（３，
６０＋＊Ｍ）を加えた。終夜の撹拌後に、反応混？、物
をＩ　Ｎ　Ｎａ０１ｌ溶液（３，６０ｍｌ、３．６０ｍ
Ｍ）で中和した。、１時間後に、反応混合物を真空濃縮
１−な。その残留物をり■７０ホルムと水の間に分配し
、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セ
ライトパッドを通して濾過したのち真空濃縮して白色結
晶性固体として１．．０４ｇの純（５Ｓ、６Ｒ）　−６
−［Ｓ−（Ｒ）−システイニル］−７（Ｚ）−エイコセ
ン−１，５−ジオール半水和物（化合物４）を得た。

システィン中間体：　ＮＭＲ：　０、Ｓ７（）リブレッ
ト、３１１、ＣＨ３（ＣＩｌ２）１１−）：１．０　１
、Ｓ（マルチブレラ）−，３２＋１、Ｃ１１３（ＣＵ−
２）　＋。Ｃ１１２−、−ｅｌｆ（ＯＲ）（Ｃ１１２）
ｉｃＩｌｚ及び−０ＣＲ（Ｃ１１２＞−Ｃ１１２０〜）
、１、Ｓ−２、Ｓ（マルチブレラｌ−１２Ｈ５ＣＬ（Ｃ
１ｌｚ）＋。ＣＩｌ、ＣＩＩ＝）　；２．７−４．２（
マルチプレット、８１（、＝ＣｌＩＣ１ｒＣＨ（Ｏ）１
）−、−Ｃ川、０Ｃ１１０ＣＩ＋、−及び−ＣＯＯ）ｌ
）；４゜３−４、Ｓ（マルチプレット、２）１、−０Ｃ
ＩＩＯ−）及びＨ、Ｎ　ＣｌＩＣ０ＯＩ＋）　、４、Ｓ
−６．２（マルチブレラ）−，２１１、−ＣＬ＝ＣＬ−
）。

化合物４　：ＮＨＲ（Ｃｕｅ　Ｉ　ｓ及ヒＣＤ３０Ｄ）
　＋０、Ｓ７　＜　）　’１７　’ｖ　ｙ）　、３１１
、ＣＩ、Ｃ１１２−）　；ｔ、ｏ−１，８（マルチプレ
ット、２６１１、Ｃ１１，１（Ｃ１ｌｚ）＋ｏＣＬ及び
−Ｃｌ（（１１１）　（ＣＬ）３ＣＩＩ２）；ｉ、８−
２．４（マルチプレット、２Ｈ１−ＳＣＩＩ２ＣＩ＋−
）　、２．７−１．３（マルチプレット、２１１．５Ｃ
ｊ１２Ｃ１ｉ）　、３．４−４．０＜マルチプレット、
４１１、＝ＣＨＣＨＣｌ１（ＯＦＩ）及び−Ｃ）１２０
１１）；（ブロードシングレット、５■、２（−０１１
）−ＣＯＯＩＩ及びＮＩｔ２）　、４．２−４、Ｓ（マ
ルチブレラｌ−１ｉ１１、）１２Ｈｅ肛００ｉｌ）　；
５０−８．０（マルチブレラ１〜．２１１、−ＣＩ＝Ｃ
１ｌ−）。

ＩＲ（Ｋｌｌｒ）　：　３２．００−１６５０及び１５
８０．。

ＭＳ＋　ｍ／ｅ　３６９．２０８．１０３及び８５゜元
素分析計算値Ｃ２，１Ｈ４ＳＮＯ４Ｓ・１／２１１□０
：Ｃ２６２，６８，ｆｌ、１０．５２．Ｎ、３．１８測
定値：　Ｃ１６２，２７，ｌｌ、ｌＯ，５７，Ｎ、３．
５９゜慢１」Σ ５０ｍ１のメタノール中に１．．４０１Ｆ　　（３，５
５ｍＭ）の化合物１（ｅ）を含有する５００ｍ１！の丸
底フラスコに対して０．６３ｇのＮ−アセチルシステア
ミン（５，３２ＭＭ）と１．４８ｍ１のトリエチルアミ
ン（］、０．６４ｍＮ）を加えた。溶液を脱気して窒素
下に置いた６室温で終夜撹拌したのち、溶液を真空濃縮
して２．０６ｇの粗Ｎ−アセチル−５−６−［＜５Ｓ、
６Ｒ）　−５−ヒドロキシ−１−（２−テトラヒドロビ
ラニルオキシ）７（Ｚ）−エイコセニルコーシステアミ
ンを得た。溶離剤として１：　］、　４　：　５−トリ
エチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン混合物を用いるク
ロマトグラフィー（ベーカー４０μＨシリカゲル）は無
色透明油（９３％）として１．６９ｇの上記のシステア
ミン中間体を与えた６ ４０ｍ１のメタノール中に１．６４ｇ　　（３，１９ｍ
Ｍ）の上記のシステアミン中間体を含有する５００ｍ１
の丸底フラスコに触媒量（１ｍｇ＞のｐ−トルエンスル
ホン酸を加えた。終夜の撹拌後に、反応混合物を炭酸ナ
トリウムで中和し、濾過したのち、真空濃縮した。その
残留物を塩化メチレン中に取り、セライトパッドを通し
て濾過したのち真空濃縮して１．６６ｇの粗Ｎ−アセチ
ル−８−６−［（５Ｓ、６Ｒ）　−１，５−ジヒドロキ
シ−７−（Ｚ）−エイコセニルコーシステアミン（化合
物５）を得た。溶離剤として６：９４メタノール：クロ
ロポルロム混合物を用いるクロマトグラフィーは透明無
色の油として１．３４ｙの化合物５を与え、それをジエ
チルエーテル／ヘキサンから再結晶して白色結晶状固体
を得た：融点−４６〜４８℃（９８％）。

システアミン中間体：　ＮＭＲ：　０、Ｓ７（トリプレ
ット、３１１、ＣＩｌ＋（ＣＩｌ２）ｚ−）；１．．０
　１．５（マルチプレット、２０１ＬＣ１１，（Ｃｌ１
．）１．Ｃ１１２−）；１．５−１．９（マルチブレラ
）　、１２１１、−ＣＩｌ（Ｏｎ＞　（ＣＩｌ２）、Ｃ
１１２０−及び−Ｃ１ｌ（ＣＬ）ａｃＬＯ）　：ｉ、９
−２．３（マルチプレット、２Ｈ，−（ＣＨ２）、。）
ＣＩｌ、ＣＩｌ）　；１．９７（シングレット、３Ｈ１
−ＮｔｌＣＯＣＬ）　；２．４（ブロードシングレット
、ＩＬ−ＣＨ（０１０−）　、２．６０（＋−リプレッ
ト、ｈ８１１ｚ、２Ｈ１−ＳＣＩＩｚＣ［−）　；３．
Ｑ　　４．２（マルチプレット、８１（、・ＣｌＩＣ歴
１（（０１１）−、−Ｃ１１２０ＣＨＯＣ）１２−及び
−Ｃ１１２Ｃ１１２Ｎｌ＋−）　：４．４−４．７（マ
ルチプレット、■＋１−ＯＣＩＩＯ−）　；５．０−６
．３（マルチプレット、３１１．）−ＣＨ・Ｃ１１−お
よび−Ｎ　Ｉ＋、　）。

化合物５　：　ＮＭＲ：　０．９０（ト！Ｊ　７　Ｌｙ
　ッ１−５３１１．　ＣＨ。

＜Ｃｌ１２Ｌビ）；ｉ、ｏ−１，５（マルチプレット、
２０ｔ（、Ｃｔｌ。

（Ｃ１１，）ＩＯｃｌｌ、−）；１．５−１、Ｓ（マル
チプレット、８）１．−Ｃ１１（Ｏｌｌ）Ｃｊｌ−２＞
３−Ｃ１１２）　；１．、Ｓ−２．３（マルチプレット
、３１１、−（Ｃ１１２）＋ｏＣｊｌ、ＣＩＩ：、及び
−ＣＩｌ、（ＯＨ）　：２．ＯＯ（シンブレラ１−，３
）１−・ＮｌＩＣ０Ｃ３，）　；２．４−２、Ｓ＜ブロ
ード、シングレットＪｌ＋、−ＣＩｌ（Ｏｌｔ）−）　
、２．６３（）リブレット、Ｊ＝６Ｈ２，２！（、−５
−Ｃ１１２Ｃ１１２−）　；３．２−３．９（マルチブ
レラ）　、８　ＩＩ　、＝　ＣＩＩ　−ＣＩｔ　−Ｃ川
（０１１）−１−ＣＩ＋２０１１、及び−Ｃ）１２−Ｃ
片２−Ｎｉｌ）　：５．Ｏ−６，３（マルチブレット、
３１１、−ＣＨ＝Ｃ１ｌ）及び−Ｎｉｌ−）。

ＩＲにニート）　：　３３００（−Ｎｉｌ−１−Ｏｌｌ
）、１６６０及び１５５５゜ＭＳ：　ｍｌｅ　３２７（
Ｍ”−１０２）、２２１及び２０８゜元素分析計算値Ｃ
２，＋１４７Ｎ０３Ｓ：Ｃ１６７，０８；ＩＩ、１１．
０３゜Ｎ−３，２６ 測定値：　Ｃ１６６，９９，１＋、１１．０９．Ｎ、３
．２４゜２５ｍ１のメタノール中に１．０３ｇ　（２，
６１ｍＭ）の化合物１（ｅ）を含有する５０ｍ１の丸底
フラスコに０．４６ｇのＮ−アセチルシスティン（２゜
６１ＭＭ）及び０．７３ｍ／のトリエチルアミン（５，
２２ｍＭ）を加えた。反応混合物を脱気して窒素下に置
いた。終夜の撹拌後に、反応混合物を真空濃縮しな６溶
離剤として１２ニア：１ヘキサン：酢酸エチル：トリエ
チルアミン混合物を用いるクロマトグラフィー（ベーカ
ー４０μＨシリカゲル、６０２）は透明淡黄色油（５７
％）として０、Ｓ５ＦＩのｔ４Ｎ−アセデル−５−６−
［（５Ｓ、６Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（２−テトラ
シトロビラニルオキシ）−７−（Ｚ）−エイコセニルー
（Ｒ）−システイン酸メチルを与えた。

ＮＭＲ：　０、Ｓ８（トリブレット、３Ｈ１ＣＩ＋　３
　（ＣＨ２）ｌ　＋−）　；１．０−１．９（マルチブ
レット、３２■、ＣＨ３（ＣＨ２）＋ｏ−１）−ＣＨ（
ＯＩＩ）　（Ｃ１１２）３Ｃ１１，−及び−ＣＨ（ＣＩ
Ｉ２）ＩＣＨ２０）　；１．９−２．７（マルチブレッ
ト、３）１、−Ｃ１１２Ｃ１１２Ｃ１１＝及び−ＣＩ　
（ＯＲ）−）　；２　。

０５（シングレット、３１１、−ＮＨＣＯＣＨ３）；２
．９３（ダブレット、Ｊ・５１１７．−２１１、−３Ｃ
ＩＩ２Ｃ１ｌ−）　；３　、　］−４゜１（マルチブレ
ラ）、ＯＩＬ二ＣＩＩＣＩＩＣＩ（（０１１）−及び−
Ｃ１１２０ＣｌｌＯＣＨ２−）　；３．７５（シンブレ
ラＩ−，３１１、−ＣＯＯＣＩ１３）　；４．４−４．
７（マルチブレラ）−１１１、−０ＣＩＩＯ−）　；４
．７−５．０（マルチブレット、１．　Ｉｔ　、−Ｃ１
１２ＣすＩＩ）　、５．０−６．０（マルチブレット、
２＋１、−ＣＨ＝ＣＦｌ−）　；６．１−６．５（マル
チブレット−１）１、−ＮｉｌＣＯ−）。

ＩＩＩ（ニート）　：　３３００．１７４５及び１６７
０　、。

ＭＳ：　ｍｌｅ　４８８．３８５．３４２及び３２６゜
元素分析計算値Ｃｚ＋ｌｌ５ＪＯｉＳ：Ｃ５６５，１１
；Ｈｌｌｏ、０５：Ｎ、２．４５ 測定値：　Ｃ１８５１８，ＩＩ、１０．３８．Ｎ、２．
４４゜５０ｍ１’のメタ、ノール中に１．．９３ｙ　　
（４，８９ｍＭ）の化合物１（ｅ）を含有する１００ｍ
１の丸底フラスコに１．３６．のシスティンエチルエス
テル塩酸塩（７，３４ｍＭ）と３．０７　ｍｌのトリエ
チルアミン（２２，０ｍＮ）を加えた。反応混合物を脱
気して窒素下に置いた。３．５日間の撹拌後に反応混合
物を真空濃縮しな。残留物を溶離剤として９７：３クロ
ロホルム：メタノール混合物を用いるクロマトグラフィ
＝（ベーカー４０μＨシリヵゲル、１４０ｇ）にかけて
、透明黄色の油（６６％）として１．７６ｙの５−６−
　［（５Ｓ、Ｉｔ＞　−５−ヒドロキシ−１−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−７（Ｚ）−エイコセニル
］−（Ｒ）−システイン酸エチルを得た。

３０ｍ１のメタノール中の上記の１．７６１？　（３，
２４，ｍＭ）のシスティン酸エステルの溶液に４、Ｓ０
ｍ１の１．Ｎ　　１１ＣＩ溶液（４，８０ｍＭ）を加え
た。１８時間の撹拌後に、反応混合物を４、Ｓ０　ｍｌ
の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４，８０＋＋Ｍ）によっ
て中和した。１時間の撹拌後に、反応混合物を真空濃縮
した。次いで残留物を塩化メチレンと水の間で分配した
。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム」−で乾燥し、
濾過したのち真空乾燥した。残留物を溶離剤として１：
１９メタノール：クロロホルムを用いるクロマトグラフ
ィー（ベーカー４０μＨシリカゲル、７０ｇ）にかけて
、透明淡黄色の油（７０％）として１．０５ｆＩの５−
６−　［（５Ｓ。

６Ｒ）−１，，５−ジヒドロキシ−７（Ｚ）−エイコセ
ニル１−（Ｒ）−システイン酸エチルを得た。

２５０ｍ１のメタノール中に１．０５ｙ　　（２，２８
−）の上記のシスティン酸エチル中間体を含有する５０
０ｍｎの丸底フラスコに５．０　ｍｌの１Ｎ）ＩＣＩ溶
液（５，００ｍＭ）を加えた。２日間の撹拌後に、反応
混合物をＩＮ水酸化す１〜リウム（５，ＯＯｍＭ）で中
和したのち、０．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃
縮した。残留物を塩化メチレンと水の間に分配した。塩
化メチレン層溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過したのち真空濃縮して透明な淡黄色の油（９５％）と
して０．９７ｇの５−６−　［（５Ｓ、６Ｒ）−１，５
−ジヒドロキシ−７（Ｚ）−エイコセニル］（Ｒ）−シ
ステイン酸メチル（化合物７）を得た。

化合物７　：　ＮＭＲ：　０、Ｓ７（）リブレット、３
１１、Ｃａ１３（ＣＨ２）ｔｏ−）　；　１．１−１、
Ｓ（）リブレット、２６１ｉＣＩ＋。

（ＣＩＩ−２）１ｏＣ■２−及び−Ｃ１１（０１１）（
Ｃ１１２）、Ｃ）１．Ｏｌｌ；１、Ｓ−２．７（マルチ
ブレット、６Ｈ１−（ＣＨ２）　＋。ＣＩＩ　２ＣＩＩ
・、−Ｎｉ１２及び２−０％）；２．７−３．０（マル
チブレット、２１１、−３ＣトＣ１（−）；３．３−４
．０（マルチブレット、４１１、＝Ｃｌ１ＣＩＩＣ１ｌ
（０１１）−及び−ＣＩｒ２０１１）　：３．７３（シ
ングレット、ｍ１ｌｌ、−Ｃ０ＯＣＩＩｆｆ）　；５．
２−６．０（マルチブレット、２１１、−ＣＩｌ−ＣＩ
Ｉ−）。

Ｉｎ（ニー１−）：　３３６０．３３００及び】７４５
゜ＭＳ：　ｍｌｅ　４２７．３９４及び３４２゜元素分
析計算値Ｃ２ｄ１４ＪＯ＜Ｓ：　Ｃ１６４，６７，１１
，１０，６３゜Ｎ、３．１４ 測定値：　Ｃ１６４，９４：Ｈ−１０，９４；Ｎ、３．
０６゜夾１１引彰 製、潰− チオフェン（０，３０ｍｌ、　２、Ｓ９ｍＭ、１．２１
ｍ１．の１〜リエチルアミン（８，６７１１＋Ｍ）及び
２０１ηｐのメタノールを窒素下に０．５７ｇ　（１，
４４ｍＭ））の化合物１（ｅ）に加えた。２４時間の撹
拌後に、反応混合物を真空濃縮して０．９２ｇの粗（５
Ｓ、６Ｒ）　−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−５−ヒドロキシ−６−フェニルチオ−７（Ｚ）−エ
イコセン２永和！ＩＩＩ（化合物８）を得た。溶離剤と
して］、　：　９１−リエチルアミン：ヘキサンを用い
るクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０．７５ｇ
）は無水透明な油（９２％）として０．６７ｇの純化合
物８を与えた。

ＮＭＲ：　０．７−ｉ、０（）リブレット、３）１、−
ＣＩ５）；ｉ、ｏ　　２．６（マルチプツト、３５＋１
．０Ｃ１１２（Ｃ１１，）３Ｃ１１０、−０１１、−０
Ｃ１１２（ｃｎｚ＞ａｃ■−及び＝Ｃ（Ｃ１１２）、　
、Ｃ１１，）　；３．０−４．２（マルチプツト、６１
１、−Ｃ！１２０ｃ１１０ｃｊｊ２）−及び−ｅｌｌ、
Ｃｌ１（Ｏｌｌ）ＣＩ（（ＳＣｓＨｓ＞−）；４．４　
４．７（マルチブレット、１１１、−０ＣＩＩＯ−）　
；５．１−５、Ｓ（マルチブレラ）−，２１１、−Ｃ！
Ｌ＝ＣＬ）ニア、１−７、Ｓ（マルチブレット−５１１
、芳香族１ｔｓ）。

ＩＲに−ト）：　３４５０及び１１２０゜ＮＳ：　ｗｌ
ｌｅ　５０４（Ｍ”）、４０３．３１８及び１４０　（
１０（ｌπ）ａ元素分析計算値Ｃ３１■５□Ｏ，Ｓ・１
／４Ｈ２０：Ｃ１７３，１０，ｌ（，１０３９ 測定値：　Ｃ１７３，１６：ｔｌ、１０．２２゜へ１Ｌ ｐ−クロロチオフェノール（０，８８１？、６．０８＋
ｎＭ）と１．７０ｍ１のトリエチルアミン（１２゜１６
ｍＭ）を４０ｍ１のメタノール中の１．．６０ｆ（４，
０５＋ａＭ）の化合物１（ｃ）の溶液に対して窒素下に
加えた。終液の撹拌後に、反応混合物を真空濃縮して透
明淡色の油として２．６８ｇの粗く５８゜６Ｕ）−６−
（４−クロロフェニルチオ）−５−ヒドロキシ−１−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ’）　−７（Ｚ）−エ
イコセン（化合物９）を得た。

溶離剤として１：９トリエチルアミン：ヘキサン混合物
を用いるクロマトグラフィー（ベーカー４０μ台シリカ
ゲル、８０ｆＩ）は無色透明の油り９４％）として２．
０６ｇの純化合物９を与えた。

ＮＭＲ：　０．６−１．０（マルチブレット、３１１、
（ＣＨ２）目Ｃし）；１、．０−２．２（マルチブレッ
ト、３５ｔ（、＝ＣＨ（（ＣＬ）＋　＋Ｃ１１３）、Ｃ
１（Ｏｊｊｊ）（Ｃｊｊ２）、Ｃ１１２０及び０ＣＨｚ
（Ｃ１１２）ｓｃＨｏ）　；３゜１、−４．２（マルチ
ブレット、６１１、＝ＣＨＣ１１Ｃｔｌ（０１１）−及
び−Ｃｊｊ−２０ｃ１１０ｃｊｉ−７）；４．５−４．
７（マルチブレラ１〜．１．１！　、−０ＣＩＩＯ−）
　；　５．１−５、Ｓ（マルチブレット、２）１、−Ｃ
Ｉｌ＝Ｃ１１−）、７．０−７．５（マルチブレット、
４Ｈ５芳香族■）。

ＴＲ（ニー１−　）　：　３４４０及び１９００．。

ＭＳ：　ｍ／ｅ　４３８．４３６（ｍ−１０２）、３５
２及び８５　（１００％＞。

元素分析計算値　Ｃ，、Ｈ５，ＣＯＣｌ、Ｓ：Ｃ１６９
，０４：ＩＩ、９．５３ 測定値：　Ｃ５６９，１５，１＋、９．６０゜害−羞−
」け １５ｍｆのメタノールと１５ｍ１の水中の１．ＯＩｇ　
（２，０７ｍＭ）の化合物２の溶液にオキソン（３，８
２ｇ、　６．２１　ｍＭ　ＫＩＩＳＯｓ＞を加えた。オ
キソンはペルオキシ−硫酸カリウム錯体に対するデュポ
ン社、ウイルミントン、プラウエア州の商品名である。

終夜の撹拌に、反応混合物を真空濃縮した。残留物を塩
化メチレンで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、枦遇したのち真空濃縮して、透明淡黄色の油（
８４％）として０゜９０ｇの＜５Ｓ、６Ｒ）　−６−［
（１’ｌ）　−２−アセチルアミノ−２−カルボメトキ
シエチルスルボニル１−７　（Ｚ）−エイコセン−１，
５−ジオール（化合！［勿１０）を与えた。

ＮＭｌｔ：　０、Ｓ８（１〜リプレツト、３１１、（Ｃ
Ｈ２）　ｌ　ｌ　（ＣＨｆｆ）　；１．Ｏｉ、、８（マ
ルチプレット、２６１１、・Ｃ１１Ｃｔｌ＋（ＣＨ２）
＋ｏＣ１ｌ＊及びＣ１１（０１１）　（Ｃ１１２）、Ｃ
Ｉ＋２０１１）　；１、Ｓ−２．４（マルチプレット、
２＋１、Ｃ１１，（ＣＩ＋２）、　、Ｃ１１２ＣＨ＝）
　；２．０５（ブロードシングレット、５＋１、−ＮＩ
ＩＣＯＣＩ＋、及び２−０１１）、３．５−４゜０＜マ
ルーｊ−フレッ）　、５１１、−Ｃｊ−（Ｏｉｌ）（Ｃ
Ｈ２）３ＣＨ２０１び一５０２Ｃ１１２Ｃ１１−）：３
．７７（シングレット、３１１、−ＣＯＯＣ１１−ａ）
；４．２−４．７（マルチフレット、１１１、＝ＣＨＣ
ＩＬｃＨ（Ｏｌｌ）−）　；４．７−５．２（マルチプ
レット、ｉｌｌ、−ＣＨ２Ｃ１（ＮＩＬ）　；５．３−
６．４（マルチプレット、２Ｈ１−Ｃ１ｌ−＝ＣＩＩ）
　；ｅ　。

５−７．０（マルチプレッｌ−、ｉｌｌ、−Ｎ叶）、。

ｌ１ｌ（：、　−１−）：　３６６０．１７５０．１６
６５及び１５３０゜ＭＳ：　＋ｎ／ｐ　４１７（Ｈ−１
０２）、２９３．１９２及び］４５（１００％）。

元素分析計算値６７６１１４９ＮＯ７Ｓ：Ｃ２６０，０
８，ｌＩ、９．５０．Ｎ、２．７０測定値：　Ｃ１６０
，２０，ＨＪ、４３．Ｎ、２．フ８゜夾焦ヱー１−Ｌ ４．３−５．−（２−Ｒ上ユ互ユフノ象り１チオ−７（
Ｚ）−エイ２セン−１，５−岩本二胚王化丘り上上Ｊ−
２０ｍｌメタノール中の１．０６ｙ　　（２，１０ｍＭ
）の化合物８の溶液に触媒ｉ（１ｍｇ＞のｐ−）ルエン
スルホン酸を加えた。３時間の撹拌後に、反応混合物を
中和して硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過したのち、
真空乾燥した。残留物を５０ｍｊ！の塩化メチレン中に
取り、濾過したのち真空濃縮して、無色透明な油として
０．９５ｇの［（５Ｓ。

６Ｒ）−６−フェニルチオ−７（ｚ）−エイコセン−１
，５−ジオール（化合物］１）を得た。溶離剤として１
：１９メタノール：塩化メチレン混合物を用いるクロマ
トグラフィー（ベーカー４０μＨシリカゲル、３０ｇ）
は無色透明の油（９７％）として０、Ｓ６ｇの化合物１
１を与えた。

ＮＭＲ：　０、ＳＢ（）リブレット、３１１、−吐、、
、）：１　、ｏ−２，６（マルチプレッ１へ、３０８、
ＣＩ５（ＣＨ２）ｌ　、Ｃ１１＝及び−Ｃ１ｌ（Ｏｊ＋
）（ＣＩ＋２０１１）　；３．３−４．９（マルチプレ
ット、：（ＩＩ、・Ｃ１１（０１１（ＣＩ（２）ｆｆ（
ＣＨ２０１（）　；４．０（ダブルダブレッｌ−１，ｂ
４１ｈ、及び１１Ｈｚ、ＩＨｌ：ＣＨＣＨＣＨ（Ｏｌｌ
）−）　；５．１−５．９（マルチプレット、２１、−
ＣＩｌ＝ＣＨ−）　、７．１−７．６（マルチプレット
、５１１、芳香族１１Ｓ） ＩＲに−ト）＋　３３４０及び１０２０゜ＭＳ：　ｍ／
ｅ　３１８（Ｍ−１０２）及び２１８（１００％）。

元素分析計算値Ｃ７６１１，４０２Ｓ：　Ｃ１７４，２
３；ＩＩ、１．０．５４測定値：　Ｃ１７３，９２，Ｉ
ｔ、１０．３１゜３０ｍ１のメタノール中の１．２０ｇ
（２，２３ｍＭ）の化合物９の溶液に触媒量（１■）の
ｐ−）ルエンスルホン酸を加えた。３時間の撹拌後に、
反応混合物を中和して炭酸ナトリウムを用いて乾燥し、
濾過したのち真空Ｗ４縮した。残留物を５０ｍｆｆ１の
塩化メチレン中に取り、濾過したのち真空濃縮して無色
透明な油として１．２６ｇの粗（５Ｓ、６Ｒ）−６−（
１−１０ロフエニルチオ）−７（Ｚ）−エイコセン−１
，５−ジオール（化合物１２）を得た。

￥ｌｉ剤として１：１９メタノール：塩化メチレン混合
物を用いるクロマトグラフィー（ベーカー４０μＮシリ
カゲル、４０ｇ）は無色透明の油（９７％）として１．
０２ｇの化合物（１２）を与えた。

ＮＮＲ：　０．６−１．１．（）リプレット、３１１、
−ＣＬ３）　；１．．１−２．６＜マルチプレット、３
０１１．ＣＬ（ＣＨ１２）ｌ　、Ｃ＝及び−Ｃ１ｌ（Ｏ
ｌｌ）（ＣＬ２）３Ｃ１＋、０１１）　；３．３−３．
９（マルチプレット−３１１−ＣＩ（ＯＨ）　（ＣＨ２
）３ＣＨ２）Ｏｌｌ）　；３．９３（ダブレットのダブ
レット、Ｊ：４及び９１１ｚＪ１１、：Ｃ１１ＣＩＩＣ
ＩＩ（ＯＨ）−）；４、Ｓ−６．０（マルチブレット、
２■、−ＣＩｌ＝ＣＩｊ−）　、７．０−７．５＜マル
チブレット、４Ｈ５芳香族Ｈｓ）。

ＩＲ（ニー））＋　３３６０及び１１００゜ＭＳ：　ｍ
／ｅ　３５４（Ｍ＋２−１０２、モノ荷電ＣＩ）、３５
２（Ｍ−１０２）　、８１（１００１）。

元素分析計算値Ｃ２，１１，、Ｃｌ０２Ｓ：　Ｃ１８８
，６１；ｌＬ９．５２測定値：　Ｃ１６８，２９，１１
，９，６４゜１、Ｓｍ／の塩化メチレン中の０．６８ｍ
ｆ（７，７７ｍ１４）の塩化オキザリルを含有する５０
ｍ１の丸底フラスコ中に、−６０℃（クロロホルム／ド
ライアイス泥漿洛中）で窒素下に４＋ｎｊ！の塩化メチ
レン中の１．２０＋ｎｊ！のジメヂルスルホキシド（１
，６，９６１）を加えた。２分間の撹拌後に、７社の塩
化メチレン中の２．０２ｇ＜３．５３ｍＭ）の化合物６
を一度に加えた。−６０℃の冷却浴を一１２℃の冷却浴
（塩化ナトリウムと氷）に取り換えた。反応物の温度が
一１５℃になったのちに撹拌を１５分間続け、その時点
で４．９２ｍ１のトリエチルアミン（３５，３ｍＭ）を
、−１０℃以下に反応１温度を保ちながら、滴下した。

重い白色の沈澱が生じた。

１５分の撹拌後に、反応混合物を室温となるまで放置し
た。

反応混合物を４０ｍ１の水で洗浄しな。洗浄水を３５１
＋ｌｌの塩化メチレンによって抽出したのち、反応溶液
と一緒にした。取得した有機溶液を順次２０−の１％１
１Ｃ１溶液、２０ｍ１の５％炭酸ナトリウム溶液及び２
０ｍ１の飽和塩化すＩ・リウム溶液で洗浄した。次いで
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過したのち真
空濃縮して透明な黄色の油として２　、２６　ｇＬニア
）ｆｆｌＮ−アセチル−５−６−［（５Ｓ、６Ｒ）−１
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−オキソ−
７（Ｚ）−エイコセニルコ　（Ｒ）−システイン酸メチ
ル（化合物１３）を得た。溶離剤として１　：　５　：
１４）リエチルアミン；酢酸エチル：ヘキサン混合物を
用いるクロマトグラフィー（ベーカー４０μＮシリカゲ
ル、９０ｇ）は透明な黄色の油〈６７％）として１．３
５ｇの純化合物１３を与えた。

ＮＭＲ：　０．９２（トリプレット、３ｔｌ、Ｃ１１３
（ＣＬＬド）、１．０−１゜５（マルチプレット、２０
１１、Ｃ１１３（ＣＨ１２）＋　ｏｃＩＩ２−）　；１
．４−１．９（マルチブレラＩ−、Ｌｏｌｌ、−ＣＯＣ
１１２（Ｃ）１．）２ＣＩＩ２０−及び−〇ＣＩＩ（ｔ
４．）、Ｃ１１２０）　；２．０５（シンブレラ１へ、
３＋１、−ＣＯＣ）１．）；１．．９−２．４（マルチ
ブレット、２１１、−　（Ｃ１ｌ、）、　ｏＣ１１２Ｃ
Ｈ＝）　；２．４−２、Ｓ（マルチプレット、２Ｈ１−
ＣＯＣＩＩ２Ｃ）＋２−）　：２．９２（ダブレット、
Ｊ−５ｆｉｚ、２Ｈ１−ＳＣＩＩ２Ｃト）　、３．０−
４．１（マルチブレット、４１１、−ＣＨ２０ＣＨＯＣ
Ｈ２−）　；３．７５（シングレット、３１１、−ＣＯ
ＯＣ）ｊ、ｌ）；４．３０（ダブリ・ント、Ｊ二９１１
１、＝Ｃｌ１ＣＨＳ−）；４．４−４．７くブロードシ
ングレット、ｉｌｌ、−ＱＣ）１０−）　、４．６−４
．９（マルチプレットｉｌｌ、−Ｃ１１２ＣＨＮＨ−）
　、５．０−６．０（マルチプレット、２１１、−ＣＩ
Ｉ＝ＣＩ＋−）　、６．０−６．６（マルチブレラｌ−
１１１１、−Ｎ用Ｃ０−）。

ＴＲ（ニー１・）：　３３００ｊ、７５０．１８７０Ｊ
５３０及び１０３０゜ＨＳ：　ｍ１０４６７．３Ｂ５．
１４４，１０１及び５５（１ｏＯ＄）。

元素分析計算値Ｃ＊＋１ｌｓｓＮＯｓＳ：Ｃ１８５，３
４；Ｈ１９，７３；Ｎ、２．４６測定値：　Ｃ１６５，
０’７；１１．９．９６；Ｎ、２．４２゜２．１１ｇ（
３，７０ｍＭ）の化合物１３を含有フラス：１２５０＋
／の丸底フラスコに０．２７ｇのヒドロキシルアミン塩
酸塩（３，８９ｎ＋Ｍ）と５０ｍ／のエタノールを加え
た６１５分の撹拌後に、０．６０ｍｐのピリジン（７，
４１＋ｎＭ）を加え、その反応混合物を冷却して真空濃
縮した。その残留物を塩化メチレンと水の間で分散した
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過したの
ち真空濃縮して２．０１ｇの租Ｎ−アセチル−５−６１
：（５Ｓ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−オキシイミノ
−７（Ｚ）−エイコセニル−（Ｒ）−システイン酸メチ
ルを得た。

溶離剤として３：１の酢酸エチル：ヘキサン混合物を用
いるクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０．２０
０ｇ）は無色透明の油（３１％）として０．５７ｇの純
化合物１４を与えた。

ＮＭＲ：　０、Ｓ８（）リプレット、３１ＬＣＩ＋３（
Ｃ１１２）、　ｌ　−）　；１．０−１　。

５（マルチプレット、２０１１、ｅｌｌ、　（ＣＩＩ２
Ｌ　、ＣＩ＋□−）　；ｉ、４−１．９（マルチプレッ
ト、４１１、−Ｎ＝ＣＣ１［２（ＣＩＩ２）２ＣＩ＋２
０ＩＩ）　、１．９−２．７（マルチプレット、６１１
、−（ＣＩＩ、）、、Ｃ１１゜ＣＨ＝、２−ＯＦＩ及び
−Ｎ＝ＣＣＩＩ２ＣＩ、−）　；２．０５（シンブレラ
）　、３１１、−ＮＨＣＯＣ１１３）　、２、Ｓ８（ブ
ロード、ダブレット５、Ｉ＝５１１ｚ、２Ｈ５−３Ｃ１
１２Ｃｌｌ−）；３．４−３．９（マルチプレット、２
＋１、−Ｃ１１２０１１）　、３．７５（シングレット
、３＋１−Ｃｏ。

Ｃ１１，）；４．４２（ダブレッ■・のダブレッ１−１
Ｊ・９１１Ｚ及び２１１ｚ、ＩＨ，−ＣＨ＝ＣｌＩＣｌ
１）　；４．５−５．１（マルヂプレッ）　、ｉｌ＋、
−ＣＩＩ２−ＣｊｊｙＮト）　；５．１−６．０（マル
チプレッ１−　＝２１１、−ＣＩＩ＝Ｃ１ｊ−）　、６
．４−６、Ｓ（・ンルチブレット、ＩＨ２−Ｎ叶）。

ＩＲ（＝　−１−）：　３２８０ｊ７４５．１６６１び
１５４０゜１４ｓ：　ｍ／ｅ　５００（Ｍ＋）、３２５
．１７Ｂ、１．６９−１４４及び８５元素分析計算値Ｃ
ｔｅｌｌ＜ＣＨ２０，ｔＳ：Ｃ１６２，３６，１＋、９
．６６、Ｎ、５．６０測定値：　Ｃ１６２，６０，１１
，１０，０１，Ｎ、５．３０゜５０ｍｅの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の１．２９ｍｌのへキザメチルジシラザン
（５，７８ｍＭ）を含有する１００ｖＡ１の丸底フラス
コ中に５℃において３゜５６＋ｎＮのｎ−ブチルリチウ
ム（５，５２ｎ＋Ｍ）を加工た。冷却浴を除き、１５分
後に３．２０．のペンタデシルトリフェニルポスホニウ
ムブロミド（５゜７８ｍＭ＞を−度に加えた。反応混合
物は深赤色に変った。２０分後に、１．２０ｇ　（５，
２６ｍＭ）の化合物１（ｄ）を５分間で滴下すると、反
応混合物は黄色に変った。撹拌を３０分続けたのち、反
応溶液を真空濃縮した。残留物を１：１ジェヂルエーテ
ル：ヘキサン混合物中に溶解し、濾過したのち真空濃縮
した。溶離剤として１：１９１−リエチルアミン：ヘキ
サン混合物を用いるクロマトグラフィー（ベーカー４０
μＮシリカゲル、１００ｇ）は無色透明の油（７７％）
として１．７２ｇの（５Ｓ、６Ｒ）−１−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−５，６−ドランスーエポキシ
ー７（Ｚ）−トコセンを与えた。

５０ｍ１のメタノール中に１．６９ｇの上記のトコセン
中間体（４，００ｍＭ）を含有する５００ｍ１の丸底フ
ラスコに対して０、Ｓ１ｇのＮ−アセチルシスティンメ
チルエステル（４，６０ｍＭ）と］、３９ＩＩｌｌのト
リエチルアミン（１０，０Ｏｎ＋Ｍ）を加えた。

反応混合物を脱気して窒素下に置いた。５日間の撹拌後
に、反応混合物を真空濃縮した。残留物を溶離剤として
１０：９：１ヘキサン：酢酸エチル：ｌ・リエチルアミ
ン混合物を用いるクロマトグラフフィーにかけて、無色
透明の油（８５％）として２　、０　４　ｇのＮ−アセ
チル−Ｓ−６−［（５Ｓ、６Ｒ）−５−ヒドロキシ−１
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−（Ｚ）−
トコセニル］−（Ｒ）−システイン酸メチル（化合物１
５）を得た。

デコセン中間体：　　ＮＭＲｏ．７−１．０（）リプレ
ット、３Ｈ、−ＣＩＩ＊）　；１．０−２．５（マルチ
プレット、３８Ｈ．ＣＨ。

（ＣＩＩ−２）＋　、ＣＩ＋＝、−Ｃ１１（Ｃ１１２）
３Ｃ１１２０−及び−ＯＣＩＩ　（ＣＨ　２　）　ｚＣ
ｌ＋２０　：２．６−３　、０（マル＋　７”　レッ）
　、１）１、・ＣＨＣｆｌＯＣｊｊ−）　；３．０−４
．１．（？ルチ７’　レッ）　、５１１＝ＣＩＣＩ［Ｏ
ＣＨ−及び−Ｃ１１２０ＣＩＩＯ−ＣＩＩ２−）　；４
．４−４．７（マルチプレット、１．１１−ＯＣＩＩＯ
−）　；４．７−５．４（マルチプレット、１１、−Ｃ
ｌｌ＝ＣｊｌＣＩ＋−）　；５．６８（　）リプレット
、Ｊ・１１　Ｈｚ及び７１ｆｚ、１．１１、−Ｃｌｌ−
ＣＩＩ−ＣＩＩ−）。

化合物１５：　ＮＭＲ：　０、Ｓ５（　トｊＪ　７レツ
ト、３Ｈ、ｅｆｔ。

（ＣＨ２）＋　３−）　；１．、Ｏ−１　、５（７　ル
ーｆ−　’７’　ｌ／　ッｌ−　、２４Ｈ、Ｃｌｌ。

（ＣＩ，ｊ２）＋２Ｃ１１２−）；１．４−１、Ｓ（マ
ルチプレット、１２）１、−Ｃｌｔ（０１１）（Ｃ１１
２）、ＣＩＩ２−及び−〇ＣＨＯＣｌ１２（ＣＨ２）＋
；１、Ｓ−２、５（’？ル＋　７　１／　ツ）　、３１
１、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＩＩ−及び−ＣＩｌ（Ｏｌｊ）　
）　；２．０　３（シンクＩｉ　ッ）　、３Ｈ、−ＮＨ
ＣＯＨ＊）；２．９２（ダブレット、Ｊ：５１１２．２
Ｔｌ、−５Ｃ１＋２ｅ１１−）；３．１−４．１−４．
７（マルチプレット、１．１１、−０ＣＩＩＯ−）　；
４．７−５．１．（マルチプレット、１１１、−　ＣＩ
ｌ□ＣＦｌＮＨ−１５，２−６，９（マルチプレット−
２１１、−ＣＩ＋＝叫−）、６．３０（ブロードダブレ
・ント、Ｊ＝９　ｆｉｚ、ｌｔｌ、−ＮＨ−）。

ＩＲに−ト）：　３３００．１７５０及び１６６５゜Ｈ
５：　ｍ／ｅ　４１３．３７０．３５４．３２１及び２
３６゜元素分析計算値Ｃ５Ｊａ＋Ｎ０ｓｓ： Ｃ１６６，０７；ＩＩ、１０．２５；Ｎ、２．３４測定
値：　Ｃ１６５，８８；ＩＩ、１０．１６；Ｎ、２．３
８゜２５ｍ１のメタノール中に１．３８ｇの実施例１５
のシスティン酸エステル（２，３０ｍＭ）を含有する１
００ｍ１の丸底フラスコに１ｍｇの１１−）ルエンスル
ホン酸を加えた。６日間の撹拌後に反応混合物を真空濃
縮した。溶離剤として１：１９メタノール：クロロホル
ム混合物を用いる残留物のクロマ１〜グラフイー（ベー
カー４０１ＩＭシリカゲル、５５ｇ）は無色透明の油（
９７％）として１．１５ｇのＮ−アセデル−５−６−［
（５Ｓ、６Ｒ＞−１，５−ジヒドロキシ−７（Ｚ）−ト
コセニル］−（Ｒ）−システイン酸メチル（化合物１６
）を与えた。

ＮＮＲ：　０、Ｓ７（１−リブレット、３１１、ＣＨ３
（Ｃ１１２）Ｉｆｆ−）：　１．０−１、Ｓ（マルチプ
レット、３０ｔｌ、Ｃ１１ａ（Ｃ）１２）＋２ＣＬ−及
び−Ｃ１１（Ｏｎ＞（Ｃ１１，）、ＣＩ＋２０１１）　
；１．、Ｓ−２．３（マルチプレツ１−２１１、−　Ｃ
Ｌ２ＣＩＩ・Ｃ１１−）　；２．０５（シングレット、
３■、−ＮｌｌＣＯＣＩＬ）　；２．３３（シングレッ
ト、２Ｈ１２−ＯＨ）　、２．９０（ブロードダブレッ
ト１．Ｃ５１１ｚ−２ＦＩ、−５ＣＨ２ＣＦＩ）　；３
．４−３゜９（マルヂブレッ１〜４１１、・ＣＴＩＣＩ
（ＣＨ（Ｏ旧−及び−ＣＬ２０Ｉ＋）、３．７５（シン
グレット、３１１、−ＣＯＯＣＲ，）　；４．６−５．
１（マルチプレット、１１１、−ＣＩｌｚ−Ｃ１ｌ−Ｎ
）ｌ−）　；５．１−６．０＜マルチプレット、２１１
、−ＣＩＩ＝ＣＬ−）　、６．２−６．７（マルチフレ
ッｔ−，１１１＝−Ｎｊｌ）。

ＩＲ（ニー））＋　３３００．１７５０．１６６０及び
１５４０゜ＭＳ：　ｍ／ｅ　４１３．３７０．３５４，
３２１及び２３６゜＝８１− 元素分析計算値Ｃ２，ＩＩＳ、Ｎ０５Ｓ：Ｃ１６５，２
０，Ｈｌｌｏ、３６．Ｎ、２．７２測定値：　Ｃ１６４
，８１，１＋、１０．２５．Ｎ、３．００゜１．２５ｍ
１のテトラヒドロフラン中の１．６８社のジイソプロピ
ルアミン（１２ｇＭ）の溶液を室温で６．４１　ｍ（ｌ
のｎ−ブチルリチウム（１，５６Ｍ、１０、Ｏｄ）で処
理した。１０分後に、５．４３ｇのトリデシルトリノェ
ニルホスホニウムブロミド（１０，３ｍＭ）を−度に加
えた。生成する赤色の溶液を一７０℃に冷却し、５ＩＩ
ｌｌのＴＩｆＦ中に溶解した１゜６８ｇ（１０，３ｍＭ
）の（２Ｒ２２Ｓ）−３，７−シメチルー６−エンー２
．３−）ランス−エポキシオクタナールを加えた。反応
混合物を一７０°Ｃにおいて１時間撹拌したのち、室温
となるまで放置してから４０分間撹拌した。混合物を真
空濃縮し、残留物を’５０ｍ１ずつのヘキサンで数回洗
浄した。

洗液を一緒にして濃縮し、多少の固体物質を含有する淡
黄色の油を得た（２．１．３ｇ＞。メルクシリカ６０（
２００ｇ）上の粗生成物のクロマトグラフィーをヘキサ
ン：ジエチルエーテル：トリエチルアミンの８：２：１
混合物による溶離は、きわめて淡色の液体（５５％）と
して１、Ｓ３ｇの（６Ｓ、７Ｓ）−２，６−シメチルー
６．７−　）ランス−エポキシへニコサ−２，８−（Ｚ
）−ジエン−水和物（化合物１７）を与えた。

ＮＭＲ：　０．９０（＋−リプレット、３Ｈ，Ｃ１１，
ＣＩ＋２）　；１．３（ブロードシングレット）、２５
１１．６−ＣＨ３，５−（Ｊｌｚ及びＣＨ。

（Ｃ１１２）１０）；１．６０及び１．７０（ブロード
シンブレラ１−．６Ｈ，Ｃ＝Ｃ（Ｃ１１，）、）　；１
、Ｓ−２．２（マルチプレット、４１１．１Ｏ−Ｃｊｊ
ｊ、及び４−Ｃ１１２）、３．４０（ダブレット、Ｊ＝
７■２、ＩＩＩ、Ｊ４１１ｚ、Ｃ，−Ｉｊ−）；５，１
（ブロードトリプレット、Ｊ＝８１１ｚ、ＩＩ（、Ｃ５
−１１）　；５．１−６．０（マルチプレット、２１（
、Ｃ，−１１及びＣ，−１１）。

Ｉｎ（ＣＩＩＣｌ、）：　２５３０，２８６０及び１４
６０　ｆｉＭＳ：　ｍ／ｅ　：（３４（Ｍ”）、２９１
，２６５．１０９（１００Ｘ）；［α］２２（エチルア
ルコール）＝）２４．５” 元素分析計算値自Ｊ−２０・Ｈ２Ｏ： Ｃ１７８，３４；Ｔｌ、１２．５８ 測定値：　Ｃ１７８，２Ｌ、Ｈｌｌ、２．ＯＱ。

２、’３０ｙａ１のトリエチルアミン（１８ｍＭ）を含
有する３０ｗ１Ｒのメタトール中の１．ＯＯｇ（３，０
ｍＭ）の化合物１７の溶液を室温において０．９５ｍ１
のチオフェノール（９，０ｍＭ）で処理した。混合物を
脱気して終夜撹拌したのち、粘稠油（１，９０ｇ）とな
るまで濃縮した。粗生成物を１７５ｇのメルクシリカゲ
ル６０上でクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン
：ジエチルエーテル混合物によって溶離して、淡黄色粘
稠油（９９％）として１．３２ｇの（６Ｓ、７Ｒ）−２
，６−ジメチル−６−ヒドロキシーフーフエニルチアヘ
ネイコザー２、Ｓ（Ｚ）−ジエン半水和物（化合物１８
）を得た。

ＮＭＲ：　０、Ｓ５（）リプレット、３１１、−Ｃ１ｌ
＋）　；０．９−１．４（プロードシングレッｌ−，２
４８、（Ｃ用２）、。、６−ＣＬ及び−〇町）、１．６
５及び１．．７０（ブロードシングレット、６１１、Ｃ
？Ｃ（Ｃｊｌ−＊）、）；ｉ　、８−２．４（マルチプ
レット、４ＨｊＯ−Ｃ１１２及び４−ＣＩ、）；３．９
５（コンプレックスダブレット、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｉｔｌ
、Ｃ７−Ｈ）　；５．１５（ブロードトリプレッ１〜１
．ｌ−５Ｈｚ、ｌｔｌ、Ｃｔ−Ｈ）　；５．５０（ダブ
レットのダブレット、Ｊ□１０１１ｚ及び７．５ｔｌｚ
、Ｃ，−Ｈ及びＣｓ−１１）　、７．０−７．６（マル
チプレット、５Ｈ１芳香族■）。

ｒＲ（ＣＩＩＣＩ、）：　：’１４５０−３６５０．２
９２０及び２８５０゜ＭＳ：　ｍ／ｅ　）ｔｏ　１４”
、３５４．３３４．３１８．２９１．２１８（１００１
）、１８５及び１５５汀α］２６（ＣＩＩＣＩａ）＝＋
５２、Ｓ°。

元素分析計算値Ｃ２！１１１４１１ｓｏ・１／２１１２
０：Ｃ２７６，７８，ＩＩ、１０、Ｓ９ 測定値：　Ｃ１７６，７８，１１，１０，１９゜光から
保護した１１の丸底フラスコ中の９２、Ｓｇのフエナジ
ンの試薬（セライト上の炭酸銀、炭酸銀１４８．５ｍＭ
）にベンゼン（５００社）を加えた１反応混合物を加熱
して、ベンゼンとの共沸蒸留によって反応物から残留水
を除去した。８０℃に至るまでの留出物を集めた。２５
＋＊Ｎのベンゼン中の化合物１１（４，１６ｇ、９．９
０ｍＭ）を反応混合物に加えた。２４時間の還流下にお
ける撹拌後に、反応混合物を室温に冷却するまで放置し
、セライトバットを通して濾過したのち、真空濃縮して
、４．１９ｇの粗（５Ｓ、６Ｒ−５−ヒドロキシ−６−
フェニルチオ−７（ｚ）−エイコセン酸ラクトン（化合
物］９）を得た。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン混
合物（１：９乃至１：３）を用いるクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル６０．７０〜２３０メツシユ、２０
０ｇ）は透明淡黄色の油（３５％）として１．４３ｇの
化合物１９を与えた。

ＮＭＲ：　０、Ｓ７（）リプレット、３１１、ＣＨ＊（
Ｃｔｌ、）ｚ−）；０．９−１゜６（マルチプレット、
２０１１、Ｃｊｌ３（ＣＨ２）Ｉ。Ｃｔｌ２−）　；ｔ
、ｅ−２，３（マルチプレット、６Ｈ，Ｃ１１３（Ｃ１
１２）、、Ｃ１１２Ｃ１１＝及び−Ｃ１１（Ｃ１１２）
２ＣＨ２−ＣＯＯ）　；２．３−２．７（マルチブレラ
）　、２１１、−ＣＦＩ（Ｃｊｌ２）２ＣＩＩ２ＣＯＯ
）　、５．２−５．７（マルチプレット、２１１、−Ｃ
Ｌ：ＣＩｐ）　；７．１−７、Ｓ（マルチプレット、５
１、芳香族１１）。

ＩＲ（ニート）：　１７５０及び１２４０゜ＭＳ：　ｍ
／ｅ　４１．６（Ｍ”）、３０７及び３１フ（１００％
）　。

元素分析計算値Ｃ２５１１−００２Ｓ：Ｃ１７４，９５
，ＩＩ、９．６８ 測定値：　Ｃ５７５，２７，Ｈ１９，６９゜１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（２，５５ｍｌ、２．５５ｍＭ）、５．
□ａ１の蒸留水及び１．０＋＆のテトラヒドロフランを
１．０６ｇ（２，５５ｍＭ）の化合物１９に加えた。室
温で１時間撹拌したのちに、反応混合物は均一になり、
それを１５ｍ１の水で希釈した。

蒸留によってＴｌを除去した。残留する水溶液の凍結乾
燥は白色固体く９８％）として１．１４ｇの純（５Ｓ、
６Ｒ）　　５−ヒドロキシ−６−フェニルチオー７りＺ
）−エイコセン酸ナトリウム半水和物（化合物２０＞を
与えた。融点＝２１６〜２１７゜５℃（１９０℃で変色
が開始した）。

Ｎｔ４Ｒ：０、Ｓ８（）リプレット、３１１、ＣＬ（Ｃ
Ｌ）＋　＋−）　；０．９−１　。

５（マルチブレット、２４１１、ＣＨ，（Ｃ１（２）、
。Ｃ１１２−及び−ＣＩ（（ＯＨ）　（ＣＨ２）２Ｃ１
１□）；１．．５−２．０（マルチブレット、３ＨＣＨ
−（Ｃ１１２）＋。ＣＩ（、Ｃ１（＝及び−０Ｒ）　；
２．０−２．５（マルチブレット、２）１、−ＣＩｌ、
Ｃ１１２ＣＯＯ）　、３．５−４．２（マルチプレット
、２　Ｈ１＝ＣＨＣ１１ＣＨ（０１１）−）、５．０−
５．７（マルチブレット、２１１、−ＣＩｌ＝Ｃ）Ｉ−
）　、７．０−７．６（マルチプレット、５１（、芳香
族Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：３４００　（−Ｏｌｌ）及び１５６
０（Ｃ＝　Ｏ）　、。

元素分析計算値Ｃ２６１（４１０３ｓＮ１１１／２１１
２０：Ｃ１８７，０Ｂ、１１，９．０９ 測定値：Ｃ１６８，７７；Ｉｔ、８、Ｓ５゜以下の手順
は、最初にコステンチノら、プロスタグランジンズ、２
２．３０９　（１９８１）によって記され且つ本明細書
中でラットの胃及びブタの膵臓ホスホリパーゼ＾２活性
を測定するために用いる方法である、ホスホリパーゼへ
２分析の変更方法である。

ホスホリパーゼ＾、（シグマケミカル社、セントルイス
、ミズーリ州）の懸濁液を１ｍＭの塩化カルシウムを含
有する２５ミリモル（ｍＮ））リスＨＣ１［析液によっ
て１ｅｅ当たり１０μ８の最終濃度に希釈する。酵素懸
濁液の０．１ｎ＋１（７，１単位）の部分試料を各試験
管に加える。ジメチルスルホキシド又はメタノール中の
０．Ｏ］、ｍｌの部分試料中に試験化合物を加え、容量
をＭ析液によって０．１５ｍ１とする。予備培養を３７
℃で５分間行なう。反応を開始するために、０．０１ミ
クロキユリー（０、１，７９ナノモル）の２−アラキト
ニル（１〜＋４（：）　ｌ−パルミトリルホスファチジ
ルコリンにューイングランドニュークリャ、ボストンマ
サチューセッツ州）を、酵素を含有しない３本のブラン
ク管を含む容管に加える。容管への０゜０７１のｌＮｌ
ｌＣｌの添加によって反応を停止する。

ブランク、すなわち対照及び試験化合物の各濃度を三回
繰返して分析する。

反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相と水相を低速
遠心分離によって分離する。有機相を窒素下に乾燥した
のち、０．０１ｍ１の酢酸エチル中に再懸濁する。アラ
キドン＃（０，０１ｍ１’のメタノール中５０μｇ）を
キャリヤ及び標準としての容管に加える。全混合物をシ
リカゲルＧ薄層りロマトグラフィープレート」二にスポ
ットし、それを酢酸エチル：酢酸（容量９９　：　］、
　）の溶副系によって展開する。未反応のりん脂質基質
（源泉）及び非エステル化アラキドンｖｉ（溶媒先端の
近く）を含有する区域を別々のシンチレーション瓶中に
かきとる。１（１ｍ４のアカゾル−２（アメリカンシア
ナミド社、ウニインニューシャーシー州）を各瓶に加え
て、液体シンチレーション分光分析によって放射能を計
数する。

データを、回収した全放射能に対する非エステル化アラ
キドン酸の百分率としての比として、計算する。化合物
の効力は、ＴＣｓ　ｏ値（反応を５０％だけ抑制するた
めに要する濃度）によって決定することが好ましい。し
かしながら、通常は、広汎な抑制研究の実施なしで、化
合物の効力を、特定の化合物の濃度における加水分解活
性の抑制百分率として報告する。

下記第２表は化合物２．３．４、及び１４によるラット
の胃及びブタの膵臓組織試料がら得たホスホリパーゼ＾
２の加水分解活性の抑制百分率を示す。

化合物２−　Ｎ−７−１１！　チル−５−８−［（５Ｓ
、６Ｒ）−１，５−シｔニトロキシ−７（Ｚ）−エイコ
セン酸］−（Ｒ）−システイン酸メチル 化合物３−３−６−［（５Ｓ、６Ｒ）−５４ニドＤ　キ
シ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−（
Ｚ）−エイコセニルコーグルタチオントリ エチルアンモニウム塩二水和物 化合物４−　（５Ｓ　、６Ｒ）−６−［Ｓ−（Ｒ）−シ
ステ４　：：　ル］−７（２）−エイコセン−１，５−
ジオール半水和物 化合物１４−Ｎ−７（！チルー５−８［（５Ｓ、８Ｒ）
−１−ｈ　ト。

キシ−５−オキシイミノ−７（２）−エイコセン酸−（
Ｒ）−システイン酸メヂル 第２表 各化合物の加水分解活性抑制率＊（％）１４　　１０−
４８にオイテ５ＦＨ１０−４１４ニオイテ７Ｚ、７１Ｌ
ゴＬ−−− ＊　　当該化合物による表記ホリパーゼ＾２の抑制率（
π）は前記の手順によって測定 ＊＊独立的な３試験の結果を報告 ＰＡ２抑制因子候補の活性を比較するための標準として
一般に用いられる化合物を、各化合物及び特定のＰｈ３
源に対する文献がらの相当するＩＣ５ｏ値と共に、以下
に示す。

たとえば、化合物２の活性を上記の′″標標準化化合物
それぞれについて報告した活性に対して比較すると、化
合物２が標準として一般に用いられる化合物よりも強力
なＰ＾２活性の抑制因子であることを実証する。

化合物２を、局所的抗炎症活性の尺度を提供するため（
こマウスの耳の浮腫の試験においても、調べた。

化合物の局所抗炎症活性は、マウスの耳に試験的に誘発
させた炎症の抑制能力によって決定する６アセトン中ク
ロトン油又は酢酸１２−０−テトラデカノイルホルボー
ルをマウスの耳の一つの背部上に施す、５〜６時間後に
マウスを殺す。各耳の切片を７−コルクポーラ−を用い
て切り取って電子天秤で秤量する。処置及び比装置の耳
の間の重量差を求める。抗炎症活性について評価すべき
化合物をクロトン油炎症誘起混合物中に導入するか、又
は適当な基剤中で使用する。

以下の投与量における抑制百分率を観察した。

マウス１号　　マウス２号 本発明を、いくつかの好適具体例に関して説明しな。し
かしながら、記載の本発明の範囲から逸脱側ることなく
、開示した主題の多くの修飾及び変更を行なうことがで
きるということを了解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１は置換してないか又は置換してあるチオフ
   エニル、置換してないか又は置換してあるフエニルスル
   ホニル、システイニル、グルタチオニル、システイニル
   グリシニル、置換してないか又は置換してある低級チオ
   アルキルアミノ、置換してないか又は置換してあるスル
   ホニルアルキルアミノ、置換してないか又は置換してあ
   る低級チオアルキルアセトアミド及び置換してないか又
   は置換してあるスルホニルアルキル−アセトアミド基か
   ら成る群から選択され； Ｒ＿２は低級アルキルヒドロキシ、低級アルキルテトラ
   ヒドロピラニルオキシ、低級アルキルカルボキシ及び低
   級アルケニル基から成る群から選択され； Ｒ＿３はヒドロキシ、カルボニル、オキシイミノ及び低
   級アルキル基から成る群から選択され； ｎは約１０乃至約１４の整数である、 に相当する構造を有する化合物及びその製薬的に許容で
   きる塩、エステル、Ｒ＿１とＲ＿３が共同してエポキシ
   基を形成するか又はＲ＿２とＲ＿３が共同してラクトン
   を形成している場合の、エポキシド及び内部ラクトン。 ２、Ｒ＿１は置換してある低級チオアルキル−アセトア
   ミドであり、Ｒ＿２は低級アルキルヒドロキシであり、
   Ｒ＿３はヒドロキシであり且つｎは１１である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１はグルタチオニルであり、Ｒ＿２は低級アル
   キルテトラヒドロピラニルオキシであり、Ｒ＿３はヒド
   ロキシであり且つｎは１１である特許請求の範囲１項記
   載の化合物。 ４、Ｒ＿１はシステイニルであり、Ｒ＿２は低級アルキ
   ルヒドロキシであり、Ｒ＿３はヒドロキシであり且つｎ
   は１１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１は置換してある低級チオアルキル−アセトア
   ミドであり、Ｒ＿２は低級アルキルヒドロキシであり、
   Ｒ＿３はオキシイミノであり且つｎは１１である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１はパラ−クロロチオフエニルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１はＣＨ＿２ＣＨ（ＣＯＯＣＨ＿３）ＮＨＣＯ
   ＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿２は２−ヒドロキシエチルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２は（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿３はヒドロキシである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１、ｎは１１又は１３である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １２、Ｎ−アセチル−Ｓ−６−［（５Ｓ，６Ｒ）−１，
   ５−ジヒドロキシ−７（Ｚ）−エイコセニル］−（Ｒ）
   −システイン酸メチルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３、Ｓ−６−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−１
   −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７（Ｚ）−エ
   イコセニル］グルタチオントリエチルアンモニウム塩二
   水和物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、（５Ｓ，６Ｒ）−６−［Ｓ−（Ｒ）−システイニ
   ル］−７（Ｚ）−エイコセン−１，５−ジオール生水和
   物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、Ｎ−アセチル−Ｓ−６−［（５Ｓ，６Ｒ）−１−
   ヒドロキシ−５−オキシイミノ−７（Ｚ）−エイコセニ
   ル）］−（Ｒ）−システイン酸メチルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １６、製薬的に許容できる基剤中に分散して、活性物質
   としての特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗炎症量
   を包含する製薬組成物。 １７、該基剤はエーロゾルである特許請求の範囲第１６
   項記載の製薬組成物。 １８、該基剤はローシヨン、クリーム又は軟膏から選択
   される特許請求の範囲第１６項記載の製薬組成物。 １９、該化合物は該組成物を哺乳動物中に導入するとき
   に組成物中に存在する量でホスホリパーゼＡ＿２の加水
   分解活性を抑制することができる特許請求の範囲第１６
   項記載の製薬組成物。 ２０、炎症状態を表わす哺乳動物に対して特許請求の範
   囲第１６項記載の製薬組成物を投与することから成る該
   哺乳動物中の炎症を軽減させるための方法。 ２１、アレルギー状態を表わす哺乳動物に対しで特許請
   求の範囲第１６項記載の製薬組成物を投与することから
   成る該哺乳動物におけるアレルギー反応を抑制するため
   の方法。 ２２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を還元剤と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリールアルコールを生成させ、該アリルアルコール
   を第一の酸化剤と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のトランスエポキシアルコールを生成させ、該エポキシ
   アルコールを第二の酸化剤［ジピリジン酸化クロム（V
   I）］と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のエポキシアルデヒドを生成させ、該エポキシアルデヒ
   ドを式： ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿２Ｐ＾■ＰＨ＿３Ｂｒ＾
   ■のウイツテイヒ試薬と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のエチレン性エポキシドを生成させ、該エポキシドを、
   式： Ｒ＿１ＳＨ のチオールと反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のチオ誘導体を生成させ且つ生じる生成物を酸と反応さ
   せることから成る式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１はチオフエニル、置換してあるチオフエニ
   ル、フエニルスルホニル、置換してあるフエニルスルホ
   ニル、システイニル、グルタチオニル、システイニルグ
   リシニル、チオアルキルアミノ、置換してあるチオアル
   キルキルアミノ、スルホニルアルキルアミノ、置換して
   あるスルホニルアルキルアミノ、チオアルキルアセトア
   ミド、置換してあるチオアセトアミド、スルホニルアル
   キルアセトアミド及び置換してあるスルホニルアルキル
   アセトアミドから成る群から選択され； Ｒ＿３はヒドロキシ、カルボニル、オキシイミノ及び低
   級アルキルから選択され； Ｒ＿２は低級アルキルヒドロキシ、低級アルキルテトラ
   ヒドロピラニルオキシ、低級アルキルカルボキシ及び低
   級アルケニルから選択され；且つ ｎは１０〜１４の整数である、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ２３、還元剤はジイソブチルアルミニウムヒドリドであ
   る特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４、第一の酸化剤はシャープレス試薬であり且つ第二
   の酸化剤はピリジン・ＣｒＯ＿３錯体である特許請求の
   範囲第２２項記載の方法。 ２５、ウイツテイヒ試薬はドデシルトリフエニルホスホ
   ニウムブロミドである特許請求の範囲第２２項記載の方
   法。 ２６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を炭酸銀と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のラクトンを生成させ、該ラクトンを反応させて相当す
   る塩を生成させ且つ該塩を酸によつて処理して道離酸を
   生成させることから成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿２は−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ又は−ＣＨ＿２ＣＯ
   Ｏ−であり；Ｒ＿３はヒドロキシであり且つＲ＿１はチ
   オフエニル、置換してあるチオフエニル、フエニルスル
   ホニル、置換してあるフエニルスルホニル、システイニ
   ル、グルタチオニル、システイニルグリシニル、チオア
   ルキルアミノ、置換してあるチオアルキルアミノ、スル
   ホニルアルキルアミノ、置換してあるスルホニルアルキ
   ルアミノ、チオアルキルアセトアミド、置換してあるチ
   オアセトアミド、スルホニルアルキルアセトアミド及び
   置換してあるスルホニルアルキルアセトアミドである、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法。 ２７、塩基は水酸化ナトリウムであり且つ酸は塩酸であ
   る特許請求の範囲第２６項記載の方法。 ２８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を酸化剤と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のケトンを生成させ、該ケトンをヒドロキシルアミン塩
   酸塩と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のオキシムを生成させ且つその生成物を酸によつて処理
   することから成る、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１はチオフエニル、置換してあるチオフエニ
   ル、フエニルスルホニル、置換してあるフエニルスルホ
   ニル、システイニル、グルタチオニル、システイニルグ
   リシニル、チオアルキルアミノ、置換してあるチオアル
   キルアミノ、スルホニルアルキルアミノ、置換してある
   スルホニルアルキルアミノ、チオアルキルアセトアミド
   、置換してあるチオアセトアミド、スルホニルアルキル
   アセトアミド及び置換してあるスルホニルアルキルアセ
   トアミドより成る群から選ばれ；Ｒ＿３はオキシイミノ
   であり且つＲ＿２はテトラヒドロキシピラニルオキシ及
   び低級アルキルヒドロキシである、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ２９、酸はｐ−トルエンスルホン酸である特許請求の範
   囲第２８項記載の方法。 ３０、酸化剤は塩化オキサリル／ＤＭＳＯである特許請
   求の範囲第２８項記載の方法。