JPS63301862A - ５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸アミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ利尿薬またはヒトの循環器系疾患の治
療薬として有用な５−ヒドロキシインドール−３−カル
ボン酸アミド化合物またはその酸付加塩に関する。

（従来の技術〕 米国特許第２８５２５２７号およびジャーナル・オプ・
メディシナル・ケミストリイ第１０巻２６４ページ１９
６７年には、中枢神経興奮作用および血糖低下作用を有
する２−低級アルキルー５−ヒドロキシ−４−第３級ア
ミノインドール−３−カルボン酸低級アルキルエステル
が記載されている。

また、米国特許第４５８１３５５号明細書には、５−リ
ポキシゲナーゼ作用、降圧作用または強心作用を有する
ある種のインドール−３−カルボキサミド化合物が開示
されているが、これらの化合物は利尿作用を示さない。

（発明が解決しようとする課題） 老齢人口の増加によりＷ１環器系疾患、とりわけ動脈硬
化、高血圧などにより誘発される脳、心循環系疾患が重
大な社会問題となっている。かかる疾患の治療薬として
は、血流増加作用、特に脳血流、冠血流を増加させる薬
物や利尿作用を有する薬物などが有用である。

また、近年血栓性疾患の治療に抗血小板凝集作用を有す
る薬物の有用性も高まっている。さらに、アラキドン酸
の５−リポキシゲナーゼにより代謝生成されるロイコト
リエン類が強い冠血管彎縮作用を有することから、狭心
症などの心疾患とロイコトリエン類の関係も注目されて
いる。このことから、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を
有する化合物は、これら循環器系疾患にも有用であると
言われている。

しかしながら、前記公知化合物は毒性が高く、しかも循
環器系疾患に対する薬理作用については示唆すらされて
いない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、利尿薬として有用な化合物を開発するこ
とを目的として鋭意検討を重ねてきた結果、新規な５−
ヒドロキシインドール−３−カルボン酸アミド化合物ま
たはその酸付加塩がすぐれた利尿作用のほかに、降圧作
用、脳血流増加作用、冠血流増加作用、抗血小板凝集作
用または５−ＩＪポキシゲナーゼ阻害作用などを有し、
利尿薬、降圧薬、脳、心循環器系疾患治療薬として有用
であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、Ｒ１、Ｒｔ　、Ｒ３およびＲ４は同一または異
なって水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル
基またはへテロアリール基を示すか、またはＲ１とＨｚ
もしくはＲ３とＲ４とがそれぞれ隣接する窒素原子と結
合して複素環を形成する基を示す　Ｒ５はアルキル基を
、Ｒ６は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基またはアラルキル基を、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子または低級アルカノイル基を示す、） で表わされる５−ヒドロキシインドール−３−カルボン
酸アミド化合物またはその酸付加塩に関する。

上記置換基において、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素の各原子を、アルキル基とはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、
１，１，３．３−テトラメチルブチルなどの炭素数１〜
８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを、低級アルカノ
イル基とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロ
イル、バレリルなどの炭素数２〜５個のアルカノイルを
、シクロアルキル基とはシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
どの炭素数３〜７個のシクロアルキルを、アリール基と
はフェニル、ナフチルなどを、アラルキル基とはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ルなどを、ヘテロアリール基とはピラゾリル、イミダゾ
リル、ピリジル、フリル、チェニル、ピリミジニル、キ
ノリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンズイミダ
ゾリルなどを示し、これら芳香（複素）環基はその環上
にハロゲン原子（上記と同様のものが例示される）、ア
ルキル基（上記と同様のものが例示される）、アルコキ
シ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシなどの炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のア
ルコキシ）、トリフルオロメチル基、ニトロ基およびア
ミノ基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有してい
てもよい、隣接する窒素原子と結合して形成される複素
環とは１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−　（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−フェニル−１
−ピペラジニル、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル、モルホリノなどを示す。

一般式（＋）の化合物の酸付加塩としては塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩またはフマ
ール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、パモ酸塩などの有機酸塩があげられる
が、ヒトに対する医薬を提供するという本発明の目的か
らみて製薬上許容されるものが好ましい。

本発明の一般式（１）の化合物として、好ましくはＲ′
とＲｔとが隣接する窒素原子と結合してピペリジンを形
成する基を示す化合物であり、また、より好ましい化合
物を例示すると、４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−
４−ピペリジノメチルインドール−３−イルカルボニル
）モルホリン、４−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３−イル
カルボニル）モルホリン、Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒド
ロキシ−２−メチル−１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサミド、
Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチル−６−
プロビオニルインドール−３−カルボキサミド、Ｎ、Ｎ
−ジブチル−１−へキシル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピペリジノメチル−６−プロビオニルインドー
ル−３−カルボキサミド、１．Ｎ−ジブチル−５−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール
−３−カルボキサミド、６−ブロモー１．Ｎ−ジブチル
−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチル
インドール−３−カルボキサミド、６−ブロモ−Ｎ−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメ
チルインドール−３−カルボキサミド、４−〔６−ブロ
モ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジノメチルインドール−３−イル
カルボニル３モルホリン、４−　（６−ブロモ−１−ブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメ
チルインドール−３−イルカルボニル）モルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピ
ペリジノメチルインドール−３−カルボキサミド、６−
プロ゛　モーＮ、Ｎ−ジプチルー５−ヒドロキシ−２−
メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３−カルボ
キサミド、１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−ピペリジノメチルインドール−３−イルカル
ボニル）ピペリジン、およびＮ。

Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェ
ニル−４−ピペリジノメチル−６−プロビオニルインド
ール−３−カルボキサミドまたはそれらの酸付加塩があ
げられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法
により製造することができる。

去抜上±　一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子である
化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物をマンニッヒ反応（オーガニック・リアクションズ
第１ＪＭ３０３ページ１９４２年などに概説されている
）に付すことにより製造される。

反応は好ましくはメタノール、酢酸、ジオキサンなどの
反応に不活性な溶媒中、室温から還流下に進行する。

方法ｌ工　一般式（１）において、Ｘが低級アルカノイ
ル基である化合物は一般式（１）においてＸが水素原子
である化合物をフリーデル・クラフッ反応に付すことに
より製造される。

反応は好ましくは塩化アルミニウム、四塩化スズ、塩化
鉄などのルイス酸の存在下、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、ニトロベンゼンなどの反応に不活性な溶媒中、
一般式（ｎ）の化合物に低級アルカノイルハライドを作
用させることにより進行する。

去１１±　一般式ｃＴ）において、Ｘがハロゲン原子で
ある化合物は一般式（１）においてＸが水素原子である
化合物をハロゲン化反応に付すことにより製造される。

反応は好ましくは酢酸、クロロホルム、四塩化炭素など
の反応に不活性な溶媒中、臭素、塩化スルフリル、フッ
化過クロリル、クロロヨーシトなどのハロゲン化試薬を
用いることによって進行する。

また、一般式 （式中、Ｘ゛はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同義である。） で表わされる化合物を方法１と同様にマンニッヒ反応に
付すことによっても製造される。

立法土工　一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ１の一方が
水素原子または両方が水素原子である化合物はＲ’、Ｒ
”の一方がベンジルまたは両方がベンジルである化合物
をそれぞれ合成し、ついで接触水素添加などの通常の脱
ベンジル化反応により製造することができる。

このようにして得られる一般式（＋）の化合物は塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸またはフマール
酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、パモ酸などの有機酸と常法により処理する
ことにより、前記したような酸付加塩とすることができ
る。

〔作用および発明の効果］ 本発明化合物の利尿作用、さらには循環器系に対する作
用について、以下の薬理実験例により説明する。

薬理実験例１　利尿作用 雄性ウィスター系ラット（体重１８０〜２２０ｇ、１群
６匹）を１８時時間量後、さらに３時間絶食絶水して実
験に供した。

０．９％食塩水に懸濁した試験化合物液２５ｄ／眩を経
口投与後、ラットを１匹ずつ採尿ケージに入れ、投与６
時間後までに排泄される尿を採取し、尿量および尿中の
ナトリウム（Ｎａ）　、カリウム（Ｋ）および塩素イオ
ン（ＣＩ）を測定した。尿中ナトリウムおよびカリウム
イオンは炎光光度計により、また塩素イオンは、クロラ
イドカウンターにより測定した。その結果は第１表に示
した通りである。

用いた試験化合物は実施例以下に示した化合物であり（
以下の薬理実験例でも同様である）、各化合物番号は実
施例以下に示した化合物塩の末尾に記載した化合物番号
である０表中、数値は平均値上標準誤差を示し、＊印は
Ｐ＜０．０５　　＊＊印はＰ＜０．０１で対照群に比し
、統計上有意であることを意味する。

−以下余白一 薬理実験例２　冠血流量に対する作用 ベントパルビタールナトリウム３０■／ｋｇ体重を静脈
内投与することによって雑種成人を麻酔し、矢後らの方
法（日本薬理学雑誌、第５７巻、３８０ページ（１９６
１年）〕に準して、左冠動脈を潅流し、その血流量を測
定した。試験化合物１０〜３０μを冠動脈内に投与した
。試験化合物の冠血流量に対する効果はニフェジピン〔
ジメチル・２゜６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シラーＮ　３Ｐｇを冠動脈内投与したときの効果の半分
まで冠血流を増加させるのに必要な投与量をＥＤ繋（Ｐ
ｇ）として表わし、結果を第２表にまとめた。

薬理実験例３　推骨動脈血流量に対する作用ベントパル
ビタールナトリウム２５■／ｋｇ体ｆｆｉを静脈内投与
して雑種成人を麻酔し、右椎骨動脈を潅流し、その血流
量を測定した。試験化合物は椎骨動脈に投与した。

塩酸バパベリン（１−（（３，４−ジメトキシフヱニル
）メチル）−６，７−シメトキシイソキノリン塩酸塩）
１００Ｐｇを椎骨動脈へ投与したときの最大血流増加率
を１００％として、試験化合物の効果は血流増加率を１
００％にするのに必要な投与量をＥＤ、、。（／Ｊｆ）
で表わし、結果を第２表にまとめた。

第２表 薬理実験例４５−リポキシゲナーゼ阻害作用越知らの方
法（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、＋第２５８巻、５７
５４〜５７５８ページ、１９８３年）に準じて、モルモ
ット腹腔多形白血球１０５．０００　Ｘ　ｇ上清両分を
調製し、アラキドン酸からの５−ヒドロキシエイコサテ
トラエン酸（５−ＨＥＴＥ）産生能を測定した。

体重約５００ｇの雄性モルモットに１／１０！　（１０
Ｉｄ／１００　ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹腔的注
射し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取
し、ついでｌ０ｍＭリンｆｌＩ緩衝液（ｐＨ７，４）を
含む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。

得られた浸出液と洗浄液を集め、１５０％ｇで５分間遠
心し、沈査に０．２％食塩水を加え低張処理をして混入
した赤血球を溶血させた。これに１．６％食塩水を加え
て等張にもどしてから同様に遠心し、５０　ｍＭ　Ｈｅ
ｐｅｓＷｋ衝液（ｐＨ８，０）に懸濁後、超音波処理（
Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ＋　ｍｏｄｅｌ　ｌ
８５）を行った。　１０，０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心
し、その上清をさらに１０５，０００　Ｘ　ｇで６０分
間遠心分離し、得られた上清を５−リポキシゲナーゼ画
分とし、使用まで一７０°Ｃにて凍結保存した。

反応液は、５０ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７
，３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（０，５■蛋白
）、３．４μ門　〔ｌ−目Ｃ〕アラキドン酸（４０ｎＣ
ｉ、＾−ｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）
、１ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ　　ＡＴＰおよび１ｍ
Ｍグルタチオンを含み、全量を０．２　ｄとした。ジメ
チルスルホキシドに溶解した試験化合物と上清画分を３
０°Ｃ１２分間ブレインキュベーションした後、１４Ｃ
−アラキドン酸を添加し、３０°Ｃ３分間インキュベー
ションした。０．４Ｍクエン酸溶液２０ＰＪを加えて反
応を停止させ、反応生成物をエチルエーテルｌｄにて抽
出した後、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し軽く遠
心した。その上清０．６　ａｌｌを別の試験管に移し、
乾固後、クロロホルム−メタノール（２：１）５０Ｐｌ
に溶解し、シリカゲルプレート（付ｈａｔ＋ｎａｎ、　
ＬＫｓｆｌＦ）にスポットした。プレートには予め標準
品のアラキドン酸、プロスタグランジンＢ２．５−およ
び１２−ＨＥＴＥをマーカーとしてスポットした。エチ
ルエーテル−石油エーテル−酢酸（８５：１５：０．１
）の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行い、リニア・ア
ナライザー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、　ｍｏｄｅｌ　ＬＢ２
８２）により５−ＨＥＴＥ生成量を求めた。

その結果、化合物（４）および化合物（２５）の５−Ｈ
ＥＴＥ産生に対する５０％抑制濃度は、それぞれ２０μ
阿、１９）ｔＭであった。

化合物（２）３００■／ｋｇをｄｄＹ系マウスに腹腔内
または経口投与したが、何ら死亡例は観察されなかった
。

以上の実験例に示したように、本発明化合物は利尿薬と
して、さらに慢性浮腫、高血圧症、脳、心臓などの虚血
性疾患、血栓性疾患、うっ血性心疾患、脳冠血管彎縮な
どの治療薬として有用である。

本発明化合物を前述の医薬として用いる場合、好ましく
は、治療上有効量の本発明化合物と適宜薬理学的に許容
される医薬用添加剤（担体、賦形剤、希釈剤など）と混
合し散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形
態で、経口的または非経口的に投与できる。投与量は対
象疾患、症状、用いる化合物によって異なるが、経口投
与の場合、通常成人１日あたり１ｍｇ〜５００■程度で
ある。

製剤処方例 本発明の化合物５■を含有する錠剤は次の組成により調
剤することができる。

化合物（２）　　　　　　　　　　　５．０　ｍｇトウ
モロコシ・デンプン　　　　１５．０■乳１　　　　　
　　　　　　　　６０．０■微結晶セルロース　　　　
　　　１６．０■タルク　　　　　　　　　　　　　３
．　Ｏｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　１．０■
１００、０　ｍｇ 本錠剤は所望により糖衣錠またはフィルムコート錠とす
ることができる。

〔実　施　例〕

本発明を実施例に挙げて具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実ｍ例１　４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピ
ペリジノメチル−ＩＨ−インドール−３−イルカルボニ
ル）モルホリン〔化合物（］）〕酢酸１００ｄ中、４−
（５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インドール−３
−イルカルボニル）モルホリン５ｇの溶液にピペリジン
２ｇおよび３７％ホルマリン水溶液１．９ｇを加え、４
時間６０°Ｃで撹拌後、酢酸を減圧上留去し、残金に酢
酸エチルと水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にする
。

析出する結晶を濾取し、酢酸エチル−メタノールから再
結晶すると、融点２３２〜２３８°Ｃ（分解）の白色結
晶である標記化合物２．３ｇが得られる。

実施例２　４−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−ピペリジノメチル−ＩＨ−インドール−３−
イルカルボニル）モルホリン〔化合物（２）〕 酢酸５０ＩＲ１中、化合物（１）５ｇの溶液に１５°Ｃ
で臭素２．３ｇを滴下する。室温で２時間撹拌後、イソ
プロピルエーテルを加える０分離する油状物に水を加え
、炭酸カリウムでアルカリ性にして、クロロホルムで抽
出する。有機層を水洗し、乾燥後溶媒を留去する。残金
に酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取する。メタノ
ールから再結晶すると、融点２１６〜２１８°Ｃ（分解
）の白色結晶である標記化合物２．８ｇが得られる。

実施例３Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒトａキシ−２−メチ
ル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチ
ルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（３）］ 酢酸２００ｄ中、Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−
２−メチル−１−（２−フェニルエチル）インドール−
３−カルボキサミド４４ｇの溶液にピペリジンＩ１ｇお
よび３７％ホルマリン水溶液１１ｇを加え、２時間６０
゛Ｃで撹拌する。酢酸を減圧上留去し、残金に水を加え
、炭酸カリウムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残金にヘキ
サンを加え、析出する結晶を濾取し、イソプロピルエー
テルから再結晶すると、融点１０５〜１０７°Ｃの白色
結晶である標記化合物３１ｇが得られる。

実施例４Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチ
ル−６−プロビオニルインドール−３−カルボキサミド
〔化合物（４）〕ジクロロエタン１００ｄに無水塩化ア
ルミニウム８．６ｇ、プロピオニルクロリド６ｇおよび
化合物（３）　１３　ｇを加え、５時間加熱還流する０
反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
に炭酸カリウム水溶液を加え、３０分間撹拌する。

有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去する。残金に石油エー
テルを加え、析出する結晶を濾取し、ヘキサンから２回
再結晶すると、融点１１１〜１１２°Ｃの黄色結晶であ
る標記化合物７．７ｇが得られる。

実施例５Ｎ、Ｎ−ジブチル−１−ヘキシル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−
３−カルボキサミド・塩酸塩〔化合物（５）〕 酢酸２００戚中、Ｎ、Ｎ−ジブチル−１−へキシル−５
−ヒドロキシ−２−メチルインドール−３−カルボキサ
ミド４３．７　ｇの溶液にピペリジン１０、６　ｇおよ
び３７％ホルマリン水溶液１０．４　ｇを加え、２時間
６０゛Ｃで撹拌する。酢酸を減圧上留去し、残金に水を
加え、炭酸カリウムでアルカリ性にして、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去する。残金
をエタノール−塩酸を用いて塩酸塩とし、アセトンがら
再結晶すると、融点１７０〜１７１℃（分解）の白色結
晶である標記化合物２２ｇが得られる。

実施例６　　Ｎ、Ｎ−ジブチル−１−へキシル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチル−６−プ
ロピオニルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（
６）〕 ジクロロエタン１００Ｉｄに無水塩化アルミニウム６．
４ｇ、プロピオニルクロリド４．４ｇおよび化合物（５
）　１０　ｇを加え、５時間加熱還流する０反応液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、３０分間撹拌する。有機層を水洗乾
燥後、溶媒を留去する。残金にヘキサンを加え、析出す
る結晶を濾取し、イソプロピルエーテルから再結晶する
と、融点１２４〜１２５°Ｃの黄色結晶である標記化合
物７．９ｇが得られる。

上記実施例１〜６と同様にして、たとえば次の化合物が
製造される。

（７）　　４−（６−アセチル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−４−ピペリジノメチル−ＩＨ−インドール−３
−イルカルボニル）モルホリン〔化合物（７）Ｌ融点２
２６〜２２８°Ｃ（分解）（８）　　　Ｉ、Ｎ−ジブチ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチ
ルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（８１Ｌ融
点１０８〜１１０°Ｃ （９）　６−ブロモー１．Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３
−カルボキサミド［化合物（９））、融点１３５〜１３
７°Ｃ （１０）　　６−ブロモ−Ｎ−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３−
カルボキサミド〔化合物０ω〕、融点２０２〜２０３°
Ｃ（分解） （１１）　　４−　［６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２
−メチル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ノメチルインドール−３−イルカルボニル１モルホリン
〔化合物（ＩＩ）Ｌ融点２１５〜２１７℃（分解） （１２）　　４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチルインド
ール−３−イルカルボニル）モルホリン〔化合物０２）
）、融点１６７〜１６９°Ｃ（１３）　　４−（６−ア
セチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジノメチルインドール−３−
イルカルボニル１モルホリン〔化合物θつ〕、融点１７
４〜１７５°Ｃ （１４）　　４−（１−ブチル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３−イルカ
ルボニル）モルホリン〔化合物０滲〕、融点１５０〜１
５２℃ （１５）　　４−（６−ブロモー１−ブチル−５−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール
−３−イルカルボニル）モルホリン〔化合物ａつ〕、融
点１５６〜１５８°Ｃ（１６）　　５−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−オクチル−１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサミ
ド〔化合物０θ〕、融点１０９〜１１１’Ｃ（１７）　
　Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサミド〔
化合物０力〕、融点１５７〜１５９°Ｃ （１Ｂ＞　　６−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジブチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドー
ル−３−カルボキサミド〔化合物０８）〕、融点２１３
〜２１５℃（分Ｍ） （１９）　　　１〜（６−ブロモー５−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピペリジノメチル−ＩＨ−インドール−
３−イルカルボニル）ピペリジン〔化合物０９））、融
点１７４〜１１６℃（分解）（２０）　　Ｎ、Ｎ−ジブ
チル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−４
−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサミド〔
化合物ｅ（Ｄｌ、融点１４３〜１４４°Ｃ （２１）　　６−アセチル−Ｎ、　Ｎ−ジブチル−５−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−４−ピペリン
ツメチルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（２
１））、融点１３６〜１３８°Ｃ（２２）　　６−ブロ
モ−Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−
１−フェニル−４−ピペリジノメチルインドール−３−
カルボキサミド〔化合物（２２）Ｌ融点１８３〜ｌ　８
４　’Ｃ（２３）　　６−アセチル−５−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−オクチル−１−フェニル−４−ピペリ
ジノメチルインドール−３−カルボキサミド（化合物（
２３））、融点１４３〜１４５℃（２４）　　６−ブロ
モ−Ｎ、　Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチル
インドール−３−カルボキサミド〔化合物（２４）　）
　、融点１１５〜１１６℃ （２５）　　Ｎ、Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−１−フェニル−４−ピペリジノメチル−６−プ
ロピオニルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（
２５）Ｌ融点１１５〜１１６°Ｃ（２６）　　６−ブロ
モ−５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−オクチル−１−
フェニル−４−ピペリジノメチルインドール−３−カル
ボキサミド〔化合物（２６））、融点２０４〜２０６“
Ｃ（分解）（２７）　　５−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−オクチル−１−フェニル−４−ピペリジノメチルイ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩〔化合物（２７
）Ｌ融点１９８〜１９９°Ｃ （２Ｂ）　　６−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジブチル−１−ヘ
キシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４〜ピペリジノ
メチルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（２８
）Ｌ融点９２〜９３℃ （２９）　　　１．Ｎ−ジブチル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピペリジノメチル−６−プロピオニルイ
ンドール−３−カルボキサミド〔化合物（２９））、融
点１３５〜１３６°Ｃ （３０）　　Ｎ−ブチル−１−へキシル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３
−カルボキサミド〔化合物（３０）　）　、融点１２０
〜１２１°Ｃ （３１）　　Ｎ−ブチル−１−へキンルー５−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−ピペリジノメチル−６−プロピオ
ニルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（３１）
）、融点１７４〜１７５°Ｃ（３２）　　　ｌ−ベンジ
ル−５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−オクチル−４−
ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサミド〔化
合物（３２）　）、融点１４４〜１４６°Ｃ （３３）　　ｌ−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−オクチル−４−ピペリジノメチル−６−ブロピ
オニルインドールー３−カルボキサミド・塩酸塩・１水
和物〔化合物（３３ンＬ融点Ｉ９９〜２００°Ｃ（分解
） （３４）　　Ｎ−ベンチルー５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−フェニル−４−ピペリジノメチルインドール−
３−カルボキサミド・塩酸塩〔化合物（３４）〕、融点
２２６〜２２８°Ｃ（分解）（３５）　　Ｎ−ブチル−
５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−４−ピペ
リジノメチルインドール−３−カルボキサミド〔化合物
（３５）Ｌ融点１５８〜１６０°Ｃ （３６’）　　　１−へキシル−５−ヒドロキソ−２−
メチル−４−ピペリジノメチル−Ｎ−（４−ピリジル）
インドール−３−カルボキサミド〔化合物（３６））、
融点１９３〜１９４’Ｃ（分解）（３７）　　５−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−ペンチル−１−フェニル−４
−ピペリジノメチル−６−プロピオニルインドール−３
−カルボキサミド・塩酸塩〔化合物（３７））、融点２
２４〜２２６’Ｃ（分解） （３８）　　５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニ
ル−４−ピペリジノメチル−Ｎ−（４−ピリジル）イン
ドール−３−カルボキサミド〔化合物（３８））、融点
１７８〜１８０°Ｃ （３９）　　６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル
−１−フェニル−４−ピペリジノメチル−Ｎ＝（４−ピ
リジル）インドール−３−カルボキサミド〔化合物（３
９））、融点２０９〜２１１　’Ｃ（分解） （４０）　　１−へキシル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキサ
ミド〔化合物（４０））、融点１７４〜１７５゛Ｃ （４１）　　Ｎ−へキシル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−フェニル−４−ピペリジノメチルインドール−
３−カルボキサミド〔化合物（４１））、融点１５２〜
１５４°Ｃ （４２）　　１．Ｎ−ジフェニル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピペリジノメチルインドール−３−カル
ボキサミド〔化合物（４２）Ｌ融点１５７〜１５９°Ｃ （４３）　　５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチ
ルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（４３）Ｌ
融点１８０〜１８２°Ｃ（４４）　　６−ブロモ−１−
へキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジ
ノメチルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（４
４）Ｌ融点１５７〜１５８°Ｃ （４５）　　　１−へキシル−５−ヒドロキシ−２−メ
チルーＮ−ペンチル−４−ピペリジノメチルインドール
−３−カルボキサミド〔化合物（４５）　）、融点１４
０〜１４１℃ （４６）　　　Ｉ−へキシル−５−ヒドロキン−２−メ
チル−Ｎ−フェニル−４−ピペリジノメチルインドール
−３−カルボキサミド〔化合物（４６）　）、融点１３
８〜１４０°Ｃ （４７）　　　１−へキシル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメ
チルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（４７）
）、融点９８〜１００°Ｃ（４８）　　　１．Ｎ−ジフ
ェニル−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピペリジノ
メチル−６−プロピオニルインドール−３−カルボキサ
ミド・塩酸塩〔化合物（４８）Ｌ融点２３７〜２３９°
Ｃ（分解）（４９）　　２．Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジ
ル−５−ヒドロキシ−１−フェニル−４−ピペリジノメ
チルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（４９）
〕、融点１６２〜１６４°Ｃ （５０）　　５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジノメチ
ル−６−プロピオニルインドール−３−力ルポキサミド
・塩酸塩〔化合物（５０）　）　、８点２０９〜２１１
℃（分解） （５１）　　　１−へキシル−５−ヒ、ドロキシー２−
メチルーＮ−−フェニルー４−ピペリジノメチル−６−
プロピオニルインドール−３−カルボキサミド（化合物
（５１）Ｌ融点２０３〜２０４°Ｃ（５２）　　２．Ｎ
−ジメチル−１−ヘキシル−５−ヒドロキシ−Ｎ−オク
チルニ４−ピペリジノメチルインドール−３−カルボキ
サミド・塩酸塩〔化合物（５２））、融点１７７〜１７
８’Ｃ（分解）（５３）　　２．Ｎ−ジメチル−１−へ
キシル−５−ヒドロキシ−Ｎ−オクチル−４−ピペリジ
ノメチル−６−プロビオニルインドール−３−カルボキ
サミド〔化合物（５３）Ｌ融点１１９〜１２０°Ｃ（５
４）　　Ｎ、Ｎ−ジエチル−１−ヘキシル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−ピペリジノメチル−唱−プロピ
オニルインドール−３−カルボキサミド〔化合物（５４
））、融点１５４〜１５５°Ｃ（５５）　　Ｎ−ベンジ
ル−２，Ｎ−ジメチル−１−ヘキシル−５−ヒドロキシ
−４−ピペリジノメチル−６−ブロピオニルインドール
ー３−カルボキサミド〔化合物（５５））、融点１１６
〜１１７°Ｃ（５６）　　５−ヒドロキシ−２−メチル
−１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−オクチル−４−ピ
ペリジノメチル−６−プロビオニルインドール−３−カ
ルボキサミド〔化合物（５６））、融点１２７〜１２８
°Ｃ 本発明を上記した実施例を含む明細書により具体的に説
明したが、これらは本発明の精神と範囲に反しない程度
に種々変更または修飾することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一ま
   たは異なって水素原子、アルキル基、アリール基、アラ
   ルキル基またはヘテロアリール基を示すか、またはＲ＾
   １とＲ＾２もしくはＲ＾３とＲ＾４とがそれぞれ隣接す
   る窒素原子と結合して複素環を形成する基を示す。Ｒ＾
   ５はアルキル基を、Ｒ＾６は水素原子、アルキル基、シ
   クロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘ
   は水素原子、ハロゲン原子または低級アルカノイル基を
   示す。） で表わされる５−ヒドロキシインドール−３−カルボン
   酸アミド化合物またはその酸付加塩。