JPS6330920B2

JPS6330920B2 -

Info

Publication number: JPS6330920B2
Application number: JP2572380A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Oomura; Akira Nakagawa; Katsuji Myano
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1980-02-29
Publication date: 1988-06-21
Also published as: JPS56122397A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規マクロライド系抗生物質に関す
る。ロイコマイシン群、タイロシン、シーラマイシ
ン等の各種の16員環マクロライド系抗生物質は公
知である。これらは、とくにグラム陽性菌に対し
て強い抗菌活性を示すが、ある種のグラム陰性菌
に対する抗菌活性が比較的弱いという共通の欠点
を有している。従つて、グラム陰性菌にもグラム
陽性菌にも強い抗菌活性を示す16員環マクロライ
ド系抗生物質の提供が要望されていた。本発明は、ある種の公知の16員環マクロライド
系抗生物質から誘導された新規化合物が、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対して強い抗
菌活性を有するという知見に基いている。しかも
本発明による新規誘導体の製造は容易である。従つて本発明の目的は改良された抗菌活性を有
し、かつ容易に製造し得る16員環マクロライド系
抗生物質を提供することにある。本発明により次の一般式（）で表わされる化
合物及びその薬理学に許容される塩が提供され
る。（式中、R₁は水素原子、メチル基、−CHO基又
は−CH₂OH基を示し、R₂は水素原子、メチル基
又はエチル基を示し、R₃は水素原子又はOH基を
示す。Ａは

【式】又はＣ＝Ｏを示し、Ｂは単結合又は酸素原子示す。Ｘはヨウ素を示す。）本発明の目的化合物（）はグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して、他の16員環マクロライド
抗生物質、ロイコマイシン群、タイロシン、シー
ラマイシンと比較して、著しい抗菌活性の改良を
示す。特に公知のマクロライド抗生物質はグラム
陰性菌に対して弱い抗菌活性を示すが（）では
シユードモナスエルギノーサＰ−３を除く、いず
れのグラム陰性菌に対しても強い抗菌活性を有し
原料であるタイロシン、及びマイカミノシルタイ
ロノライドに比べても優れている。本発明による化合物（）から、式（）で表
わされる化合物を誘導することができる。（式中、R₁，R₂，Ａ，Ｂは前記と同一の意義
を有し、R₃，R₄，R₅はアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、またはイソバレリル基
から選ばれる。R₃.R₄，R₅は互いに同一でもまた
は互いに異つていてもよい。）化合物（）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に
対し抗菌活性を有し、タイロシン及びマイカミノ
シルタイロノライドと同程度の抗菌性を有すが特
に血中濃度の持続性の増加が認められる。式（），（）の化合物の薬理学的に許容し得
る塩として、例えば塩酸、リン酸等の無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、ス
ルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。本発明による化合物の物理化学的性質の例を示
すと次の通りである。 (イ) 式〔〕においてR₁はCHO基、R₂はエチル
基、R₃はOH基、Ａはカルボニル基、Ｂは単結
合、Ｘはヨウ素の場合（実施例１参照）元素分析値、分子式及び分子量実測値Ｃ；52.56 Ｈ；7.15 Ｎ；1.97 Ｉ；17.92 計算値Ｃ；52.61 Ｈ；7.12 Ｎ；1.98 Ｉ；17.93 C₃₁H₄₉NO₉I（分子量707）融点：116.3〜117.0℃ 比旋光度〔α〕²⁸ _D＝−40.5゜（ｃ＝１、メタノール）紫外線吸収スペクトル λ^CH3OH _nax282nm（ε18950）赤外線吸収スペクトル第１図の通り（KBr法）質量スペクトル M⁺m／ｚ；707 592、560、517、190、145、131、115 薄層クロマトグラフイーメルク社製 TLCプレート、キーゼルゲル
GF254 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（100：15：0.3） Rf＝0.74 水素核磁気共鳴スペクトル重クロロホルム中での100MHz核磁気共鳴
スペクトルは第２図に示すとおりである。尚
内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 (ロ) 式〔〕においてR₁はCHO基、R₂はエチル
基、R₃はアセトキシル基、Ａはカルボニル基、
Ｂは単結合で、R₄，R₅がアセチル基の場合
（参考例１参照）元素分析、分子式及び分子量実測値Ｃ；53.40 Ｈ；6.63 Ｎ；1.67 Ｉ；15.26 計算値Ｃ；53.36 Ｈ；6.65 Ｎ；1.68 Ｉ；15.24 C₃₇H₅₆NO₁₂I（分子量833）融点：110〜113℃ 比旋光度〔α〕²⁸ _D＝−35.6°（ｃ＝１、メタノール）紫外線吸収スペクトル λ^CH3OH _nax＝282nm（ε17700）赤外線吸収スペクトル第３図の通り（KBr法）質量スペクトル M⁺m／ｚ；838 706、676、559、258、216 薄層クロマトグラフイーメルク社製 TLCプレート、キーゼルゲル
GF254 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（100：10：0.3） Rf＝0.77 本発明による化合物の急性毒性（マウス経口お
よび復腔内投与）は他の16員環マクロライド系抗
生物質のものとおよそ同程度である。本発明による化合物の抗菌スペクトルは、公知
の16員環マクロライド抗生物質その他の抗生物質
とくらべて著しく拡大、改良されている。従つ
て、本発明による化合物は新規抗生物質であり、
ヒトおよび動物薬としての用途が期待される。本発明による化合物の抗菌スペクトルの例をあ
げて、公知の抗生物質と比較した結果を第１表に
示す。

【表】第１表から明らかなように、既知抗生物質タイ
ロシン、ロイコマイシンA₃と比較して、化合物
Ａ（23−ヨード−23−デオキシマイカミノシルタ
イロノライド）では、グラム陽性菌特にバチル
ス・スブチリスPCI219並びにサルシナ・ルテア
PCI1001に強い活性を示した。又各種のグラム陰
性菌に対しても強い抗菌活性を示した。本発明による化合物の製法の例をあげると次の
通りである。タイロシンを代表化合物とする一般式〔〕（式中、R₁，R₂，R₃，Ａ，Ｂは前記と同一の
意義を有する）で表わされる物質を出発原料とし
てこれを塩酸、硫酸等の無機酸を用い、その酸の
濃度を増すことにより、又は加熱温度を高くそし
て加熱時間を長くすることにより、逐次、マイカ
ロース、マイシノース部分を脱離せしめ、一般式
〔〕（式中、R₁，R₂，R₃，Ａ，Ｂは前記と同一の
意義を有する）で表わされる公知化合物（米国特
許3433711、Tetrahedron Lett.No.34，2339
（1964）、同上No.40，4737（1970）を得る。次にこの一般式〔〕で表わされる16員環ラク
トン化合物を有機溶媒に溶解せしめる。これに使
用する有機溶媒としてはジメチルホルムアミド、
スルホラン、ヘキサジメチルホスホアミド、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等が
用いられる。次いでハロゲン化試薬としてトリフ
エニルホスフインとヨウ素、臭素、塩素ガス又は
フツ素ガス、トリフエノキシホスフインとヨウ
素、臭素、塩素ガス又はフツ素ガス、ヨウ化カ
リ、臭化カリ、塩化カリ又はフツ化カリとポリリ
ン酸等を用いる。このハロゲン化反応は通常室温
にて反応が進行するが、場合に応じて加熱もしく
は冷却して反応をコントロールすること及び窒素
ガス、アルゴンガス等の不活性気体中において行
なわれることがある。上記のようにして得られた反応液は水中に注入
した後弱アルカリ性にし、次いでこれより有機溶
媒、例えばベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム
等で抽出し、有機溶媒層を回収し濃縮して、一般
式〔〕で表わされる化合物の粗粉末を得る。この粗粉末の精製は公知のマクロライド系抗生
物質を分離、精製する手段、例えば抽出、転溶、
シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いるカラム
クロマトグラフイーの手段等を用いることにより
行なわれる。このようにして精製し得られたハロゲン化マク
ロライド化合物を常法によりアシル化することに
より、式〔〕で表わされる化合物を得ることが
出来る。即ち、ハロゲン化マクロライド化合物のアシル
化反応溶媒、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下、アシル
化剤としては炭素数２〜４個のカルボン酸無水
物、酸ハロゲン化物を使用し、一般に室温にて行
なわれるが必要に応じ、氷冷あるいは加熱する等
の処置がとられる。アシル化反応で使用するアシ
ル化剤の量的割合は１〜10倍モルの範囲で適宜選
択すればよい。このようにして得られたアシル化反応物〔〕
は再結晶溶媒を用いて再結晶を行なうか、あるい
はアルミナ、シリカゲル等を用いてカラムクロマ
トグラフイーを行い、目的物質区分のみを分取
し、濃縮等の操作により結晶を析出させる等の方
法により精製分離する。所望により、式〔〕、〔〕の化合物から常法
により、薬理学的に許容し得る塩を得ることがで
きる。実施例１ 23−ヨウド−23−デオキシマイカミノシルタイ
ロノライドタイロシンを0.1N塩酸加水分解して得られる
マイカミノシルタイロノライド500mgを出発原料
として、トリフエニルホスフイン440mgを１mlの
ジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴンガスに
て反応容器内の空気を置換する。次いで、室温に
て撹拌しながらヨウ素220mgを１mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解した溶液を10分間で徐々に滴下
する。滴下後、１時間撹拌を続けた後、反応溶液
を水中に注加し、重曹にて弱アルカリ性に調整
し、クロロホルムにて抽出する。クロロホルム層
を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、更に減圧下濃縮乾固して、白色粉末
450mgを得た。この粉末を少量のクロロホルムに
溶解し、これをシリカゲル（キーゼルゲルG.メ
ルク社製）15gを充填したカラムに通じ、展開溶
媒としてクロロホルム−メタノール（20：３）を
用いて溶出し、23−ヨウド−23−デオキシマイカ
ミノシルタイロノライド122mgを白色粉末として
得た。本物質の物理化学的性質は前記の通りである。参考例１３，2′，4′−トリアセチル−23−ヨウド−23−
デオキシマイカミノシルタイロノライド 23−ヨウド−23−デオキシマイカミノシルタイ
ロノライド100mgを無水ピリジン１mlに溶解し、
この溶液に無水酢酸0.7mlを加え、室温下24時間
放置する。反応液を氷水中に注加し、次いで飽和
重曹水にて過剰の酸を中和し、クロロホルムにて
抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、更に減圧下
濃縮乾固して白色粉末110mgを得た。この粉末を
少量のベンゼンに溶解し、これをシリカゲル（キ
ーゼルゲルG.メルク社製）3gを充填したカラム
に通じ、溶出溶媒としてベンゼン−アセトン
（20：１）を用い、３，2′，4′−トリアセチル−
23−ヨウド−23−デオキシマイカミノシルタイロ
ノライド85mgを白色粉末として得た。本物質の物理化学的性質は前記の通りである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１による物質の赤外線吸収スペ
クトル、第２図はその核磁気共鳴スペクトルを示
し、第３図は参考例１による物質の赤外線吸収ス
ペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式〔〕（式中、R₁は水素原子、メチル基、−CHO基又
は−CH₂OH基を示し、R₂は水素原子、メチル基
又はエチル基を示し、R₃は水素原子又はOH基を
示す。Ａは【式】又はＣ＝０を示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示し、Ｘはヨウ素を示
す）で表わされる化合物およびその薬理学的に許
容しうる塩。