JPS63301894A - タイロシン誘導体 - Google Patents
タイロシン誘導体Info
- Publication number
- JPS63301894A JPS63301894A JP13344687A JP13344687A JPS63301894A JP S63301894 A JPS63301894 A JP S63301894A JP 13344687 A JP13344687 A JP 13344687A JP 13344687 A JP13344687 A JP 13344687A JP S63301894 A JPS63301894 A JP S63301894A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tylosin
- group
- toluene
- solution
- hydroxyl group
- Prior art date
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- Pending
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は１６員環マクロライド系抗生物質に包含される
タイロシン誘導体に関し、とくに合成中間体として重要
な化合物に関するものである。
タイロシン誘導体に関し、とくに合成中間体として重要
な化合物に関するものである。
従来の技術
１６員環マクロライド系抗生物質は、優れた抗菌活性を
有しておシ、医薬、動物薬、飼料添加剤等として広汎に
使用されている。とくにタイロシンは最も古い部類に属
し、工業的に大量生産されているものである。
有しておシ、医薬、動物薬、飼料添加剤等として広汎に
使用されている。とくにタイロシンは最も古い部類に属
し、工業的に大量生産されているものである。
ところで、マクロライド系抗生物質は一般に生体内での
吸排泄能が小さく、また一般的に抗生物質の宿命といえ
る耐性菌の出現のため、これらの抗生物質を化学的又は
生物学的変換法によって、吸排泄能に優れ、かつ、耐性
菌に対する抗菌力が付与された誘導体についての研究が
盛んに行われている。
吸排泄能が小さく、また一般的に抗生物質の宿命といえ
る耐性菌の出現のため、これらの抗生物質を化学的又は
生物学的変換法によって、吸排泄能に優れ、かつ、耐性
菌に対する抗菌力が付与された誘導体についての研究が
盛んに行われている。
例えば、タイロシンの場合、５−位の二糖類残基におけ
る４”−位水酸基がアシル化された誘導体は、マクロラ
イドの耐性菌に対する抗菌力に優れ、しかも生体内での
吸排泄能が向上することが見い出されている（例えば、
特公昭６１−２０５５９号、特開昭６１−１３７８９５
号公報参照）。
る４”−位水酸基がアシル化された誘導体は、マクロラ
イドの耐性菌に対する抗菌力に優れ、しかも生体内での
吸排泄能が向上することが見い出されている（例えば、
特公昭６１−２０５５９号、特開昭６１−１３７８９５
号公報参照）。
しかし、タイロシンは次式
に示されるとおシ、３− 、２’−、４’−及び４″−
位にそれぞれ反応性の水酸基を有するため、４′−位水
酸基のみに所望のアシル基を化学的手法により導入する
ためには、４′−位水酸基以外の水酸基を適当な保護基
により保護する必要がある。これらの具体的なものとし
ては、２′−位次いで４／＃−位水酸基を離脱容易なア
シル基で段階的に保護した後、４′−位水酸基に所望の
アシル基を導入し、該離脱容易なアシル基を部分離脱せ
しめる方法（前記、特公昭６１−２０５５９号公報等参
照）が知られている。
位にそれぞれ反応性の水酸基を有するため、４′−位水
酸基のみに所望のアシル基を化学的手法により導入する
ためには、４′−位水酸基以外の水酸基を適当な保護基
により保護する必要がある。これらの具体的なものとし
ては、２′−位次いで４／＃−位水酸基を離脱容易なア
シル基で段階的に保護した後、４′−位水酸基に所望の
アシル基を導入し、該離脱容易なアシル基を部分離脱せ
しめる方法（前記、特公昭６１−２０５５９号公報等参
照）が知られている。
また、よシ効率的なものとしては２′−位水酸基を容易
に離脱しうるアシル基で保護した後、４／ＩＩ−及び４
′−位水酸基に所望のアシル基を導入し、４ ／／／−
位アシル基のみを部分加水分解する方法も提案されてい
る（特開昭６０−１１９８号）。
に離脱しうるアシル基で保護した後、４／ＩＩ−及び４
′−位水酸基に所望のアシル基を導入し、４ ／／／−
位アシル基のみを部分加水分解する方法も提案されてい
る（特開昭６０−１１９８号）。
発明が解決しようとする問題点
上記のごとき従来の技術によれば、所望の４′−位水酸
基のアシル誘導体を得るために、数次にわたるアシル化
工程を有するか、また、不要なアシル基の部分離脱に収
率の低下を来たす場合があるなどの問題点を有していた
。
基のアシル誘導体を得るために、数次にわたるアシル化
工程を有するか、また、不要なアシル基の部分離脱に収
率の低下を来たす場合があるなどの問題点を有していた
。
本発明者らはかかる観点に立脚し、殊に反応性の高い２
′−及び４′″−位水酸基の適ａｔ保護方法を見い出す
べく研究を重ねた結果、特定の反応条件を選べば容易か
つ、高収率で２′−及び４′″−位水酸基へ同時に有機
シリル基を導入しうろことを見い出した。かくして、得
られる２′−及び４″′−ジシリル化タイロシンは、従
来の文献に未載の新規化合物であり、また、４′−位水
酸基に各種のアシル基を導入した場合、それらのアシル
基の離脱を伴うことなく該シリル基を除去できる点で、
４′−位水酸基のアシル誘導体製造の合成中間体として
有用である。
′−及び４′″−位水酸基の適ａｔ保護方法を見い出す
べく研究を重ねた結果、特定の反応条件を選べば容易か
つ、高収率で２′−及び４′″−位水酸基へ同時に有機
シリル基を導入しうろことを見い出した。かくして、得
られる２′−及び４″′−ジシリル化タイロシンは、従
来の文献に未載の新規化合物であり、また、４′−位水
酸基に各種のアシル基を導入した場合、それらのアシル
基の離脱を伴うことなく該シリル基を除去できる点で、
４′−位水酸基のアシル誘導体製造の合成中間体として
有用である。
なお、タイロシンの水酸基のシリル化物とし【は、４＃
Ｆ−位水酸基をｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導
入した後、２′−位水酸基をアシル化したものが知られ
ているが、後に４Ｉ′′−位保護基のみを離脱せしめ、
最終的に２３−位マイシノシル残基を除去する目的の下
に調製されたものであり、本発明と全く異なるものであ
る（例えば、特開昭５９−１３７９８号公報参照）。
Ｆ−位水酸基をｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導
入した後、２′−位水酸基をアシル化したものが知られ
ているが、後に４Ｉ′′−位保護基のみを離脱せしめ、
最終的に２３−位マイシノシル残基を除去する目的の下
に調製されたものであり、本発明と全く異なるものであ
る（例えば、特開昭５９−１３７９８号公報参照）。
従って、本発明の目的はタイロシンの４１−位水酸基の
アシル誘導体製造のために、有利に用いることができる
合成中間体を提供することである。
アシル誘導体製造のために、有利に用いることができる
合成中間体を提供することである。
問題点を解決するための手段
即ち、本発明は次式
式中、Ｒは低級アルキル基を表わす、
で示されるタイロシン誘導体が提供される。
本発明にいう、低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分
枝していてもいいアルキル基をいい、具体的なものとし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル及びｔａｒｔ−ブチル基等が挙
げられる。これらのうち、好適なものとしては、メチル
基、エチル基又はプロピル基が挙げられ、それぞれ同−
又は相異なる基がケイ素原子に結合したものであっても
よい。
枝していてもいいアルキル基をいい、具体的なものとし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル及びｔａｒｔ−ブチル基等が挙
げられる。これらのうち、好適なものとしては、メチル
基、エチル基又はプロピル基が挙げられ、それぞれ同−
又は相異なる基がケイ素原子に結合したものであっても
よい。
従って、本発明によυ提供される代表的なタイロシン誘
導体としては次のものが包含される。
導体としては次のものが包含される。
２’ ＋ ４’−ジー０−）リメチルシリルタイロシン
、２’ ＋ ４”−ジー〇 −） ＩＪエチルシリルタ
イロシン、２’、４’−シー０− トＩＪプロピルシリ
ルタイロシン、 ２’ ＋ ４”−ジ−ロートリブチルシリルタイロシン
及び ２／ 、 ４＃−ジー０− ｔａｒｔ−プチルシリルタ
イロシ以上の本発明の誘導体は、ストレプトミセス・フ
ラジｘ （５ｔｒｅ ｔｏｍ ａｓｓ ｆｒａｄｌａｅ
）ＮＲＲＬ ２７０２の培養液から得られる式（Ｉｆ
）で示されるそれ自体公知のタイロシン（米国特許明細
書簡３，１７８，３４１号参照）を原料に用い【製造す
ることができる。
、２’ ＋ ４”−ジー〇 −） ＩＪエチルシリルタ
イロシン、２’、４’−シー０− トＩＪプロピルシリ
ルタイロシン、 ２’ ＋ ４”−ジ−ロートリブチルシリルタイロシン
及び ２／ 、 ４＃−ジー０− ｔａｒｔ−プチルシリルタ
イロシ以上の本発明の誘導体は、ストレプトミセス・フ
ラジｘ （５ｔｒｅ ｔｏｍ ａｓｓ ｆｒａｄｌａｅ
）ＮＲＲＬ ２７０２の培養液から得られる式（Ｉｆ
）で示されるそれ自体公知のタイロシン（米国特許明細
書簡３，１７８，３４１号参照）を原料に用い【製造す
ることができる。
例えば、タイロシンを不活性な溶媒に溶解又は懸濁し、
シリル化試薬と反応せしめればよい。ここで、不活性な
溶媒とは、実質的にシリル化反応に悪影響を与えないも
のであればよく、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル
、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
シリル化試薬と反応せしめればよい。ここで、不活性な
溶媒とは、実質的にシリル化反応に悪影響を与えないも
のであればよく、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル
、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
これらは単−又は混合して用いてもよい。
また、シリル化試薬としては、塩化トリメチルシラン、
臭化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化ト
リグ四ピルシラン、塩化トリブチルシラン、塩化ｔ＠ｒ
ｔ−ブチルシラン、ヘキサメチルジシラデン、ビス−ト
リメチルシリル尿素、トリメチルシリルイミダゾール、
Ｎ−）リメチルシリルジアルキルアミンまたはビス−も
しくはモノ−シリル化アセトアミドまたはこれらの混合
物が用いられる。
臭化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化ト
リグ四ピルシラン、塩化トリブチルシラン、塩化ｔ＠ｒ
ｔ−ブチルシラン、ヘキサメチルジシラデン、ビス−ト
リメチルシリル尿素、トリメチルシリルイミダゾール、
Ｎ−）リメチルシリルジアルキルアミンまたはビス−も
しくはモノ−シリル化アセトアミドまたはこれらの混合
物が用いられる。
反応は、一般に一５０〜５０℃、好ましくは一３０〜２
５℃にて０．５〜２０時間攪拌下に行うのがよい。
５℃にて０．５〜２０時間攪拌下に行うのがよい。
使用するシリル化試薬は、タイロシン１モルに対して２
〜３モル用いられ、好ましくは２．１〜２．５モル用い
るのがよい、！ｉた、反応助剤としてトリエチルアミン
、イングロピルジェチルアミン、シクロヘキシルジエチ
ルアミン、イミダゾール、ヒリシン、コリジン等を用い
ることができる。
〜３モル用いられ、好ましくは２．１〜２．５モル用い
るのがよい、！ｉた、反応助剤としてトリエチルアミン
、イングロピルジェチルアミン、シクロヘキシルジエチ
ルアミン、イミダゾール、ヒリシン、コリジン等を用い
ることができる。
反応液から生成物を単離するには、従来のタイロシン誘
導体製造の技術分野で常用されている、有機溶媒による
抽出法またはシリカゲルカラムク四マドグラフィーを用
いればよいが、合成中間体の原料に供する場合はそのま
ま単離することなく、次の反応に供することもできる。
導体製造の技術分野で常用されている、有機溶媒による
抽出法またはシリカゲルカラムク四マドグラフィーを用
いればよいが、合成中間体の原料に供する場合はそのま
ま単離することなく、次の反応に供することもできる。
作用
本発明の誘導体は、タイロシンの水酸基のうち殊に反応
性の高い２′−及び４が一位水酸基を選択的に保饅した
ものであシ、各種有機酸の反応性誘導体と反応せしめる
ことによシ、４′−位に所望のアシル基を導入すること
ができ、更に、緩和な加水分解反応等に付することによ
シ２′−及び４Ｍ−位のシリル基を離脱できることから
、４′−位に所望のアシル基を効率的に導入できる作用
を有する。
性の高い２′−及び４が一位水酸基を選択的に保饅した
ものであシ、各種有機酸の反応性誘導体と反応せしめる
ことによシ、４′−位に所望のアシル基を導入すること
ができ、更に、緩和な加水分解反応等に付することによ
シ２′−及び４Ｍ−位のシリル基を離脱できることから
、４′−位に所望のアシル基を効率的に導入できる作用
を有する。
実施例
以下に、実施例を示し本発明をより詳細に説明するが、
本発明がこれらによシ限定されるものではない。
本発明がこれらによシ限定されるものではない。
なお、実施例において、タイロシンの大環状うを、
「
式中、ＴＭ８はトリメチルシリル基を表わす（以下同じ
）。
）。
５ｇのタイロシン（５，４６ｍｍｏｌｅ ） ｉ３０ｍ
Ａ！の酢酸エチルに溶解し水冷、窒素雰囲気下１．８３
ｍＪ（１３，１ｍｍｏｌｅ ）のトリエチルアミンを加
えた後、塩化トリメチルシラン１．４５ｍ７ （１１，
５ｍｍｏｌｅ ）を加え、徐々に室温にもどして、２４
時間攪拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、さらに
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後、濾過、次いで濃
縮して、２ ／ 、４ Ｉｆ−ジー〇−トリメチルシリ
ルタイロシン５．５３１５ＩＩを収率９５．７％で得た
。
Ａ！の酢酸エチルに溶解し水冷、窒素雰囲気下１．８３
ｍＪ（１３，１ｍｍｏｌｅ ）のトリエチルアミンを加
えた後、塩化トリメチルシラン１．４５ｍ７ （１１，
５ｍｍｏｌｅ ）を加え、徐々に室温にもどして、２４
時間攪拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、さらに
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後、濾過、次いで濃
縮して、２ ／ 、４ Ｉｆ−ジー〇−トリメチルシリ
ルタイロシン５．５３１５ＩＩを収率９５．７％で得た
。
〔α３ｇ４．５ ニー４３．４° （ｃ＝０．９９７１
ＣＨＣｔ３）Ｕｖ： λｃＨ”Ｈ２８４ｎｍ （ｇ ２
１０００）ｘ 工ＲニジｃＩＩＣ１３１７１０ｃｍ（アルデヒド、α飄
Ｘ エステル） １６７０ｍ−’（共役ケトン） １５９０ｚ−’ （２重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） δ ９．７１ （ＩＨ，ａ 、ＣＨＯ） ６．２８ （Ｉ Ｈｌｄ −１５，５Ｈｚ ＃ Ｈ−１
０）５．９５（ＩＨ，ｄ、１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）４
．５９（ＩＨ，ｄ、８Ｈｚ、Ｈ−１’）３．６０ （３
Ｈｌｓ 、３’０ＣＨｓ ）３、５１ （３Ｈ＝ ＠、
２／ｌｌ０ＣＨｓ ）２．４９ （６Ｈ、ｓ 、 Ｎ（
ＣＭ、）２）１．８０ （３Ｈ、ｓ １１２− ＣＨｓ
）０．１９（９Ｈ，ｓ 、ＴＭＳ） ０．１５（９Ｈ，ｓ、ＴＭｓ） ５．５３５１９ （５，２２ｍｍｏｌｅ ）の２’１４
’−〇 −ジ−トリメチルシリルタイロシンｉｌ、２−
ジクロロエタン１５−に溶解し、ジメチルアミノピリジ
ン４６．８■（０，４２ｍｍｏｌｅ ）及びトリエチル
アミン５．８３ｍ（４１，８ｍｍｏｌｅ ）を加え、−
３０℃、窒素雰囲気下、無水−ｐ−メトキシフェニル酢
酸３．２７９２１ （１０，４ｍ＋ｎｏｌａ ） ｆ
１．２−ジクロロエタン２０ｄに溶解したものに１０分
間かけて滴下し、１時間攪拌した後、水冷下メタノール
４．２４１１１ （１０４，４ｍｍｏｌｅ ）を加えて
３０分間攪拌した。
ＣＨＣｔ３）Ｕｖ： λｃＨ”Ｈ２８４ｎｍ （ｇ ２
１０００）ｘ 工ＲニジｃＩＩＣ１３１７１０ｃｍ（アルデヒド、α飄
Ｘ エステル） １６７０ｍ−’（共役ケトン） １５９０ｚ−’ （２重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） δ ９．７１ （ＩＨ，ａ 、ＣＨＯ） ６．２８ （Ｉ Ｈｌｄ −１５，５Ｈｚ ＃ Ｈ−１
０）５．９５（ＩＨ，ｄ、１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）４
．５９（ＩＨ，ｄ、８Ｈｚ、Ｈ−１’）３．６０ （３
Ｈｌｓ 、３’０ＣＨｓ ）３、５１ （３Ｈ＝ ＠、
２／ｌｌ０ＣＨｓ ）２．４９ （６Ｈ、ｓ 、 Ｎ（
ＣＭ、）２）１．８０ （３Ｈ、ｓ １１２− ＣＨｓ
）０．１９（９Ｈ，ｓ 、ＴＭＳ） ０．１５（９Ｈ，ｓ、ＴＭｓ） ５．５３５１９ （５，２２ｍｍｏｌｅ ）の２’１４
’−〇 −ジ−トリメチルシリルタイロシンｉｌ、２−
ジクロロエタン１５−に溶解し、ジメチルアミノピリジ
ン４６．８■（０，４２ｍｍｏｌｅ ）及びトリエチル
アミン５．８３ｍ（４１，８ｍｍｏｌｅ ）を加え、−
３０℃、窒素雰囲気下、無水−ｐ−メトキシフェニル酢
酸３．２７９２１ （１０，４ｍ＋ｎｏｌａ ） ｆ
１．２−ジクロロエタン２０ｄに溶解したものに１０分
間かけて滴下し、１時間攪拌した後、水冷下メタノール
４．２４１１１ （１０４，４ｍｍｏｌｅ ）を加えて
３０分間攪拌した。
反応液に氷塊５０＋ｊ、飽和炭酸水素ナトリウム１５Ｑ
ｄｆ：加えた後トルエン２００１Ｒ１で抽出した。
ｄｆ：加えた後トルエン２００１Ｒ１で抽出した。
トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、次
いで濃縮して、２ ／ 、 ４ ／／ｌ−ノー〇−トリ
メチルシリル−４＃−０−ｐ−メトキシフェニルアセチ
ル−タイロシン６．３．１１を収率１００％で得た。
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、次
いで濃縮して、２ ／ 、 ４ ／／ｌ−ノー〇−トリ
メチルシリル−４＃−０−ｐ−メトキシフェニルアセチ
ル−タイロシン６．３．１１を収率１００％で得た。
〔α）、 、−３９，１７°（ｃ＝１． ｃＨｃｚ、
）Ｕｖ：λｃＨ”Ｈ２８４ｎｍ（ｇ＝２４４００）ｘ ２２７ ｎｍ （ｇ＝１１４００） ■ＲニジｃＨｃＬ５１７１０ｃｒｎ（アルデヒド、ニス
ａｘ チル） １６７０ｃｒｎ （共役ケトン） ｉ５９０ｍ（二重結合） 主要な、ＮＭＲのピークを以下に示す。
）Ｕｖ：λｃＨ”Ｈ２８４ｎｍ（ｇ＝２４４００）ｘ ２２７ ｎｍ （ｇ＝１１４００） ■ＲニジｃＨｃＬ５１７１０ｃｒｎ（アルデヒド、ニス
ａｘ チル） １６７０ｃｒｎ （共役ケトン） ｉ５９０ｍ（二重結合） 主要な、ＮＭＲのピークを以下に示す。
！’ＪＭＲ（ＣＤＣ４３） ：δ（ｐＰｍ）９．６５
（Ｉ Ｈｌｓ 、ＣＨＯ） 、７．３２ （ｌ Ｈ、ｄ
＊ Ｊ ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−１１）、７．１９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４’−３／ｌｌ−０ＣＲ） 、
３．４８（３Ｈ，ｆｉ 、 ２”−ＯＣＨ，） 、 ２
．５０（６Ｈ。
（Ｉ Ｈｌｓ 、ＣＨＯ） 、７．３２ （ｌ Ｈ、ｄ
＊ Ｊ ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ−１１）、７．１９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４’−３／ｌｌ−０ＣＲ） 、
３．４８（３Ｈ，ｆｉ 、 ２”−ＯＣＨ，） 、 ２
．５０（６Ｈ。
−五
１ 、Ｎ−（Ｃ！！、）２．１．８８ （３Ｈ，８、１
２−Ｃ−） 、 ０．２０（３Ｈ，１ｓ 、ＴＭＳ）、
０．１５（３Ｈ，ａ 、ＴＭＳ）６．３１１ （５，２
ｍｍｏｌｅ ）の２’ 、 ４’−ジー０−トリメチル
シリル−４’−０−ｐ−メトキシフェニルアセチル−タ
イロシンを、メタノール／水（２／１）１８Ｑｍに溶か
し、８５℃に″′Ｃ２４時間環流した。
２−Ｃ−） 、 ０．２０（３Ｈ，１ｓ 、ＴＭＳ）、
０．１５（３Ｈ，ａ 、ＴＭＳ）６．３１１ （５，２
ｍｍｏｌｅ ）の２’ 、 ４’−ジー０−トリメチル
シリル−４’−０−ｐ−メトキシフェニルアセチル−タ
イロシンを、メタノール／水（２／１）１８Ｑｍに溶か
し、８５℃に″′Ｃ２４時間環流した。
反応液のメタノールのみを留去し、残留液に１，４−ジ
オキサン２５ｔ（′ｔ−加へて溶解し、２Ｎの塩酸にて
−２，２に調整した後、室温で１時間攪拌した。
オキサン２５ｔ（′ｔ−加へて溶解し、２Ｎの塩酸にて
−２，２に調整した後、室温で１時間攪拌した。
反応液にｐＨ２，３の緩衝液４３Ｑ＋ａＪ’ｉ加へ、ト
ルエンで洗浄し、ｐＨｔ６．０に５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で調整した後トルエンで抽出した。トルエン層を
飽和炭酸水素ナトリウム東溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、次いで濃縮
乾固した。乾固物を再びトルエン１００ＩＬ／に溶解し
、ｐＦｌ ２．３緩衝液で抽出した後、抽出液をトルエ
ンで洗浄した後、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１４，０とし、トルエンで洗浄した後、更にＰ）Ｉｔ−
６，０Ｋｆｌ整した後トルエンで抽出した。トルエン層
をｐＨ５，３緩衝液、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、濾過し、さらに濃縮して４’−０−ｐ−メトキシフェ
ニルアセチル−タイロシン３．０５２Ｎを収率５２．５
５チで得た。
ルエンで洗浄し、ｐＨｔ６．０に５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で調整した後トルエンで抽出した。トルエン層を
飽和炭酸水素ナトリウム東溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、次いで濃縮
乾固した。乾固物を再びトルエン１００ＩＬ／に溶解し
、ｐＦｌ ２．３緩衝液で抽出した後、抽出液をトルエ
ンで洗浄した後、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１４，０とし、トルエンで洗浄した後、更にＰ）Ｉｔ−
６，０Ｋｆｌ整した後トルエンで抽出した。トルエン層
をｐＨ５，３緩衝液、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、濾過し、さらに濃縮して４’−０−ｐ−メトキシフェ
ニルアセチル−タイロシン３．０５２Ｎを収率５２．５
５チで得た。
ｍ、ｐ、 ： １１０〜１１１℃
２４、−
〔α：１０ 、 ４３．６°（ｃ １− ＯｌＣＨ３
０Ｈ）、ＣＨ３０五 ＵＶ 、λ ２８４ｎｍ←１１９０００）１ＭＬ
Ｘ ２２７ｎｍ（ε ８７００） 、 ロｒ ＩＲ、ｖ １７２５ｃＩｎ（！ステル、アルデヒｍΔ
Ｘ ド） １６７５ｔＭ （共役ケトン） １５９０ｃｍ−’ （二重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）主要なピークを以下に示す。
０Ｈ）、ＣＨ３０五 ＵＶ 、λ ２８４ｎｍ←１１９０００）１ＭＬ
Ｘ ２２７ｎｍ（ε ８７００） 、 ロｒ ＩＲ、ｖ １７２５ｃＩｎ（！ステル、アルデヒｍΔ
Ｘ ド） １６７５ｔＭ （共役ケトン） １５９０ｃｍ−’ （二重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）主要なピークを以下に示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｚ、） ：δ（ｐｐｍ）９．５９ （Ｉ
Ｈ、ｓ −ＣＨＯ） 、７．２５ （Ｉ Ｈ−ｄ ＊
Ｊ ＝１６ＨｚｌＨ１，）１７．１５（２ＨＩｄ、Ｊ
＝９Ｈｚｌ（３１＋ ｔｌ、 ３’−ＯＣＨ，）＋ ３
．４４ （３Ｈ＋ ｓ ＊ ２”−０ＣＲ，） ＋２．
４６（６Ｈ，畠 ＋３’−Ｎ（ＣＨ３）２） 、 １
．７７（３Ｈ，ｓ、ｌ２−ＣＨ，） し） タイロシン５１ （５，４６ｍｍｏｌｍ ） ’に、酢
酸エチル３０１４に溶解した後水冷して窒素雰囲気下、
トリエチルアミン１．８３ｉｕ（１３，１ｍｍｏｌｅ
）を加え、更に塩化トリメチルシラン１．４５ｍｊｔ−
滴下後、除徐に室温にもどし２４時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後濾過し、ｐ液を１５ｉｕまで濃縮した後、
ジメチルアミノピリジン４６．８■（０，４２ｍｍｏｌ
ｅ ）と、トリエチルアミン５．８３ａｌ（４１，８ｍ
ｍｏｌｅ ）を加え、−３０℃、窒素雰囲気下で無水、
ｐ−メトキシフェニル酢酸３．２７９２＃（１０，４３
ｍｍｏｌｅ ） ｔジクロロエタン２０−に溶解したも
のを１０分間かけて滴下後−３０℃で１時間攪拌した。
Ｈ、ｓ −ＣＨＯ） 、７．２５ （Ｉ Ｈ−ｄ ＊
Ｊ ＝１６ＨｚｌＨ１，）１７．１５（２ＨＩｄ、Ｊ
＝９Ｈｚｌ（３１＋ ｔｌ、 ３’−ＯＣＨ，）＋ ３
．４４ （３Ｈ＋ ｓ ＊ ２”−０ＣＲ，） ＋２．
４６（６Ｈ，畠 ＋３’−Ｎ（ＣＨ３）２） 、 １
．７７（３Ｈ，ｓ、ｌ２−ＣＨ，） し） タイロシン５１ （５，４６ｍｍｏｌｍ ） ’に、酢
酸エチル３０１４に溶解した後水冷して窒素雰囲気下、
トリエチルアミン１．８３ｉｕ（１３，１ｍｍｏｌｅ
）を加え、更に塩化トリメチルシラン１．４５ｍｊｔ−
滴下後、除徐に室温にもどし２４時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後濾過し、ｐ液を１５ｉｕまで濃縮した後、
ジメチルアミノピリジン４６．８■（０，４２ｍｍｏｌ
ｅ ）と、トリエチルアミン５．８３ａｌ（４１，８ｍ
ｍｏｌｅ ）を加え、−３０℃、窒素雰囲気下で無水、
ｐ−メトキシフェニル酢酸３．２７９２＃（１０，４３
ｍｍｏｌｅ ） ｔジクロロエタン２０−に溶解したも
のを１０分間かけて滴下後−３０℃で１時間攪拌した。
反応液にメタノール４．２４１Ｌ（ｔ−加え、０℃で３
０分攪拌した後、氷塊５０ｍ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１５〇−及びトルエン２００１７を加え抽出した
。トルエン層をさらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで濃縮乾固して、粗な２’ 、 ４’−ジル
０−トリメチルシリル−４’−０−（ｐ−メトキシフェ
ニルアセチル）タイロシン６．５９．９１得た。これを
メタノール／水（２／１ ） １９３．５−に溶解し、
８５℃にて一昼夜攪拌した。この溶液からメタレールの
み留去し１，４−ジオキサン２５ｄ１に加へ、２Ｎ塩酸
で声２．２とした後室温にて１時間攪拌した。その後、
ｐＨ２，３の緩衝液４５０ｄを加へ、水層をトルエンで
洗浄した後、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で−を６．
０とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄し次いで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させて濾過した後、ｐ液を濃縮乾固し粗な４
’−０−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）タイロシン
４．０６１を得た。
０分攪拌した後、氷塊５０ｍ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１５〇−及びトルエン２００１７を加え抽出した
。トルエン層をさらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで濃縮乾固して、粗な２’ 、 ４’−ジル
０−トリメチルシリル−４’−０−（ｐ−メトキシフェ
ニルアセチル）タイロシン６．５９．９１得た。これを
メタノール／水（２／１ ） １９３．５−に溶解し、
８５℃にて一昼夜攪拌した。この溶液からメタレールの
み留去し１，４−ジオキサン２５ｄ１に加へ、２Ｎ塩酸
で声２．２とした後室温にて１時間攪拌した。その後、
ｐＨ２，３の緩衝液４５０ｄを加へ、水層をトルエンで
洗浄した後、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で−を６．
０とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄し次いで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させて濾過した後、ｐ液を濃縮乾固し粗な４
’−０−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）タイロシン
４．０６１を得た。
このものを、再びトルエン１００１ｎｌに溶解し、ｐＨ
２，３の緩衝液６５０ｄで抽出した。水層を、トルエン
で洗浄した後、まずｐＨ４，０に５Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液で調整し、トルエンで洗浄した後、更に、ＰＨ
６，０に調整して、トルエンで抽出して４’−０−（ｐ
−メトキシフェニルアセチル）タイロシン２．９９．Ｐ
収率５１．５％で得た。
２，３の緩衝液６５０ｄで抽出した。水層を、トルエン
で洗浄した後、まずｐＨ４，０に５Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液で調整し、トルエンで洗浄した後、更に、ＰＨ
６，０に調整して、トルエンで抽出して４’−０−（ｐ
−メトキシフェニルアセチル）タイロシン２．９９．Ｐ
収率５１．５％で得た。
効果
以上に述べたごとく１本発明の誘導体は４″−位水酸基
の選択的アシル誘導体の製造用中間体として有用である
。
の選択的アシル誘導体の製造用中間体として有用である
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは低級アルキル基を表わす、 で示されるタイロシン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13344687A JPS63301894A (ja) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | タイロシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13344687A JPS63301894A (ja) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | タイロシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63301894A true JPS63301894A (ja) | 1988-12-08 |
Family
ID=15104968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13344687A Pending JPS63301894A (ja) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | タイロシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63301894A (ja) |
-
1987
- 1987-05-30 JP JP13344687A patent/JPS63301894A/ja active Pending
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