JPS63297325A

JPS63297325A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPS63297325A
Application number: JP13294687A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-28
Filing date: 1987-05-28
Publication date: 1988-12-05
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: JPH0684303B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲは水素原子または水酸基である）で表される
ベンゾフロｌ”３．２−　ｃ　）キノリン誘導体または
それらの薬理学的に許容できる塩を含有する骨粗厭症治
療剤を提供するものである。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗態度によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

本発明のベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体と
しては、式あるいは、式で表される化合物などがすでに用瀬らによって合成され
、報告されている〔プレチン　オン　ザケミカル　ソサ
イアティー　オン　ジャパン（Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、＞　５３巻、１０５７〜
１０６０ページ。

１９８０年；　ジャーナル　オン　ヘテロサイクリック
ケミス　　ト　リ　−（Ｊ、　　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、）　　２１　巻。

７３７〜７３９ページ、　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては、変異原性、発がん性あるいは抗がん
作用などの作用を有する可能性について示されているの
みで、それ自体の作用は何も記載されていない。さらに
、本発明のようにベンゾフロ（３，２−Ｃ）キノリン誘
導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤として有
用であることについては今まで全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４１１−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は
弱く、骨粗髭症の治療剤としては決して満足で　　゛き
るものでない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑
制作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ
、ある種のベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体
またはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑
制作用を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れ
た骨粗髭症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−Ｃ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
できる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し
、安全性の高い骨粗髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体は一部新規化合物が含まれるが
、いずれも文献記載の方法、例えば、プレチン　オン　
ザ　ケミカル　ソサイアティーオン　ジャパン（Ｂｕｌ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、）　　５３巻１
０５７〜１０６０ページ（１９８０年）；　ジャーナル
　オンヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、１ｅｔ
ｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　　２１巻、　　
７３７〜７３９ページ　（１９８４年）等の方法または
それらの類似方法により容易に製造することができる。

たとえば、式で表されるｍ−アニシジンと、−ＡＱ　式（式中のＲｏ
は水素原子または低級アルコキシ基である）で表される
フェニルマロン酸誘導体とを反応させて、一般式（式中のＲ”は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を製し、これをピリジン塩酸塩で処理して脱アルキル
と同時に閉環することにより製造することができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ＩＩＩ）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、
ジャーナル　オン　ヘテロサイクリックケ　ミ　ス　ト
　リ　−（Ｊ、　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍ、）　　２１　巻。

７３７〜７３９ページ（１９８４年）記載の方法、また
はその類似方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許
容できる塩とすることができる。例えば、本発明の一般
式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３゜２−〇〕キノリン
誘導体を、これと当量の水酸化ナトリウムを溶解したア
ルコール溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮する
ことによりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体を骨粗琶症治療剤として用いる
場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤型
、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤等
にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−Ｃ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、
強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し１、かつカ
ルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカ
ルシウムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制する作
用を有し、しかれ毒性が少なく、安全性の高い骨粗髭症
治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

実施例　１ｍ−アニシジン２．７ｇと２−メトキシフェニルマロン
酸ジエチル５．３２ｇとをジフェニルエーテル２０ｍ１
２に溶解し、空気冷却管を付して２７０〜２９０℃で約
２．５時間加熱した。冷却後ジエチルエーテル８０７を
加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄
して４〜ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキ
シフェニル）−２−キノロン５．３９　ｇ　（９０，’
７％）を得た。

融　　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｅｎ　　１６２０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　３．６９（ｓ、　３Ｈ）、　３．８１（ｓ、　３
Ｈ）、　６．７５〜６．７９（ｍ、　２Ｈ）、　６．９
３〜７．１３（ｍ、　３Ｈ）、　７．２９〜７．３５（
ｍ、　ＩＨ）、　７．７６〜７．８０（ｍ、　１Ｂ）。

９、’５６（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）、　１１．１８（ｓ、
　Ｌｆｌ）元素分析値’　　（Ｃ＋Ｊ＋ｓＮＬ　として
）６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６８．６８　　　５．０９　　　４．７１実
測値　　６ｇ、７９　　　５．０８　　　４．７２４−
ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−キノロン５ｇとピリジン塩酸塩５０　ｇとの
混合物を２２０〜２５０　℃で２．５〜３時間加熱還流
した。反応混合物を熱時砕氷２００〜３００ｇに注ぎ、
析出した結晶をろ取し、水洗しアルコールで再結晶して
、３−ヒドロキシ−５８−ベンシフｏ［３，２−ｃ）キ
ノリン−６−オン１．９ｇを得た。

融　　点　：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νＣｏ　　１６４０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　６．９２〜７．０４（ｍ、２Ｎ）、７．５２〜
７．６０（ｍ。

２Ｈ）、　　７．８９〜８．１７（ｍ、　　３Ｈ）、　
　１０．４９（ｓ。

Ｉｔ（）、　　１１．８８（ｓ、　　ＩＨ）元素分析値
：　　（Ｃ＋５ｌ（ｓＮＯ３として）０％　　　８％　
　　Ｎ％計算値　　７１．７１　　　３．６１　　　５．５８実
測値　　７１．３７　　　３．６１　　　５．４４実施
例　２２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わり
に２．４−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは
２．５−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる
以外は実施例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合
成した。

融　　点　：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６４０　　ａｍ
−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　　６．７７〜６．９１（ｍ、　　３Ｈ）、　　７
．１１〜７．１２（ｍ。

ＩＨ）、　　７．７８〜８．３０（ｍ、　　２Ｈ）、　
　９．８３（ｓ。

ＩＨ）、　　１０．２２（ｓ、　　１ｆｌ）、　　１１
．６７（ｓ、　　ＩＨ）元素分析値：　　（ＣＩＳＨ９
ＮＯ４として）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．２ｍ　　　３．４１　　　５．３５融　
　点　：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ”。ｏ　　１６６０．　１６
３０　　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　６，７７〜６．９０（ｍ、　：Ｅ）、　７．３９
〜７．８５（ｍ。

３Ｈ）、　９．４６（ｓ、　１Ｎ）、　１０．３１（ｓ
、　１ｔｌ）。

１１．６４（ｓ、　ＬＨ）元素分析値：（ＣＩＳＨ９ＮＯ４として）０％　　　　
　８％　　　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．７１　　　３．４５　　　５．５４実施
例　３骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ〈山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。゛卿卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを
含有しないＢＧＪｂ−）ＩＷ２培養液（以下培養液とい
う）１ｍｉ２を用いて３７℃で１日間回転培養法により
前培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジメチル
スルホキサイドに溶解して、０．１モル濃度の溶液を調
製し、これを培養液で１０００倍希釈し、１０−４モル
濃度とする。また、対照群には同容量のジメチルスルホ
キサイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣＩ２を１μＣｉ／ｍＡ
の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｍｊ２
に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これにより
培養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終了後た
だちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩衝生
理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４　Ｓ　
（：　ａを取り除く。この４ＳＣａの標識培養骨を再び
培養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。

１２．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の４　Ｓ　Ｃａ
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、
全培養液中の４５　（：　ａの放射活性を計算する。培
養終了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カル
シウムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の
最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ％とじ−で求め
る。

本発明の・化合物群および対照群は各々１群５例で実施
した。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力をＴ′Ａの値を用い、以下の式によ
り求める。

結果を以下に示す。

〔化　合　物〕　　　〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
　１　　　　　　　　１．２４化合物　２　　　　　　　　１．９７化合物　３２．５２実施例　４骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１　ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス
社出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

吟卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−ＨＷ
２培溶液（以下培養液という）２ｍｌを加えシリコン栓
で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する。

本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解
して、０．０１モル濃度の溶液を調製し、これを培養液
で１０−５モル濃度になるよう１０００倍希釈する。ま
た、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを
加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力化合物　２　　
　　　　　　１．１１実施例　５３週齢のウィスター系雄性ラット２０匹を１群ｌＯ匹ず
つ２群に分け、１群に試験化合物の３．９−ジヒドロキ
シ−５日−ベンゾフロ（３，２−Ｃ）キノリン−６−オ
ン（化合物２）３００■／　ｋｇをＣＭＣ懸濁液で１日
１回、強制的に毎日経口投与し、他の１群には、同容量
のＣＭＣのみを投与して、それぞれＣａ欠乏食を与えて
２週間飼育し、大腿骨の中のカルシウムおよびリン量を
測定した。

結果を以下に示す。

実施例　６急性毒性３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ［３，２−Ｃ
）キノリン−６−オンをＣＭＣにけんだくし、７週齢Ｉ
ｃＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１０００．２０００
．３０００ｍｇ／　ｋｇを経口投与し、７日間観察した
。いずれの群においても死亡例はなく、中゛前症状も認
められなかった。

実施例　７製剤の製造（ａ）　　　錠　　剤３．９−ジヒドロキシ−５０−ベンゾフロ（３，２−Ｃ
：］］キノリンー６−オン１００ｇ、乳糖９５　ｇおよ
びトウモロコシデンプン４０　ｇを混合し、次いで５％
ノ＼イドロオキシブロビルセルロース水溶液を加えて練
合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム８ｇおよびステアリン酸カルシウム７ｇ
を加え混合したのち、　１０００錠に成形する。

（ｂ）　　カプセル剤３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−Ｃ
）キノリン−６−オン１００ｇ、乳糖５９　ｇおよびト
ウモロコシデンプン３５　ｇを混合し、さらに混合物に
タルク６ｇを加えて混合したのち、硬カプセル１０００
カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，２−
Ｃ〕キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験にふいて、１０
−４〜１０−５モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形
成促進作用を示す。また、１０００〜３０００　ｍｇ　
／　ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく、重篤な
中毒症状もみられない。

従って、本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロ（
３，２−Ｃ：］キノリン誘導体は骨粗髭症治療剤として
きわめて有用な化合物である。

特許出頭人キノセイ薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または水酸基である）で表される
ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体またはそれら
の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨
粗鬆症治療剤。