JPS6330460A - ２−イソプロピル−２−フェニル−５−（ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）バレロニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（１）； ％式％ 〔上式中、Ｒはメチル、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ。

アルコキシル基またはメチルチオ基である〕で表わされ
る２−イソプロピル−２−フェニル−５−（Ｎ−メチル
−２−フェニルエチルアミノ）バレロニトリル誘導体お
よび該誘導体の製薬上許容され得る無機酸または有機酸
の付加塩ならびにそれらの製造方法に関する。

関連文献には、関連した化学構造をもった多くのバレロ
ニトリル誘導体が記載されている。これらの中で、既知
の化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イ
ソプロピル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリルア
ミノ）バレロニトリルおよびその２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）アナローブ〔それぞれベラパミル
およびガロパミル（ｇａｌ　ｌｏｐａｍｉｌ）、一般式
非環売名〕が冠に関する心臓病（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｈ
ｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ）、ある種の心律動異常およ
び最近では高血圧症の治療に対して臨床的に使用されて
いる。

全く予期せぬことに、ベンゼン核上の置換基Ｒが結合脂
肪鎖に関してオルト位に結合している事実によって既知
の構造とは区別される、前記式（１，）で表わされる新
規なバレロニトリル誘導体は実質的にベラパミルより毒
性が低いことが見い出された。従って、式（１）のバレ
ロニトリル誘導体の静脈内（ｉ　、ｖ、）投与における
マウスのＬＤ、。値はベラパミルのしＤ５゜値５ｍｇ／
ｋｇと比較して２０〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある（
動物および経路は同一）。

主題化合物の生物学的特性を、単離した動物の器官につ
いておよび実験動物を用いて生体内的に評価した。従っ
て、例えば、抗不整脈性、陰性の変力性（心臓の収縮性
の減少）およびカルシウムイオン遮断作用を、単離し電
気的に刺激したラビットの心房について、それぞれ機能
上の（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）無反応性時間の延長、心
臓収縮性の減少および器官組織培養物の栄養培地におけ
る試験下でのその物質の濃度の増加に依存したカルシウ
ム誘導心臓収縮の遮断を測定することによって試験した
。カルシウムイオン遮断作用も、単離したラビット大動
脈のカルシウム誘導収縮の抑制を見ることによって評価
した。抗不整脈活性の生体内試験を、ラットにおいて、
アコニチン、アセチルコリンまたは塩化カルシウムの静
脈内投与によって誘発した実験モデルの不整脈で実施し
た。これらの試験のほとんどすべてにおいて、主題のバ
レロニトリル誘導体によって、構造的に関連した対照化
合物として用いたベラパミルの作用と主として同等のま
たはその作用より高い有利な作用が得られた。

最も好都合な性質は、式中のＲがメチルである式（１）
の化合物において見い出された。この化合物はその塩酸
塩〔メパミル（ｍｅｐａｍ　ｉ　Ｉ　）、予備的な一般
的非専売名〕の形で試験した。

メパミルによって、単離したラビットの心房における著
しく明白なカルシウムイオン遮断効果が得られる。また
、単離した血管壁の平滑筋へのメパミルのカルシウム拮
抗質作用は有意である。ラビットの心房および大動脈に
おける対応するＥ　Ｄ　ｓ　。

値はそれぞれ４×１０司μｍｏｌ／ｍ１および９．３Ｘ
　１０−２μｍｏｌ／ｍｌである。単離したラビットの
心房において、メパミルは機能上の無反応性時間の延長
を引き出しそしてベラパミルと比較して好ましく低い陰
性の変力効果を有している。この２つの剤のそれぞれの
ＥＤ５゜値は１．２Ｘ　１０−”μｍｏｌ／ｍＮおよび
３．６ｘ　１０−’μｍｏｌ／ｍｎである。メパミルは
試験管内的に（例えば、単離したラビットの心房におい
て）および実験動物で生体内的に実験的に誘発された不
整脈において抗不整脈性を有している。従って、メバミ
ルはラビットにおける塩化バリウム不整脈を阻止し、ラ
ットにおけるアコニチンの静脈内投与による不整脈の発
生率を低下させ、そしてアセチルコリンの迅速な静脈注
射による同じ動物における心臓調律障害を有効に抑制す
る。メパミルは、塩化カルシウムの静脈内投与による心
室の細動も抑止する。

イヌおよびモンキーにおける血流力学的実験において、
メパミルは経口投与および静脈内投与のいずれの場合に
も収縮期の血圧およびとりわけ拡張期の血圧を下げ、心
臓速度（ｒａｔｅ）を減じそして顕動脈（ａｒｔｅｒｉ
ａ　ｃａｒｏＬｉｓ）およびとりわけ冠状静脈洞の血流
速度を増加させる。メパミルは心拍出量を増やしそして
同時に末梢性（ｐ６ｒｉｐｈｅｒａｌ）血管耐性を減少
させる。従って、麻酔したイヌにおける実験では、静脈
内投与量０．４５〜４．５＋ｎＢ／に８のメパミルは収
縮期および拡張期の血圧を（それぞれ１５％および５０
％まで）ならびに心臓速度を（３０％まで）減少させる
。同じ投与Ｉのベラパミルはいくぶんかより明白な効果
を引き出すが、１ｍｇ／ｋｇ以上の用量で静脈内に投与
された場合には、顕著に心筋の収縮性を低下させそして
心房性の遮断を誘導する。イヌにおいて、静脈内０．４
５ｍｇ／ｋｇ用量のメパミルは実質的に冠状静脈洞の血
流速度を（短時間で９０％までも）増加させる。意識の
ある（ｃｏｎｓｃ　１ｏｕｓ）アカゲザル（Ｍａｃａｃ
ａｍｕｌａｔｔａ（Ｒｈｅｓｕｓ）ｎｏｎｋｅｙ　）に
おいて、４５ｍｇ／ｋｇの経口用量は、動物に緩やかな
低血圧作用を生じさせそして初期血圧を増加させる。メ
パミルを４．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与した場
合、モンキーにおいて心臓速度が低下しそして収縮期お
よび拡張期の両方の血圧の短い低下が生じる。　ＤＯＣ
＾高血圧症ラットにおいても、４５ｍｇ／ｋｇの経口投
与量は有意な低血圧作用を有している。

イヌにおける左心室圧対時間曲線誘導（ｄｅｒｉｖａ−
ｔｉｏｎ）の変化は、メパミルがわずかな陰性の応力作
用のみを有していることを確かにしている。これとは対
照的に、ベラパミルの場合その作用は逆に高い。

メパミルの試験管内発ガン性試験は陰性であった。すな
わち、発ガン性の徴候は観察されなかった。チフス菌ム
リウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｉ　ｍｕｒｉｕ
ｍ）に対する変異誘発作用も検出されなかった。

マウスにおける短時間毒性試験において、メバミルはベ
ラパミルと比べて静脈内投与の場合には５倍低い毒性で
ありそして経口摂取の場合には２倍低い毒性である。従
って、メパミルのＬＤ３．は静脈内的には２８ｍｇ／ｋ
ｇおよび経口的には６２０ｍ８／ｋｇである。比較のた
めに述べると、ベラパミルのＬ　Ｄ　ｓ。は静脈内的に
は５　ｍｇ／　ｋｇである。ラットにおける４週間の毒
性試験の間、１日当り２５ｍｇ／ｋｇおよび１００ｎ＋
ｇ／　ｋｇ経口投与ＱＤ（毎日）の用量でのメパミルの
投与は、対照群の動物と比較して不都合な生化学的また
は組繊学的変化または成長曲線における有意な相違をも
ならさなかった。

上記要約した薬理学的アッセイ結果により以下のことが
期待される。すなわち、主題の式（１）のバレロニトリ
ル誘導体は、ベラパミルと同じ医学的適用における治療
的用途、すなわち、とりわけ冠に関する心臓病およびあ
る種の不整脈の処理における治療的用途を見い出し得る
ものと期待される。高い安全性、すなわち、治療の間の
望ましくない副作用の実質的に低い発生率が、報告され
た主題薬剤のわずかな毒性および有意に減少した陰性の
変力性作用から見て期待される。

治療的用途の目的に対して、本活性物質は、便利な医薬
投与形、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、注射剤
、スプレー剤または経皮的作用性硬膏剤中に配合するこ
とができる。

主題の一般式（１）のバレロニトリル誘導体は、２−ブ
ロモベンジルシアニド、２−メチルチオベンジルシアニ
ドおよび２−ブトキシベンジルシアニドを例外として主
としては公知化合物である各０−１換ベンジルシアニド
から調製することができる。対応する０−置換ベンジル
アルコールまたはベンジルクロリドからの記載した新規
な出発材料の製造ルートは本明細書中で以下の各側にお
いて述べる。ｏ−３換ベンジルシアニドを不活性有機溶
剤、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル中ナ
トリウムアミドの存在においてイソプロピルプロミドを
用いてアルキル化して下記一般式（■）： 〔上式中、Ｒは式（Ｉ）において定義したと同じである
〕のブチロニトリル誘導体を与える。このアルキル化は
好都合には、上記溶剤生得られた〇−置換ペンジルシア
ニドの溶液を１０°Ｃ以下の温度まで冷却しながらエチ
レングリコールジメチルエーテルで稀釈したトルエン性
ナトリウムアミド懸濁液に滴下し、続いてメタレーショ
ンが完了するまで周囲温度でこの混合物を撹拌しそして
反応混合物を１０℃以下の温度まで冷却しながらエチレ
ングリコールジメチルエーテル中イソプロピルプロミド
の溶液中に滴下することによって実施する。最終的に、
アルキル化は室温で約５時間撹拌することによって完了
する。生成物は便利には、反応混合物を過剰の水と短時
間撹拌し、そして引き続いて、形成した中間（ｉｎｔｅ
ｒｍｅｄｉａｒｙ）生成物を適当な水不混和性溶剤、例
えば、ベンゼンまたはトルエン中に抽出し、そして溶剤
を蒸留して除くことによって単離する。得られた材料は
減圧下での蒸留によって精製する。

引き続いて、式（ＩＩ）のブチロニトリル誘導体を、下
記一般式（■）： ＣＨ３Ｃ１＋。

〔上式中、Ｒは式（１）において定義したと同じである
〕で表わされるアセクールの形成下に、アルカリ縮合剤
の存在において不活性有機溶剤中３゜３−ジェトキシプ
ロビルクロリドと反応させる。

適当な不活性有機溶剤は芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、トルエンまたは市販のキシレン、第三級アミド、
例えば、ジメチルホルムアミド、または高沸点の脂肪族
エーテル、例えば、エチレングリコールジメチルエーテ
ルである。好ましいアルカリ縮合剤は水素化ナトリウム
またはナトリウムアミドである。アルキル化反応は好都
合には、トルエン性ナトリウムアミド懸濁液を、無水ト
ルエン中３，３−ジェトキシプロピルクロリドおよび先
の式（Ｉｆ）のブチロニトリル誘導体の沸騰溶液に滴下
しそしてこの混合物を４〜１０時間還流することによっ
て実施する。このようにして形成された式（［［）のア
セタールを、反応混合物を冷却した後、水との短い撹拌
、Ｉ・ルエン性相の分離および蒸留による溶剤の除去に
よって単離する。得られた粗製生成物は減圧下での蒸留
によって精製する。

引き続きの反応工程において、得られた式（Ｉｆｆ）の
アセタールを穏やかな酸性的に触媒される加水分解に付
し、下記一般式（■）： 以下余白 〔上式中、Ｒは式（ｒ）において定義したと同じである
〕で表わされるアルデヒドを得る。この加水分解は好都
合には、５０°Ｃまでの温度において無機酸、例えば、
硫酸または塩酸、または有機酸、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸、ｌ−リフルオロ酢酸法たはシュウ酸の存在
下に水性アセトンまたは潤滑エーテル中で行なうことが
でき、約２〜１０時間を要する。好ましい手順は、アセ
１−ン中シュウ酸二水和物および式（ｌＩｒ）のアセタ
ールの撹拌混合物を３〜５時間にわたって３０〜４０’
Ｃの温度に還流することからなる。遊離した式（ＩＶ）
のアルデヒドを、炭酸カリウム水溶液を用いたシュウ酸
の中和、シュウ酸カリウム沈殿の分離、蒸留による溶剤
の除去、水および適当な水不混和性溶剤、例えば、エー
テルを用いた残渣の短い撹拌、相の分離および溶剤の除
去によって単離する。

このようにして得られた式（■）の粗製アルデヒドは、
独立した追加の精製を行なうことなく直ちに、合成の最
終段階、所望の一最式（１）のバレロニトリル誘導体の
形成下で商業的に入手可能なＮ−メチルホモベラトリル
アミンの還元的アルキル化に対して用いることができる
。この還元的アルキル化は、２０〜４０℃の温度におい
て適当な担体基材、例えば、活性炭上二酸化白金または
パラジウム上でＣ１〜Ｃ，アルカノール中にこれらの反
応体を含む溶液を水素化することによって、または約２
０°Ｃから反応混合物の煮沸温度までの範囲の温度にお
いて適当な不活性有機溶剤、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、Ｃ１〜Ｃ，アルカノール、クロロホルム、酢酸エチ
ルまたは水性ジメチルホルムアミド中で還元剤としてギ
酸を用いた化学還元を行なうことによって実施すること
ができる。好都合な方法は、二酸化炭素の発生が終るま
でトルエン中９０％ギ酸、Ｎ−メチルホモベラトリルア
ミンおよびアルデヒドの混合物を還流することからなる
。所望の最終生成物は、反応混合物の冷却後、稀硫酸ま
たは稀塩酸中への抽出を行ない、引き続いて例えば水酸
化ナトリウム溶液を用いて分廻した水性相をアルカリ性
にし、このようにして遊離した油性相を適当な水不混和
性有機溶剤、例えば、ベンゼン、トルエン、エーテル、
クロロホルムまたはジクロロメタン中に抽出しそして蒸
発により溶剤を除去することによって単離する。このよ
うにして得られた式（１）の塩基を、適当な無機酸また
は有機酸を用いて中和することにより対応する酸付加塩
に転化することがてきる。

製造に必要な出発材料は、関連文献に記載の方法によっ
て得ることができる公知ｔｈｉである。

方法の一層の詳細を以下に述べる限定的でない例によっ
て説明する。

肛　２−ブロモベンジルシアニド 五酸化リン（８９，３ｇ）およびＯ−ブロモフェニルア
セトアミド（６７，４ｇ）の混合物を十分に均買化し約
１．３ＫＰａの減圧下に加熱して粗製の２−ブロモベン
ジルシアニドを与え、これを混合物から蒸留によって取
り出し冷却後に集める（収ｆｉ５３．３ｇ）、この生成
物をエーテル（２００ｍｆ）中に溶解し、この溶液を中
和反応まで水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶剤を蒸発
させる。この残渣を減圧下に蒸留して純粋な２−ブロモ
ベンジルシアニド（４９，５ｇ、理論値の８０．２％）
、１．３３ＫＰａにおいて沸点１３２〜１３３℃、融点
２０．５℃を得る。

倶λ　２−メチルチオベンジルシアニド無水ベンゼン（
２３０ｍ＋２）中２−メヂルチオベンジルアルコール（
３３，３ｇ）およびピリジン（３，３ｍｉ’）の溶液に
、１５℃以下に冷却しおよび撹拌しながら４８．６ｇの
チオニルクロリドを滴下して加える。この反応混合物を
還流冷却および撹拌下に１時間煮沸し、次いでこれを冷
却して氷（５Ｃ）ｇ）および水（１００ｍｌ）の撹拌混
合物中に注ぐ。短い十分な撹拌の後、ベンゼン相を分離
し、中和反応まで冷水、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下に溶剤を蒸発させて粗製２−メチルチオベンジ
ルクロリド３８．１ｇを得る。この生成物をエタノール
（３５ｍｆ）で稀釈し、そして撹拌下で約４０分間にわ
たって、熱湯浴で曖めなナトリウムシアニド（１３，５
ｇ）水溶液中に滴下する。この混合物を４時間還流し冷
却後水（４８０ｍｆ）で稀釈し、そして分離した油性物
質をエーテル中に抽出する。この有機抽出物を中和反応
まで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して溶剤を蒸発させる。

この残渣を減圧下に蒸留して２−メチルチオベンジルシ
アニド（２２，７，，６４，４％）、２６．６Ｐａにお
いて沸点８８〜８９℃を得る。

ｆｉｉ３Ｌ２−ブトキシベンジルシアニド水（５ｍｌ＞
中ナトリウムシアニド（５，３ｇ）の溶液に、熱湯浴で
加熱しおよび撹拌しながら約４０分間以内に、エタノー
ル（１４ｍ１）中２−ブトキシベンジルクロリド（１６
，８ｇ）の溶液を滴下する。この混合物を還流下に４時
間煮沸する。冷却後、水（８０ｍｆ）で稀釈し、形成さ
れた暗色材料をエーテル中に抽出し、この抽出物を中和
反応まで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして溶剤を蒸発させる。この残渣を減圧下で蒸留し
て２−ブトキシベンジルシアニド（７，４ｇ、４６．２
％）、０．７８ＫＰａにおいて沸点１４０〜１４２°Ｃ
を得る。

ｌ　　２−（２−クロロフェニル）−３−メチルブチロ
ニトリル ５０％トルエン性ナトリウムアミド懸濁液（１７，９ｒ
）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３３ｍ
Ｎ）の混合物に、０〜５℃の温度に冷却しながら２０分
間にわたって同じ溶剤（４０ｍＮ）中２−クロロベンジ
ルシアニド（２８，９ｇ）の溶液を滴下する。この反応
混合物を約２０°Ｃにおいて３時間撹拌する。冷水で冷
却した後、エチレングリコールジメチルエーテル（２４
ｍｌ＞中イソプロピルプロミド（３０，６ｇ＞の溶液を
撹拌しながら１５分以内に滴下する。この混合物を外部
冷却によって約１０℃に保つ。撹拌を約１５°Ｃで３０
分間その後周囲温度（２０〜２３°Ｃ）で５時間続ける
。この混合物を水（５００ｍｌ）で稀釈し、生成物をベ
ンゼン中に抽出する。この抽出物を、水、４％水酸化ナ
トリウム溶液、水、１０％硫酸および水で中和反応まで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧
下に蒸発させ、そしてその残渣を蒸留して３３．６ｇ（
９１％）の標題化合物、１．５６ＫＰａにおいて沸点１
３０〜１３２℃を得る。

同様の手順で下記の化合物を得る： ２−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブチロニトリ
ル（８９％）、沸点１３５℃／１．３ＫＰａ、２−（２
−メチルチオフェニル）−３−メチルブチロニトリル（
６７，２％）、沸点９８℃／２６．６Ｐａ、２−（２−
メトキシフェニル）−３−メチルブチロニトリル（９０
％）、沸点１２９〜１３１℃／１．ＩＫＰａ、２−（２
−ブトキシフェニル）−３−メチルブチロニトリル（７
４％）、沸点１１５°Ｃ１０，１２ＫＰａ、および ２−（２−メチルフェニル）−３−メチルブチロニトリ
ル（９２％）、沸点１１２〜１１４℃１０．５３ＫＰａ
。

％Ｊ５５，５−ジェトキシー２−イソプロピル−２−（
２−メチルフェニル）バレロニトリル無水トルエン（１
２５０社）中８６％３，３−ジェトキシプロビルクロリ
ド（１５４ｇ）および２−　（２−メチルフェニル）−
３−メチルブチロニトリル（２０７，９ｇ）の煮沸溶液
に、撹拌下で約５０分間にわたって１０７．７ｇの５０
％トルエン性ナトリウムアミド懸濁液（ＮａＮＨ２含有
量５３．８ｇ）を滴下し、この混合物を連続撹拌下に６
時間還流する。次いで冷却した後、この撹拌混合物を水
（３００ｍ＆’）で稀釈し、トルエン性部分を分離し、
そして水性相をトルエンで抽出する。有機溶液を合し、
中和反応まで水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させ、そし
て残渣を蒸留して３０２．９ｇ（８３，２％）の５．５
−ジェトキシ−２−イソプロピル−２−（２−メチルフ
ェニル）バレロニトリル、４Ｐａにおいて沸点１０２〜
１０４°Ｃを得る。

同様の方法で下記化合物を得る。

５．５−ジェトキシ−２−イソプロピル−２−（２−ク
ロロフェニル）バレロニトリル（７３％）、沸点１０１
°Ｃ／２．６６Ｐａ、 ５．５−ジェトキシ−２−イソプロピル−２−（２−ブ
ロモフェニル）バレロニトリル（６７，９％）、沸点１
３０〜１３１°Ｃ／２６．６Ｐａ、５．５−ジェトキシ
−２−イソプロピル−２−（２−メチルチオフェニル）
バレロニトリル（７１，７％）、沸点１２２°Ｃ／４．
０Ｐ１１．５．５−ジェトキシ−２−イソプロピル−２
−（２−メトキシフェニル）バレロニトリル（６０％）
、沸点１１６〜１１７℃／１．３Ｐａ、および５．５−
ジェトキシ−２−イソプロピル−２−（２−ブトキシフ
ェニル）バレロニトリル（５９％）、沸点１３２℃／６
．７Ｐａ。

鮭影　２−（２−メチルフェニル）−２−イソプロピル
−５−オキソバレロニトリル アセトン（２０００ｍｌ）中５，５−ジェトキシー２−
イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）バレロニト
リル（２６７ｇ）の溶液に、撹拌下に、水（７３０ｍｌ
）中シュウ酸二水和物（１２１，７ｇ）の溶液を添加し
、そしてこの混合物を連続的撹拌下に４０℃で４時間暖
める。その後、これを冷却しそして５°Ｃに外部冷却し
ながら５０％炭酸カリウム水溶液を添加することによっ
て６〜６．５の範囲内のｐｌ＋に調整する。形成された
シュウ酸カリウム沈殿を濾過して除きそしてアセ１−ン
（５００…１）で洗浄する。涙液から減圧下（浴温的３
０℃）に溶剤を蒸発させる。その残渣を水（６００ｆｆ
１１）およびエーテル（５００ｍｆ）と混合し、付順し
た水性相をエーテル（２Ｘ３００ｍｆ）で抽出し、合し
た有機溶液を水性炭酸水素ナトリウム、水および飽和ブ
ラインで中和反応まで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶剤を（浴温的３０℃）減圧下で最終
的には約１．３ＫＰａで蒸発させて、２０３ｇの油状粗
製生成物（気液クロマトグラフィーによる測定で標題化
合物含有量９３．２％）を得る。この得られた材料を一
層の精製を行なわずに次の還元的アルキル化に対して用
いる。

同様の手順によって、２−（２−クロロフェニル）−２
−イソプロピル−５−オキソバレロニトリル、２−（２
−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソバ
レロニトリル、２−　（２−メトキシフェニル）−２−
イソプロピル−５−オキソバレロニトリル、２−（２−
ブトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソバ
レロニトリルおよび２−（２−メチルチオフェニル）−
２−イソプロピル−５−オキソバレロニトリルが油状液
体の形で得られる。これらを気液クロマトグラフィーに
よって純粋物πの含有量に分析しそして一層の製造に対
して用いる。

［２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）−５
−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリル １准Ｎ 粗製２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）−
５−オキソバレロニトリル（６，９ｇ、含有！９３．２
％）、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン（５，９ｇ）、
二酸化白金（０，１ｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ
）の混合物を、水素下にある水素化容器中で該ガス吸収
の停止まで（約４０分間）振盪する。酸化物の還元によ
って形成された白金金属を分雛し、メタノールで洗い、
そして減圧下に涙液から溶剤を蒸発させる。この残渣を
水（１２０ｍＮ）およびエーテル（９０ｍ４）と混合す
る。この混合物分捕塩酸で酸性にし、分離した水性相を
エーテルで抽出しそして４％水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にする。遊離した油状塩基をエーテル中に抽出
し、この抽出物を水および飽和ブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させて
１１．２ｇ　（９１，４％）の油状塩基を得る。得られ
た生成物をエーテル（３０ｍｌ＞および２−プロパツー
ル（５ｍｌ）の混合物中に溶解し、この溶液をエーテル
性塩化水素溶液で酸性にして（２−プロパツールから）
結晶性の塩酸塩（融点１５９〜１６１℃）を得る。

同様の手順で下記化合物を得る； ２−　（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−５
−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリル
（収率７７？≦）；塩酸塩、融点１６２〜１６４’Ｃ（
２−プロパツール）、 ２−イソプロピル−２−（２−メトキシフェニル）−５
−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリル
（収率８５％）；塩酸塩、融点１４７〜１４９°Ｃ（２
−プロパツール）、および ２−（２−ブトキシフェニル）−２−イソプロピル−５
−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリル
く収率８０％）、沸点１９５〜１９７℃／１．３３Ｐａ
：フマル酸水素塩、融点１３３〜１３４°Ｃ（２−プロ
パノ−ルーエーテル）。

方法Ｂ ２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）−５−
オキソバレロニトリル（２０１，８ｇ、含有・量り３％
）、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン（１５９，８ｇ）
、９０％ギ酸（４４，２５ｇ）およびトルエン（１２０
０ｍｌ’）の混合物を撹拌しながら煮沸温度まで徐々に
加温し、そして二酸化炭素の発生が停止するまで（約１
時間）還流下で穏やかに煮沸する。この反応混合物を冷
却した後、生成物を稀塩酸および水中に抽出し、合した
酸性水溶液をエーテルで洗浄しそして水酸化ナトリウム
水溶液を用いてアルカリ性にする。′ｍ離した油状塩基
をエーテル中に抽出し、この抽出物を水および飽和ブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
エーテルを蒸発させて油状生成物（２９３８、理論値の
８７．４％）を得る。先の段落で方法Ａについて述べた
と同様にして、得られた塩基を塩酸塩に転化する（３１
３ｇ、８５．７％）、融点１５４〜１５８°Ｃ０２−プ
ロパツールからの再結晶後、純粋な塩酸塩は１５９〜１
６ＦＣの融点を有している。

同様な手順により下記化合物を得る： ２−　（２−ブロモフェニル）−２−インプロピル−５
−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリル
（収率９２％）；塩酸塩、融点１５５〜１５６゜（２−
プロパツール）、および ２−イソプロピル−２−（２−メチルチオフェニル）−
５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリ
ル（収率８０％）、沸点２０１〜２０３℃／２．７Ｐａ
。

以下金白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｒはメチル、塩素、臭素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシル基またはメチルチオ基である〕で表わされる
   ２−イソプロピル−２−フェニル−５−（Ｎ−メチル−
   ２−フェニルエチルアミノ）バレロニトリル誘導体およ
   びその製薬上許容され得る無機酸または有機酸の付加塩
   。 ２、２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）−
   ５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリ
   ルおよびその塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体およびその酸付加塩。 ３、２−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピル−
   ５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリ
   ルおよびその塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体およびその酸付加塩。 ４、２−（２−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−
   ５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニトリ
   ルおよびその塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体およびその酸付加塩。 ５、２−イソプロピル−２−（２−メチルチオフェニル
   ）−５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニ
   トリルである、特許請求の範囲第１項記載の誘導体およ
   びその酸付加塩。 ６、２−（２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−メチル
   ホモベラトリルアミノ）バレロニトリルおよびその塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の誘導体およびそ
   の酸付加塩。 ７、２−（２−ブトキシフェニル）−２−イソプロピル
   −５−（Ｎ−メチルホモベラトリルアミノ）バレロニト
   リルおよびそのフマル酸水素塩である、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体およびその酸付加塩。