JPS63307819A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、狭心症の治療もしくは予防に有効な経皮吸収
貼付剤に関する。

（従来の技術） 狭心症などに有効な冠血管拡張薬として、イソソルビド
ジナイトレート（ＩＳＤＮ）が知られている。

この薬物は体内での薬効持続時間が比較的短いため９例
えば狭心症の抑制または予防という点からは体内に所定
量ずつ長時間にわたり投与されることが望ましい、その
ため、経皮吸収貼付剤が利用されている。このような経
皮吸収貼付剤は、柔軟な支持体と、該薬物を含有する粘
着剤層とを有する。粘着剤層は、天然ゴム、合成ゴム、
アクリル系樹脂などの重合体から構成されている。

粘着剤層に含有される薬ＩＦＩＩは２通常１重合体の飽
和溶解度以下とされている。しかし、飽和溶解度以下の
薬物量では１人体に吸収される薬物量が少ないため、充
分な薬効が得られない。薬物吸収量を増すために、粘着
剤層の層厚を厚くしたり貼付剤の寸法を大きくすれば、
高価となるうえに使用者に°違和感を与える。

このような欠点を解決するために９例えば、特開昭６０
−１８５７１３号公報には２重合体（粘着基剤）の飽和
溶解度以上の薬物（そのひとつとしてｌ５ＤＮが開示さ
れている）を粘着剤層に含有させた経皮吸収貼付剤が提
案されている。この貼付剤においては、飽和溶解度を越
える薬物は、はぼ均一の再結晶微粒子状態で分散されて
いる。このような貼付剤を皮膚表面に貼付すると、粘着
剤中の薬物は経皮吸収され、それに伴って非溶解状態（
分散状［１）の薬物が、順次粘着剤中に補充される。こ
のように、貼付剤の貼付後の粘着剤中の薬物濃度は。

通常、薬物放出速度と薬物再溶解速度とのバランスで決
まる所定の（飽和溶解度以下の）ｍ度に保たれる。従っ
て、この貼付剤は、薬物の単位面積あたりの含有量を高
くする効果があるが、それは単に粘着剤層の厚みを増し
たのと同等の効果であり１例えば、薬物の血中濃度や薬
物の初期吸収性の改善はほとんど認められず、薬物の皮
膚透過量の改善も顕著ではない。

特公昭６０−５９２０７号公報には、接触した薬物が移
行しうる重合物製フィルムを支持体として用いた複合製
剤（貼付剤）の製法が開示されている。この貼付剤は、
上記フィルム（もしくはシート）表面に、経皮吸収性薬
物（少なくとも０°Ｃで固体である）を粘着基剤に該薬
物の飽和溶解度以上の割合で添加した粘着剤の層を形成
してなる。このような貼付剤では、粘着剤層の飽和溶解
度を越える量の薬物は、支持体中に移行する。貼付剤を
皮膚表面に貼付すると、粘着剤中の薬物の経皮吸収に伴
い支持体中の薬物が順次粘着剤中に移行して補充される
ため、薬物吸収量が増す。このような貼付剤では、薬物
は溶解状態で存在するため結晶化薬物の再溶解速度が遅
いことに起因する薬物放出速度の低下が起こらない。し
かし２支持体の薬物飽和溶解度を越える過剰の薬物を粘
着基剤中に含有させることはできないため、支持体の薬
物溶解能や厚みにより薬物含有量が制限される。この貼
付剤の支持体からは、放出された薬物を補う量の薬物が
分配に従って供給されるが、粘着剤層の薬物濃度は飽和
溶解度を下まわる濃度に保たれる。

それゆえ、この貼付剤も上記薬物微粒子を粘着剤層中に
含有する貼付剤と同様、薬物の血中濃度。

薬物の初期吸収性の改善はほとんど認められず。

薬物の皮膚透過量の改善も顕著ではない。

他方、特開昭６１−９３１１４号公報および特開昭６１
＝１２６０１９号公報には、加温手段を有する貼付剤の
例が挙げられている０例えば、支持体上に薬物を含有す
る粘着剤層が形成され、該支持体の背面には発熱剤が収
容された包体が密着・固定された薬物含有温熱プラスタ
ーが開示されている。上記包体は通気構造を有し、該発
熱剤は２例えば鉄粉、炭素粉末、繊維素、塩化物、水な
どで主としてなり。

空気と接することにより酸化され、酸化反応により発熱
する。薬剤としてはサリチル酸メチル、チモールなどの
抗炎症剤が挙げられている。このような薬物含有温熱プ
ラスターは、主として、腰痛。

打撲症、扁桃腺炎などの治療に使用される。このプラス
ターを皮膚表面に貼付すると、患部が暖められることに
よる温熱治療効果が得られる。同時に薬物の粘着剤層中
での分子運動の活発化による皮膚透過性の向上が期待さ
れる。

発明者らは上記薬物含有温熱プラスターの概念を取り入
れて１例えば、上記特開昭６０−１８５７１３号公報お
よび特公昭６０−５９２０７号公報に記載された貼付剤
の加温を試みた。加温により初期薬物放出性は、やや向
上するが、全体として薬物放出に関する著しい改善は認
められなかった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、長時間にわたり効果的にその薬効
を発揮しうるｌ５ＤＮ含有経皮吸収貼付剤を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は。

単位面積あたりのｌ５ＤＮ含蓋が高く、かつその含量に
比例して該薬物の皮膚透過性の高い経皮吸収貼付剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、上記特
徴に加えさらにｌ５ＤＮの初期放出性が高（、かつ高レ
ベルの血中濃度を維持しうる。

ｌ５ＤＮ含有経皮吸収貼付剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段および作用）本発明゛の
経皮吸収貼付剤は、薬物不透過性支持体表面に、イソソ
ルビドジナイトレートでなる薬物を含有する粘着剤層が
形成され、加温手段が−体もしくは別体に設けられた経
皮吸収貼付剤であって、該薬物が該粘着剤の飽和溶解度
の２倍以上の割合で該粘着剤層に含有され、該粘着剤の
飽和溶解度を越える薬物が、室温もしくはそれ以下の温
度においては該粘着剤層中にほぼ均一の再結晶粒子とし
て分散されており、そして、該再結晶粒子の融点が５０
〜６０°Ｃの範囲にあり、そのことにより上記目的が達
成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層に用いられる粘着基
剤としては９通常の貼付剤の粘着剤層に用いられる重合
体が用いられる。それには例えば。

ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレー
ト、アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチ
ルヘキシル共重合体、アクリル酸２エチルへキシル−ビ
ニルピロリドン共重合体、ポリウレタン、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレ
ンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、天然ゴム、
シリコーン樹脂がある。これら重合体には、感圧接着性
を付与するために、公知の粘着性付与剤、軟化剤。

充填剤、老化防止剤などが添加されてもよい。

貼付剤の支持体は、経皮吸収貼付剤に自己支持性を付与
するとともに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止する
ために設けられ、薬剤不透過性の素材が用いられる。そ
れには１例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
（メタ）アクリル酸エステル、ポリウレタン、ポリエス
テル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩
化ビニリデン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重
合体、エチレン性共重合体ゴム、からなるフィルムまた
はシート；これらの積層体；上記素材表面に金属蒸着を
施したフィルムまたはシート；金属箔がある。これらの
うち、皮膚面に対して追従性を有する支持体が好適に用
いられる。支持体の厚みは、５００μｍ以下、好ましく
は５〜１５０μｍとされる。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層には、　ｌ５ＤＮの
経皮吸収を促進するために、必要に応じて吸収促進剤が
添加される。吸収促進剤には９例えば。

ジエチレングリコール、プロピレングリコール。

ポリエチレングリコールなどのグリコール類；オリーブ
油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類；尿素、アラン
トインなどの尿素誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、
バルミチン酸イソプロピル。

セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル。

高級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジェタノー
ルアミド；サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある
。吸収促進剤は、一種または二種以上混合して用いられ
、粘着剤層中に３０重量％以下の範囲で含有される。

本発明に用いられる加温手段は、貼付剤の使用時に該貼
付剤を加温するために設けられ、その種類は特に限定さ
れない。例えば、特開昭６１−１２６０１９号公報の温
熱プラスターに使用されているような発熱剤（発熱性組
成物）が利用される。この発熱性組成物は２例えば、鉄
粉末、炭素粉末、繊維素。

塩化物、適量の水分などを含有し、空気中の酸素の酸化
作用により発熱する組成物である。この他。

既知のカイロ類（例えば白金カイロ、木炭カイロ）。

小型電気ヒーターなどが挙げられる。

本発明の貼付剤のうち、上記加温手段が別体に設けられ
た貼付剤の製造方法を次に述べる。この貼付剤は、上記
粘着基剤、支持体、　ｌ５ＤＮおよび必要に応じて吸収
促進剤などを用いて通常の貼付剤に準じて調製される０
例えば、粘着基剤となるポリマーの有機溶剤溶液にｌ５
ＤＮおよび必要に応じて吸収促進剤などを加えて、これ
を支持体表面に塗布し乾燥させる。剥離紙上に粘着剤層
を形成し。

これを支持体と密着させてもよい、このような貼付側調
製時には、　ｌ５ＤＮは、使用する粘着基剤（必要に応
じて粘着性付与剤や吸収促進剤を含む）の該薬物の飽和
溶解度の２．０倍以上、好ましくは３．０〜６．０倍の
割合で粘着剤中に配合される。粘着剤中に混合された該
薬物は調製直後には過飽和溶解状態で存在する。次に、
粘着剤層中に飽和溶解度を越えて存在するｌ５ＤＮを速
やかに再結晶粒子として析出させる。多量のｌ５ＤＮが
含有される場合には例えば室温で０．５〜１００時間放
置すると結晶が析出する。　ｌ５ＤＮｉｌが比較的少な
い場合には９例えば−２０〜４°Ｃに冷却することによ
り１２〜１００時間で結晶が析出する。

加温手段を一体に設けた貼付剤は９例えば、上記加温手
段を持たない貼付剤の支持体背面に、上記発熱性組成物
を収容した通気性を有する包体を。

固定用金具などの固定部材、接着剤などで密着・固定す
ることにより調製される。発熱性組成物を収容した包体
をあらかじめ支持体に密着・固定しておき、これを用い
て上記貼付剤の調製方法に準じて調製することも可能で
ある。加温手段として上記発熱性組成物を利用する場合
には、該組成物は空気中の酸素により酸化して発熱する
ため、得られた貼付剤の使用時まで、密封容器（包体）
に保存される。

本発明の貼付剤を使用する場合には、加温装置が一体的
に設けられた貼付剤の場合は、そのまま皮膚表面に貼付
すればよい。例えば、上記発熱性組成物を加温手段とす
る貼付剤であれば、密封容器から取り出し、皮膚表面に
貼付する。加温装置が別体に設けられた貼付剤の場合は
、該貼付剤を皮膚表面に貼付し、貼付部分を加温手段（
カイロ。

リボンヒーターなど）で加温する。貼付剤を恒温装置な
どに入れ、所定の温度に加温してから皮膚表面に貼付す
ることも可能である。加温温度は。

通常３６〜４５°Ｃ５好ましくは３７〜４２゛Ｃである
。温度が高すぎると貼付部分に低温火傷を生じるおそれ
がある。

ところで、　ｌ５ＤＮの融点は１通常、約７０’Ｃ（第
１１改正日本薬局方解説書）である。これに対して。

上記本発明貼付剤の、高濃度で配合し急速に析出させた
ｌ５ＤＮ結晶の融点は５０〜６０°Ｃの範囲（約５５°
Ｃ）である。この融点は１例えば、サンプルを加熱し。

顕微鏡で結晶が融解する温度を観察する方法、　ＤＳＣ
（示差走査熱量計）、ｌ０ＴＡ（示差熱分析装置）など
により確認することができる。但し、結晶の析出状態や
接着剤層中のｘｓｏＮｘ度により、一部のサンプルでは
、明らかな融点が認められない場合もある。

このような本発明の貼付剤を皮膚表面に貼付すると、粘
着剤中に溶解したｌ５ＤＮが経皮吸収され。

それに伴って再結晶微粒子として存在する上記非溶解状
態のｌ５ＤＮが溶解して順次粘着剤層に補充される。こ
のとき、このｌ５ＯＨの融点が低いため、粘着基剤への
再溶解性に優れる。本発明においては。

貼付剤は貼付時に加温されるため粘着基剤への再溶解性
がさらに高まる。加温温度が該ｌ５ＯＨの融点（５０〜
６０°Ｃ）以下であっても、再溶解量は加熱しない場合
に比べてはるかに高くなる。ｌ５ＤＮの再溶解量は加温
の温度に依存し、温度が高くなるにつれて増加する。こ
の低融点のｌ５ＤＮの再溶解性は。

従来の技術の項に記したような約７０℃の融点のｌ５Ｄ
Ｎ結晶に比較すると、より速やかである。その結果。

本発明の貼付剤は、該薬物の初期放出性に優れ。

かつ放出持続性が良好である。本発明の貼付剤を家兎背
部に貼付してその性能を調べたところ、従来の技術の項
に記した約７０゛Ｃのｌ５ＤＮ結晶を有する貼付剤およ
び飽和溶解度以下のｌ５ＤＮ含量の貼付剤に比べて、短
時間で高い薬物血中濃度が達成され。

かつ該薬物の血中濃度の持続性も良好であることが確認
された。このような貼付剤を用いると、より小面積であ
っても従来と同一レベルの薬効が得られる。

（実施例） 以下に本発明を実施例について述べる。

実施例および比較例において、イソソルビドジナイトレ
ートの血中濃度はガスクロマトグラフィーにて測定した
。

大立桝土 アクリル酸２エチルへキシル−ビニルピロリドン共重合
体（アクリル酸２エチルへキシル８７重量部に対しビニ
ルピロリドンを１３重量部の割合で含有する）の２０重
量％酢酸エチル溶液１００重量部に。

イソソルビドジナイトレー）　（ＩＳＤＮ）　１５重量
部を添加し、ディシルバーにて均一に混合した。得られ
た溶液を、厚さ４５μ閑のポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）製離型フィルム上に塗布し、乾燥して粘着剤
層を形成した。この粘着剤層にＰＥＴフィルム（厚さ１
０μｍ）支持体を積層して、経皮吸収貼付剤を得た。粘
着剤層の厚さは４０μｍであり、粘着剤層中の薬物濃度
は４２．９重世％であった。上記粘着基剤のｌ５ＤＮ飽
和溶解度は１１．１重量％である。

貼付剤の調製時には、　ｌ５ＤＮは粘着基剤中に過飽和
溶解しており、結晶の析出は認められなかった。

このようにして得られた貼付剤を室温で３日間放置した
ところ、粘着剤層中にｌ５ＤＮの針状結晶が樹状に成長
した。このｌ５ＤＮの融点は約５５°Ｃであった。

上記ｌ５ＤＮが析出した貼付剤１０ｃＪを、脱毛処理し
た日本白色種家兎の背部に貼付し、貼付部位をリボンヒ
ーターで４２°Ｃに加温した。温度制御および温度の測
定はサーミスタを用いて行った。家兎の薬物血中濃度の
経時変化を測定した。これらの結果を下表に示す。下記
実施例２および比較例１〜４の貼付剤についても同様に
測定を行った。それらの結果をあわせて下表に示す。

ル較貫土 貼付剤の貼付時に加温を行わなかったこと以外は実施例
１と同様である。このときの貼付部位の温度は３６°Ｃ
であった。

ル較拠１ ｒｓＤＮの添加量を５重量部とし、粘着剤層の厚みを８
６μｍとしたこと以外は実施例１と同様である。

粘着剤層中の該薬物濃度は２０．０重量％であった。

貼付剤の調製時には、　ｌ５ＤＮは粘着基剤中に過飽和
溶解しており、結晶の析出は認められなかった。

この貼付剤を室温で３ケ月間放置したところ、粘着剤層
中にｌ５ＤＮの結晶が成長した。この（ＳＤＮの融点は
約７０℃であった。得られた貼付剤を用い、実施例１と
同様にこれを加温した状態で貼付し、測定を行った。

止較■主 貼付剤の貼付時に加温を行わなかったこと以外は比較例
２と同様である。このときの貼付部位の温度は３６°Ｃ
であった。

１隻ｍ 粘着基剤溶液としてスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体２５重量部、ポリイソプレンゴム２５重
量部およびテルペン樹脂５０重量部の混合物の２０重量
％テトラヒドロフラン溶液を用い。

ｌ５ＤＮ　３．０重量部を添加したこと以外は、実施例
１と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。但し、粘着剤層
の厚さは１００μ稲である。粘着剤層中のｌ５ＤＮ濃度
は１３．０重量％であり、　ｌ５ＤＮは均一に溶解して
いた。上記粘着基剤のｌ５ＤＮの飽和溶解度は２．８重
量％である。このようにして得られた貼付剤を室温で３
日間放置したところ、粘着剤層中にｌ５ＤＮの針状結晶
が樹状に成長した。このｌ５ＤＮの融点は約５５°Ｃで
あった。得られた貼付剤を用い、実施例１と同様にこれ
を加温した状態で貼付し、測定を行った。

±校拠土 貼付剤の貼付時に加温を行わなかったこと以外は実施例
２と同様である。このときの貼付部位の温度は３６°Ｃ
であった。

（以下余白） 表から、＃！点が５０〜６０°Ｃの範囲にあるｌ５ＯＨ
の再結晶粒子を含む本発明の貼付剤を加温条件下で用い
ると、　ｌ５ＤＮの血中濃度が長時間にわたり高レベル
に維持されることが明らかである。該薬物の初期血中濃
度も高レベルであることがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、比較的低融点のｒｓＤＮ
再結晶粒子を粘着剤層に含有する経皮吸収貼付剤が得ら
れる。この経皮吸収貼付剤は、薬物放出性に優れている
。薬物放出の持続性も得られる。

その結果、この経皮吸収貼付剤を皮膚に貼付すれば、高
レベルのｌ５ＤＮ血中濃度が得られる。該薬物の初期血
中濃度も高く、血中濃度の持続性にも優れる。そのため
例えば、狭心症の治療もしくは予防が効果的になされる
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物不透過性支持体表面に、イソソルビドジナイト
   レートでなる薬物を含有する粘着剤層が形成され、加温
   手段が一体もしくは別体に設けられた経皮吸収貼付剤で
   あって、 該薬物が該粘着剤の飽和溶解度の２倍以上の割合で該粘
   着剤層に含有され、 該粘着剤の飽和溶解度を越える薬物が、室温もしくはそ
   れ以下の温度においては該粘着剤層中にほぼ均一の再結
   晶粒子として分散されており、そして、 該再結晶粒子の融点が５０〜６０℃の範囲にある、経皮
   吸収貼付剤。