JPS62482A - プロスタサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式 式中、Ｒは水素または低級アルキルでのッ。

Ｒ２は水素、メチルまたはフルオロであり、そしてＲ２
°はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、ただし
Ｒ２’がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ２は水素ま
たはメチルである、 の化合物およびその塩ならびにその光学的対掌体および
ラセミ体に関する。式■の化合物は、血小板抗凝集剤と
して有用である。式Ｉの化合物は、血圧を実質的に減少
させないで、強い血小板抗凝集活性を示すので、性質の
分離を提供する。さらに、これらの化合物は高度の安定
性を示す。

この出願を通じて使用するとき、「低級アルキル」とい
う用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状および分
枝鎖状の両者のアルキル、例えば、メチルおよびエチル
を包含する。また、ここで使用するとき、用語「低級ア
ルカン酸」は、１〜７個の炭素原子のアルカン酸　例え
ば、ギ酸および酢酸を包含する。さらにここで使用する
とき、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、特記しない
かぎり、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

アルカリ金属は、アルカリ金属、例えば、リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムを包含する。

本発明の方法において、■または２以上の不斉炭素原子
を有するすべての化合物はラセミ体混合物として製造す
ることができる。得られるラセミ体混合物は、本発明の
方法の適当な工程においてこの分野でよく知られた方法
により分割することができ、ここで引き続く生成物は対
応する純粋な対常体として得ることができる。他方にお
いて、特許請求の範囲に記載される式１の光学的に活性
な対常体またはラセミ体は、出発物質として利用する式
■の化合物の光学的形態に依存して製造することができ
る。

この出願を通じて与えられる化合物の絵画的表示におい
て、太いテーパー線（４）はベーター配向である置換基
（分子の平面より上）、点線（１山川川）はアルファ配
向であるＭ換基（分子の平面より下）および波ＭＬ（／
Ｖ′ＶＶｖ）はアルファー配向芳香族ベーター配向の置
換基またはこれらの異性体の混合物を示す。この明細書
を通じて与えられる化合物の絵画的表示は便宜上記服し
たものであり、そして対掌体およびラセミ体を包含する
他の形態を包含すると解釈すべきであり、そして示され
る特定の形態に限定されるものと解釈すべきではないこ
とを理解すべきである。

ここで使用するとき、用語「アリール」は単核の芳香族
炭化水素基、例えば、フェニル、および多核芳香族基、
例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アズ
リルなどを意味し、そして単核の芳香族炭化水素基は置
換されていないか、あるいは１または２以上の位置にお
いて低級アルキレンジオキシ、ニトロ、ハロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシ置換基で置換されることがで
き、そして多核芳香族基は置換されていないか、あるい
は１または２以上の前述の基で置換されることができる
。好ましいアリール基は置換および非置換のアリール基
、とくにフェニルである。

用語「酸を触媒とする切離しにより除去可能なエーテル
保護基」は、酸を触媒とする切離しのとき、ヒドロキシ
基を生成するエーテルを表わす。

適当なエーテル保護基は１例えば、テトラヒドロピラニ
ルエーテル、または４−メトキシ−テトラピラニルエー
テルである。他のものはアリールメチルエーテル、例え
ば、ベンジル、ベンジルヒドリル、またはトリチルエー
テルまたはアルファー低級アルコキシ低級アルキルエー
テル、例えば、メトキシメチルまたはトリ（低級アルキ
ル）シリルエーテル、例えば、トリメチルシリルエーテ
ル；ジフェニル−Ｅ−ブチルシルエーテルまたはジメチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルエーテルである。酸を触媒
とする切離しにより除去される好ましいエーテル保護基
は、ｔ−ブチルおよびテトラヒドリピラニルおよびトリ
（低級アルキルおよび／またはアリール）シリルエーテ
ル、とくにジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルエーテル
およびジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテルである。

酸を触媒とする切離しは、有機酸または無機酸で処理す
ることにより実施される。好ましい無機酸のうちには、
鉱酸、例えば、硫酸、塩酸などがある。好ましい有機酸
のうちには、低級アルカン酸１例えば、酢酸、パラ−ト
ルエンスルホン酸などがある。酸を触媒とする切離しは
、水性媒質中で、あるいは有機溶媒の媒質中で実施する
ことができる。有機酸またはアルコールを利用するとき
、有機酸またはアルコールは溶媒の奴賀であることがで
きる。テトラヒドロピラニルの場合において、切離しは
一般に水性媒質中で実施する。この反応を実施するとき
、温度および圧力は臨界的でなく、そしてこの反応は室
温および大気圧において実施することができる。

用語「エステル保護基」は、ヒドロキシ置換基が有機酸
でエステル化して加水分解可能なエステルを形成するこ
とによって保護される場合のエスチル保護基を意味する
。ヒドロキシ基を保護するために利用できる好ましいエ
ステルの例は、酢酸、プロピオン酸、醋酸として存在す
る１〜７個の炭素原子を含有する低級アルカン酸、なら
びにアリールが上のように定義されかつ低級アルカン酸
が２〜７個の炭素原子を含有するアロイツク酸（ａｒｏ
ｉｃ　　ａｃｉｄ）、例えば、安息香酸およびアリール
低級アルカン酸とヒドロキシル基との反応により形成さ
れるエステルである。

７−フルオロプロスタサイクリン類が効力のある血小板
抗凝集剤であることは、 化合物Ａ＝（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，ｌｌアルフ
ァ、１５Ｒ，１６Ｓ）−６，９−二ボ午シー７．１６−
ジフルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−プロスト−５
−エン−１−オシ酸−ナトリウム塩 を、ネイチ、、、−（Ｎａｔｕｒｅ）、１９４．９２７
（１９６２）にポーン（Ｂ　ｏ　ｒ　ｎ）教授が記載す
る標準試験により、それらの血小板抗凝集性質について
ＰＧＩ２に対して試験するとき、理解することができる
。

この試験において、その化合物が０　、４５　ｍ　ｌの
ヒトの血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）の凝集を阻止する
能力を測定した。凝集はアラキドン酸（ＡＡ）、血小板
活性化因子（ＰＡＦ）またはコラーゲンの１種の添加に
より誘導した。ＰＡＦおよびその合成はハース（Ｈｉ　
ｒ　ｔ　ｈ）およびバーナー（Ｂａｒｎｅｒ）、ヘルベ
チカ・ヒミカΦアクタ（Ｈｅ　ｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔ
　ａ）Ｖｏ　ｌ　。

６５；Ｆａｓｃ、３．１０５９ページ（１９８２）（１
０６１ページに記載される化合物１−ａ）］に開示され
ている。ＰＲＰの０　、４５　ｍ　ｌの試料中で種々の
濃度においてＡＡ、コラーゲンおよびＰＡＦを滴定する
ことにより、ヒトの血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）の所
定の試料中で最小量の血小板の凝集を生成するＡＡ、コ
ラーゲンおよびＰＡＦの最小量を決定した。上に記載し
た化合物を後述のようにＰＲＰの試料中で血小板を凝集
するその能力について試験したとき、最小量を使用した
。

試験を実施するとき、種々の濃度の試験化合物をヒトの
血小板に富んだ血漿の別々の試料に添加した。特定の濃
度の上の試験化合物を含有するＰＲＰのこれらの試料の
各々に、上で計算した最小量のＡＡ、ＰＡＦまたはコラ
ーゲンを添加した。

対照は試験化合物を含有しないが、上で決定した最小量
のＡＡ、ＰＡＦまたはコラーゲンのみを含有したＰＲＰ
の試料である。種々の試料の凝集率は、試料の光学濃度
を測定し、そしてそれらを対照の光学濃度と比較するこ
とによって決定した。

この決定は、ＰＡＦ、ＡＡまたはコラーゲンの最大の最
初の相の応答の後２分において行った。この決定は、試
験化合物の新しく調製した試料を使用して実施した。第
２の決定は、ＰＡＦ、ＡＡまたはコラーゲンの添加後２
時間において、ＰＲＰの試料を用いて同じ方法で実施し
た。対照の値の５０％である値へ試料の光学濃度が減少
する投与量であるＩＣ５（１を、前記ポーン教授が開示
する方法により決定した。最小の投与量についてのＩＣ
ｏｏ値は、濃度の応答曲線から得た。これらのＩＣ５ｏ
は、２人の別々の共与体からのＰＲＰを使用して２回の
別々の試験において決定した。ＡＡ、ＰＡＦまたはコ、
ラーゲンにより生ずる凝集の５０％を減少する試験化合
物の最小投与量の結果を、下表に記載する： 表１ 久携 化合物　　　　ＡＡ　　　ＰＡＦ　　　コラーゲンＰＧ
Ｉ２　　０．４５　０．１５　　　２化合物Ａ　　　　
２０　　　６　　　　　　６式■の化合物は、効力のあ
る血小板凝集抑制活性をもつため、抗血栓剤としておよ
び血液凝固による疾患の処置において有効である。

本発明の化合物は、血小板中に生成する環状アデノシン
−リン酸（ＡＭＰ）のレベルを増加する性質を有する。

環状ＡＭＰは血小板の凝集を妨害する、環状ＡＭＰは増
加するが、本発明の化合物は血小板の凝集を妨害する０
本発明の化合物が環状ＡＭＰを増加させるということは
、次の試験から理解することができる。

この試験において、０．３８重量％のクエン酸ナトリウ
ムで処理した血液を１８０Ｘｇ（Ｘ重力）において１０
分間遠心することによって、ヒトの血小板に富んだ血漿
（ＰＲＰ）を調製した。

流体容積２５０ｐＬｌにおいて５．５ミリモルのＨＣｌ
、１ミリモルのＭｇＳＯ４，５ミリモルのＮａ２ＨＰＯ
４，１２０ミリモルのＮａＣ１および５．５ミリモルの
グルコースを含有するトリス（Ｔ　ｒ　ｉ　ｓ）　−Ｈ
ＣＩＷ衝液中−ｃｐＨ７，４において、ＰＲＰ　（はぼ
２Ｘ１０７血小板を含有する５０．１）を、試験化合物
の存在下または不存在下に２２℃で２分間インキュベー
ションする。試料を沸巳水中に３分間入れることによっ
て、この反応を停止した。洟騰させた抽出液を、ブラウ
ン（Ｂｌｏｗｎ）ら［バイオケミカル・ジャーナル（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ）１旦：　５
６１−５６２．１９７１１の蛋白質結合法により、環状
ＡＭＰについて検定した。０．１ルモルにおけるこの試
験化合物の活性を、基剤（ｂａｓｅ）１　（賦形剤単独
）の生成に比較した環状ＡＭＰの生成の増加％として測
定する。結果を下に記載する： 環状ＡＭＰの生成 ０、ＩＩＬモルにおける基 剤（Ｂａｓａｌ）の刺激 化合物　　　　　％ ＰＧＩ１　　　　　　　　　３７２１ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　１３５３式１の化合物
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、血小板の
凝集を抑制する能力をもつため、末梢血管の病気の症候
を軽減するうえで有効である。

式■の化合物またはそれらの製薬学的に許容されうる塩
は、種々の製薬学的調製物において使用することができ
る。これらの調製物において、これらの化合物またはそ
れらの塩類は錠剤、ビル、粉剤、カプセル剤、注射可能
な形態、溶液、生薬、乳濁液、分散液、および他の適当
な形態で投与することができる。式１の化合物またはそ
れらの製薬学的に許容されうる塩を含有する製薬学的調
製物は、それらを無毒の製薬学的有機または無機の担体
と混合することにより便利に調製される。製薬学的に許
容されうる担体の典型的な例は、例えば、水、ゼラチン
、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール、石油ゼ
リーおよび他の普通に使用される製薬学的に許容されう
る担体である。製薬学的調製物は、また、無毒の補助物
質、例えば、乳化剤、防腐剤および湿潤剤など、例えば
、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビトール、ジオクチ
ルナトリウムスルホスクシネートなどをを含有すること
ができる。

化合物の毎日の投与量は、もちろん、化合物が非常に効
力があるため、使用する特定の新規化合物の、選択する
投与の道筋および受容体の大きさとともに変化するであ
ろう、投与量は、臨界的ではないが、通常プロスタサイ
クリンの薬理学的機能の有効量であろう。式Ｉのプロス
タサイクリン化合物またはそれらの製薬学的に許容され
うる塩を投与する典型的な方法の代表は、経口的投与に
よる。この道筋により、式１のプロスタサイクリン類ま
たはそれらの塩類は、Ｏ，１ｍｇ〜０．５０　ｍ　ｇ　
／日／ｋｇ体重の投与量で投与することができる。

式１の化合物およびそれらの塩類は、局所的投与のため
の調製物、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲ
ル、微小化粉末、エアゾールなどで皮膚に投与すること
ができる。製薬学的調製物は、滅菌することができおよ
び／または補助剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、浸透圧変更塩および／または緩衝剤を含有する
ことができる。

皮膚への局所的投与のため、前述の化合物またはそれら
の塩類は、好ましくは、軟膏、チンキ、クリーム、ゲル
、　溶Ｗ、ローション、スプレー、懸濁液、シャンプー
、ヘヤー石鹸、香料などとして調製される。事実、頭皮
または皮膚への適用に利用される慣用の組成物を本発明
に従い利用することができる。本発明の物質を含有する
組成物を適用する好ましい方法の例は、ゲル、ローショ
ンまたはクリーム溶液の形態である６皮右への局所的投
与のための製薬学的調製物は、前述の活性成分を、この
ような調製物において普通に使用されている無毒の治療
学的に不活性の固体または液体の担体と混合することに
よって調製することができる。これらの調製物は、組成
物の合計重量に基づいて少なくとも約０．０００５重量
％の活性成分を含有すべきである。活性成分の式１の化
合物は無毒、非奇形発生および非刺激性であるので、局
所用組成物中に１０％を越える量、すなわち、２０重量
％の量で使用することができる。しかしながら、これら
の調製物は１組成物の合計重量に基づいて、約０．０１
〜１０重量％の活性成分を含有することが好ましい。ま
た、これらの調製物を１日１回または２回皮膚に適用す
ることが好ましい。これらの調製物は患者の要求に従い
適用することができる。本発明を実施するとき、活性成
分は水溶液またはアルコール溶液、例えば、エチルアル
コール溶液で適用することができる。

前述の局所用調製物を調製するとき、局所用調製物の製
薬学的配合の分野において普通の添加剤１例えば、防腐
剤、増粘剤、香料などを使用することができる。さらに
、慣用の酸化防止剤または慣用の酸化防止剤の混合物を
、前述の活性剤を含有する局所用調製物に混入すること
ができる。

これらの調製物中に利用できる慣用の酸化防止剤の例は
、Ｎ−メチル−α−トコフェロールアミン、トコフェロ
ール、ブチル化ヒドロキシアニソール、フチル化ヒドロ
キシトルエン、エトキシフィンなどである。本発明に従
い使用する活性剤を含有するクリーム基剤め製薬学的配
合物は、脂肪酸アルコール、半固体の石油系炭化水素、
ｌ。

２−エチレングリコールおよび乳化剤を含有する水性乳
濁液から構成される。

本発明に従う活性剤を含有する軟膏配合物は、半固体の
石油系炭化水素と活性剤の溶媒分散液との混合物からな
る。本発明に従い使用するための活性成分を含有するク
リーム組成物は、好ましくは、湿潤剤、粘度安定剤およ
び水の水相、脂肪酸アルコール、半固体の石油系炭化水
素および乳化剤の油相および、水性安定剤−緩衝剤溶液
中に分散した活性成分を含有する相から形成された乳濁
液からなる。安定剤は局所用調製物に添加することがで
きる。普通の安定剤を本発明に従い利用することができ
る。油相において、脂肪酸アルコール成分は安定剤とし
て機能する。これらの脂肪酸アルコールは、少なくとも
１４個の炭素原子の長鎖飽和脂肪酸の還元から誘導され
る。また、普通の香料および髪の局所用調製物において
一般に利用されるローションは、本発明に従い利用する
ことができる。さらに、必要に応じて、普通の乳化剤を
本発明の局所用調製物において利用することができる。

式■の好ましい化合物は、７−フルオロ置換基がベータ
立体配置にあるものである。なぜなら、これらの化合物
は高い収率で調製されるからである。しかしながら、７
−フルオロ置換基がアルファ位置にある化合物は、安定
性が高いので、また好ましい。

式１の化合物は１式： Ｉ 式中、Ｒ２およびＲ２１は上に定義した通りであり、Ｒ
３およびＲ４は個々に水素であるか、あるいはそれらが
結合する酸素と一諸になってエーテル基またはエステル
基を形成する。

の化合物またはそれらの対掌体またはラセミ体から調製
される。

本発明によれば、式■の化合物は式： 式中、Ｒ２，Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上に定義した通
りである、 の化合物に、普通の水素化触媒、例えば、パラジウム、
ロジウムおよび白金を利用する水素化により転化するこ
とができる。この反応を実施するとき、触媒水素化にお
いて普通に使用される条件のいずれを用いることもでき
る。必要に応じて、この反応はＲ’３およびＲ４が水素
であるとき実施することができる。他方において、式■
の化合物上のヒドロキシル置換基の一方または双方はエ
ーテルまたはエステル保護基で保護した後、水素化して
式■の化合物を生成することができる。式■および式■
の化合物において、Ｒ３およびＲ４は普通のエーテルま
たはエステル保護基１例えば、＃を触媒とする切離しに
より除去できるエーテル保護基または水素化分解により
除去できるエステル基であることができる。

式１の化合物の製造における次の工程において、Ｒ３お
よびＲ４がトリ（低級アルキルおよび／またはアリール
）シリル保護基以外である弐ｍの化合物を、式： 式中、Ｒ２およびＲ２１は上に定義した通りであり、そ
してＲ５はトリ（低級アルキルおよび／またはアリール
）シリルである、 の化合物に転化する。

式■の化合物におけるＲ３およびＲ４が水素であるとき
、弐■の化合物はトリ（低級アルキルおよび／またはア
リール）ハロシラン、好ましくはｔ−ブチル−ジメチル
クロロシランとの反応により式Ｉ［Ｉ−Ｂの化合物に転
化することができる。ヒドロキシ化合物とハロシランと
の反応において普尚の条件のいずれをも、この反応の実
施において防用することができる。弐■の化合物におけ
るＲ３およびＲ４がトリ（低級アルキルおよび／まモは
アリール）シリル基以外の保護基であるとき、この保護
基はこの分野でよく知られた手順に１り切離してＲ３お
よびＲ４が水素である式■の′ヒ合物を生成することが
できる。他方において、Ｒ３およびＲ４が加水分解可能
なエステル基からＣある場合、これらの基は普通の手段
により加水分解して、Ｒ３およびＲ４が水素である弐■
の化合物を生成することができる。これらの後者の化合
物は前述のようにトリ（低級アルキルおよび／またはア
リール）ハロシランとの反応により弐■−Ｈの化合物に
転化することができる。

式１の化合物は次の中間体を経て式ＩＩＩ−Ｂの化合物
から調製されるニ ア０ （ｆ’）Ｗ　Ｆ Ｈ 暑 ０′”ゝ Ｒ５ ０Ｒ。

ＯＲ６ ベアＣｌｌ−Ｃ１ｆ２−Ｃ１ｌ、、−（？／／２−Ｃ−
ＯＲａＯ／＼・−Ｆ ： 至　　　百 ＯＲ６ 式中、Ｒ２、Ｒ２°およびＲ５は上に定義した通りであ
り、Ｘは低級アルキルであり、そして又はハロゲンであ
り、そしてＲ７はトリ（低級アルキルおよび／またはア
リール）シリルである。

式ｍ−Ｂの化合物を式Ｖの化合物に転化する。

この転化は次のように実施する。まず、式１１１−Ｂの
化合物をエノール化合物し、次いでこのエノール化され
た形態の式ＩＩＩ−Ｂの化合物をトリ（低級アルキルお
よび／またはアリール）ハロシランで処理する。普通の
エノール化法を利用して式ｍ−Ｂの化合物をエノール化
することができる。好ましい方法の例は、弐Ｉ［［−Ｈ
の化合物を非水性アルカリ金属塩基で処理することであ
る。この反応において使用するために好ましい塩基は、
リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムへキサ
メチルジシラザンである。非水性アルカリ金属塩基を利
用する反応を実施するとき、−７０℃〜３０℃の温度は
一般に好ましい、一般に、この反応は不活性有機溶媒中
で実施する。前述の温度において液体である普通の不活
性有機溶媒を利用することができる。好ましい溶媒の例
はテトラヒドロフランである。アルカリ金属塩の形態の
式ＩＩＩ−Ｂの化合物のエルレートを、トリ（低級アル
キルおよび／またはアリール）ハロシラン、好ましくは
トリメチルクロロシランで処理することにより式Ｖの化
合物に転化する。一般に、この反応はエルレートの生成
に利用したのと同一の温度において同一の溶媒中で実施
される。

式Ｖの化合物は、それをフッ素化剤で処理することによ
り、式■の化合物に転化される。普通のフッ素化剤をこ
の反応の実施に利用することができる。好ましいフッ素
化剤の例はニフフ化キセノンである。一般に、この反応
は不活性有機溶媒の存在下に実施する。普通の不活性有
機溶媒をこの反応に実施に利用することができる。好ま
しい溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メ
チレン、四塩化炭素などである。この反応を実施すると
き、温度および圧力は臨界的ではなく、そしてこの反応
は室温および大気圧において実施することができる。室
温を利用することができるが、この反応は低温、すなわ
ち、−１０℃〜＋ｌＯ℃において実施することが好まし
い。

式Ｖの化合物を式■の化合物に転化するとき、式■の化
合物は１次の化合物の混合物として生成される： ’Ｖｌ−Ａ 式中、Ｒ２，Ｒ２“およびＲ５は上に定義した通りであ
る。

式ＶＩ−Ａおよび式ＶＩ−Ｂの化合物は、普通の方法１
例えば、クロマトグラフィーにより分離することができ
る。他方において１式ＶＩ−Ａおよび式Ｖｌ−Ｂの化合
物は反応の残部を通じて利用することができ、あるいは
、必要に応じて、この反応順序のある後の段階で分離し
て、７−位置に所望のフルオロ配向を有する式Ｉ−Ａま
たは式Ｉ−Ｂの化合物を生成することができる。式■の
化合物を式ＶＴ−Ａおよび式ＶＩ−Ｂの化合物に分割す
る場合、フッ素原子の同一の立体配置はこの１反応の残
部を通じて運ばれて式ＩＡまたはＩＢの化合物を生成す
る。従って、フッ素原子が７−ベータ位置にある式ＩＡ
またはＩＢの化合物を製造するとき、式ＶＩ−Ａの化合
物を反応順序の残部において利用して、これらの式にお
ける７−フルオロ置換基がベータ位置にある式ＸＶＩの
化合物を生成する。フルオロ置換基が７−アルファ位置
にある式ＩＡまたはＩＢの化合物を望む場合、この反応
順序において式ＶＴ−Ｂの化合物を利用して、これらの
式中に示されるフルオロ置換基がアルファ位置である式
■〜式ＸＶＩの化合物を生成する。

他方において１式■の化合物は式ＶＩ−ＡおよびＶＩ−
Ｂの化合物に分割しないで利用することができる。この
方法において、７−フルオロ置換基がアルファおよびベ
ータの両者の位置にある式Ｉ−Ａおよび式Ｉの化合物が
、示すように両者の位置にある７−フルオロ基を有する
式■〜ＸＶＩの中間体を経て生成される。

式■の化合物は、それを還元剤で処理することにより、
式■の化合物に転化される。この反応を実施するとき、
ラクトンをラクトールに選択的に還元する普通の還元剤
を利用できる。好ましい還元剤は、水素化物、とくにア
ルミニウム水素化物、例えば、水素化アルカリ金属アル
ミニウム、およびホウ水素化物、例えば、アルカリ金属
ホウ水素化物であり、水素化ジイソブチルアルミニウム
はとくに好ましい。また、この反応はジ（分枝鎖状低級
アルキル）ポラン、例えば、ビス（３−メチル−２−ブ
チル）ポランを利用して実施することができる。この反
応を実施するとき、温度および圧力は臨界的でなく、そ
してこの反応は室温および大気圧において、あるいは高
温または低温および高圧または低圧において実施するこ
とができる。一般に、この反応は一８０℃ないし室温の
温度において実施することが好ましい、この還元反応は
不活性有機溶媒の存在下に実施することができる。普通
の不活性有機溶媒をこの反応の実施に利用できる。好ま
しい溶媒の例は、ジメトキシエチレングクコール、およ
びエーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルおよびジオキサンである。

式■の化合物は、式■の化合物から、式■の化合物を１
式： 式中、ＲＩＳ、ＲＩＳ’はアリールまたはジ（低級アル
キル）アミンであり、そしてＹはハロゲンである、 のホスホニウム塩と普通のウィティッヒ（Ｗｉｔｔ　ｉ
　ｇ）反応を経て反応させることによって得られる。ウ
ィティッヒ反応における普通の条件をこの反応の実施に
利用できる。

式■の化合物は、ジアゾメタンまたは低級アルカノール
の反応性誘導体、例えば、低級アルキルハライドとのエ
ステル化により、式Ｘの化合物にに転化することができ
る。これらのエステル化反応において利用される普通の
条件を利用して、式■の化合物から式Ｘの化合物を生成
することができる。

式Ｘの化合物は、それをハロゲン化剤で処理することに
より式ＸＩの化合物に転化される。好ましいハロゲン化
剤の例は、Ｎ−ハロスキシンイミド、とくにＮ−ヨード
スクシンイミドである。一般に、この反応は極性溶媒、
例えば、アセトニトリルおよびハロゲン化炭化水素１例
えば、塩化メチレン、塩化エチレンなどの存在下に実施
される。事実、任意の普通の極性有機溶媒を利用するこ
とができる。この反応を実施するとき、０℃〜３５℃の
温度を用いることができる。一般に、この式ＸＩの化合
物は、エーテルの切離しにより式Ｘ■の化合物に転化さ
れる。前述のエーテルの切離しの任意の普通の方法を利
用してこの反応を実施することができる。

次の工程において、弐Ｘ　ＩＩの化合物を脱ハロゲン化
水素剤で処理して、Ｒが低級アルキルである式１の化合
物を生成する。この反応を実施するとき、普通の脱ハロ
ゲン化水素剤を利用できる。好ましい脱ハロゲン化水素
剤の例は、ジアザビシクロアルカンまたはアルカン、例
えば、１′、８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデ
ク−７−エンおよび１．４−ジアザビシクロ［２−２、
２］オクタンである。さらに、脱ハロゲン化水素のため
に利用される他の普通の有機塩基をこの反応の実施に利
用できる。この反応はＲが低級アルキルである式１の化
合物を対応する４−エン異性体との混合物の形で生成す
る０式１の化合物は、普通の分離手順、例えば、クロマ
トグラフィーにより４−エン化合物から分離できる。

式Ｉの化合物のおける低級アルキルエステル基は、加水
分解によりカルボキシル基に転化することができる。ニ
スエル加水分解の普通の方法をこれらの反応の実施に利
用できる。エステル加水分解の好ましい方法の例は、ア
ルキルエステルをアルカリ金属水酸化物で処理すること
である。この反応における使用に好ましいアルカリ金属
水酸化物の例は、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物
である。

本発明の実施において、Ｒが水素である式１の化合物の
製薬学的に許容されうる塩基性塩を利用できる。製薬学
的に許容されうる塩基性塩の例は、アルカリ金属塩、例
えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムの塩であり
、ナトリウム塩はことに好ましい、同様に好ましい他の
塩は、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマ
グネシウム、アミン、例えば、低級アルキルアミン。

例えば、エチルアミンおよびヒドロキシ置換低級アルキ
ルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメン
タンの塩類である。また、アンモニウム塩は好ましい。

他の塩類の例は、ジベンジルアミン、七ノアルキルアミ
ンまたはジアルキルアミンの塩類およびアミノ酸（すな
わち、アルギニンおよびグリシン）との塩類である。

次の実施例により本発明を説明するが、これの実施例は
本発明を限定するものではない、実施例において、使用
したエーテルはジエチルエーテルである。すべての温度
は特記しないかぎり、セ氏である。セライ）（Ｃｅｌｉ
ｔｅ）はケイ藻土であり、そしてＤＭＦはジ−メチルホ
ルムアミドである。

実施例１ １１０ｍｌの酢酸エチル中のｌ１ｇ（０，０２８％／Ｉ
／）　ｃ７）　［３ａＲ−［３ａ　　アルファ、４アル
７ｙ（ＩＥ、３Ｒ木、４Ｓ木）、５ベータ、６ａアルフ
ア］　］−５−（ベンジルオキシ）−４−（４−フルオ
ロ−３−ヒドロキシ−１−オクテニル）へキサヒドロ−
２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌフラン−２−オンの溶液を、
５０　ｍ　ｌの酢酸エチル中の１．１ｇの白金に添加し
た。次いで、この混合物を水素の理論的吸収が完結する
まで水素化し、次いでセライトの床を通して濾過した。

次いで、溶媒を減圧除去し、そして残留物を２５０ｇの
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（トルエン−α
　３０容量％の酢酸エチル／７０容量％（１）　トルｘ
ン）　ｌ　Ｏ、７ｇ（７）　［３ａＲ−［３ａ　　アル
ファ、４アルフア（３Ｒ＊、４Ｓ＊）、５ベータ、６ａ
　　アルファ］］−５−（ベンジルオキシ）−４−（４
−フルオロ−３−ヒドロキシオクチル）へキサヒドロ−
２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（９４％の
収率）が無色の油として得られた。

分析：　　Ｃ２２Ｈ２９ＦＯ５： 計算値：Ｃ１６７，３３：Ｈ，７，４５゜実測値：Ｃ１
６６，８０，Ｈ１７，５１゜実施例２ ２００　ｍ　１　ｃ７）　ＣＨ３０Ｈ中に溶解した１０
．３ｇ（０，０２６モル）　（７）　［３ａＲ−［３ａ
　　アルファ、４アルフア（３Ｒ木、４Ｓ木）、５ベー
タ、６ａ　　アルファ］］−へキサヒドロ−５−（ベン
ジルオキシ）−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシオ
クチル）２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌフラン−２−オンの
溶液に、７ｇのＮａ２ＣＯ３を添加した。数時間後、追
加のＮａ２ＣＯ３を添加し、そしてこの混合物を一夜攪
拌した。この混合物を濾過し、そして溶媒を減圧除去し
た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、乾燥（ＭｇＳ０
４）し、そして溶媒を減圧除去した０次いで、生ずる固
体を少量の冷エタノールで粉砕すると、５．５ｇ（収率
７３．３％）の［３ａＲ−［３ａアルファ，４アルフア
（３Ｒ木、４Ｓ本）、５ベータ、６ａ　　アルファ］］
−へキサヒドロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ
オクチル）−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ
ｌフラン−２−オンが白色結晶として得られた：融点９
１３、ｃ＝１．０）。

分板上　Ｃｌ５８２５ＦＯ４： 計算値：Ｃ２６２，４８；Ｈ，８，７４゜実測値：Ｃ１
６６，４８；Ｈ２Ｓ、６７゜実施例３ １００　ｍ　ｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した６、０ｇ（０
，０２０８モル）の（３ａＲ−［３ａ　　アルファ、４
アルフア（３Ｒ木、４Ｓ本）、５ベータ、６ａ　　アル
ファ］］−へキサヒドロ−４−（４−フルオロ−３−ヒ
ドロキシオクチル）−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペ
ンタ［ｂｌフラン−２−オンの溶液に、７．２ｇのイミ
ダゾールおよび１２．９ｇのｔ−ブチルジメチルクロロ
シランを添加した。１８時間後、この反応混合物を５０
０ｍ１の０．５Ｎの冷（０℃）ＨＣｌ中に注ぎ、そして
この混合物をエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１次いで飽和
ＮａＣ１溶液で洗浄した６次いで、このエーテル溶液を
乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（２容量％の酢酸エチル／９８容量
％のヘキサン−α２０容量％の酢酸エチル／８０容量％
のヘキサン）により、９．５ｇ（８５，４％の収率）の
［３ａＲ−［３ａ　　アル７７．４ア、１１／７　ｙ　
（３Ｒ＊　、　４５本）、５ベータ、６ａ　　アルファ
］］−へキサヒドロ−５−［（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］　−４−［［［３−（ｔ
　。

ｌ−ジメルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４−フ
ルオロオクチル］−−２Ｈ−シクロペンタ３０．１３　
（ＣＨＣ１３，Ｃ＝１．０８）。

分析：　　Ｃ２７Ｈｓ３ＦＯ４Ｓｉ２　：計算値：Ｃ１
６２，７４，Ｈｌｌｏ、３４゜実測値：Ｃ１６２，８８
，Ｈ，１０，５６゜実施例４ １００ｍ１ｃ７）乾燥ＴＨＦ中に溶解した９、０ｇ（０
、０１７４モル）　（７）　［３ａＲ−［３ａ　　アル
ファ、４アルフア（３Ｒ木、４Ｓ本）、５ベー、り、６
ａ　アルファ］］−へキサヒドロ−５−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］　−４−［
［［３−（１，１−ジメルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］−４−フルオロオクチル］　−２Ｈ−シクロペン
タ［ｂ］フラン−２−オンの溶液を、１００　ｍ　ｌの
乾燥ＴＨＦ中の４．４ｇのリチウムへキサメチルジシラ
ジドの溶液に添加した。−７０℃で３０分間攪拌した後
、温度を一４５℃に上昇させ、この時３．８ｍｌのトリ
メチルクロロシランを５分間にわたり添加した０次いで
冷却浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温にゆっく
り加温した０次いでＴＨＦを高真空下に除去すると、（
３ａＲ−［３ａ　　アルファ、４アルフア（３Ｒ木、４
Ｓ本）、５ベータ、６ａ　　アルファ］］−４．５，６
．６ａ−テトラヒドロ−５−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］　−４−［［［３−（
１，１−ジメルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４
−フルオロオクチル］　−３ａＨ−シクロペンタ［ｂｌ
　フランが残留物として得られた。この残留物を１００
　ｍ　ｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に０℃で溶解した６次い
でこの溶液に３．５ｇのＫＨＣＯ３を添加し、次いで２
．３ｇの二フッ化キセノンをゆっくり添加した。添加が
完結したとき、この反応混合物をさらに１０分間攪拌し
１次いで２５０　ｍ　１　ｃ７）飽和ＮａＨＣＯ３，１
ｇｃ７）Ｎａ２ｓ２０３　＠　５Ｈ２０を含有する。お
よび５００ｍ１のエーテルの混合物中に注いだ。水性層
を分離し、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を
合わせ、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌ、そして溶媒を減圧下に除去した。

残留物を２５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（
２容量％の酢酸エチル／９８容量％のヘキサン−３容量
％の酢酸エチル／９７容量％のヘキサン）にかけると、
６．２ｇ（６６，７％）の［３Ｓ　−［３ａ　　アルフ
ァ、４アル７７　（３Ｈ本、４５本）、５ベータ、６ａ
　　アルファ］］−へキサヒドロ−３−フルオロ−５−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−４−［［［３＝（１，１−ジメルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］−４−フルオロオクチル］−２Ｈ−
シクロペンタ［ｂｌフラン−２−オンが（ＣＨＣＬ３、
ｃ＝０．７）。

分析：　　Ｃ２ｙ　Ｈ５２Ｆ２０４　Ｓ　ｉ２：計算値
：Ｃ１６０，６３，Ｆ１９．８０゜実測値：Ｃ１６０，
４１；Ｈ，９，６０゜実施例５ ６．２ｇ　（０，０１１６モル）の［３Ｓ−［３ａ　ア
ルファ、４アル７ｙ（３Ｒ木、４Ｓ本）。

５ベータ、６ａ　　アルファ１］−へキサヒドロ−３−
フルオロ−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］　−４−［［［３−（１，１−ジメ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４−フルオロオ
クチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
を、トルエン中で一７０℃において水素化ジイソブチル
アルミニウムで処理し、仕上げ、そしてシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、１０容量％の酢酸エチルおよ
び９０容量％の石油エーテルで溶離すると、６ｇ（８０
，６％の収率）　（７）　［３Ｓ　−［３ａ　　ア　ル
ファ、４アルファ（３Ｒ木、４Ｓ本）、５ベータ、６ａ
　アルファ］］−へキサヒドロ−３−フルオロ−５−［
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
］　−４−［［［３−０゜■−ジメルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］−４−フルオロオクチル］　−２Ｈ−
シクロペンタ［ｂｌフラン−２−オンに転化した。これ
は無色ＨＣｌ３、ｃ＝０．９１３）。

分析：　　Ｃ２７Ｈ５４Ｆ２０４Ｓｉ２　：計算値：Ｃ
１６０，４０；　Ｈｌｌｏ、１４゜実測値：Ｃ１６０，
３５，Ｆ１９．９９゜実施例６ １５ｇ（０，０３３８モル）の臭化（４−カルボキシブ
チル）トリフェニルホスホニウム（１００℃において高
真空下に１８時間乾燥した）および１３．５ｇ　（０，
０７３６モル）のナトリウムへキサメチルジシラザンの
混合物に、アルゴンの下に２００ｍ１の乾燥ＴＨＦを添
加し、次いで新しく蒸留したヘキサホスホルアミドを添
加した。

生ずるオレンジ−赤の懸濁液を室温で１時間攪拌した。

次いで、この混合物に、ｌｏＯｍｌの乾繰ＴＨＦ中に溶
解した６、５ｇ（０，０１２２モル）の［３Ｓ−［３ａ
　　アルファ、４アルフア（３５本）、５ベータ、６ａ
　　アルファ］］−へキサヒドロ−３−フルオロ−５−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−４−［［［３−（ｌ、　ｌ−ジメルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−４−フルオロオクチル］−２Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］　フラン−２−オンを添加した。

生ずる黄色−オレンジ混合物を一夜攪拌し、その後氷酢
酸を混合物が無色となるまで滴々添加した。次いで、こ
の混合物を５００　ｍ　ｌのエーテルと３００　ｍ　ｌ
のＦ２０との間に０℃において分配し、次いでＩＮのＨ
ＣＩでｐＨ３に処理した。層を分離し、そして水層を飽
和ＮａＣ１溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯａ）し
た。

次いでエーテルを減圧下に除去すると、淡黄色の油が得
られ、これは（５Ｚ、７Ｒ，９アルファ，１１アルファ
，１５５）−７，１６−ジフルオロ−１１，１３−ビス
−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］プロスト−５−ｘ７−１−オン酸を含有した。次
いでこの粗製の酸を５０ｍ１の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に取
り、そしてジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。過
剰のジアゾメタンをアルゴンの流れで追出した。残留物
をエーテル中に取り、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、そして溶
媒を減圧下に除去した。５００ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィー（２容量％の酢酸エチル／９８容量％の石
油エーテル〜２０容量％の酢酸エチル／８０容量％の石
油エーテル）にかけると、　（５Ｚ、７Ｒ，９アルファ
，１１アルファ，１５Ｓ）−７，１６−ジフルオロ−１
１，１３−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］プロスト−５−エン−１−オン酸
メチルエステルが得られた。

１２０ｍ１の乾燥アセトニトリル中の６．０ｇの上で調
製したメチルエステルの溶液に１６．５ｇのＮ−ヨード
スクシンイミドを添加し、そして生ずる混合物を光の不
存在下に１８時間室温で攪拌した。次いでこの混合物を
５００　ｍ　ｌのエーテルで処理し、そして生ずる溶液
を１０重量％のＮａ２　Ｓ２０３の水溶液で洗浄した。

洗液をエーテルで逆洗浄した。このエーテル溶液を合わ
せ、そして乾爆（Ｍｇ　Ｓ　Ｏａ　）　Ｌ、た。次いで
、商売を減圧下に除去すると、（５Ｒ，６Ｒ，７ベータ
、９アルファ，１１アルファ，１５５）−６，９−エポ
キシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５−ビス［［（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−
５−ヨード−ブロスタン酸メチルエステルと（５Ｓ、６
Ｓ、７ベータ、９アルファ，１１アルファ，１５Ｓ）−
６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５
−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ］−５−ヨード−ブロスタン酸メチルエステル
との混合物が残留物として得られた。この残留物を次い
で６０ｍ１のＴＨＦ、１２０ｍ１の氷酢酸および６０ｍ
１の水の混合物で処理した。この混合物を５０℃に１８
時間加温し、そして溶媒を高真空下に除去した。次いで
、残留物、６．７ｇ、を５００ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィー（ニーテルル５０容量％のエーテル１５０
容量％の酢酸エチル）にかけると、２ｇの（５Ｒ，６Ｒ
，７ベータ、９アルファ，１１アルファ，１５Ｓ）−６
，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５−
ジヒドロキシ−５−ヨード−ブロスタン酸メチルエステ
ルと（５Ｓ、６Ｓ、７ベータ、９アルファ，１１アルフ
ァ，１５Ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオ
ロ−１１，１６−シヒドロキシー５−ヨード−ブロスタ
ン酸メチルエステルとの混合物が得られた。

この混合物から、純粋な［５Ｓ、６Ｓ、７ベータ、９ア
ルファ，１．１アルファ，１５Ｒ，１６Ｓ］−６，９−
エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５−ジヒド
ロキシ−５−ヨード−プロ＋１４．０８　（ＣＨＣ１３
、ｃ＝０．１５）。

分板ユ　Ｃ２１Ｈ３５Ｆ２　ＩＯ５： 計算値：Ｃ１４７，３８，Ｈ２Ｃ，６３゜実測値：Ｃ１
４６，８１；Ｈ２Ｃ，６３゜実施例７ ２ｇの（５Ｓ、６Ｓ、７ベータ、９アルフア。

１１アルファ，１５Ｒ，１６Ｓ）−６，９−エポキシ−
７，１６−ジフルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−５
−ヨード−ブロスタン酸メチルエステルと（５Ｒ，６Ｒ
，７ベータ、９アルファ，１１アルファ，１５Ｒ，１６
ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１
，１６−シヒドロキシー５−ヨード−ブロスタン酸メチ
ルエステルとの混合物および２０　ｍ　ｌのＤＢＵの溶
液を、アルゴンの雰囲気のもとに２０時間攪拌した。次
いでこの混合物を２０ｍ１の水中に注ぎ、そして酢酸エ
チルで抽出した。次いで、この酢酸エチル溶液を飽和Ｎ
ａＣ１溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。

次いで、溶媒を減圧下に除去すると、１．７ｇの粗生成
物が得られ、これを２２５０ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけた。５０容量％の酢酸エチル１５０容
量％の石油エーテル１５０量％の酢酸エチルおよび２５
容量％の石油エーテルで溶離すると、０．８０６ｇの（
５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１アルファ，１５Ｒ，
１６Ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−
１１，１５−ジヒドロキシ−プロスト−５−エン−１−
オン酸メチルエス２．８５　　（ＣＨＣ１３、ｃ＝０．
４２）。

注折二　Ｃ２ｔ　Ｈ３４Ｆ２０Ｓ　　：計算値：Ｃ１６
２，３６；Ｆ１８，４７゜実測値：Ｃ，６２，０４，Ｆ
１８．４６゜実施例８ １ｍ１（７）ＣＨ３ＯＨ１１ｍ１のＴＨＦおよび１ｍ１
ｃ７）Ｆ２０中の５３．３ｍｇ　（０，０００１３モル
）の（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１アルファ，１
５Ｒ，１６Ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフル
オロ−１１，１５−ジヒドロキシ−プロスト−５−エン
−１−オン酸メチルエステルの溶液に、０　、１３１　
ｍ　ｌのＦ２０をアルゴンの雰囲気の下に添加した。こ
の反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を高
真空下に除去した。次いで残留物をｌ　ｍ　ｌの酢酸エ
チル中に溶解し、次いで８滴のメタノールを添加した０
次いでこの混合物を濾過し、残留物を１ｍｌの酢酸エチ
ル中の８滴のエタノールで洗浄した。この合わせた酢酸
エチル溶液に、１０　ｍ　ｌのへキサンを添加し、そし
てこの混合物を冷蔵庫に１８時間入れた０次いで溶媒を
油状・残留物からデカンテーションし、次いで残留物を
１０　ｍ　ｌの石油エーテルで洗浄した０次いで残留物
を高真空にさらし、その後４ｍｌの水中に溶解し、そし
て凍結乾燥した６次いで生ずる固体をヘキサンで粉砕し
、そして真空乾燥すると、４８　ｍ　ｇの（５Ｚ、７ベ
ータ、９アルファ，ｉｉアルファ、１５Ｒ，１６Ｓ）−
６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５
−ジヒドロキシ−プロスト−５−エン−１−オン酸ナト
リウム塩が白色結晶質固体として得られた。

分析：　　Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２　Ｎａ０５　：計算値：Ｃ
１５８，２４，Ｆ１７．５８．Ｆ。

９．２１゜ 実測値：Ｃ１５７，５４；Ｆ１７．４４；Ｆ、９．８８
゜ 実施 カー！−ヤール １、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１　　　　
０アルファ，１５Ｒ，１６Ｓ）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸ナトリウム 塩 ２、　　ラクトースヒトロース　　　　　　　　　１６
８．９３、　　コースターチ　　　　　　　　　　　　
　２０．０４、　　タルク　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０．０５、　　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　１産聚王皇 １、　成分ｌ、２および３を適当なミキサーで３０分間
混１２、　成分４および５を３分間混合する。

３、　　適当なカプセルに充填する。

見」シフ左！−１ル ９　　１６８．５　　　　１５９．０　　　　１２３．
０２０．０　　　　　　２５．０　　　　　　３５−０
１０．０　　　　　　１（１０１５，０）する。

実」１例二しユ １、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，ｔｔｏ、ｏｉ
アルファ、１５Ｒ，１６Ｓ）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸メチルエステ ル ２、　　　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１４９．４９３、　　パルミチン酸ア
スコルビル　　　　　　　　　０．５１５０．０ １１土Ｉ ｌ、　成分３を成分２中に溶解する。

２、　成分１を工程ｌにおける溶液中に溶解し、そして
溶解３、　軟質ゼラチンカプセル中に配合する。

玉」二こ左２５１ル １４９．０　　　　１９４．５　　　　３７４．５ｒる
まで混合する。

災ｊ目１１１ 衷公 １、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１　　　０
．０１アルファ，１５Ｒ，１６ｓ）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸ナトリウム 塩 ２、　　ラクトースアンヒトロースＤＴＧ　　　　１０
６．．９９３、　　アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ｐＨ１０
２１５，０（微結品質セルロース） ４、　改質でんぷん　　　　　　　　　　　　　　７．
０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　１．０１３０．０ 産に土Ｉ １、　成分ｌを適当な溶媒、例えば、アルコール中に溶
解すＺ２、　　工程ｌにおける溶液を成分２の上に広げ
、乾燥する。

３、　成分３および４を添加し、そしてＩＯ０分間混す
る。

４、　　ステアリン酸マグネシウムを添加し、３分間混
合し、（見」−会友ｉ−ｐを １０６．５　　　　１０２．０　　　　１１８．０１５
．０　　　　　　１５　．０　　　　　　２５．０７−
０　　　　　　　　７．０　　　　　　１０．０して圧
縮する。

実ｊ１例二り旦 １、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１　　　　
０．０１アルファ，１５Ｒ，１６ｓ）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸メチルエステ ル ２、　無水ラクトース　　　　　　　　　　　１０６．
９９３、　　アビセル（Ａｖｉ　ｃｅ　Ｉ）ｐＨ１０２
１５，０４、改質でんぷん　　　　　　　　　　　　　
　７．０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　１．０１３０’−０ 礼聚土Ｉ １、　成分３を成分２中に溶解する。

？、　　工程ｌにおける溶液に成分１を添加し、溶解す
るまで書３、　　軟質ゼラチンカプセル中に充填する。

！」二こ左ｙ’−を歩 １０６．５　　　　１０２．０　　　　　１１８．０１
５、ＯＬ５．０　　　　　　２５．０７．０　　　　　
　　　７．０　　　　　　　１０　　、０乙合する。

実ｊ目１よＡ 皮３ １、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１０．０１
アルファ，１５Ｒ，１６５）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸ナトリウム 塩 ２、　　無水ラクトースＤＴＧ（ａ）　　　　　　　１
０１．９９３、　　アビ−ＩＨｚ（Ａｖｉｃｅ　１）ｐ
Ｈ１０２２０，０４、改質でんぷん　　　　　　　　　
　　　　　７．０５、　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　１−０嗟Ｌ［ ｌ、　成分ｌと成分２の一部との予備混合物をｍ製する
。

２、　工程ｌにおける混合物を成分２の残部、成分３お
よび成分４に添して３分間混合する：適当なポンチを適
当なプレス上で使用して工」二会々）−【ル １０１．５　　　　　　９７−０　　　　１１８．０２
０．０　　　　　　２０．０　　　　　　２５．０７．
０　　　　　　　　７．０　　　　　　１０．０加し、
そしてｌＯ分間混合する。成分５を添加し、そ圧縮する
。

簑１目１上ｊ 藍公 ｌ、　　（５Ｚ、７ベータ、９アルファ，１１　　　　
０．０１アルファ，１５Ｒ，１６Ｓ）−６，９ −エポキシ−７，１６−ジフルオロ− １１，１５−ジヒドロキシ−プロスト −５−エン−１−オン酸エチルエステ ル ２、　　無水ラクトースＤＴＧ　（ａ）　　　　　　　
１０１−９９３、　　アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ｐＨ１
０２２０，０４、改質でんぷん　　　　　　　　　　　
　　　７．０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　１．０１糺王Ｉ １、　成分１と成分２の一部との予備混合物を調製する
。

２、　　工程ｌにおける混合物を成分２の残部、成分３
および成分４に添して３分間混合する：適当なポンチを
適当なプレス上で使用して見」−こ左２５【ル １０１．５　　　　　　９７．０　　　　　１１８．０
２０．０　　　　　　２０．０　　　　　　２５．０７
．０　　　　　　　　７−０　　　　　　１（１０加し
、そしてｌＯ分間混合する。成分５を添加し、そ圧縮す
る。

１、　　アーラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）２、　ツイーン
（Ｔｗｅ　ｅ　ｎ）　６０本　　３％過剰の薬物 合計　１０１６−５８ｇ 合計 ｌ、　　アーラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）１６５２、　ツ
イーン（Ｔｗｅｅｎ）６０ 木　　３％過剰の薬物 １０１５．９７ｇ ｌ、　　アーラセル（Ａｒｌａｃｅ ２、　ライ−７（Ｔｗｅ　ｅ　ｎ）　６＊　　３％過剰
の薬物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２は水
   素、メチルまたはフルオロであり、そしてＲ＿２′はフ
   ルオロまたはトリフルオロメチルであり、ただしＲ＿２
   ′がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ＿２は水素また
   はメチルである、 の化合物、その製薬学的に許容されうる塩、光学的対掌
   体およびラセミ体。 ２、Ｒ＿２は水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒ＿２′はフルオロである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、（５Ｚ，７ベータ，９アルファ，１１アルファ，１
   ５Ｒ，１６Ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフル
   オロ−１１，１５−ジヒドロキシ−プロスト−５−エン
   −１−オン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、（５Ｚ，７ベータ，９アルファ，１１アルファ，１
   ５Ｒ，１６Ｓ）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフル
   オロ−１１，１５−ジヒドロキシ−プロスト−５−エン
   −１−オン酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 式中、Ｒ＿６は低級アルキルであり、Ｒ＿５は水素また
   はトリ（低級アルキルおよび／またはアリール）シリル
   であり、Ｒ＿２はメチル、水素またはフルオロであり、
   Ｒ＿２′はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、
   そしてＸはハロゲンであり、ただしＲ＿２′がトリフル
   オロメチルであるとき、Ｒ＿２は水素またはメチルであ
   る、の化合物、その光学的対掌体およびラセミ体。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 式中、Ｒ＿６は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２
   は水素、メチルまたはフルオロであり、Ｒ＿２′はフル
   オロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ＿５はトリ（
   低級アルキルおよび／またはアリール）シリルであり、
   ただしＲ＿２′がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ＿
   ２は水素またはメチルである、 の化合物、その光学的対掌体およびラセミ体。 ８、とくに抹消血管の病気を処置するための製薬学的調
   製物を調製するための特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れかに記載の化合物の使用。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII 式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ＿６は低級アルキルであ
   り、そしてＲ＿２およびＲ＿２′は上に定義した通りで
   ある、 の化合物を脱ハロゲン化水素剤で処理することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法
   。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物および製薬学
   的に許容されうる担体を含有する製薬学的調製物。 １１、特許請求の範囲第９項記載の方法により、あるい
   は明らかなその同等の方法により製造された特許請求の
   範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。