JPS63307883A - ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン - Google Patents
５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピンInfo
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- JPS63307883A JPS63307883A JP63122173A JP12217388A JPS63307883A JP S63307883 A JPS63307883 A JP S63307883A JP 63122173 A JP63122173 A JP 63122173A JP 12217388 A JP12217388 A JP 12217388A JP S63307883 A JPS63307883 A JP S63307883A
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−位で置換された１０−シアノメチレン−
チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン、その製法及び
鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤、神経弛
緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できるこの化合物
を含有する医薬に関する。
チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン、その製法及び
鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤、神経弛
緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できるこの化合物
を含有する医薬に関する。
Ｎ−メチルピペラジン基を有していてもよい中央の７員
環に関するジベンゾ構造を有する二環系化合物が神経弛
緩作用を有しうろことは公知である。このような二環系
化合物は、例えばジベンゾｃ ｂ、ｅ ） （Ｒ４）ジ
アゼピン（クロザピン）、ジベンゾ（ｂ、ｒ）（１，４
：ｌチアゼピン（クロチアビン）、ジペンゾ（ｂ、ｒ）
（１，４）オキサアゼピン（ロキサピン）又はモルフ
アントリジン（パーラピン）のＮ−メゾルビペラジン誘
導体であり、これは例えばアルッナイミッテルフオルシ
ュング２５巻７１２〜７２０頁（１９７５年）の要約か
ら知られている。
環に関するジベンゾ構造を有する二環系化合物が神経弛
緩作用を有しうろことは公知である。このような二環系
化合物は、例えばジベンゾｃ ｂ、ｅ ） （Ｒ４）ジ
アゼピン（クロザピン）、ジベンゾ（ｂ、ｒ）（１，４
：ｌチアゼピン（クロチアビン）、ジペンゾ（ｂ、ｒ）
（１，４）オキサアゼピン（ロキサピン）又はモルフ
アントリジン（パーラピン）のＮ−メゾルビペラジン誘
導体であり、これは例えばアルッナイミッテルフオルシ
ュング２５巻７１２〜７２０頁（１９７５年）の要約か
ら知られている。
西独特許出願公開２９１８７７８号、同６０３７９７１
号及び同５５２４７４４号明細書には、価値の高い薬理
性質を有するる一置換−１１−アルキレン−モルフアン
トリジン、５−置換−９−シアノメチレンージチェノ（
３，４−ｂ：４’ｔｓ’−ｅｌアゼピン及び４−置換−
１０−シアノメチレン−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピンが記載されている。
号及び同５５２４７４４号明細書には、価値の高い薬理
性質を有するる一置換−１１−アルキレン−モルフアン
トリジン、５−置換−９−シアノメチレンージチェノ（
３，４−ｂ：４’ｔｓ’−ｅｌアゼピン及び４−置換−
１０−シアノメチレン−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピンが記載されている。
本発明者らは、一般式
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、）・ロゲン原子
又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、
Ａはアミノ基−Ｎ Ｒ’ Ｒ’を意味し、ここにＲ４及
びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜
７員の飽和環を形成し、この環は他の異種原子としての
窒素原子又は酸素原子を含有していてもよく、その際追
加存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜！１・個の
炭素原子を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキ
ル環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
又はシクロアルキルメチル基、２〜５個の炭素原子を有
するアルキニル基により置換されていてもよく、さらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ’を意味し、ここに
Ｒ６は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を
意味し、そのアミノ窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく、又は他の
異種原子として窒素原子又は酸素原子を含有していても
よい５〜７員の飽和環の構成員であってもよく、その際
存在する窒素原子は１〜′５個の炭素原子を有するアル
キル基又は２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キル基により置換されていてもよい）で表わされる４−
置換−１０−シアノメチレン−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン又はその生理的に容認される酸付加塩が
１価値の高い薬理作用を有することを見出した。
又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、
Ａはアミノ基−Ｎ Ｒ’ Ｒ’を意味し、ここにＲ４及
びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜
７員の飽和環を形成し、この環は他の異種原子としての
窒素原子又は酸素原子を含有していてもよく、その際追
加存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜！１・個の
炭素原子を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキ
ル環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
又はシクロアルキルメチル基、２〜５個の炭素原子を有
するアルキニル基により置換されていてもよく、さらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ’を意味し、ここに
Ｒ６は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を
意味し、そのアミノ窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく、又は他の
異種原子として窒素原子又は酸素原子を含有していても
よい５〜７員の飽和環の構成員であってもよく、その際
存在する窒素原子は１〜′５個の炭素原子を有するアル
キル基又は２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キル基により置換されていてもよい）で表わされる４−
置換−１０−シアノメチレン−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン又はその生理的に容認される酸付加塩が
１価値の高い薬理作用を有することを見出した。
基Ｒ１としては、特に水素原子、弗素原子、塩素原子及
びメチル基があげられる。
びメチル基があげられる。
Ａのためのアミン基−Ｎ Ｒ’ Ｒ’としては、好まし
くはピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニ
ル基及びモルホリニル基があげられる。特に好ましい基
−ＮＲ４Ｒｓは４−メチル−ピペラジニル基、４−メチ
ル−４−オキシーピペラジニル基、４−エチル−ピペラ
ジニル基及びＮ−メチル−ホモピペラジニル基である。
くはピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニ
ル基及びモルホリニル基があげられる。特に好ましい基
−ＮＲ４Ｒｓは４−メチル−ピペラジニル基、４−メチ
ル−４−オキシーピペラジニル基、４−エチル−ピペラ
ジニル基及びＮ−メチル−ホモピペラジニル基である。
アミノ基−ＮＨＲ’のＲ６は、例えば２−ジメチルアミ
ノエチル基及び２−ピペリジン−１−イル−エチル基が
好ましい。
ノエチル基及び２−ピペリジン−１−イル−エチル基が
好ましい。
本発明の式１の化合物は（ｇ）−又は（Ｚ）−異性体ｌ
ａ及びｌｂとして存在する。
ａ及びｌｂとして存在する。
（Ｅ） ＃ （Ｚ）−異性体は、例えば分別結晶又はカ
ラムクロマトグラフィにより分離できる。
ラムクロマトグラフィにより分離できる。
下記の化合物が特に好ましい。
（Ｅ） 、 （ｚ） −１０−シアノメチレン−５−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン （Ｅ）−１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−
アゼピン （Ｚ） −１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン （Ｅ） 、 （Ｚ） −７−クロル−１０−シアノメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣＳ、４−ｂ）ベンゾ−アゼピン実施例に示すよう
に、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の分離は余り大きな費
用をかけずに行うことができる。
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン （Ｅ）−１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−
アゼピン （Ｚ） −１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン （Ｅ） 、 （Ｚ） −７−クロル−１０−シアノメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣＳ、４−ｂ）ベンゾ−アゼピン実施例に示すよう
に、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の分離は余り大きな費
用をかけずに行うことができる。
本発明の式■の化合物は、一般式
ワ
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、２は求
核性脱離基を意味する）で表わされる化合物な求核性物
質ＡＨ（Ａは前記の意味を有する）と反応させ、所望に
より純粋なシス及びトランス−異性体に分離し、そして
／又は所望により得られた化合物をＮ−オキシド及び／
又は生理的に容認される酸の酸付加塩に導くことにより
製造される。
核性脱離基を意味する）で表わされる化合物な求核性物
質ＡＨ（Ａは前記の意味を有する）と反応させ、所望に
より純粋なシス及びトランス−異性体に分離し、そして
／又は所望により得られた化合物をＮ−オキシド及び／
又は生理的に容認される酸の酸付加塩に導くことにより
製造される。
Ｚのための求核性脱離基としては、ハロゲン原子特に臭
素原子又は塩素原子が用いられる。
素原子又は塩素原子が用いられる。
本反応は、好ましくは使用アミンＡＨの過剰量（これは
同時に溶剤として、そして場合により酸結合剤として働
く）の存在下に行われる。場合により不活性溶剤、例え
ば環状飽和エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキ
サン、ペンゾール又はペンゾール系炭化水素例えばドル
オール、キジロール、メシチレン又はデカヒドロナフタ
リン、あるいは非プロトン性極性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミドの存在下に操作することもできる。当量のア
ミンＡＨを用いて操作する場合にのみ、なお１当量の不
活性塩基例えばトリエチルアミンを添加せねばならない
。
同時に溶剤として、そして場合により酸結合剤として働
く）の存在下に行われる。場合により不活性溶剤、例え
ば環状飽和エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキ
サン、ペンゾール又はペンゾール系炭化水素例えばドル
オール、キジロール、メシチレン又はデカヒドロナフタ
リン、あるいは非プロトン性極性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミドの存在下に操作することもできる。当量のア
ミンＡＨを用いて操作する場合にのみ、なお１当量の不
活性塩基例えばトリエチルアミンを添加せねばならない
。
本反応は通常は８０〜１５０℃の温度において行われ、
一般に１〜１０時間以内に終了する。
一般に１〜１０時間以内に終了する。
場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス例えば窒素中
で９操作が特に有利である。反応において求核性物質Ａ
Ｈは好ましくは少なくとも２〜２０倍モル過剰に用いら
れる。
で９操作が特に有利である。反応において求核性物質Ａ
Ｈは好ましくは少なくとも２〜２０倍モル過剰に用いら
れる。
式Ｉの化合物をＮ−オキシドに導（には、常法により好
ましくはエタノール性溶液中で過酸化水素水溶液（３０
重量％）を用いて行われる。
ましくはエタノール性溶液中で過酸化水素水溶液（３０
重量％）を用いて行われる。
生理的に容認される酸の酸付加塩への誘導も同様に常法
により行われる。
により行われる。
式■の出発化合物は、一般式
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式■の場合と同じ意味を有
する）で表わされる１０−シアノメチレン−４，５−ジ
ヒドロ−チェノ（３，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５
−オンを、過剰のオキシ塩化燐と共に、溶剤好ましくは
ハロゲン化炭化水素の存在下に、そして触媒量のＮ、Ｎ
−ジメチルアニリンの存在下に１〜５時間還流温度に加
熱し。
する）で表わされる１０−シアノメチレン−４，５−ジ
ヒドロ−チェノ（３，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５
−オンを、過剰のオキシ塩化燐と共に、溶剤好ましくは
ハロゲン化炭化水素の存在下に、そして触媒量のＮ、Ｎ
−ジメチルアニリンの存在下に１〜５時間還流温度に加
熱し。
そして得られたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐
を蒸留除去し、そして水性の二相系中で塩素化炭化水素
例えば塩化メチレンでの抽出により仕上げ処理したのち
、単離する。
を蒸留除去し、そして水性の二相系中で塩素化炭化水素
例えば塩化メチレンでの抽出により仕上げ処理したのち
、単離する。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの場合と同じ意味を有する新
規な弐■の１０−シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−
チェノＣ３，４−ｂ ）ペンソーアゼピン−５−オンは
、カルボニル−オレフィン化反応により製造され、その
場合は一般式 （式中Ｒ１〜ＲＪは前記の意味を有する）で表わされる
４、５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ）ベンゾ−アゼ
ピン−５，１０−ジオンを次式（式中Ｒは１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を意味する）のホスホン酸エ
ステルと、ウコラートの存在下に、２０〜１００℃の温
度で反応させるか、あるいは化合物■を次式（式中ｐｈ
はフェニル基を意味する）のホスホニウム塩と、古典的
ウイツテイツヒ反応の条件下でジメチルホルムアミド中
でモル当量の強酸の存在下に、２０〜１００℃の温度で
反応させる。
規な弐■の１０−シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−
チェノＣ３，４−ｂ ）ペンソーアゼピン−５−オンは
、カルボニル−オレフィン化反応により製造され、その
場合は一般式 （式中Ｒ１〜ＲＪは前記の意味を有する）で表わされる
４、５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ）ベンゾ−アゼ
ピン−５，１０−ジオンを次式（式中Ｒは１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を意味する）のホスホン酸エ
ステルと、ウコラートの存在下に、２０〜１００℃の温
度で反応させるか、あるいは化合物■を次式（式中ｐｈ
はフェニル基を意味する）のホスホニウム塩と、古典的
ウイツテイツヒ反応の条件下でジメチルホルムアミド中
でモル当量の強酸の存在下に、２０〜１００℃の温度で
反応させる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式■の場合と同じ意味を有する新
規な式■の４，５−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５，１０−ジオンは、フリーデル・ク
ラフッ環化反応により製造され。
規な式■の４，５−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５，１０−ジオンは、フリーデル・ク
ラフッ環化反応により製造され。
その場合は一般式
（式中Ｒ１及びＲ２は水素原子を除き前記の意味を有す
る）で表わされるり、５′−ジ置換−モノフタル酸−チ
オフエン−３−アミドを、まず塩化チオニルと、塩素化
炭化水素中で又は溶剤を用いずに過剰の塩化チオニル中
で２０〜８０℃の温度において反応させて相当する酸ク
ロリドに導き、次いでこのものを１〜１．５モル当量の
塩化アルミニウムの存在下に、不活性有機溶剤例えば塩
素化炭化水素又は双極性非プロトン性溶剤例えばジメチ
ルホルムアミドの中で２０〜１００℃の温度で環化させ
る。
る）で表わされるり、５′−ジ置換−モノフタル酸−チ
オフエン−３−アミドを、まず塩化チオニルと、塩素化
炭化水素中で又は溶剤を用いずに過剰の塩化チオニル中
で２０〜８０℃の温度において反応させて相当する酸ク
ロリドに導き、次いでこのものを１〜１．５モル当量の
塩化アルミニウムの存在下に、不活性有機溶剤例えば塩
素化炭化水素又は双極性非プロトン性溶剤例えばジメチ
ルホルムアミドの中で２０〜１００℃の温度で環化させ
る。
Ｒ′及びＲ” ＝ Ｈである式■の４，５−ジヒドロ−
チェノ（３，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５゜１０−
・フォノに導くには、Ｒ１及びＲ”＝ＣＩである場合に
は、貴金属触媒例えば炭素上のパラジウムの存在下に不
活性有機溶剤好ましくはＮ−メチルピロリドン又はジメ
チルホルムアミド中で、酸結合剤例えば酢酸ナトリウム
又は水酸化ナトリウムを添加して、常圧ないし１００パ
ールの圧力及び２０〜１００℃の温度において、ハロゲ
ノ置換基を触媒水素化により除去する。
チェノ（３，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５゜１０−
・フォノに導くには、Ｒ１及びＲ”＝ＣＩである場合に
は、貴金属触媒例えば炭素上のパラジウムの存在下に不
活性有機溶剤好ましくはＮ−メチルピロリドン又はジメ
チルホルムアミド中で、酸結合剤例えば酢酸ナトリウム
又は水酸化ナトリウムを添加して、常圧ないし１００パ
ールの圧力及び２０〜１００℃の温度において、ハロゲ
ノ置換基を触媒水素化により除去する。
弐■のτ、５′−ジ置換−モノフタル酸−チオフエン−
３−アミドは、２，５−ジ置換−３−アミノチオフェン
（英国特許１３３４０１５号明細書参照）をフタル酸無
水物と、不活性有機溶剤例えばドルオール又はテトラヒ
ドロフラン中で室温で１〜５時間反応させることにより
、簡単な手段で得られる。
３−アミドは、２，５−ジ置換−３−アミノチオフェン
（英国特許１３３４０１５号明細書参照）をフタル酸無
水物と、不活性有機溶剤例えばドルオール又はテトラヒ
ドロフラン中で室温で１〜５時間反応させることにより
、簡単な手段で得られる。
本発明の式Ｉの化合物は通常は淡黄色ないし黄色の結晶
の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級ア
ルコール例えばエタノールからの再結晶又はカラムクロ
マトグラフィにより精製することができる。
の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級ア
ルコール例えばエタノールからの再結晶又はカラムクロ
マトグラフィにより精製することができる。
必要な場合には個々のシス−及びトランス−異性体への
分離は、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級
−価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、
又は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサン中で
の分別結晶、あるいは特に９９：１ないし８５：１５容
量部の比率の塩化メチレン及びメタノールを用いるカラ
ムクロマトグラフィにより行われる。
分離は、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級
−価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、
又は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサン中で
の分別結晶、あるいは特に９９：１ないし８５：１５容
量部の比率の塩化メチレン及びメタノールを用いるカラ
ムクロマトグラフィにより行われる。
式Ｉの遊離の置換された１０−シアノメチレン−チェノ
（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンは、常法により薬理的
に容認される酸の酸付加塩に導くことができ、これは好
ましくは溶液に相当する酸の当量を添加することにより
行われる。
（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンは、常法により薬理的
に容認される酸の酸付加塩に導くことができ、これは好
ましくは溶液に相当する酸の当量を添加することにより
行われる。
薬理的に容認される酸の例は、塩酸、燐酸、硫醗、メタ
ンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、修酸、酒石酸及びくえん酸である。
ンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、修酸、酒石酸及びくえん酸である。
本発明の化合物は価値の高い薬理的性質を有する。この
化合物は鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤
、神経弛緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できる。
化合物は鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤
、神経弛緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できる。
これらの作用の性質の多くは本発明の化合物において結
合して生じうる。多くの場合異性体分離を行ったのちの
個々の純粋な異性体は優れた作用を有する。従って新規
物質は精神障害特に精神分裂病、恐怖症、不安状態なら
びに錐体外路運動系の障害例えばパーキンソン病の処置
のために適している。
合して生じうる。多くの場合異性体分離を行ったのちの
個々の純粋な異性体は優れた作用を有する。従って新規
物質は精神障害特に精神分裂病、恐怖症、不安状態なら
びに錐体外路運動系の障害例えばパーキンソン病の処置
のために適している。
従って本発明は１式■の化合物又はその薬理的に容認さ
れる酸付加塩を有効成分として含有する治療剤であって
、これはそのほか普通の賦形剤及び希釈剤を含有しうる
。
れる酸付加塩を有効成分として含有する治療剤であって
、これはそのほか普通の賦形剤及び希釈剤を含有しうる
。
本発明の化合物は常法により経口的、非経口的、静脈内
又は筋肉内に投与できる。
又は筋肉内に投与できる。
用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与法に依存
する。通常は１日当りの有効物質の用量は、経口投与の
場合は約１〜２０ｑ／ｋｇ体重で、非経口投与の場合は
０．１〜２１ｎ９／ｋｇ体重である。
する。通常は１日当りの有効物質の用量は、経口投与の
場合は約１〜２０ｑ／ｋｇ体重で、非経口投与の場合は
０．１〜２１ｎ９／ｋｇ体重である。
新規化合物はガレヌス投与形態で固体又は液体として、
例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖
衣錠、車側、溶液剤、軟膏、クリーム又はスプレーとし
て用いることができる。これらの製剤は常法により製造
できる。その際有効物質は普通のガレヌス補助剤例えば
錠剤用結合剤、充填剤、保存剤、錠剤用崩壊剤、流動調
節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤
、抗酸化剤及び／又は噴射用ガスを用いて加工すること
ができる１、（ズッカーら著ファーマツオイテイツシエ
・テヒノロギイ、チーメ出版社、シュツットガルト、１
９７８年参照）。こうして得られる投与形態は、有効物
質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有する。
例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖
衣錠、車側、溶液剤、軟膏、クリーム又はスプレーとし
て用いることができる。これらの製剤は常法により製造
できる。その際有効物質は普通のガレヌス補助剤例えば
錠剤用結合剤、充填剤、保存剤、錠剤用崩壊剤、流動調
節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤
、抗酸化剤及び／又は噴射用ガスを用いて加工すること
ができる１、（ズッカーら著ファーマツオイテイツシエ
・テヒノロギイ、チーメ出版社、シュツットガルト、１
９７８年参照）。こうして得られる投与形態は、有効物
質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有する。
実施例１
Ａ、出発物質の製造
（ａ）モノフタル酸−２，５−シクロルーチオフエン−
３−アミド ２．５−ジクロル−６−アミノ−チオフェン塩酸塩４０
Ｊ／（１９６ｍＭ）を、ドルオール６００ゴ及び水５０
０ｄ中で激しく攪拌しながら２．５Ｎ−苛性ソーダ液で
ｐＨ１０となす。相分離ののち不溶分を吸引濾過し、こ
の遊離アミンのドルオール溶液を乾燥したのち、ドルオ
ール１０Ｇ罰中のフタル酸無水物２９．０ｇ（１９６ｍ
Ｍ）中に室温でよく攪拌しながら滴加する。次いで２〜
３時間攪拌し、水冷ののち嵩高に沈殿した固形物質を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、固形物質を空気乾
燥したのち真空乾燥基中で乾燥する。融点１６９〜１７
１℃の前記の生成物が５７．６９ （９３％）得られる
。
３−アミド ２．５−ジクロル−６−アミノ−チオフェン塩酸塩４０
Ｊ／（１９６ｍＭ）を、ドルオール６００ゴ及び水５０
０ｄ中で激しく攪拌しながら２．５Ｎ−苛性ソーダ液で
ｐＨ１０となす。相分離ののち不溶分を吸引濾過し、こ
の遊離アミンのドルオール溶液を乾燥したのち、ドルオ
ール１０Ｇ罰中のフタル酸無水物２９．０ｇ（１９６ｍ
Ｍ）中に室温でよく攪拌しながら滴加する。次いで２〜
３時間攪拌し、水冷ののち嵩高に沈殿した固形物質を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、固形物質を空気乾
燥したのち真空乾燥基中で乾燥する。融点１６９〜１７
１℃の前記の生成物が５７．６９ （９３％）得られる
。
（効１，３−ジクロルー４，５−ジヒドロ−チェノ〔３
，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン クロロホルム４５０ｄ中のモノフタル酸−２゜５−ジク
ロル−チオフェン−３−アミド３０．０ｇ（９５ｍＭ）
に、煮沸還流下に攪拌しながら塩化チオニルを５時間か
けて滴加する。混合物をさらに０．５時間煮沸還流した
のち、真空中で蒸発乾固する。残留する酸クロリド（２
９，０ｇ）を、ジメチルホルムアミド１８ｄ中の塩化ア
ルミニウム１２０ｇの懸濁液中に９０℃で激しく攪拌し
ながら少量ずつ１０〜１５分かけて注意深く加える。次
いで混合物を９０℃で３０分間攪拌し、氷／水２１上に
注意深く注ぐ。濃塩酸２０ゴを加え、水性懸濁液を１時
間攪拌し、淡褐色の固形物質を吸引濾過する。水洗した
のち生成物を真空乾燥基中で６０℃で乾燥すると、次の
反応のために充分純粋である前記の生成物が２７．８．
９ （９８％）得られる。融点２５０℃以上。
，４−ｂ ）ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン クロロホルム４５０ｄ中のモノフタル酸−２゜５−ジク
ロル−チオフェン−３−アミド３０．０ｇ（９５ｍＭ）
に、煮沸還流下に攪拌しながら塩化チオニルを５時間か
けて滴加する。混合物をさらに０．５時間煮沸還流した
のち、真空中で蒸発乾固する。残留する酸クロリド（２
９，０ｇ）を、ジメチルホルムアミド１８ｄ中の塩化ア
ルミニウム１２０ｇの懸濁液中に９０℃で激しく攪拌し
ながら少量ずつ１０〜１５分かけて注意深く加える。次
いで混合物を９０℃で３０分間攪拌し、氷／水２１上に
注意深く注ぐ。濃塩酸２０ゴを加え、水性懸濁液を１時
間攪拌し、淡褐色の固形物質を吸引濾過する。水洗した
のち生成物を真空乾燥基中で６０℃で乾燥すると、次の
反応のために充分純粋である前記の生成物が２７．８．
９ （９８％）得られる。融点２５０℃以上。
（（１）４．５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ〕ベン
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン １−メチル−ピロリドン−（２）４５０ｍｌ中の１．３
−ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ〔３゜４−ｂ〕
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．０１１ （
５４ｍＭ ）に、Ｐｄ／Ｃ’（１０％）２．１１及び微
粉状酢酸ナトリウム１４ｐ（９０ｍＭ）を加え、常圧で
１０時間５０〜６０℃で尿素化する。吸引濾過し、ピロ
リドンで洗浄したのち水洗する。Ｆ液を氷／水２１上に
注ぎ、濃塩酸で酸性となし、１時間攪拌したのち、固形
物質をよく水洗しながら吸引濾過し、粗生成物（＆７．
９）を真空乾燥する。
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン １−メチル−ピロリドン−（２）４５０ｍｌ中の１．３
−ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ〔３゜４−ｂ〕
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．０１１ （
５４ｍＭ ）に、Ｐｄ／Ｃ’（１０％）２．１１及び微
粉状酢酸ナトリウム１４ｐ（９０ｍＭ）を加え、常圧で
１０時間５０〜６０℃で尿素化する。吸引濾過し、ピロ
リドンで洗浄したのち水洗する。Ｆ液を氷／水２１上に
注ぎ、濃塩酸で酸性となし、１時間攪拌したのち、固形
物質をよく水洗しながら吸引濾過し、粗生成物（＆７．
９）を真空乾燥する。
（Ｃ２）ハロゲン置換誘導体のための変法７（８）−ク
ロル−４，５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン−５，１０−ジオン ｎ−ブタノ−に２００１１１７中の１．３，７（８）−
）ジクロル−４，５−ジヒドローチエノＣ５，４−ｂ）
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン６、０．９ （１
８ｍＭ ）に、蟻酸アンモニウム１０．０ｐ（１５８ｍ
Ｍ ）及び炭素上のパラジウム（１０％）２゜５９を加
え、４時間煮沸還流する。蒸発乾固したのち、残留物を
水１５０ゴ中に移し、濃塩酸で酸性となし、１時間激し
く攪拌したのち吸引濾過し、゛数回水洗し、真空乾燥基
中で乾燥する。
ロル−４，５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン−５，１０−ジオン ｎ−ブタノ−に２００１１１７中の１．３，７（８）−
）ジクロル−４，５−ジヒドローチエノＣ５，４−ｂ）
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン６、０．９ （１
８ｍＭ ）に、蟻酸アンモニウム１０．０ｐ（１５８ｍ
Ｍ ）及び炭素上のパラジウム（１０％）２゜５９を加
え、４時間煮沸還流する。蒸発乾固したのち、残留物を
水１５０ゴ中に移し、濃塩酸で酸性となし、１時間激し
く攪拌したのち吸引濾過し、゛数回水洗し、真空乾燥基
中で乾燥する。
粗生成物をＤＭＦ １５０ ｍｌ中に移し、１００℃で
分散させる。固形物質を熱時吸引濾過し、熱ＤＭＦで洗
浄すると、前記の生成物が４．１ ｆｌ （７２％）得
られ、このものは次の反応のために充分純粋である。融
点２９８〜３０２℃。
分散させる。固形物質を熱時吸引濾過し、熱ＤＭＦで洗
浄すると、前記の生成物が４．１ ｆｌ （７２％）得
られ、このものは次の反応のために充分純粋である。融
点２９８〜３０２℃。
（ｄ） （ＥＬ（Ｚ） １０ ｙアノメチレアー４
＊５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ−アゼピ
ン−５−オン（（Ｅ）、（Ｚ）−異性体混合物〕この生
成物を製造するために、ウイッテイッヒーホルナー反応
（Ｃ４又は古典的ウイツテイツヒ合皮法により、４，５
−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン−
５，１０−ジオンのカルボニル−オレフィン化を行う。
＊５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ−アゼピ
ン−５−オン（（Ｅ）、（Ｚ）−異性体混合物〕この生
成物を製造するために、ウイッテイッヒーホルナー反応
（Ｃ４又は古典的ウイツテイツヒ合皮法により、４，５
−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン−
５，１０−ジオンのカルボニル−オレフィン化を行う。
（Ｃ４４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ：ｌベン
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．Ｏｇ（４１７ｍ
Ｍ ）をジメチルホルムアミド１３０ｍ１中に加熱して
溶解し、窒素中で攪拌する。
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．Ｏｇ（４１７ｍ
Ｍ ）をジメチルホルムアミド１３０ｍ１中に加熱して
溶解し、窒素中で攪拌する。
次いでジエチルーシアノメチルーホスホネー） ９．５
ｆｌ （５３ｍＭ ）及びジメチルホルムアミドｊ（
３ｍｌに溶解した３０％ナトリウムメチラード溶液９．
５．ｊ９（５５ｍＭ）を同時に滴加する（着色と温度上
昇がウイツテイツヒ反応の開始を示す）。室温で１２時
間攪拌したのち、反応生成物を氷／水上に注ぎ、濃塩酸
で酸性となし、沈殿した固形物質を吸引濾過する。よく
水洗したのち生成物を真空乾燥すると、１０−シアノメ
チレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベン
ゾ−アゼピン−５−オンが９．７ ｇ（８８％）得られ
る。
ｆｌ （５３ｍＭ ）及びジメチルホルムアミドｊ（
３ｍｌに溶解した３０％ナトリウムメチラード溶液９．
５．ｊ９（５５ｍＭ）を同時に滴加する（着色と温度上
昇がウイツテイツヒ反応の開始を示す）。室温で１２時
間攪拌したのち、反応生成物を氷／水上に注ぎ、濃塩酸
で酸性となし、沈殿した固形物質を吸引濾過する。よく
水洗したのち生成物を真空乾燥すると、１０−シアノメ
チレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベン
ゾ−アゼピン−５−オンが９．７ ｇ（８８％）得られ
る。
（ロ） ジメチルホルムアミド中のトリフェニル−シア
ノメチル−ホスホニウムクロリドを装入し、６０％ナト
リウムメチラート溶液１モル当量を添加するか、あるい
は水素化ナトリウム１モル当量を加えたのち、ジメチル
ホルムアミド中の４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−
ｂ〕ペンｈアゼピン−５，１０−ジオンの溶液１モル当
量を加える。反応混合物を５０〜８０℃で５〜８時間攪
拌したのち、氷／水上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を乾燥して蒸発濃縮したのち、粗生成物を
エタノールから再結晶すると、無色結晶が７１％の収率
で得られる。
ノメチル−ホスホニウムクロリドを装入し、６０％ナト
リウムメチラート溶液１モル当量を添加するか、あるい
は水素化ナトリウム１モル当量を加えたのち、ジメチル
ホルムアミド中の４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−
ｂ〕ペンｈアゼピン−５，１０−ジオンの溶液１モル当
量を加える。反応混合物を５０〜８０℃で５〜８時間攪
拌したのち、氷／水上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を乾燥して蒸発濃縮したのち、粗生成物を
エタノールから再結晶すると、無色結晶が７１％の収率
で得られる。
同様にして、ウイッティッヒーホルナー反応に１，６−
ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ〕ベ
ンゾ−アゼビニ／−５ｔ１０−ジオンを用い、反応温度
を５０〜７０’Ｃに高めると、融点２５０℃以上の（Ｅ
） ｔ （Ｚ） −１ｅ ｓ−ジクロル−１０−シアノ
メチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５−オンが得られる。
ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ〕ベ
ンゾ−アゼビニ／−５ｔ１０−ジオンを用い、反応温度
を５０〜７０’Ｃに高めると、融点２５０℃以上の（Ｅ
） ｔ （Ｚ） −１ｅ ｓ−ジクロル−１０−シアノ
メチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５−オンが得られる。
Ｂ、目的生成物の製造
＜Ｓ−及び（Ｚ）−１０−７７ノメチ１／７−５−Ｌ（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ ）−アゼピン Ｌｌ、２− トリクロルスタフ６０Ｆ１１１中の１０−
シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ／〔３，４
−ｂ ］］ベンゾー５−オン （Ｅ） ＃ （Ｚ）−異
性体混合物３９．６ ＃ （３８ｍＭ ） Ｋ、オキシ
塩化燐５ＱＲ１及びＮ、Ｎ’−ジメチルホルムｙ Ｑ、
３ｍｌを加え、窒素中で１．５時間還流煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンを油圧ポンプ減圧
中で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレン及び水
に分配し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、−緒にし
た有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有機相を乾燥
して蒸発濃縮すると、５−クロル−１０−シアノメチレ
ン−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンが１０．２
ｇ（９９％）得られる。このものは次の反応のために充
分純粋である。
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ ）−アゼピン Ｌｌ、２− トリクロルスタフ６０Ｆ１１１中の１０−
シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ／〔３，４
−ｂ ］］ベンゾー５−オン （Ｅ） ＃ （Ｚ）−異
性体混合物３９．６ ＃ （３８ｍＭ ） Ｋ、オキシ
塩化燐５ＱＲ１及びＮ、Ｎ’−ジメチルホルムｙ Ｑ、
３ｍｌを加え、窒素中で１．５時間還流煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンを油圧ポンプ減圧
中で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレン及び水
に分配し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、−緒にし
た有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有機相を乾燥
して蒸発濃縮すると、５−クロル−１０−シアノメチレ
ン−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンが１０．２
ｇ（９９％）得られる。このものは次の反応のために充
分純粋である。
５−クロル−１０−シアノメチレン−チェノＩｊ、４−
！：）ｍｌベンゾ−アゼピン１０．２９Ｃ５７ｍＭ）を
ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ −メチル−ピペラ
ジン１０ｍＪ（９０ｍＭ）を加え（強い発熱反応）、窒
素中で２〜６時間１００℃で攪拌する。溶剤を真空中で
除去したのち、残留物を氷／水３００ｍ／！に移し、少
量の２Ｎ−苛性ソーダ液でアルカリ性となし、冷却下に
１時間攪拌し、淡褐色の粗生成物をよく水洗しながら吸
引濾過する。次いで粗生成物を塩化メチレン及び水に分
配し、有機相を常法で乾燥及び蒸発濃縮により仕上げ処
理し、カラムクロマトグラフィにより精製する（シリカ
ゲル、溶出剤：塩化メチレン／メタノール９５１５ ）
。融点１４６〜１５０℃の（Ｅ） 、 （Ｚ）−異性体
混合物ノ形ノ淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−
ｂ）ベンゾ−アゼピンが８−０９ （６６％）得られる
。
！：）ｍｌベンゾ−アゼピン１０．２９Ｃ５７ｍＭ）を
ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ −メチル−ピペラ
ジン１０ｍＪ（９０ｍＭ）を加え（強い発熱反応）、窒
素中で２〜６時間１００℃で攪拌する。溶剤を真空中で
除去したのち、残留物を氷／水３００ｍ／！に移し、少
量の２Ｎ−苛性ソーダ液でアルカリ性となし、冷却下に
１時間攪拌し、淡褐色の粗生成物をよく水洗しながら吸
引濾過する。次いで粗生成物を塩化メチレン及び水に分
配し、有機相を常法で乾燥及び蒸発濃縮により仕上げ処
理し、カラムクロマトグラフィにより精製する（シリカ
ゲル、溶出剤：塩化メチレン／メタノール９５１５ ）
。融点１４６〜１５０℃の（Ｅ） 、 （Ｚ）−異性体
混合物ノ形ノ淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−
ｂ）ベンゾ−アゼピンが８−０９ （６６％）得られる
。
（１：＋） （Ｅ）＃（Ｚ）−異性体を分離するため
、異性体混合物をドルオール／エタノール（３／１）４
０ゴ中で源振し、１時間後に不溶性結晶を吸引濾過する
。
、異性体混合物をドルオール／エタノール（３／１）４
０ゴ中で源振し、１時間後に不溶性結晶を吸引濾過する
。
第１分画として黄色結晶が１．２ ＩＩ得られ、このも
のは薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トル
オール／メタノール８５／１５）によれば主として極性
の（Ｚ）−異性体から成る。
のは薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トル
オール／メタノール８５／１５）によれば主として極性
の（Ｚ）−異性体から成る。
Ｆ液から、この溶液を蒸発濃縮して若干濃厚にしたのち
、徐々に黄色結晶１．６ｇが結晶化する。このものは薄
層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トルオール
／メタノール８５／１５）によれば主として非極性の（
Ｅ）−異性体ａから成る。
、徐々に黄色結晶１．６ｇが結晶化する。このものは薄
層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トルオール
／メタノール８５／１５）によれば主として非極性の（
Ｅ）−異性体ａから成る。
母液を蒸発濃縮し、残留物をエタノールから再結晶する
と、富化された極性の（Ｚ）−異性体すがさらに０．５
ｇ得られる。
と、富化された極性の（Ｚ）−異性体すがさらに０．５
ｇ得られる。
次いで富化された生成物ａ及びｂをエタノールから１〜
２回結晶化すると、それぞれ純粋な（Ｅ）−及び（Ｚ）
−異性体が得られる。
２回結晶化すると、それぞれ純粋な（Ｅ）−及び（Ｚ）
−異性体が得られる。
融点：（Ｅ）−異性体ａ （Ｚ）−異性体
ｂ１５４〜１５６℃ １７２〜１７Ｓ℃ａ
ｂ実施例２ （Ｅ）ｓ（Ｚ） １０ ｙアノメチＬ／７−５−（
４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（３，４−ｂ）ペンゾーアゼビ／−２Ｈ，０シス、
トランス−１０−シアノメチレン−５−メチル−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン（実施例１参照）３．３ｇ（１
０ｍＭ）を塩化メチレン１００ｍ／に溶解し、３−クロ
ルパーオキシ安息香酸２．２．！ｉ’（１０ｍＭ）を加
える。室温で１時間攪拌したのち、混合物を蒸発濃縮し
、得られたＮ−オキシドをカラムクロマトグラフィによ
り精製する（シリカゲル、展開剤：塩化メチレン／メタ
ノール１：１）。融点１０５〜１０８℃（分解）の黄色
結晶が２．８．９（８０％）得られる。
ｂ１５４〜１５６℃ １７２〜１７Ｓ℃ａ
ｂ実施例２ （Ｅ）ｓ（Ｚ） １０ ｙアノメチＬ／７−５−（
４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（３，４−ｂ）ペンゾーアゼビ／−２Ｈ，０シス、
トランス−１０−シアノメチレン−５−メチル−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン（実施例１参照）３．３ｇ（１
０ｍＭ）を塩化メチレン１００ｍ／に溶解し、３−クロ
ルパーオキシ安息香酸２．２．！ｉ’（１０ｍＭ）を加
える。室温で１時間攪拌したのち、混合物を蒸発濃縮し
、得られたＮ−オキシドをカラムクロマトグラフィによ
り精製する（シリカゲル、展開剤：塩化メチレン／メタ
ノール１：１）。融点１０５〜１０８℃（分解）の黄色
結晶が２．８．９（８０％）得られる。
相当する置換された出発物質を用いて実施例１及び２と
同様に操作すると、下記の化合物が得られる。
同様に操作すると、下記の化合物が得られる。
ｓ、 （Ｅ）、（ｚ） −１，ｓ−ジクロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ４、 （ＥＬ（Ｚ） −７，８’−ジクロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ５ａ （Ｅ） −７−クロル−１０−シアノメチレン−
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
３，４−ｅ）ペンシーアゼピン化合物５ａの製造は、ｍ
−クロルフタル酸無水物を用いて実施例Ｉ Ａ（ａ）及
び１Ｂと同様にして行われるので、７−クロル誘導体の
ほかに８−クロル誘導体も得られる。カラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、溶出剤：トルオール／エタノール
８５／１５ ）により分離すると、５ａの（Ｅ）−異性
体、融点１５７〜１５９℃（エタノール）（非極性成分
） （”Ｃ−ＮＭＲｌｑ ＯＭＨ２、（ＤＭＳＯＤａ）
δ４５．７３ （Ｎ−ＣＨ，） ；４７．２２及び５４
゜１９（ピペラジンＣＨ，） ； ９８．０６ （＝
ＣＨ−ＣＮ） ； １１５．３６（３−Ｃ）；１１６．
９９にトリル）；１２２．３３（６−Ｃ） ； １２９
．５０ （９−Ｃ） ； １２９．８５（１−Ｃ）；１
３１−５４ （８Ｃ） ｐ １３４−７２ （１０ａ
Ｃ） ｐ １３５−８３（７−Ｃ）；１３６．５６（
９ａ−Ｃ）；１４３．７３（１０−Ｃ）；１５４．３８
（５ａ−Ｃ）；１５６．８９（５−Ｃ）］及び（Ｚ）−
異性体、融点２３４〜２３６℃（エタノール）（極性成
分）、ならびに ５ ｂ−（Ｅ） ＃ （Ｚ） ８−クロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ６、 （Ｅ）、（Ｚ） −１０−−ｚ ７ノメチｖン
−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
（３，４−１）ベンゾ−アゼピン ７、 （Ｅ）、（Ｚ）−１０−シアノメチレン−５−
（２−ピペリジン−１−イル）−エチルアミノ−チェノ
Ｃ３，４−ｂ：Ｉベンゾーアゼピン８、 （Ｅ）、（
Ｚ）−１０−シアノメチレン−（２−ジメチルアミノ−
エチルアミノ）−チェノ〔３゜４−ｂ〕ベンゾ−アゼピ
ン 実施例９ 打錠機を用いて常法により下記組成の錠剤を打錠する。
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ４、 （ＥＬ（Ｚ） −７，８’−ジクロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ５ａ （Ｅ） −７−クロル−１０−シアノメチレン−
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
３，４−ｅ）ペンシーアゼピン化合物５ａの製造は、ｍ
−クロルフタル酸無水物を用いて実施例Ｉ Ａ（ａ）及
び１Ｂと同様にして行われるので、７−クロル誘導体の
ほかに８−クロル誘導体も得られる。カラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、溶出剤：トルオール／エタノール
８５／１５ ）により分離すると、５ａの（Ｅ）−異性
体、融点１５７〜１５９℃（エタノール）（非極性成分
） （”Ｃ−ＮＭＲｌｑ ＯＭＨ２、（ＤＭＳＯＤａ）
δ４５．７３ （Ｎ−ＣＨ，） ；４７．２２及び５４
゜１９（ピペラジンＣＨ，） ； ９８．０６ （＝
ＣＨ−ＣＮ） ； １１５．３６（３−Ｃ）；１１６．
９９にトリル）；１２２．３３（６−Ｃ） ； １２９
．５０ （９−Ｃ） ； １２９．８５（１−Ｃ）；１
３１−５４ （８Ｃ） ｐ １３４−７２ （１０ａ
Ｃ） ｐ １３５−８３（７−Ｃ）；１３６．５６（
９ａ−Ｃ）；１４３．７３（１０−Ｃ）；１５４．３８
（５ａ−Ｃ）；１５６．８９（５−Ｃ）］及び（Ｚ）−
異性体、融点２３４〜２３６℃（エタノール）（極性成
分）、ならびに ５ ｂ−（Ｅ） ＃ （Ｚ） ８−クロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ６、 （Ｅ）、（Ｚ） −１０−−ｚ ７ノメチｖン
−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
（３，４−１）ベンゾ−アゼピン ７、 （Ｅ）、（Ｚ）−１０−シアノメチレン−５−
（２−ピペリジン−１−イル）−エチルアミノ−チェノ
Ｃ３，４−ｂ：Ｉベンゾーアゼピン８、 （Ｅ）、（
Ｚ）−１０−シアノメチレン−（２−ジメチルアミノ−
エチルアミノ）−チェノ〔３゜４−ｂ〕ベンゾ−アゼピ
ン 実施例９ 打錠機を用いて常法により下記組成の錠剤を打錠する。
実施例１の有効物質（Ｅ） ４０■と、
うもろこし殿粉 １２０ダゼラチン
１＆５■乳糖 ４５１
ｎ９ 化学的に純粋な珪酸） ばれいしょ殿粉 ６．７５■（６％の
りとして） 実施例１０ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
うもろこし殿粉 １２０ダゼラチン
１＆５■乳糖 ４５１
ｎ９ 化学的に純粋な珪酸） ばれいしょ殿粉 ６．７５■（６％の
りとして） 実施例１０ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
実施例１の有効物質（Ｅ） ２０Ｈｇ心
物質 ６０ＷＩ９糖衣物質
６０１！１９心物質はとうもろこし
殿粉９部、乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４ （ビニ
ルピロリドン−酢酸ビニルの６０：４０の共重合体、Ｐ
ｈａｒｍ。
物質 ６０ＷＩ９糖衣物質
６０１！１９心物質はとうもろこし
殿粉９部、乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４ （ビニ
ルピロリドン−酢酸ビニルの６０：４０の共重合体、Ｐ
ｈａｒｍ。
Ｉｎｄ、 １９６２．５８６頁参照）１部から成る。
糖衣物質は粗糖５部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カル
シウム２部及びタルク１部から成る。
シウム２部及びタルク１部から成る。
次いでこうして製造された糖衣錠に耐胃液性被覆を施す
。
。
実施例１１
実施例１の有効物質（Ｅ） １０ ｆｉを水ｓｏｏｏｍ
Ａ！にＮａＣ１を加えて溶解し、０． Ｉ Ｎ −Ｎａ
ＯＨ液でｐＨ６，０にすると、血液等張液が得られる。
Ａ！にＮａＣ１を加えて溶解し、０． Ｉ Ｎ −Ｎａ
ＯＨ液でｐＨ６，０にすると、血液等張液が得られる。
この溶液を５ｄずつアンプルに充填して滅菌する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子、ハロゲン
原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味
し、Ａはアミノ基−ＮＲ＾４Ｒ＾５を意味し、ここにＲ
＾４及びＲ＾５はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
つて５〜７員の飽和環を形成し、この環は他の異種原子
としての窒素原子又は酸素原子を含有していてもよく、
その際追加存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、シクロア
ルキル環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基又はシクロアルキルメチル基、２〜５個の炭素原子
を有するアルキニル基により置換されていてもよく、さ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾６を意味し、
ここにＲ＾６は２〜７個の炭素原子を有するアミノアル
キル基を意味し、そのアミノ窒素原子は１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基により置換されていてもよく、
又は他の異種原子として窒素原子又は酸素原子を含有し
ていてもよい５〜７員の飽和環の構成員であつてもよく
、その際存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基又は２〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基により置換されていてもよい〕で表わされ
る４−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−
ｂ〕ベンゾ−アゼピン又はその生理的に容認される酸付
加塩。 ２、Ｒが水素原子、塩素原子又は弗素原子、Ａがピペリ
ジノ基、ピペラジノ基又はホモピペラジノ基を意味し、
これらの基は場合により存在する環窒素原子においてメ
チル基、エチル基、β−ヒドロキシエチル基、シクロプ
ロピル基もしくはプロピニル基により置換されていても
よく、そして／又はＮ−オキシドの形で存在してもよい
、第１請求項に記載の式 I の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は第１請求項の式 I
の場合と同じ意味を有し、Ｚは求核性脱離基を意味する
）で表わされる化合物をアミンＡＨ（Ａは第１請求項の
式 I の場合と同じ意味を有する）と反応させ、そして
所望により得られた化合物をＮ−オキシド及び／又は生
理的に容認される酸の酸付加塩に導くことを特徴とする
、第１請求項に記載の式 I の化合物又はその生理的に
容認される酸付加塩の製法。 ４、第１請求項に記載の式 I の化合物又はその生理的
に容認される酸付加塩を有効成分として含有することを
特徴とする医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3717069.4 | 1987-05-21 | ||
| DE19873717069 DE3717069A1 (de) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | 5-substituierte 10-cyanmethylen-thieno(3,4-b)-benzo-azepine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63307883A true JPS63307883A (ja) | 1988-12-15 |
Family
ID=6328056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63122173A Pending JPS63307883A (ja) | 1987-05-21 | 1988-05-20 | ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885278A (ja) |
| EP (1) | EP0291862A1 (ja) |
| JP (1) | JPS63307883A (ja) |
| CA (1) | CA1319687C (ja) |
| DE (1) | DE3717069A1 (ja) |
| FI (1) | FI882389A7 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194463A (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-16 | Eastman Kodak Company | Light-absorbing polyurethane compositions and thermoplastic polymers colored therewith |
| US5886091A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-23 | Milliken & Company | Printing ink composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE3037971A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5-substituierte 9-cyanmethylendithieno (3,4-b:4' 3'-e) -azepine |
| US4362727A (en) * | 1981-09-29 | 1982-12-07 | Basf Aktiengesellschaft | 5-Substituted 9-cyanomethylene-dithieno[3,4-b:4,3-e]-azepines and therapeutic agents which contain these compounds |
| DE3524744A1 (de) * | 1985-07-11 | 1987-01-15 | Basf Ag | 4-substituierte 10-cyanmethylen-thieno (4,3-e)-benzo-azepine |
-
1987
- 1987-05-21 DE DE19873717069 patent/DE3717069A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-05-13 EP EP88107665A patent/EP0291862A1/de not_active Withdrawn
- 1988-05-18 CA CA000567077A patent/CA1319687C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 FI FI882389A patent/FI882389A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 JP JP63122173A patent/JPS63307883A/ja active Pending
- 1988-05-20 US US07/196,605 patent/US4885278A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194463A (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-16 | Eastman Kodak Company | Light-absorbing polyurethane compositions and thermoplastic polymers colored therewith |
| US5886091A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-23 | Milliken & Company | Printing ink composition |
| US5973062A (en) * | 1996-01-05 | 1999-10-26 | Milliken & Company | Printing ink composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4885278A (en) | 1989-12-05 |
| EP0291862A1 (de) | 1988-11-23 |
| FI882389L (fi) | 1988-11-22 |
| CA1319687C (en) | 1993-06-29 |
| DE3717069A1 (de) | 1988-12-08 |
| FI882389A0 (fi) | 1988-05-20 |
| FI882389A7 (fi) | 1988-11-22 |
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