JPS63301824A - 極性および中性脂質混合物を含有する胃腸管保護用組成物および胃腸管保護方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、薬理組成物及び胃腸管の管腔内壁を潰瘍から
保護する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、胃
腸管壁の潰瘍を予防又は処置するために使用されるリン
脂質、トリグリセリド及び／又はコレステロールの新規
な混合物を含有する組成物に関する。

［従来技術］ アメリカ合衆国人口の５〜１５％が胃腸潰瘍疾患、特に
消化性潰瘍に冒されている。さらに、この疾患は、産業
の発達した西洋諸国のみに限定されるものではない。実
際、胃潰瘍は、東洋諸国においても重大な問題である。

１つの潰瘍疾患、特に小児科医にとって厄介なものは、
早産児において発生する。この疾患は、壊そ小腸結腸炎
（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ　　ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔ
ｉｓ）として知られており、１　、５　ｋｇ以下の出生
体重を有する新生児の１０〜１５％が冒されており、し
ばしば外科的処置を必要とすることがある小腸の重度の
潰瘍に至る。

この疾患の原因は、消化性潰瘍疾患の原因と同様にわか
っていないが、主要な欠陥は管腔損傷剤に対する異常な
粘膜防御機構にあると考えられている。

胃腸粘膜の重度の潰瘍は、炎症性腸疾患（ＩＦＢＤ）と
呼ばれる臨床疾病のスペクトルにおいて下限腸（末端回
腸及び結腸）において自然に発生し得る。この分類にお
ける２つの重要な疾患は潰瘍性大腸炎及びクローン病で
ある。これらは、重度の粘膜潰瘍（腸壁を穿孔し、狭さ
く及びフィステルを形成することが頻繁にある）、重度
の粘膜及び粘膜下の炎症及び水腫、ならびに繊維症を伴
う。

臨床的に、激痛のＩ　ＦＢＤに冒された患者は、重い下
痢、失血、脱水、体重減少及び発熱を伴った。

重度の疾患になることがある。疾患の予後は良好でなく
、疾患組織の切除を要することが頻繁にある。ＩＦＢＤ
の原因はほとんどわかっていない。

消化性潰瘍疾患を処置するために多くの薬剤が現在市販
されている。これら薬剤のほとんどは、胃酸分泌を中和
又は抑制しようとしている。主な抗潰瘍組成物は、胃酸
分泌の防止に加えて、好ましくない多くの副作用をもた
らす抗コリン剤及び抗ヒスタミン剤である。この形態の
治療は、「無酸、無潰瘍」主義に基づいている。胃酸の
完全な不存在下では消化性潰瘍は形成しないようである
が、全ての潰瘍患者が胃酸分泌の増加を示すとは限らな
いことが一般に知られている。実際、胃潰瘍患者は全般
的に異常に低い胃酸性を有する。従って、胃酸性は、悪
化要因の１つであるが、胃腸潰瘍発生の主因ではないと
考えられる。

壊そ小腸結腸炎の適切な医療的処置に対するコンセンサ
スはほとんど得られていない。生命を脅かす狭さく又は
穿孔が生じている場合に、り患小児を静脈内栄養過給及
び外科的治療によって処置する。炎症性腸疾患の医療的
処置は、一般に、疾患を治療するというよりも抑制しよ
うとしている。

典型的なプロトコルは、ステロイド及びサルファ剤、ア
ズルフィジン（サリシルアゾサルファピリジン）を使用
する。これら薬剤は、慢性炎症において、粘膜炎症、下
痢を軽減し、失血さえをも軽減するが、激痛の疾患に対
して用いても殆ど薬効を持たない。さらに、患者に種々
の程度の副作用を生じさせる。

潰瘍原因の別の説明によれば、胃腸潰瘍は、推測上の「
胃腸粘膜バリヤ」における欠陥を有する個体において発
現すると考えられている。この欠陥は、管腔損傷剤（酸
、酵素、胆汁酸塩、バクテリア）が管壁に浸透すること
を許容し、従って潰瘍発生を促進する。

どのようにして正常の胃腸（Ｇｌ）上皮がこれら傷害か
らそれ自体を保護するかということは現在のところ明ら
かではない。この基本的な問題に対する解答が長い間に
わたって探求されている。実際、胃は極度に酸性で蛋白
分解性雰囲気にずっと浸されているのに胃は胃自体を何
故消化しないかという疑問が残っているからである。逆
に、消化性潰瘍疾患、壊そ小腸結腸炎及び炎症性腸疾患
において保護要素が何故及びどのようにして取り除かれ
又は避けられるかということについても臨床的に重要な
問題が残っている。これら重要な問題の解答を得るため
に多くの研究がなされている。

塩酸及び他の潜在的に害毒を有する剤の管腔から上皮へ
の後方拡散を防止する推測上の「胃腸粘膜バリヤ」によ
って粘膜が保護されていると考えられている。この粘膜
バリヤの損傷が、Ｇｌ侵食を発現させる。充分に高濃度
で存在すれば、アスピリン、胆汁酸塩、塩酸及びアルコ
ールなどの種々の損傷剤は、Ｇｌ潰瘍を生じさせるが、
大部分の患者において潰瘍疾患の主因は「胃腸粘膜バリ
ヤ」における天性の欠陥であると一般に考えられている
。

［発明の目的］ 府記のように、胃腸疾患処置に対する現在の薬理的な手
法のほとんどは、例えば、抗コリン作用剤及び抗ヒスタ
ミン剤及び／又は制酸剤の使用などを介して胃酸分泌を
処置することによって粘膜及び粘膜下の炎症（ステロイ
ド）を軽減するか、あるいはスクラールフェート（ｓｕ
ｃｒａｌｆａｔｅ）などの被覆剤などで潰瘍自体を物理
的に処置することを意図していた。胃酸分泌の処置は、
症状及び痛みをある程度除去し、潰瘍治癒を促進するこ
とがあるが、好ましくない副作用及び／又は酸反跳作用
の促進を伴っていることが多い。一方、スクラールフェ
ートは、胃内容物に対して物理的にバリヤを形成するこ
とによって直接に潰瘍化組織を処置しすることを意図し
ており、潰瘍予防作用を与えない。さらに、患者がＨ２
きっ抗薬又はスクラールフェートによる治療を止めた場
合に、消化性潰瘍が高い確率で再発する。同様に、炎症
性腸疾患にり患し易い患者の粘膜バリヤの根本的な欠陥
はまだ確認されていず、この疾患に対する医療的治療形
態は疾患の原因でなく単に症状を処置していることが明
白である。

本発明者は、胃腸管の成る部位の粘膜表面が、管腔内容
物に対して非濡れ性（即ち、はり水性）になる顕著な疎
水性を有することを観測した。最も疎水性の胃腸組織（
例えば、胃、食道及び結腸）が、粘膜潰瘍化及び炎症に
最もなり易い部位であるということが注目された。さら
に、実験動物において冑の潰瘍発生及び大腸炎を誘導す
る実験薬剤が、冒された粘膜領域の非濡れ性を顕著に低
減することを観測した。

従って、本発明は、管腔内壁の正常な疎水性を復元又は
維持することを意図し、これにより、粘膜に対する管腔
内の細胞毒性物質（例えば、Ｈ４″、蛋白分解酵素、菌
体内毒素）の感作用を防止又は遅延する処置法の必要性
を認識することから部分的に導かれている。さらに、好
都合な投与形態、例えば、管腔内壁を迅速にかつ効果的
に処置するように良好に設計された液体又は分散体の形
態で投与される本質的に非毒性の薬剤に対する必要性が
存在する。

［発明の構成コ 最も広い要旨において、本発明は、その疎水性を増加又
は維持する能力を存する薬剤で胃腸管の管腔表面を処置
することによって、管腔内壁を管腔中の細胞毒性物質、
例えば、胃酸及び消化酵素分泌の感作用から保護するこ
とに関する。詳しくは、本発明は、化学的及び特発的胃
腸潰瘍発生から管腔内壁を長期間−貫して保護し得る、
中性脂質、例えば、ステロール及び／又はトリグリセリ
ドと、双性イオン性リン脂質との新規な混合物に関する
。本明細書において「リン脂質」とは、一般に、適用部
位において正荷電窒素を有するリン脂質をいう。例えば
、アミンは、第４級アミン又は胃のｐＨでイオン化する
アミンであってよい。

本発明の薬理組成物は、１つの態様において、炭素数８
〜３２の脂肪族置換基を有する飽和リン脂質、及び炭素
数４〜３２の飽和脂肪族置換基を有する飽和トリグリセ
リドを含有しており、リン脂質及びトリグリセリドは薬
理的に許容可能な希釈剤中に存在する。

本明細書において、飽和リン脂質は、炭素数８〜３２の
飽和脂肪族置換基のみを有するリン脂質として規定され
、飽和トリグリセリドは炭素数４〜３２の飽和脂肪族置
換基を有するトリグリセリドとして規定される。

飽和リン脂質及び飽和トリグリセリドのいずれの組み合
わせも本発明の効果を与える。好ましい態様において、
飽和リン脂質はジパルミトイルホスファジルコリン（Ｄ
　Ｐ　Ｐ　Ｃ）、シミリストイルホスファジルコリン及
び／又はジステアロイルホスファジルコリンであり、飽
和トリグリセリドは、トリパルミチン（ＴＰ）、トリミ
リスチン及び／又はトリステアリンである。

飽和リン脂質が単独で成る程度の抗潰瘍活性を有するこ
とは以前かられかっていたが、本発明においては、飽和
リン脂質含有組成物に（好ましくは飽和の）トリグリセ
リドを添加することによって、驚くべき程度に、飽和リ
ン脂質の抗潰瘍作用が向上することを見い出した。例え
ば、強酸で潰瘍誘発を行う２時間前に飽和リン脂質のジ
パルミトイルホスファジルコリン（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｃ）を
１ａ＋ｇ／ｍＱの低限界濃度でラットの胃内に投与した
場合に、病変がかろうじて５〜ｌθ％軽減された。対照
的に、ＤＰＰＣ懸濁液に飽和トリグリセリドのトリパル
ミチン（ＴＰ）を添加することによって、酸誘発胃潰瘍
からの保護は用量に応じて著しく向上した。すなわち、
ＴＰを４ＷＡｇ／ａ１２又はそれ以上の濃度で添加した
場合に病変はく９０％軽減された。

さらに、この混合物によって得られる保護は長く持続し
、酸投与の６時間前に脂質を投与した場合にも病変は７
５％軽減された。

不飽和トリグリセリドとともに飽和リン脂質のみを含有
する組成物は、本発明者が使用した実験系において低い
抗潰瘍活性を有する。さらに、飽和リン脂質含有組成物
は、理論量のコレステロール又は他のステロールの添加
によりその活性を失う。これの理由は明らかではないが
、飽和リン脂質含有組成物へのコレステロール又は他の
ステロールの添加が、リン脂質構造の集合を害し、これ
により、均一な疎水性壁を形成するための管腔内壁との
相互作用を妨げるように働くことは明白である。

本発明の好ましい態様において、飽和リン脂質及び飽和
トリグリセリドは、に１−１：１０、より好ましくはｌ
：２〜１：５の重量比で含有される。

実際、ｌ：４の重量比が本発明の抗潰瘍組成物の全ての
中で最も優れた抗潰瘍活性を与える。

別の態様において、薬学的に許容し得る希釈剤中に、炭
素数８〜３２の少なくとも１つの不飽和脂肪族置換基を
有している不飽和リン脂質と、１７位の炭素に炭素数１
〜１０の脂肪族置換基を有しているステロールとの組み
合わせを、潰瘍保護有効量で含んで成る薬理組成物が提
供される。

ステロールとしてコレステロールが好ましいが、他のス
テロール、例えば、デスモステロール、β−シトステロ
ール又はエストラジオールも同様に良好に働く。しかし
、本発明組成物の潜在毒性を最小に保つことが一般に好
ましいので、非生物的活性ステロールのみを含有するこ
とが好ましい。

従って、例えば、ホルモン活性を有するステロール、例
えば、エストロゲン、アンドロゲン、コルチコステロイ
ド、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔ　ｉｇｅｎ）又は
同化性ステロイドを含有することはあまり好ましくない
。従って、その入手が容易であり、価格が低く及び潜在
毒性が低いので、コレステロールを不飽和リン脂質含有
組成物の処方中に使用することが好ましい。

好ましい態様において、不飽和リン脂質及びステロール
含有組成物は、不飽和リン脂質及びステロールをそれぞ
れ約４〜約０，２５モル％、より好ましくは約１．５〜
約０．２５モル％の比で含有するように調合されている
。

好ましい態様において、不飽和リン脂質及びステロール
含有組成物は、卵ホスファチジルコリン、又はポリ不飽
和ノリルオイル−ホスファチジルコリンを含有するよう
に調合されている。しかし、前記のいずれのリン脂質を
使用してもよい。

不飽和リン脂質及びステロール含有組成物の抗潰瘍活性
は、製剤にトリグリセリドを添加する場合に非常に改良
される。そのような組成物においてトリグリセリドは飽
和又は不飽和いずれであってもよい。しかし、どのよう
な不飽和リン脂質とともにどのような飽和又は不飽和ト
リグリセリドを使用するかについては、有用性の程度に
幾らかの差がある。例えば、シリルオイル−ホスファチ
ジルコリン（ＤＬＬ−ＰＣ）を飽和トリグリセリドのト
リパルミチンとともに使用することが好ましい。一方、
不飽和リン脂質が卵ホスファチノルコリンである場合に
、好ましいトリグリセリドは不飽和トリグリセリドのト
リオレインである。

本発明の脂質混合物の保護活性は、脂肪酸側鎖と構成リ
ン脂質及び／又はトリグリセリドとのエステル結合に依
存しない。エステル結合をエーテル結合脂肪酸側鎖で代
えても、充分な活性が保たれる。

一般に、リン脂質組成物は、飽和又は不飽和リン脂質系
のどちらであろうと、使用組み合わせの所望の用途及び
潰瘍保護活性に応じて、濃度的０゜５〜約１０ｇ＋ｇ／
ｍσの組成物を与えるように水性媒体又は希釈剤を使用
したコロイド又はリポソーム懸濁液へと調製される。例
えば、胃への経口投与による消化性潰瘍疾患の処置にお
いて、約１〜約４ｍｇ／ｓｃの投与量が一般に好ましい
。しかし、より重度の管腔侵食、例えば、潰瘍性大腸炎
においては、下部の腸に対して適用するために、より高
い濃度で使用し得る。

特定の水性希釈剤が特に重要であるということはないが
、等張性生理食塩液が確実に安定であり効能のある製剤
を与える。しかし、粘膜表面に対する脂質沈着及び吸着
が希釈溶液中の多価カチオンの存在によって促進される
と考えられる。

リン脂質混合物の調合において、選択した脂質の所望量
を適当な容器内に入れ、適当量の等張性生理食塩液又は
他の水性媒体を添加する。全混合物を数分間にわたって
渦動（撹拌）し、又は超音波処理し、又は他の方法で激
しく混合し、脂質を分散させる。幾つかの場合に、コロ
イド状懸濁液の形成を促進するために、リン脂質の転移
温度以上に温度を上昇し得る。不飽和リン脂質／トリグ
リセリド組成物及び他の飽和トリグリセリド含有脂質組
成物には、超音波処理が好ましい。他の不飽和リン脂質
含有組成物においては撹拌が一般に好ましい。

このようにして調合された組成物は、一般に、４℃又は
室温において少なくとも１週間又は典型的にはそれ以上
にわたって安定である。しかし、長期間にわたって組成
物を貯蔵する場合に、ある程度の脂質の沈澱が生じるこ
とがある。沈澱が生じた場合に、脂質を再分散させるよ
うに組成物を単に振とうする又は撹拌することによって
組成物が容易に再形成する。一般に、脂質凝集物は完全
に分散した懸濁液と同様の又はそれ以上の活性を示すの
で、そのような脂質凝集物を分散させねばならないとい
う必要性はない。

一般に、多価カチオン、例えば、重金属イオンを前記組
成物の製剤に添加することによって抗潰瘍活性が改良さ
れる。多価イオンがリン脂質の負荷電領域と相互作用し
て、管腔表面へのそれの吸着を促進し、管腔の疎水性を
維持するそれの効能を増加させると考えられる。本質的
にいずれの多価カチオンでも有効であるが、特に重金属
イオンがこのように機能し、典型的には、リン脂質と金
属イオンのモル比的０．５〜２０で含有される。

その潜在毒性に原因して、非常に高い腎細胞毒性を有す
る水銀などの重金属を使用してはならない。

しかし、一般に、銅、亜鉛、金又はアルミニウムなどの
金属イオンの有効濃度に対して生体は耐容性を示すので
、リン脂質組成物の効能を向上させるために含有され得
る。典型的には、重金属は、脂質混合物を懸濁させるた
めに使用する水性媒体中に金属イオンの形態で添加する
。

本発明の別の態様において、脂質及び水の両方に対して
溶解性のビタミン（ビタミンＡ、Ｅ及びＣ）並びにフリ
ーラジカルを掃去する能力を有する他の化学的抗酸化剤
の添加は、これら脂質混合物の抗ａ瘍能を向上及び持続
させる。これは、そのような物質が、不飽和リン脂質の
酸化的分解を防止する能力を有するからであると考えら
れる。

従って、本発明は、胃腸管の管腔内壁を潰瘍化から保護
する方法であって、前記組成物の１種を有効量で管腔に
投与することを含んで成る方法に関する。疎水性を維持
するのに有効である前記組成物の１種の成る量を投与す
ることによって、管腔内壁は潰瘍化から保護される。

本発明の組成物は、他の潰瘍発生副作用を防止又は減少
させる手段としてアスピリンなどの非ステロイド解熱又
は抗炎症剤とともに使用することができる。非ステロイ
ド剤は、水性希釈剤に含有させることによって、調合後
に組成物に添加することによって、あるいは抗潰瘍組成
物と一緒に単に投与することによって組成物に処方する
ことができる。使用脂質がリポソームを形成する傾向を
有する場合に、例えば、不飽和リン脂質／コレステロー
ル組成物において、撹拌する又は超音波処理を与える前
に混合物に非ステロイド剤を含有させることが特に好ま
しい。これによって、剤の少なくとも一部分がリポソー
ムに包封され、脂質混合物の保護作用が改良される。し
かし、適切な保護作用は、単に共に投与することによっ
て得られる。従って、調合されたそのような組成物は、
そのような潰瘍発生剤の潰瘍発生作用を防止し、この態
様において、同時に、そのような剤の被投与体の傷み、
発熱、出血、下痢及び／又は炎症を適切に取り除くよう
に機能する。

第１図は、コレステロールのモル％量を変えた卵ホスフ
ァチジルコリン（ＰＣｅ）との組み合わせの酸投与時の
潰瘍保護活性を示すグラフである。

星印は、臨床的に最も重要な活性を示すコレステロール
の割合を示す。ＰＣｅもコレステロールも、いずれも単
独では酸誘発胃内病変に対する保護を提供しないが、極
性脂質と非極性脂質との特定の混合物は明らかな保護作
用を有し、Ｐ　Ｃｅ＋　５０Ｍ％コレステロールの場合
、病変評点が最大８５％減少する。これらおよび以下の
図に示す実験結果において（特に断らない限り）、脂質
試験溶液１ｍ１（全脂質濃度＝３ｍｇ／ｍｌ）を動物に
投与した後に、ＩＮ　ＨＣＱｌｍｌを胃内投与して誘発
させた。ラットを１時間後に殺して所定の条件で病変を
評価した。

第２図は、コレステロールのモル％量を変えたジリノレ
オイルホスファチジルコリン（Ｄ　Ｌ　Ｌ　−ＰＣ）と
の組み合わせの酸投与時の潰瘍保護活性を示すグラフで
ある。第り図と同様に、星印は好ましいモル％の割合を
示す。第１図の実験結果と同様に、ＤＬＬ−ＰＣもコレ
ステロールも、単独では酸誘発胃内病変に対して自体保
護を提供しないが、２種の脂質の特有な混合物は、大き
な保護を提供し、ＤＬＬ−ＰＣ＋８０Ｍ％コレステロー
ルの混合物を使用した場合、最大効果（８５％保護）が
認められた。

第３図は、コレステロール（５０Ｍ％および８０Ｍ％）
と不飽和リン脂質（卵ホスファチジルコリンＰＣｅおよ
びジリノレオイルホスファチジルコリンＤＬＬ−ＰＣ）
との混合物の酸誘発胃内病変に対する保護効果と時間と
の関係を示すグラフである。このグラフは、酸誘発病変
に対する不飽和リン脂質とコレステロールとの混合物の
保護作用が長時間持続して、投与後４〜６時間で消失す
ることを示す。この実験では、脂質混合物を、酸誘投与
前２．４および６時間に胃内投与した。先程と同様に、
酸投与後１時間でラットを殺した。

第４図は、ＰＣｅ＋５０Ｍ％コレステロール（ＰＣｅＣ
Ｈ）混合物の少ない投与ｉｔ（Ｉｍｇ／ｍ１）（はぼＥ
Ｄ、。用量まで）の保護作用が、トリグリセリドである
トリオレイン（ＴＯ）を添加することより相当増強でき
ることを示すグラフである。図示していないが、Ｔｏ単
独では（１０ｍｇ／ｍｌ）、酸誘発病変に対して小さい
保護作用（病変評点で２０％未満の減少）を示すに過ぎ
なかった。

第５図は、ノリルオイルホスファチジルコリンと８０Ｍ
％コレステロール（ＤＬＬ−ＰＣ−ＣＨ）の脂質混合物
の酸誘発胃内病変に対する保護作用に及ぼす種々のトリ
グリセリド（ＴＧ）の影響を示すグラフである。このグ
ラフは、ＤＬＬ＋８０Ｍ％コレステロール混合物のＥ　
Ｄ　５ｏ用量（ｌ　ｍｇ／ｌｏ　ｌ　）にトリパルミチ
ンおよびトリリンオレインを添加することにより、懸濁
液の保護効能か増強されるが、混合物にＴｏを加えても
最小限の効果があるに過ぎないことを示す。

第６図は、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（Ｄ
ＰＰＣ）の混合物の酸誘発胃内病変に対する保護効果と
トリパルミチン（ＴＰ）投与暑との関係示すグラフであ
る。この図は、低投与量のＤＰＰ　Ｃ（ｌ　ｍｇ／　ｍ
ｌ）の保護作用は、混合物にトリパルミチン（ＴＰ）を
加えることにより増強できることを示す。図示していな
いが、ＴＰ単独では（１０ｍｇ／ｍｌ）、保護作用を少
し有するだけであり、病変評点の減少は５０〜６０％で
ある。

第７図では、不飽和リン脂質ＰＣｅおよびＤＬＬ−ＰＣ
の保護作用を増強するコレステロールの性能とは対照的
に、飽和リン脂質のリポソームにコレステロールを添加
することは効果がない（１１１ｇ／ａｌ）か、あるいは
実際には高濃度ＤＰＰＣ（３１ｇ／ｍｌ）の保護効能を
阻害することを示す。

第８図は、酸誘発病変に対する極性脂質と非極性脂質と
の混合物の保護効果と時間との関係を示すグラフである
。この図は、脂質混合物にトリグリセリド（ＴＧ）を加
えると、効能が増強されることに加えて、持続作用が向
上することを示す（即ち、６時間でＰＣｅ＋５０Ｍ％コ
レステロール＋ＴＯは、病変評点をまだ７５％減少し、
一方、ＴＧが存在しない場合（第３図参照）、投与後６
時間では、病変評点の減少は僅かに２５％であった）。

第９図は、エタノール誘発胃内病変に対する極性脂質と
非極性脂質との混合物の保護効果を示すグラフである。

この図は、リン脂質／コレステロール／ＴＧの混合物が
、別の胃内潰瘍誘発、即ち、１００％エタノール１ｍｌ
の管内投与に対して大きい保護作用を有することを示す
。先程と同様に、脂質混合物を投与して２時間後に誘発
物質を投与し、１時間後にラットを殺した。

第１Ｏ図は、エタノール誘発胃内病変に対する極性脂質
と非極性脂質との混合物の保護効果と時間との関係を示
すグラフである。この図は、酸誘発病変に対する保護の
場合と同様に、エタノール誘発胃内病変に対する２種の
混合物の保護作用が、長時間持続し、投与後６時間でも
相当な保護を提供することを示す。

本発明者による近年の研究により、原液中に存在するリ
ン脂質の多くは、食道から結腸に至る胃腸管内にも存在
することがわかった。これらのリン脂質は、消化性およ
び吸収性の上皮と胃腸管内容物とを隔てる粘膜表面に集
中的に見られる。リン脂質の機能の重要性は、肺におい
て非常に詳細に研究されている。肺界面活性剤（リン脂
質含量が高い。）が、肺胞のレベルで表面力を最小限と
することにおいて重要な役割を果たし、呼吸サイクルを
通じて肺胞を開いておくということは、現在よく知られ
ている。

界面活性剤は、血液から細胞外空間への細胞外液の移動
を抑制する役割をも有することもわかっている。おそら
くこの性質に関連するのであろうが、本発明者は、材料
表面の処理のために使用される市販の防水剤とは異なっ
て、界面活性剤は、生体組織を非ぬれ性にすることを見
出した。この作用により、組織内壁は疎水性となり、そ
の表面への水分子の浸透は妨げられる。

過去の研究により、ある天然および合成のリン脂質は、
管内壁の疎水性を保持し、潰瘍誘発性化合物の望ましく
ない作用をある程度遅延させ得ることがわかっている［
例えば、リヒテンバーガー（Ｌ　ｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇ
ｅｒ）ら、（＋９８３）、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃ
ｅ）、（上９：１３２７；パトラ−（Ｂｕｔ　ｌｅｒ）
ら、（１９８３）、アメリカン・ツヤ−ナル・オブーフ
ィジｔｏノー（Ａｍ、　　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）
、　　２土±：Ｇ６４５；　　ヒルス（Ｈｉｌｌｓ）ら
、（１９８３）、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジー、２４４：Ｇ５６２；およびダイアル（Ｄ　
１ａｌ）ら、（１９８４）、ガストロエンテロロジ−（
Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８７：３７９
参照］。しかし、これらのリン脂質懸副液の保護効果は
実験間で非常に大きな差があり、極めて短時間しか有効
ではなかった。

その後の研究により、リン脂質および中性脂肪（例えば
ステロールおよび／またはトリグリセリド）の混合物は
、管内壁を、化学的および特発的胃腸潰瘍から長期間に
わたって非常に一貫して保護し得ることがわかった。例
えば、以下に詳細に記載する実験的知見は、不飽和リン
脂質およびコレステロールの種々の割合の混合物は、酸
誘発性潰瘍からの顕著な保護を提供し得ることを示すら
のである。この保護効果は、リン脂質単独（保護作用を
殆どまたは全く有していない。）による保護効果よりも
驚くほど優れていることがわかった。

その上、この保護効果は、この混合物に飽和または不飽
和のトリグリセリドを添加することにより更に高められ
る。飽和リン脂質を飽和トリグリセリドと共に含有する
ように処方された組成物は、最も有効な保護を提供する
ことがわかった。

しかし、奇妙なことに、飽和リン脂質を不飽和トリグリ
セリドと共に含有するように処方された組成物を用いて
得られる保護効果の向上の度合はより小さい。その上、
化学量論量のステロールを混合物に添加することにより
、飽和リン脂質単独の活性は全体として阻害される。対
照的に、不飽和リン脂質は、単独では保護作用が殆どま
たは全く無く、コレステロールのようなステロールを添
加することが必要である。極性および非極性脂質の間の
この分子特異性の理由はわかっていないが、部分的には
、飽和リン脂質および飽和トリグリセリドは互いに密に
詰まって高密度の安定な疎水性層を形成するという事実
に基づくものであり得る。

更に、この構成は、混合物へのコレステロールまたは不
飽和トリグリセリドの添加によって崩壊する。対照的に
、不飽和リン脂質は、非直鎖状脂肪酸側鎖を有するので
互いに密には詰まらず、混合物にコレステロールおよび
トリグリセリドを添加すると、分子の充填性および疎水
性層の安定性が改良される。

本発明における脂質は、植物および動物から抽出し得る
天然物または既知の種々の方法で合成しうる合成物であ
る。更に、脂質の多くは、種々の石鹸、医薬製剤および
生化学研究材料の出発物質であるので、市販されている
。

経口投与のためには、化合物を、乳児処方の補充として
実質的に純粋な非希釈状態で、またはカプセル、リポソ
ーム担体、エアロゾルスプレー、分散液、水性懸濁液、
溶液などのような種々の薬学的用量形態として投与し得
る。胃潰瘍の治療に指定される投与経路は通例経口投与
であるので、そのような適用に好ましい組成物は、リン
脂質と中性脂肪との、コロイド状またはリポソームの懸
濁液である。更に、懸局液を、他の経路で投与（例えば
浣腸により脇下部に投与または腸に直接注入）すること
もできる。

本発明は、末端に正の電荷を有する双性イオン性リン脂
質が、胃腸管の負に荷電した表面膜に引き付゛けられる
という原理に基づくが、この理論によって本発明を制限
するものではない。これらの分子は、長い炭化水素鎖が
管腔に向いて延びるように並ぶ。これにより、親水性損
傷剤が浸透し得ない、均質な疎水性層が組織上に形成さ
れる。この層は、水溶性損傷剤（例えば、酸、微生物毒
素、タンパク質分解酵素）が組織に接触するのを防ぎ、
組織を損傷から保護する。例えばシス不飽和結合の存在
により炭化水素側鎖が直鎖でない場合は、分子の充填を
促進するためにコレステロールが必要であると考えられ
、コレステロール分子は、炭化水素層の疎水性を高める
と考えられる。この層の厚さおよび安定性は、混合物に
トリグリセリドを添加することによって実質的に向上し
得る。トリグリセリドは、脂肪酸側鎖と疎水性結合する
ことによって、管内壁に吸着したリン脂質（およびコレ
ステロール）層を被覆し得る。

前記のように、グリセリドまたはステロールの形態の中
性脂肪をリン脂質組成物に添加すると、リン脂質と管内
壁との相互作用が安定化すると考えられる。この安定化
効果は、例えば、リン脂質だけを含有する組成物よりも
、中性脂肪含有組成物のほうが、抗潰瘍保護の作用時間
が長く、効果および強度が大きいことにより最も容易に
示される。やはり、メカニズムは不明である。考えられ
る他の理由は、荷電した脂質（すなわち、双性イオン性
リン脂質）の懸濁液に中性脂質を添加すると、懸濁液か
らの脂質複合体の吸着が促進されるらしいという知見に
存する。すなわち、中性脂質を含有するリン脂質懸濁液
は、リン脂質を単独で用いる場合よりも、より速い速度
で、より高度に生体表面を被覆し得る。

本発明の実施において、本発明者は、合成または天然の
リン脂質で前処置した胃粘膜は、実質的に酸非透過性と
なることを見出した。この性質は、イン・ビボにおいて
最も明らかに示された。すなわち、リン脂質で前処置し
たラットは、高濃度の塩酸溶液を直接作用させることに
よる重度の胃粘膜損傷に対して抵抗性であることが観察
された。

対照的に、生理食塩液で処置したラットは、重篤な胃の
ただれおよび出血を起こした。イン・ビトロ輸送実験に
おいて、管腔リン脂質界面活性剤で処理した胃粘膜にお
いては、未処理組織よりら、酸（Ｈ”）の拡散速度が小
さいことが示され、前記知見が確認された。

前記のように、本発明は、極性および中性脂質、とりわ
けリン脂質、ステロールおよびトリグリセリドを含んで
成る、潰瘍発生の阻害または遅延に有用な抗潰瘍組成物
に関する。本発明のリン脂質およびトリグリセリドは、
その脂肪族基の性質（すなわち、飽和であるか不飽和で
あるが）によって通例２つのカテゴリーに分類する。

本発明において、飽和リン脂質またはトリグリセリドと
は、脂肪族基すべてが飽和であり、炭素間二重結合を持
たないものである。逆に、不飽和リン脂質またはトリグ
リセリドは、炭素間二重結合を１個またはそれ以上有す
ると定義された不飽和脂肪族基を少なくとも１個有する
。

本発明のリン脂質は、式： ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、炭素原子数８〜３２の脂肪
族基；ＲｓはＨまたはＣＨ，；　ＸはＨまたはＣ００Ｈ
，並びにＲ４は＝０またはＨ，を表す。］で示される。

前記化学構造は双性イオン性リン脂質構造を示し、ホス
ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、
ホスファチ少ルセリンおよび種々の他の双性イオン性リ
ン脂質を含む広範なリン脂質を包含するが、それらに限
定されるものではない。エステル化またはエーテル結合
して本発明のリン脂質とし得る他の飽和および不飽和脂
肪酸の例を第１表に挙げる。しかし、それらは有用なり
ン脂質を網羅しようとするものではなく、便宜のための
らのであって、好ましい態様の開示に過ぎない。

本発明において特に有用であることがわかっているリン
脂質化合物は、シリルオイルホスファチノルコリン（Ｄ
ＬＬ−ＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（
ＤＰＰＣ）および卵ホスファチジルコリン（Ｅｇｇ−Ｐ
ＣまたはＰＣｅ）である。

ＤＰＰＣ（飽和リン脂質）において、飽和脂肪族基Ｒ１
および８重はＣＨｓ　　（ＣＨｔ）＋４、Ｒ８はＣＨｓ
およびＸはＨである。ＤＬＬ−ＰＣ（不飽和リン脂質）
におイテは、Ｒ１およびＲｔはＣＲ３（ＣＨｔ）−ＣＨ
＝　ＣＨＣＨｔ　　ＣＨ＝　ＣＨ（ＣＨｔ　）　７、Ｒ
ｓｋｉ　ＣＨｓおよびＸはＨ７’ある。Ｅｇｇ−ＰＣ（
不飽和リン脂質の混合物）においては、Ｒ１は主に飽和
脂肪族基ｆｆ１）えばパルミチン酸またはステアリン酸
基）、Ｒ２は主にネ飽和脂肪族基（例えばオレイン酸ま
たはアラキドン酸基）である。

本発明のステロール化合物は、式： Ｒ２ ［式中、バーヒドロシクロペンタノフェナントレン核中
に、０、■または複数個の二重結合が存在し；Ｒ３は、
Ｈｌｏ（ケトン）またはＯＨ；Ｒｔ、Ｒ１およびＲ４は
、ＨまたはＣＨ３；並びにＲ５は、炭素原子数１〜１０
の脂肪族基を表す。］で示される。

この構造を有する最も一般的なステロールであり、本発
明の種々のステロール含有組成物の調製に好ましいステ
ロールは、コレステロールである。

コレステロールは、入手し易く、安価で、毒性または生
物学的／ホルモン性活性が比較的低いので特に好ましい
。しかし、前記構造によって示される他のステロール、
例えばβ−シトステロールおよびデスモステロールも好
ましく使用し得る。

本発明のトリグリセリドは、式： ％式％ ［式中、Ｒ８、Ｒ６およびＲ３は、それぞれ炭素原子数
４〜３２の脂肪族基；並びにＲ４は、＝０またはＨｔを
表す。］ で示される。

この構造は、飽和および不飽和の広範なトリグリセリド
を包含し、例えばトリパルミチン（飽和）、トリオレイ
ン（不飽和）およびトリオレイン（不飽和）のようなト
リグセリドを含む。エステル化またはエーテル結合して
本発明のトリグセリドとし得る飽和および不飽和脂肪酸
の例を第１表に挙げる。しかし、この表は、便宜のため
のらので、種々の有用なトリグセリドの例に過ぎず、そ
れ故それに制限されることを意図するものではない。

第１表 エステル化またはエーテル結合してリン脂質およびトリ
グセリドとし得る脂肪酸 Ａ、飽和脂肪酸 ｎ−酪酸（ブタン酸） ｎ−吉草酸（ペンタン酸） カプロン酸（ヘキサン酸） エナント酸（ヘプタン酸） カプリル酸（オクタン酸） ペラルゴン酸（ノナン酸） カプリン酸（デカン酸） ウンデシル酸（ヘンデカン酸） ラウリン酸（ドデカン酸） トリデシル酸（トリデカン酸） ミリスチン酸（テトラデカン酸） ペンタデシル酸（ペンタデカン酸） パルミチン酸（ヘキサデカン酸） マルガリン酸（ヘプタデカン酸） ステアリン酸（オクタデカン酸） ノナデシル酸（ノナデカン酸） アラキン酸（エイコサン酸） ヘンエイコサン酸 ベヘン酸（トコサン酸） トリコサン酸 リグノセリン酸（テトラコサン酸） ペンタコサン酸 セロチン酸（ヘキサコサン酸） ヘプタコサン酸 モンタン酸（オクタコサン酸） ノナコサン酸 メリス酸（トリアコンタン酸） ラクセル酸（トドリアコンタン酸） Ｂ、不飽和脂肪酸 トランス−クロトン酸（トランス−ブテン酸）イソクロ
トン酸（シス−ブテン酸） △３−ヘキセン酸 △４−デセン酸（オブッシル酸） Δ９−デセン酸 △４−ドデセン酸（リンデル酸） △５−ドデセン酸（ラウロレイン酸） △９−ドデセン酸 △４−テトラデセン酸（ツズ酸） △５−テトラデセン酸（フィゼテリン酸）Δ９−テトラ
デセン酸（ミリストレイン酸）Δ９−へキサデセン酸（
パルミトレイン酸）シス−へ６−オクタデセン酸（ペト
ロセリン酸）オレイン酸（ノスーへ８−オクタデセン酸
）エライジン酸（トランス−Δ９−オクタデセン酸）ト
ランス−ワクセン酸（トランス−Δ１２１−オクタデセ
ン酸） シス−ワクセン酸（シス−Δ■１−オクタデセン酸） Δ１２ｔ−オクタデセン酸 ガドレイン酸（Δ９−エイコセン酸） Δ１２１−エイコセン酸 セトレイン酸（Δ１２−トコセン酸 ）エルカ酸（シス−Δ■′−トコセン酸）ブラシン酸（
トランス−へ１３−トコセン酸）セラコレイン酸（ネル
ボン酸、シス−Δ■５−テトラコセン酸） キシメン酸（△ｌ′Ｔ−ヘキサコセン酸）ソルビン酸（
Δ９”４−へキサジエン酸）リノール酸（シスーンスー
へ１°ｌ！−オクタデカジエン酸） ヒラゴ酸（△Ｉ’　１０’　＋４−ヘキサデカトリエン
酸）α−エレオステアリン酸（ンスー△９’ｌｌｌ＋３
−オクタデカトリエン酸） β−エレオステアリン酸（トランス−Δ１２１１１１１
３−オクタデ力トリエン酸） リノレン酸（Δ１２１″′１６−オクタデカトリエン酸
）ステアリドン酸（モロクチ酸、△４″８゛１″’ｌ１
１−オクタデカテトラエン酸） チムノドン酸（Ｔ　ｉｍｎｏｄｏｎｉｃ　　ａｃｉｄ；
Δ４°６°１２”ｌ″８−エイコサベンクエン酸） アラキドン酸（Δ５°８１１°１４−エイコサテトラエ
ン酸） イワシ酸（Δ４’＠１ｆ’ｌｌｉ°Ｉ−ドコサペンタエ
ン酸） ニシン酸（Ｎ　１ｓｉｎｉｃ　　ａｃｉｄ；△４°５゛
宜鵞’　ＩＳ’　ＩＩ’　ｌ菫−テトラコサへキサエン
酸） サイン酸（Ｔｈｙｎｎｉｃ　　ａｃｉｄ；ヘキサコサへ
キサエン酸） 前記のように、リン指貫含有組成物のすべてが、充分な
効力で機能し、薬学的に特に有用であるのではないこと
がわかっている。本発明者は、研究により、飽和リン脂
質、例えばＤＰＰＣは、単独で抗潰瘍または潰瘍予防作
用をある程度示すが、飽和リン脂質含有組成物にトリグ
リセリド（好ましくは飽和トリグリセリド）を添加する
と、その活性は著しく高まることを見出した。

逆に、不飽和リン脂質、例えばＥｇｇ−ＰＣまたはＤＬ
Ｌ−ＰＣＬか含有していない組成物は、単独では実質的
に抗潰瘍活性を示さない。しかし、コレスレロールのよ
うなステロールを添加すると、該組成物の活性は非常に
高まる。飽和または不飽　　。

和のトリグリセリドを更に添加すると、不飽和リン脂質
／ステロール組成物の活性は更に高まる。

使用するステロールが、ステロール核のＡ環の３位にＯ
Ｈの代わりに脂肪族エステルを有する場合には、不飽和
リン脂質／ステロール組成物の活性が失われることも興
味深い。

種々の抗潰瘍組成物の調製方法は、特に重要ではないよ
うである。前記のように、例えば、選択した管腔壁に脂
質を単に直接投与することによって保護作用が得られる
。しかし、多くの適用においては、通例、脂質組成物を
、薬学的に許容し得る水性希釈剤中のコロイド状または
リポソーム懸濁液の形態とすることが望ましい。実質的
にいずれの薬学的に許容し得る水性希釈剤をも使用し得
るが、通例、特定の塩（例えば等張性生理食塩液）を用
いると、良好な抗潰瘍活性が得られることがわかった。

更に、少量の重金属（または他の多価カチオン）または
フリーラジカル捕獲能のある抗酸化剤を希釈剤に添加し
て、抗潰瘍作用、安定性および管腔被覆効果のより優れ
た脂質組成物を得ることができる。

コロイド状懸濁液は、通例、最終的に得られる水性懸濁
液１ｘＱ当たり全脂質量が約０．５〜２０５ｇ１好まし
くは約１〜５ＩＩｇとなるように調製する。

特定の方法が重要なわけではないが、選択した脂質成分
を適当な容器内に計量し、次いで水性希釈剤を適当な割
合で加えて、脂質の所望の最終濃度を達成することが好
ましい。次いで、混合物全体を、脂質の転移温度までお
よびそれ以上の温度、通例４〜５０℃で、数分間撹拌ま
たは超音波処理して、最終コロイド状懸濁液を得る。

懸濁液を調製するまで、所定量のクロロホルムなどに溶
解することによって脂質を貯蔵し得る。

この場合、懸濁液の調製は、選択した脂質または脂質混
合物の所定量を含有するクロロホルム溶液を混合器に入
れ、クロロホルムを蒸発させ、水性希釈剤を加えること
によって行い得る。

前記調製方法は、幾つかの点で、リポソーム調製のため
に用いる方法に似ていることがわかるであろう。リポソ
ームは、多重または単ラメラ膜構造を有し、通例、親脂
性物質、例えば種々の薬剤を組み込むために用いられる
。リポソームは、通例、コレステロールの存在下または
不存在下に、脂質構造が二重膜構造を形成するように、
リン脂質の水性分散液の超音波処理によって形成する。

しかし、本発明においては、有用な脂質組成物を得るた
めにリポソームを形成する必要がないのである。例えば
、分裂または集合したリポソーム、または非リポソーム
分散液は、少なくともリポソームと同様に有効であると
考えられる。その上、不飽和リン脂質含有組成物の場合
を除いては、ステロールは製剤から排除すべきである。

すなわち、飽和トリグリセリドを含有する混合物には超
音波処理を行うことが好ましいが、混合物を単に撹拌す
るか、または同様に掻き交ぜるだけで充分である。トリ
グリセリドが存在すると、脂質懸濁液は容易に沈澱する
ことも特筆すべきである。このことは、リポソームは融
合して密集した多重ラメラ小胞、脂質集合体、安定な脂
肪球または脂質シートを形成することを示す。前記物理
的形態はすべて、懸濁液中において電子顕微鏡により観
察された。これらの物理的形態には、従来のリポソーム
構造のような内腔空間が殆どまたは全くない。しかし、
これらの製剤はすべて、通例、形成されたその脂質構造
を問わず、同様に高い活性を示す。

特定の調製方法または得られる懸濁液の種類とは無関係
に、充分な量を投与して、所望の組織または管腔壁を充
分に被覆する。通例、経口投与によって胃を被覆する場
合、用いる脂質混合物および治療する疾病の症状に応じ
て、０．１〜１０ｍｇ脂質／ＩＱ懸濁液を１回の投与当
たり０．５〜２０ｊＩＱ投与することによって充分な被
覆が達成される。

しかし、製剤の用量は、毒性問題によって特に制限され
ることはない。

本発明の製剤は、胃潰瘍の治療または予防に有用である
だけでなく、胃腸管壁、とりわけ疎水性である故に正常
に機能するような胃腸管の部分のいずれの潰瘍または変
性の治療においても有用性を示すと考えられる。表面の
疎水性を測定する接触角法（例えば、ヒルスら、（１９
８３）、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー、ン先４：Ｇ５６１）により、例えば腸下部、胃およ
び食道を含む胃腸管内腔は、通常は極めて疎水性である
ことがわかっている。そのような疎水性域および核酸に
影響する変性はすべて本発明による治療の対象となる。

更に、特異的な潰瘍、例えば壊死性生揚結腸炎および腸
炎症疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）に対
しても、本発明の疎水性治療が有効であると考えられる
。

本発明の治療が有効である他の疾患には、食道の炎症（
食道炎）のような炎症症状がある。多くの炎症には、組
織の疎水性の低下が伴うことがわかっている。疎水性で
あることにより、上皮が損傷、感染および炎症から保護
されていると考えられるので、本発明の製剤の投与によ
り、組織表面の疎水性を保持することによって、保護バ
リヤーを増強することができる。

本発明の治療は、表皮、膣または角膜上皮の炎症または
潰瘍に対しても適用し得る。更に、膀胱は水葬透過性お
よび疎水性が高く、このような状態が損なわれることに
よって感染しやすくなるので、本発明の製剤は、膀胱感
染の治療または予防にも有効であると考えられる。

［実施例］ 以下の実施例は、好ましい態様を例示する本発明に包含
される代表的な実験である。大部分の実験は、生理食塩
液対照に対して種々の脂質製剤の潰瘍保護効能を比較す
るようにした実験方法で行った。この方法では、特に断
らない限り、１．ＯＮＭＣＩ２または１００％エタノー
ル１１を胃内投与する２時間前に、通例全脂質濃度３＋
ａｇ／ｍｌの脂質試験溶液１ｍｌによりラットを胃内処
置した。１時間後にラットを殺して酸による病変長さを
ブラインドまたはダブルブラインド法で測定した。

従って、これらの実験は、種々の潰瘍保護組成物の活性
を直接比較するためのモデルを提供し、更に、ヒトにお
ける相対的な潰瘍保護効能および投与量を決定する合理
的な基礎を提供する。更に、本発明の組成物が潰瘍誘発
性物質の投与において管腔壁疎水性保持能を有すること
を示す一連の実験を含む。従って、組成物の潰瘍保護活
性と疎水性保持活性との間の相関は容易に明白となる。

以下の実験に関して、脂質懸濁液の調製に以下のプロト
コルを使用した。選択したリン脂質、トリグリセリドお
よび／またはステロールをねじ蓋付きバイアルに秤量し
、約５ＩＩｌのクロロホルムに溶解させた。次に、室温
、窒素気流下、クロロホルムを蒸発した。その後、０．
８６％ＮａＣＱ蒸留水溶液（ｐ）（７、０）を加えて最
終所定濃度とした。飽和リン脂質および飽和トリグリセ
リドの混合物（例えばＤＰＰＣ＋ＴＰ）および不飽和リ
ン脂質＋ステロール＋飽和トリグリセリドの混合物（例
えばＤＬＬ−ＰＣ＋ＣＨＯＬ＋ＴＰ）については、室温
で１５分間混合物を超音波処理した。不飽和リン脂質＋
ステロール＋不飽和トリグリセリド（例えばＰＣｅ＋Ｃ
ＨＯＬ＋ＴＯ）については、室温で２分間混合物を撹拌
した。更に、トリグリセリドを含む脂質混合物について
、撹拌に先立ち窒素雰囲気下で蓋をした。

３つの主要な脂質組成物の態様が３種の潰瘍発生剤、１
．ＯＮ　Ｈ（Ｊ！、１００％エタノールおよび１０％酢
酸（後者は、かん腸により結腸上皮に投与）の１種によ
る潰瘍誘発試験時に、管腔内壁の疎水特性を保持する能
力を比較して例示するために接触角試験を採用した。試
験は、ラットの酸分泌性組織を使用した以外は、基本的
にはヒル（Ｈ４ｌｌ）らの１９８３年のアメリカン・ジ
ャーナル・才ブ・フィジオロジー（Ａ　ｔ　Ｊ　、　Ｐ
　ｈｙｓ　ｉｏｌ、）　２４４：Ｇ５６１に記載されて
いるのと同様に実施した。接触角試験では、水性流体の
液滴と非湿潤性表面との間で形成される接触角が表面の
疎水性の程度の直接的な尺度を提供するものであるとの
知見に基づく。

疎水性は、液体が平らに広がらずに表面上で玉を形成す
る傾向により特徴付けられる。この現象の定量的な指標
は、接触角を測定することにより得られる。これは、固
体、液体および空気が接触する３重点における固体−液
体界面と液体−空気界面との間の角度である。この角度
は、完全に湿潤化した表面の場合の０°からテフロンの
ような特に疎水性の表面上の水の場合の１０８°のオー
ダーまで変化し得る。

本実験では、げっ歯口の酸分泌性（または結腸）組織の
部分（５ｘ　Ｉ　５ｃｍ）を慎重に切除して、平らに置
き、そっと拭いて胃の内容物および粘液を除去した。次
に、粘膜表面を生理食塩液で軽く濯ぎ、角度計の平坦な
水平台に移した。この角度計は接触角を測定するための
標準的なものである。余分な濯ぎ溶液をそっと吸い取り
、２５℃、５分間、組織を安定させた。

接触角は、基本的な表面パラメーターであり、化粧品分
野の化学者によりヒトの皮膚に関して非常に一般的に測
定されるものである。接触角の測定のための標準的な装
置は、単色光源、カメラ付属品および少量の生理食塩液
を処置または対照組織表面に加えるためのマイクロメー
ター作用ンリンジ（レイム（Ｒａｍｅ）−ハート（Ｈａ
ｒｔ）　Ｉ　００−１０）付きの角度計（レイムーバ−
トモデル１００−００１１５）である。標準生理食塩液
５μｍを組織の管腔表面に加え、標準的な方法により接
触角を測定した。

視界の中央を３重点と一致するように調節し、一方の十
字線を組織−液体界面と一致するように、他方を液体−
空気界面に対して接線となるように調節した。この両者
の間の角度が接触角であり、覗き穴の周囲の目盛から直
接読み取ることができる。３重点を拡大する（ｘ２５）
ことにより、観察者は、接触角を測定する場合に組織の
不規則性を認めることができる。微視的な不規則性の影
響は、物理学者間の議論のテーマであるが、巨視的な値
は、微視的な値を良好に反映する。接触角の測定は、同
一試料に対して、２つまたはそれ以上の部位で繰り返し
たが、これらは全て粘膜の酸分泌（または結腸）部分内
にある。

第■表に、脂質組成物の３種の態様を使用してａ癌誘発
試験時のラットの酸分泌性組織の１接触角」（即ち、疎
水性）を保護する能力を示す。３種の例示的な組み合わ
せは、ｌ）飽和リン脂質および飽和トリグリセリド（Ｄ
ＰＰＣ−ＴＰ）、２）不飽和リン脂質、ステロールおよ
び飽和トリグリセリド（ＤＬＬ−ＰＣ−ＴＰ）および３
）不飽和リン脂質、ステロールおよび不飽和トリグリセ
リド（ＰＣｅＣＨ−Ｔｏ）である。

第■表に示すように、２種の胃内潰瘍誘発物質、ＥＴＯ
ＨおよびＨＣｌ２は、胃内投与１時間後に測定した接触
角を平均的３６°（対照−誘発物質非投与）からそれぞ
れ約８°および５°（対照−誘発物質投与）に減らすこ
とが判った。しかしながら、脂質組成物で前処置した場
合は、３種の脂質組成物のいずれの場合でも、潰瘍誘発
物質の作用は殆ど完全に抑制された。ＤＰＰＣ−ＴＰ処
装は、疎水性侵食に対して最も効果的な防護を提供し、
ＤＬＬ−ＰＣ−ＴＰおよびＰＣｅＣＨ−Ｔｏは、それよ
りは小さいが、なお効果的な防護を提供した。

生理量　　３６．２　　　　３８．０　　　４６．３　
　３９．９１００％　　　８．３＊　　　　２５．５＊
＊　　　　ＮＴ　　　　３７．０＊＊ＥＴＯＢ　　　　
　　　上２゜２　　　　　　　　上３゜２　　　　　　
　　　　　　　　　　上２゜７１、ＯＮ　　　　５．２
＊　　　　２１．９＊＊　　　３Ｇ、９＊＊　　３６．
Ｏ＊＊ａ）値は、前処置後３時間、誘発物質投与後１時
間で殺して測定した胃内の接触角（度）の平均±ＳＥＭ
である。

略号：ＮＴ＝試験せず；　ＥＴＯＨ＝エタノール；ＰＣ
ｅＣＨ−Ｔｏ−卵ホスファチジルコリン＋５０Ｍ％コレ
ステロール（１＋ｓｇ／畿ｌ）十トリオレイン（４量ｇ
／謙ｌ）の混合物：　ＤＬＬ−ＰＣ−ＴＰ＝ジリノレオ
イルホスファチジルコリン＋８０Ｍ％コレステロール（
ｌ鱗ｇ／ｍｌ）＋　）リバルミチン（１０ｍｇ／ｓ＋１
）の混合物；　ＤＰＰＣ−ＴＰ＝ジパルミトイルホスフ
ァチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）＋　）　！Ｊパルミチ
ン（４ＩＩ１ｇ、／＋１）の混合物。

＊＝対照（生理量塩液前処理、生理量塩液誘発）の接触
角に対してｐ＜０．０５゜＊＊＝生理食塩液による前処
置および１００％ＥＴＯＨまたはｌＮＨＣｌ２による誘
発したラットの接触角に対してｐ＜０．０５゜ 第１図は、潰瘍保護作用の指標として病変長さ減少試験
法を使用した最初の一連の実験結果を示す。第１図の実
験結果において、不飽和リン脂質、Ｅｇｇ　−Ｐ　Ｃ（
Ｐ　Ｃｅ）およびステロール（コレステロール）の種々
の組み合わせの潰瘍保護活性を生理量塩液対照と比較し
た。これらの実験において、脂質溶液１＋１をラットの
胃内に投与し、その２時間後、ＩＮ　ＨＣｌ２１ｍ１を
投与した。ラットを１時間後に殺して病変を評価した。

第１図から容易に理解できるように、ＰＣｅらコレステ
ロールも単独では酸誘発胃内病変に対する保護作用は見
出されないが、６０〜２０モル％コレステロール（即ち
、４０〜８０モル％ＰＣｅ）の範囲の薬剤の組み合わせ
は、予想できない程の強い保護を胃に提供することが見
出された。コレステロールおよびＰＣｅの５０１５０モ
ル％混合物を使用することにより最大８５％の病変長さ
の減少が認められた。

第２図では、ジリノレオイルホスファチジルコリン（Ｄ
　Ｌ　Ｌ　−Ｐ　Ｃ）およびコレステロールを含有する
組成物を使用して同様の実験を実施した結果を示す。こ
の実験において、同様の範囲のモル％がほぼ同様の活性
を提供することが見出された。

しかしながら、この場合、８５％の病変長さの最大減少
は、ＤＬＬ−ＰＣ２０モル％およびコレステロール８０
モル％の混合物を使用した場合に認められた。

第３図は、第１図および第２図の実験から得られた最も
好ましい組み合わせの長時間持続潰瘍保護作用を示す。

この図では、ＰＣｅ＋５０％コレステロールの組み合わ
せらＤＬＬ−ＰＣ＋８０％コレステロールの組み合わせ
も、酸誘発の２時間前または４時間前に投与した場合、
双方とも保護活性を保持できることを示す。更に、ＰＣ
ｅ＋５０％コレステロールは、投与後６時間後でもいく
らか保護を提供することが見出された。

第４図および第５図では、トリグリセリドを含む場合、
不飽和リン脂質／コレステロールの組み合わせの潰瘍保
護効能が驚くべき程に促進されることを示す。特に、第
４図では、ＰＣｅおよび５０モル％コレステロール（Ｐ
ＣｅＣＨ）の組み合わせＩｍｇ／ｍｌ中に不飽和トリグ
リセリドであるトリオレイン（Ｔｏ）がｌ０ｍｇ／ｍｌ
まで含まれる場合、効能が非常に改善されることを示す
。９０％を越える病変長さの最大減少は、Ｐ　ＣｅＣＨ
１ｍｇ／ｍｌおよびＴＯ４ｍｇ／ｍｌの組み合わせの場
合に認められた。

第５図では、シリルオイルホスファチノルコリンおよび
８０モル％コレステロール（ＤＬＬ−ＰＣ−ＣＩ）を３
種の異なるトリグリセリドとそれぞれ組み合わせた場合
についての同様の実験結果を示す。使用したトリグリセ
リドの内の２種、トリオレイン（ＴＯ）およびトリリル
イン（ＴＬ）は、不飽和トリグリセリドであり、３番目
のトリパルミチン（ＴＰ）は、飽和トリグリセリドであ
る。

種々のトリグリセリドｌ０ｍｇ／ｍｌと共に組み合わせ
てＤＬＬ−ＰＣ−ＣＨをＥ　Ｄ　ｓｏ（ｌ　ｍｇ／　ｍ
ｌ）で使用した。第５図に示したデータから明らかなよ
うに、トリパルミチンが最も効能を有するトリグリセリ
ド添加剤であることが判明し、観察された病変長さの減
少は約９５％を越えた。トリオレインは、３種のトリグ
リセリドのうち有効性が最も小さく、トリリルインはこ
れらの中間であることが判明した。

以下の第■表に示す一連の実験結果において、ＤＬＬ−
ＰＣの潰瘍保護活性に関して、３位の炭素におけるコレ
ステロールのエステル化の影響を検討した。一般的に、
この結果は、この種のコレステロールエステルがＤＬＬ
−ＰＣに胃内保護効果を付与できないことを示す。

第■表 生理食塩液　　　　１０　　　　　１００±９．４ＤＬ
Ｌ−ＰＣ＋コレステ　　　３　　　　　２８．１±１．
７＊ロール ＤＬＬ−ＰＣ＋コレステ　　　３　　　　　９２．８±
１３．２リルーアラキドネート ＤＬＬ−ＰＣ４コレステ　　　５　　　　　１０９．０
±１１．９リルーｎ−ブチレート ＤＬＬ−ＰＣ＋コレステ　　　４　　　　　１１８．３
±２０．８リルーリルエート ＤＩ、Ｌ−ＰＣ＋コレステ　　　４８３８±１３．４リ
ルーオレエート ａ）コレステロールまたはコレステロールエステルは８
０Ｍ％（全脂質濃度−３ｍｇ／ｍｌ）の濃度で添加した
。

ｂ）生理食塩液（対照）またはリポソーム試験溶液のい
ずれか１＋ａｌにより前処置した２時間後にＩＮ　ＨＣ
ｆ２１ｍｌを胃内に投与して胃内病変を誘発させた。酸
投与の１時間後に動物を殺した。

＊は、対照の病変評点に対してｐ＜ｏ、ｏｓであること
を意味する。

第６図では、飽和トリグリセリドＴＰと共に飽和リン脂
質ＤＰＰＣを含む組成物の胃内保護活性を示す。この図
から理解されるように、ＤＰＰＣを単独で１ｍｇ／ｍｌ
投与した場合に病変長さは約１０％減少するので、飽和
リン脂質単独でも、幾らかの保護効果が認められる。し
かしながら、飽和トリグリセリドを種々の濃度で含有す
ることによりＤＰＰＣの活性は非常に促進される。最も
大きい効果は、Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｃｌ　ｍｇ／ｍｌをＴＰ４
ｍｇ／ｍｌと組み合わせた組成物の場合に得られ、この
濃度において、対照に対して９５％を越えるの病変長さ
の減少が観察された。

一般的に、飽和リン脂質単独では、第６図において認め
られるように、保護効果を提供できるが、飽和リン指貫
製剤に加えるコレステロールの量を多くすると観察され
る活性がしだいに減少することが見出された。これらの
データを第７図に示す。

特に、コレステロールを２０モル％を越えるモル比でＤ
ＰＰＣ製剤３　ｍｇ／　ｍｌ（Ｅ　Ｄ　ｓｏの用量）に
加えた場合、ＤＰＰＣの保護活性は消失した。従って、
このことは、飽和リン脂質系の脂質組成物中にはコレス
テロールが含まれてはならないことを示す。

第８〜１０図は、本発明の３種の一般的な態様の相対的
な活性の種々の面を比較するためのものである。第８図
では、酸誘発病変に対する３種の態様の保護効果と時間
との関係を比較している。

第８図に示されるように、全ての３種の好ましい態様は
、投与後２時間については非常に大きい保護効果を付与
した。４時間まででは、不飽和リン脂質＋ステロール＋
飽和トリグリセリドの組み合わせ（ＤＬＬ−ＰＣ＋ＣＨ
ＯＬ＋ＴＰ）は、幾分活性が小さいが、なお活性である
ことが見出された。

不飽和リン脂質子ステロール士不飽和トリグリセリド（
ＰＣｅ＋ＣＨＯＬ＋ＴＯ）の組み合わせおよび飽和リン
脂質＋飽和トリグリセリド（ＤＰＰ＋ＴＰ）の組み合わ
せが４時間後においても実質的に全活性を保持すること
が見出された。６時間まででは、ＤＬＬ−ＰＣ＋ＣＨＯ
Ｌ＋ＴＰ処置の場合、活性は殆ど無かったが、残りの組
み合わせは相当程度の保護を提供した。

第９図では、エタノール誘発胃内病変に対する同様の組
み合わせの直接的保護効果を比較したものである。不飽
和リン脂質＋ステロール＋不飽和トリグリセリドの組み
合わせおよび飽和リン脂質＋飽和トリグリセリドの組み
合わせはいずれも同程度の高い活性を示した。不飽和リ
ン脂質＋ステロール＋飽和トリグリセリドの有効性は最
も小さいが、その場合でも相当な活性を示すことが見出
された。

第１０図では、エタノール誘発胃内病変に対する２１１
の最も活性な組み合わせの保護効果と時間との関係を試
験した。図から判るように、双方の組み合わせとも投与
後６時間にわたり優秀な保護活性を示した。

第■表および第ｖ表は、多価カチオン（第■表）または
抗酸化剤（第Ｖ表）のいずれかと組み合わせて使用した
場合の本発明の脂質混合物の驚くべき胃内保護効能を示
すために行った一連の実験の結果を示す。

第■表では、脂質混合物単独で低投与量（閾値）で使用
すると、病変評点の減少の度合が小さいことを示す。し
かしながら、０．２ｍＭＡｕ−２イオンの形態の多価カ
チオンの添加は、脂質混合物の非常に大きな保護効能を
もたらした。

同様に、第Ｖ表の実験データは、種々の抗酸化剤と組み
合わせた脂質混合物を使用して行った実験により得られ
たものである。この結果は、多価カチオンを使用した場
合と同様に、希釈剤への抗酸化剤ビタミンの添加は、脂
質の保護効能を増強することを示す。

使用する濃度においては金塩ならびにビタミンＡおよび
Ｃのいずれも自体胃内保護活性を有さないので、脂質混
合物と共に多価カチオンおよび抗　　　−酸化剤を使用
する場合のこの明白な増強効果は、驚くべき発見である
。

第■表 リン酸塩緩衝液（対照）　　　　５　　　　１００±１
２Ａｕ””（０，２ｍＭ）　　ａ）　　　　　　　　　
　　５　　　　　　８３．６±　７．６ＰＣｅ＋Ｃｈｏ
ｌ＋ＴＯｂ）　　　　　　　　　　　　　　５　　　　
　　　　４４．８±　５．８ＰＣｅ＋Ｃｈｏｌ＋ＴＯ＋
Ａｕ”　ｂ、ａ）　　　５　　　２９．６±１Ｏ１ＯＤ
ＰＰＣ＋ＴＰ　　ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５　　　　　　　　６５．１±１１．５ＤＰＰ
Ｃ＋ＴＰ＋Ａｕ”　　ｃ、ａ）　　　　　　　　５　　
　　　　　９．７±　２．７ａ）リン酸塩緩衝液（０，
１種、ｐＨ７，０）中塩化金ＣＵＩ”）酸（０，２＋ｓ
Ｍ）で調製した。

ｂ）ＰＣｅ＋５０Ｍ％Ｃｈｏｌ（０，５ｍｇ／ｓ＋ｌ）
＋２＋ａｇ／ｍｌＴｃ）Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｃ（０，５ａ＋ｇ
／ｍｌ）＋２ｍｇ／ｍｌＴ　Ｐｄ）胃内病変は、酸投与
１時間後、前処置３時間後に測定した。

第Ｖ表 生理食塩液（対照）　　　　　　　　４　　　１［ｌＯ
上６．４ＰＣｅ＋Ｃｈｏｌ＋ＴＯａ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４　　　　　　５１１１．６±　
６．９ＰＣｅ＋Ｃｈｏｌ＋ＴＯ＋Ｖｉｔ　Ｃｂ）　　　
　　　４　　　１７．７±３．３ＰＣｅ＋Ｃｈｏｌ＋Ｔ
Ｏ＋Ｖｉｔ　Ａ　ｃ）　　　　　　４　　　６１．１±
１Ｏ３５ＰＣｅ＋Ｃｈｏｌ＋ＴＯ＋Ｖｉｔ　　Ａ＋Ｖｉ
ｔ　　Ｃｂ、ｃ）　　　４　　　　　　１２．８±　９
．６ａ）ＰＣｅ＋５０Ｍ％Ｃｈｏ１（０，３ｍｇ／ｍｌ
）１１、２ｗｇ／ｍｌＴ。

ｂ）最終濃度２０ｍ１ｇ／ｌ１ｌｌでビタミンＣを添加
Ｃ）最終濃度１ｍｇ／ｍｌでクロロホルム中で脂質にビ
タミンＡを添加 ｄ）胃内病変は、酸誘発１時間後、前処置３時間後に測
定した。

他の胃腸の病変の処置における本発明の脂質組成物の有
効性を示すために、炎症性腸疾病に関係する病理学的変
化を模擬する動物モデルにおいて本発明の組成物を試験
した。これらの実験において、生理食塩液（対照）また
は１０％酢酸（３０秒濯ぎ）のいずれかを含むかん腸（
０，５ｍ１）を投与して５日後、ラットの結腸粘膜の疎
水性を測定した。

この方法による酢酸の投与は、結腸粘膜にびらん性で炎
症性の変化をもたらし、これは炎症性腸疾病による病理
学的変化に類似していることが科学的文献で示されてい
る。

実験のラットにおいて、３種の脂質混合物（ＤＰＰＣ−
ＴＰ％ＤＬＬ−ＰＣ−Ｃｈｏ１〜ＴＰ、ＰＣｅ　−Ｃｈ
ｏｌ　−Ｔ　Ｏ）それぞれ０．５ｍｌを２時間前に投与
し、直後に酢酸で濯いだ。以下の第■表に示す結果は、
対照条件下では、げっ歯口の結腸粘膜は全く疎水性であ
り、この非湿潤性は、実験的に誘発させｔこ腸炎に応じ
て相当低下することを示している。しかしながら、非湿
潤性から湿潤状態へのこの変化は、極性および非極性脂
質の本発明の混合物によりラットを処置した場合には抑
制された。

第■表 生理食塩液　　　　　　　　３　　　６０．７±１４．
８’生理食塩液　　　＋　　　　３　　　３８．０±３
．２゜ＤＰＰＣ−ＴＰ　　　　　　　　　＋　　　　　
　　　　４　　　　　　７９．８±　２，２＃ＰＣｅ＋
Ｃｈｏｌ＋ＴＯ＋　　　　　３　　　６７．７±７．１
’ＤＬＬ−ＰＣ−Ｃｈｏｌ＋ＴＰ　　＋　　　　　４　
　　５９Ｊ±１２．０”以上の説明により、本発明の組
成物および方法の別の修正および別の態様は当業者には
明白であろう。従って、本明細書は、例を示したに過ぎ
ず、当業者に実施方法を教示するためのものである。

本明細書に示した本発明の態様は、現時点において好ま
しい態様であると理解されよう。例えば、同じような成
分または物質は、本明細書に記載して説明したものと代
替できる。従って、特許請求の範囲はそのような修正お
よび変更の全てを包含するものであると解釈される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、コレステロールのモル％量を変えた卵ホスフ
ァチジルコリンとの組み合わせの酸投与時の潰瘍保護活
性を示すグラフ、第２図は、コレステロールのモル％量
を変えたジリノレオイルホスファチジルコリンとの組み
合わせの酸投与時の潰瘍保護活性を示すグラフ、第３図
は、コレステロールと不飽和リン脂質との混合物の酸誘
発胃内病変に対する保護効果と時間との関係を示すグラ
フ、第４図は、ＰＣｅ＋５０Ｍ％コレステロールの混合
物の低投与量の保護作用が、トリグリセリドを添加する
ことより増強できることを示すグラフ、第５図は、ジリ
ノレオイルホスファチジルコリンおよび８０Ｍ％コレス
テロールの脂質混合物の酸誘発胃内病変に対する保護作
用に与える種々のトリグリセリドの影響を示すグラフ、
第６図は、ジパルミトイル−ホスファチジルコリンの混
合物の酸誘発胃内病変に対する保護効果とトリパルミチ
ン投与量との関係示すグラフ、第７図は、飽和リン脂質
のリポソームへのコレステロールの添加は効果がないか
、あるいは高濃度ＤＰＰＣの保護効能を阻害することを
示すグラフ、第８図は、酸誘発病変に対する極性脂質と
非極性脂質との混合物の保護効果の時間依存性を示すグ
ラフ、第９図は、エタノール誘発胃内病変に対する極性
脂質と非極性脂質との混合物の保護効果を示すグラフ、
第１θ図は、エタノール誘発管内病変に対する極性脂質
と非極性脂質との混合物の保護効果と時間との関係を示
すグラフである。 特許出願人　ボード・オブ・リーノエンツ、ザ・ユニバ
ーンティー・オブ・ テキサス・ノステ１１ 代理人　弁理士　ｄ山葆　はか籠名 第１図 第２図 ９ＬＬ−ｆ’ｃδ゛Ｊび（）ｃｌ　＝□、　％　ｒｖ　
％第３図 第６図 １ｒ１ｍｇ／ｍ１ｌｕ４＋１２４５１ｕ第７図 第２囚 １゛　　　　丘行に吟ｒ：’（（鮒υ 第７図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に許容し得る希釈剤中に、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、炭素原子数８〜３２の
   飽和脂肪族基；Ｒ＿３はＨまたはＣＨ＿３；ＸはＨまた
   はＣＯＯＨ；並びにＲ＿４は＝ＯまたはＨ＿２を表す。 ］で示される飽和リン脂質；および （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、炭素原子数４
   〜３２の飽和または不飽和の脂肪族基；並びにＲ＿４は
   、＝ＯまたはＨ＿２を表す。］ で示されるトリグリセリド の組み合わせの潰瘍保護有効量を含有する薬剤組成物。 ２、飽和リン脂質が、ｎ−酪酸、ｎ−吉草酸、カプロン
   酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
   酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
   チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸
   、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、ヘンエイ
   コサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、
   ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタ
   ン酸、ノナコサン酸、メリス酸およびラクセル酸を含ん
   で成る群から選択する飽和脂肪酸の少なくとも１種のエ
   ステル化またはエーテル結合脂肪酸を含んで成る第１項
   記載の組成物。 ３、トリグリセリドが、ｎ−酪酸、ｎ−吉草酸、カプロ
   ン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリ
   ン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリ
   スチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン
   酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、ヘンエ
   イコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸
   、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モン
   タン酸、ノナコサン酸、メリス酸およびラクセル酸、並
   びにトランス−クロトン酸、イソクロトン酸、Δ＾３−
   ヘキセン酸、Δ＾４−デセン酸、Δ＾９−デセン酸、Δ
   ＾４−ドデセン酸、Δ＾５−ドデセン酸、Δ＾９−ドデ
   セン酸、Δ＾４−テトラデセン酸、Δ＾５−テトラデセ
   ン酸、Δ＾９−テトラデセン酸、Δ＾９−ヘキサデセン
   酸、シス−Δ＾■−オクタデセン酸、オレイン酸、エラ
   イジン酸、トランス−ワクセン酸、シス−ワクセン酸、
   Δ＾１＾２−オクタデセン酸、ガドレイン酸、Δ＾１＾
   １−エイコセン酸、セトレイン酸、エルカ酸、ブラシン
   酸、セラコレイン酸、キシメン酸、ソルビン酸、リノー
   ル酸、ヒラゴ酸、α−エレオステアリン酸、β−エレオ
   ステアリン酸、リノレン酸、ステアリドン酸、チムノド
   ン酸、アラキドン酸、イワシ酸、ニシン酸およびサイン
   酸を含んで成る群から選択する脂肪酸の少なくとも１種
   のエステル化またはエーテル結合脂肪酸を含んで成る第
   １項記載の組成物。 ４、飽和リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコ
   リンであり、トリグリセリドがトリパルミチンである第
   １項記載の組成物。 ５、リン脂質およびトリグリセリドの重量比が１：１〜
   １：１０である第１項記載の組成物。 ６、リン脂質およびトリグリセリドの重量比が１：２〜
   １：５である第１項記載の組成物。 ７、薬学的に許容し得る希釈剤中に、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、炭素原子数８〜３２の
   不飽和脂肪族基；Ｒ＿３はＨまたはＣＨ＿３；ＸはＨま
   たはＣＯＯＨ；並びにＲ＿４は＝ＯまたはＨ＿２を表す
   。 ］ で示される不飽和リン脂質；および （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、パーヒドロシクロペンタノフェナントレン核中
   に、０、１または複数個の二重結合が存在し；Ｒ＿１は
   、Ｈ、Ｏ（ケトン）またはＯＨ；Ｒ＿２、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は、ＨまたはＣＨ＿３；並びにＲ＿５は、炭素原
   子数１〜１０の直鎖または分枝状の脂肪族基を表す。］ で示されるステロール の組み合わせの潰瘍保護有効量を含有する薬剤組成物。 ８、不飽和リン脂質およびステロールが、それぞれ約４
   〜０．２５モル％の量で存在する第７項記載の組成物。 ９、不飽和リン脂質およびステロールが、それぞれ約１
   ．５〜０．２５モル％の量で存在する第７項記載の組成
   物。 １０、不飽和リン脂質が、トランス−クロトン酸、イソ
   クロトン酸、Δ＾３−ヘキセン酸、Δ＾４−デセン酸、
   Δ＾■−デセン酸、Δ＾４−ドデセン酸、Δ＾５−ドデ
   セン酸、Δ＾９−ドデセン酸、Δ＾４−テトラデセン酸
   、Δ＾５−テトラデセン酸、Δ＾■−テトラデセン酸、
   Δ＾９−ヘキサデセン酸、シス−Δ＾■−オクタデセン
   酸、オレイン酸、エライジン酸、トランス−ワクセン酸
   、シス−ワクセン酸、Δ＾１＾２−オクタデセン酸、ガ
   ドレイン酸、Δ＾１＾１−エイコセン酸、セトレイン酸
   、エルカ酸、ブラシン酸、セラコレイン酸、キシメン酸
   、ソルビン酸、リノール酸、ヒラゴ酸、α−エレオステ
   アリン酸、β−エレオステアリン酸、リノレン酸、ステ
   アリドン酸、チムノドン酸、アラキドン酸、イワシ酸、
   ニシン酸およびサイン酸を含んで成る群から選択する不
   飽和脂肪酸の少なくとも１種のエステル化またはエーテ
   ル結合脂肪酸を含んで成る第７項記載の組成物。 １１、ステロールが、コレスレロール、デスモステロー
   ルまたはβ−シトステロールである第７項記載の組成物
   。 １２、不飽和リン脂質がジリノレオイルホスファチジル
   コリンであり、ステロールがコレスレロールであり、リ
   ン脂質およびステロールが約４〜０．２５モル％の量で
   存在する第７項記載の組成物。 １３、リン脂質およびステロールが約１．５〜０．２５
   モル％の量で存在する第１２項記載の組成物。 １４、不飽和リン脂質が卵ホスファチジルコリンであり
   、ステロールがコレスレロールであり、リン脂質および
   ステロールが約４〜０．２５モル％の量で存在する第７
   項記載の組成物。 １５、リン脂質およびステロールが約１．５〜０．２５
   モル％の量で存在する第１４項記載の組成物。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ炭素
   原子数４〜３２の脂肪族基；並びにＲ＿４は＝Ｏまたは
   Ｈ＿２を表す。］ で示されるトリグリセリドを更に含有する第７項記載の
   組成物。 １７、トリグリセリドが飽和トリグリセリドであり、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が飽和脂肪族基である第１６
   項記載の組成物。 １８、飽和トリグリセリドが、ｎ−酪酸、ｎ−吉草酸、
   カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、
   カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸
   、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マル
   ガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、
   ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセ
   リン酸、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸
   、モンタン酸、ノナコサン酸、メリス酸およびラクセル
   酸を含んで成る群から選択する飽和脂肪酸の少なくとも
   １種のエステル化またはエーテル結合脂肪酸を含んで成
   る第１７項記載の組成物。 １９、不飽和リン脂質がジリノレオイルホスファチジル
   コリンであり、飽和トリグリセリドがトリパルミチンで
   あり、ステロールがコレスレロールである第１８項記載
   の組成物。 ２０、トリグリセリドが不飽和トリグリセリドであり、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が不飽和脂肪族基である第
   １６項記載の組成物。 ２１、トリグリセリドが、トランス−クロトン酸、イソ
   クロトン酸、Δ＾３−ヘキセン酸、Δ＾４−デセン酸、
   Δ＾９−デセン酸、Δ＾４−ドデセン酸、Δ＾５−ドデ
   セン酸、Δ＾■−ドデセン酸、Δ＾４−テトラデセン酸
   、Δ＾５−テトラデセン酸、Δ＾９−テトラデセン酸、
   Δ＾９−ヘキサデセン酸、シス−Δ＾■−オクタデセン
   酸、オレイン酸、エライジン酸、トランス−ワクセン酸
   、シス−ワクセン酸、Δ＾１＾２−オクタデセン酸、ガ
   ドレイン酸、Δ＾１＾１−エイコセン酸、セトレイン酸
   、エルカ酸、ブラシン酸、セラコレイン酸、キシメン酸
   、ソルビン酸、リノール酸、ヒラゴ酸、α−エレオステ
   アリン酸、β−エレオステアリン酸、リノレン酸、ステ
   アリドン酸、チムノドン酸、アラキドン酸、イワシ酸、
   ニシン酸およびサイン酸を含んで成る群から選択する不
   飽和脂肪酸の少なくとも１種のエステル化またはエーテ
   ル結合脂肪酸を含んで成る第２０項記載の組成物。 ２２、不飽和リン脂質が卵ホスファチジルコリンであり
   、不飽和トリグリセリドがトリオレインでありる第２０
   項記載の組成物。 ２３、薬学的に許容し得る量の多価イオンを更に含有す
   る第１〜２２項のいずれかに記載の組成物。 ２４、多価イオンが、多価金属イオンである第２３項記
   載の組成物。 ２５、多価金属イオンが、銅、亜鉛、金またはアルミニ
   ウムイオンである第２４項記載の組成物。 ２６、有効量の抗酸化剤を更に含有する第１〜２２項の
   いずれかに記載の組成物。 ２７、抗酸化剤が、ビタミンＡ、ＥまたはＣである第２
   ６項記載の組成物。 ２８、潰瘍誘発性非ステロイド抗炎症および解熱剤の有
   効量を更に含有する第１〜２２項のいずれかに記載の組
   成物。 ２９、胃腸管内壁を潰瘍から保護する方法であって、第
   １〜２８項のいずれかに記載の組成物の有効量を内壁に
   投与することを含んで成る方法。 ３０、胃腸管内壁を潰瘍から保護する方法であって、第
   １〜２８項のいずれかに記載の組成物を、内壁にその疎
   水性を保持するように投与することを含んで成る方法。 ３１、非ステロイド解熱または抗炎症剤の生者に対する
   潰瘍誘発作用を軽減する方法であって、前記剤を、第１
   〜２８項のいずれかに記載の組成物と共に患者に投与す
   ることを含んで成る方法。