JPH0142277B2 - - Google Patents

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JPH0142277B2
JPH0142277B2 JP57029480A JP2948082A JPH0142277B2 JP H0142277 B2 JPH0142277 B2 JP H0142277B2 JP 57029480 A JP57029480 A JP 57029480A JP 2948082 A JP2948082 A JP 2948082A JP H0142277 B2 JPH0142277 B2 JP H0142277B2
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deoxo
methanol
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Satoshi Oomura
Akira Nakagawa
Hajime Matsubara
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規マクロライド系抗生物質に関す
る。 ロイコマイシン群、タイロシン、シーラマイシ
ン等の各種の16員環マクロライド系抗生物質は公
知である。これらは、特にグラム陽性菌に対して
強い抗菌活性を示すが、ある種のグラム陰性菌に
対する抗菌活性が比較的弱いという共通の欠点を
有している。従つて、グラム陰性菌にもグラム陽
性菌にも強い抗菌活性を有し、しかも高い血中濃
度を示す16員環マクロライド系抗生物質の提供が
要望されていた。 本発明は、ある種の公知の16員環マクロライド
系抗生物質から誘導された新規化合物が、グラム
陽性菌及びグラム陰性菌の両者に対して強い抗菌
活性を有し、しかも製造は容易であるという知見
に基いている。 従つて本発明の目的は改良された抗菌活性を有
し、かつ容易に製造し得る16員環マクロライド系
抗生物質を提供することにある。 本発明により、次の一般式（）で表わされる
化合物及びその薬理学的に許容し得る塩が提供さ
れる。 （式中、Ｒは水素原子もしくはC2〜6からなるアシ
ル基を示す。 Ａは
【式】又はＣ＝０を示し、Ｂは単結 合又は酸素原子を示す。 Ｘは
【式】で示される、 (i) R1、R2はそれぞれ水素原子、C1〜4アルキル
基、C3〜10シクロアルキル基、もしくは−
（CH2）o−Ph（ｎ＝０、１、２）で示される。 Phは無置換もしくはアミノ基、C1〜4アルコ
キシカルボニル基、ハロゲン、C1〜4アルキル基
もしくはC1〜4アルコキシ基で置換されたフエニ
ルで示される。 (ii) R1、R2のいずれか水素もしくは
【式】（R3は水素もしくはC1〜4ア ルキル基）で示される。 もしくはＸは
【式】
【式】ならびに上記ヘテロ環 上がC1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、アミノ
基もしくはハロゲンで置換された式で示される。） 本発明の式（）で表わされる化合物（）は
グラム陽性菌に対して原料であるタイロシンと比
べ、強いか、もしくは同程度の抗菌活性を有す
る。特にＸがモルホリノ基である誘導体20−デオ
キソ−20−モルホリノタイロシンでは、バチル
ス・サブチリスPCI219及びミクロコツカス・ル
テウスPCI1001に対して、原料であるタイロシン
よりも強い抗菌活性を示した。 式（）で表わされる化合物から式（）で表
わされる化合物を誘導することができる。 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ及びＸは前記と同一の意義を
有する。） 式（）で表わされる化合物はグラム陽性菌、
グラム陰性菌に対し抗菌活性を有し、グラム陽性
菌に対しては原料であるデマイカロシルタイロシ
ンと同程度かもしくはやや強い抗菌活性を有す
る。また、ミコバクテリウム・スメグマテイス
ATCC607に対してはタイロシン、デマイカロシ
ルタイロシン及びこれら関連化合物の中では最も
強い抗菌活性を示した。 Ｘがベンジルアミノ基である20−デオキソ20−
（Ｎ−ベンジルアミノ）−デマイカロシルタイロシ
ンでは、ストレプトコツカス・バイオジエネス感
染マウスを用いる治療実験において経口投与した
場合、原料であるデマイカロシルタイロシンと比
べ、２倍の強い抗菌活性を示した。なお、このベ
ンジルアミノ基に種々アミノ基、各種ハロゲン原
子及びアルキル基で置換された誘導体は、前述の
マウス（インビボ）での感染治療実験において原
料であるデマイカロシルタイロシンと同程度か、
もしくは優れた結果を示した。 本発明による式（）及び（）で表わされる
化合物から、式（）で表わされる化合物を誘導
することができる。 （式中、Ａ、Ｂ、Ｘは前記と同一の意義を有し、
R1は水素原子もしくはC2〜6からなるアシル基を
示し、R2はメチル基、ハイドロキシメチル基、
ハロゲン化メチル基、CHO基を示す） なお、式（）、（）、（）においてＸで示さ
れる芳香性アルキルアミノ基にはベンジルアミノ
のほか、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノなどが包
含される。 本発明の式（）で表わされる化合物はグラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対して、他の16員環マ
クロライド抗生物質、ロイコマイシン群、タイロ
シン、シーラマイシンと比較して、強いか、もし
くは同程度の抗菌活性を示す。 式（）、（）、（）の化合物の薬理学的に許
容し得る塩の例として、塩酸、リン酸等の無機酸
との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石
酸、スルホン酸等の有機塩との塩が挙げられる。 本発明による化合物の物理化学的性質の例を示
すと次のとおりである。 (イ) 式（）においてＲは水素原子、Ａはカルボ
ニル基、Ｂは単結合、Ｘはベンジルアミノ基の
場合（実施例１参照） 元素分析、分子式及び分子量 実測値 Ｃ：64.01 Ｈ：8.58 Ｎ：2.69 Ｏ：
24.72 計算値 Ｃ：63.22 Ｈ：8.55 Ｎ：2.78 Ｏ：
25.45 C53H86N2O16（分子量1006） 融点 103.5〜107℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−55.8°（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λCH3OH nax＝283nｍ（ε、22900） 赤外線吸収スペクトル 第１図の通り（KBr法） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 673、654、175、174、145、106、91 薄層クロマトグラフイー メルク社製TLCプレート、キーゼルゲル
60F254 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（10：１：0.05） Rf＝0.43 (ロ) 式（）においてＲは水素原子、Ａはカルボ
ニル基、Ｂは単結合、Ｘはベンジルアミノ基の
場合（実施例10参照） 元素分析、分子式及び分子量 実測値 Ｃ：64.10 Ｈ：8.60 Ｎ：3.20 Ｏ：
24.10 計算値 Ｃ：64.04 Ｈ：8.58 Ｎ：3.25 Ｏ：
24.13 C46H74N2O13（分子量862） 融点 88.5〜91.5℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−35.2°（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λCH3OH nax＝284nｍ（ε、22000） 赤外線吸収スペクトル 3440、2950、2980、1710、1680、1590、
1460、1350、1165、1090、cm-1（KBr法） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 756、672、565、482、174、91 薄層クロマトグラフイー メルク社製TLCプレート、キーゼルゲル
60F254 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（10：１：0.05） Rf＝0.20 水素核磁気共鳴スペクトル 重クロロホルム中での90MHz核磁気共鳴ス
ペクトルは第２図に示す通りである。なお、
内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 (ハ) 式（）においてＲは水素原子、Ａはカルボ
ニル基、Ｂは単結合、Ｘはモルホリノ基の場合
（実施例12参照） 元素分析、分子式及び分子量 実測値 Ｃ：60.80 Ｈ：8.75 Ｎ：2.38 Ｏ：
27.62 計算値 Ｃ：60.85 Ｈ：8.72 Ｎ：2.84 Ｏ：
27.59 C50H86N2O17（分子量986） 融点 122.5〜124.5℃ 比旋光度 ［α］31 D＝−39.6゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λCH3OH nax＝283.5nｍ（ε、19500） 赤外線吸収スペクトル 第３図の通り（KBr法） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 668、666、650、191、174、86 薄層クロマトグラフイー メルク社製TLCプレート、キーゼルゲル
60F254 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（10：１：0.05） Rf＝0.56 本発明による化合物の急性毒性（マウス経口及
び腹腔内投与）は他の16員環マクロライド系抗生
物質のものとおよそ同程度である。 タイロシンは動物薬として、特に発育促進を目
的とした飼料添加剤として現在広く使われてい
る。本発明による化合物群のいくつかの抗菌スペ
クトルは、公知の16員環マクロライド抗生物質タ
イロシン及び関連化合物と比べ同程度かもしくは
拡大、改良されている。従つて本発明による化合
物は新規抗生物質であり、動物薬としてのみなら
ず医薬品としての用途が期待される。 本発明による化合物の抗菌スペクトルの例を挙
げ、原料であるタイロシンと比較した結果を第１
表に示す。なお、第１表における化合物名は下記
の通りである。 Ａ：20−デオキソ−20−（Ｎ−ジメチルアミノ）
タイロシン Ｂ：20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
タイロシン Ｃ：20−デオキソ−20−アニリノタイロシン Ｄ：20−デオキソ−20−（パラ−エトキシカルボ
ニルアニリノ）タイロシン Ｅ：20−デオキソ−20−［Ｎ−（４−メチルピペラ
ジル）アミノ］タイロシン Ｆ：20−デオキソ−20−モルフオリノタイロシン Ｇ：20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリノ）
タイロシン Ｈ：20−デオキソ−20−（Ｎ−シクロヘキシルア
ミノ）デマイカロシルタイロシン Ｉ：20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
デマイカロシルタイロシン Ｊ：20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリノ）
デマイカロシルタイロシン Ｋ：20−デオキソ−20−モルフオリノデマイカロ
シルタイロシン Ｌ：タイロシン Ｍ：デマイカロシルタイロシン
【表】
【表】 第１表から明らかなように既知抗生物質タイロ
シン、デマイカロシルタイロシンと比較して、化
合物Ｇ［20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリ
ノ）タイロシン］、化合物Ｉ［20−デオキソ−20−
（Ｎ−ベンジルアミノ）デマイカロシルタイロシ
ン］及び化合物Ｋ（20−デオキソ−20−モルホリ
ノデマイカロシルタイロシン）ではミコバクテリ
ウム・スメグマテイスATCC607並びにエシエリ
シア・コリNIHJに対して抗菌活性の増大を示し
た。また、マウスを用いたストレプトコツカス・
バイオジエネス感染治療実験において化合物Ｉの
経口投与でのED50は39mg／Kgであつた。これは
原料である化合物Ｍ（デマイカロシルタイロシン）
のED5076mg／Kgと比べ約２倍の優れた治療効果
を示した。他の誘導体についても治療効果が期待
される。 本発明による化合物の製法の例を挙げると次の
通りである。 タイロシンを代表化合物とする一般式（） （式中、Ａ、Ｂ及びＲは前記式（）と同一の意
義を有する）で表わされる物質を出発原料とし
て、これを塩酸、硫酸等の無機酸を用い、その酸
を濃度を増すことにより、又は加熱温度を高くし
て加熱時間を長くすることにより、逐次、マイカ
ロース、マイシノース部分を脱離させ、一般式
（）及び（） （式中、Ａ、Ｂ及びＲは前記式（）と同一の意
義を有する） （式中、Ａ、Ｂ、R1及びR2は前記式（）と同
一の意義を有する）で表わされる公知化合物［米
国特許3433711；Tetrahedron Lett.No.34、2339
（1964）；同No.40、4737（1970）］を得る。 これら一般式（）、（）、（）で表わされる
16員環ラクトン化合物をメタノールに溶解する。
次いでアミノ化試薬としてアンモニア、一級アミ
ン、二級アミンが用いられる。この反応溶液を窒
素気流又は空気中で撹拌下、メタノールに溶解し
たシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素
化ホウ素リチウムを加え、中性条件下（通常はPH
６〜８）で室温で反応させる。通常、本反応は室
温で進行するが、場合により加熱もしくは冷却し
て反応を制御することもできる。 上記のようにして得られた反応液を冷炭酸水素
ナトリウム水中に注加し、弱アルカリ性下、有機
溶媒、例えばベンゼン、酢酸エチル、クロロホル
ム等で抽出し、有機溶媒層を回収し濃縮すること
によつて、一般式（）、（）、（）で表わされ
る化合物の粗粉末を得る。 この粗粉末の精製は有機溶媒による転溶法、シ
リカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いるカラムク
ロマトグラフイー等の公知方法を用いることによ
り行なわれる。このようにして得られたアミノ化
マクロライド化合物を常法によりアシル化するこ
とにより、式（）、（）、（）で表わされる化
合物を得ることができる。すなわち、アミノ化マ
クロライド化合物のアシル化反応溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の存在下、アシル化剤として炭素数２〜５
個のカルボン酸無水物、酸ハロゲン化物を使用
し、一般に室温で反応を行なうが、必要に応じ氷
冷あるいは加熱下に行なつてもよい。 このようにして得られたアシル化反応物（）、
（）、（）は再結晶溶媒を用いて再結晶を行な
うか、あるいはアルミナ、シリカゲル等を用いて
カラムクロマトグラフイーを行ない、目的物質区
分のみを分取し、濃縮等の操作により結晶を析出
させる等の方法により精製する。 所望により、式（）、（）、（）の化合物か
ら常法により、薬理学的に許容し得る塩を得るこ
とができる。 実施例 １ 20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）タ
イロシン タイロシン（５ｇ）、塩酸ベンジルアミン（7.9
ｇ）及びシアノ水素化ホウ酸ナトリウム（1.4ｇ）
をメタノール（50ml）に溶解し、窒素気流中室温
で５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を冷
飽和炭酸水素ナトリウム水（500ml）中に注加し、
クロロホルム（100mlで３回）で抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮乾固し、粗粉末を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフイー［展開溶媒：クロロホルム・
メタノール・濃アンモニア水（15：１：0.05）］
で精製し、淡黄色粉末（3.8ｇ）を収率71％で得
た。本物質の物理化学的性質は前記のとおりであ
つた。 実施例 ２ 20−デオキソ−20−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
タイロシン タイロシン（２ｇ）、塩酸ジメチルアミン（2.2
ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（660mg）
をメタノール（50ml）に溶解し、窒素気流中室温
で反応させた。反応液からの目的物質の単離法は
前述の実施例と同様に行なつた。 融点 103.5〜107℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−40.4゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝282.5nｍ（ε、12500） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 944、800、770、419、175 水素核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中、
90MHz） δ1.78（ｓ、H22）、2.15（ｓ、C20−Ｎ（Me）2）、
2.52（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、3.43（ｓ、C2‥、−
OMe）、3.60（ｓ、C3‥、−OMe）、4.23（ｄ、
H1、）、4.52（ｄ、H1‥、）、4.92（bt、H15）、5.05
（ｄ、Ｈ‥、）、5.90（ｄ、H13）、6.26（ｄ、H10）、
7.33（ｄ、H11） 収率 84％ 実施例 ３ 20−デオキソ−20−（Ｎ−アニリノ）タイロシ
ン タイロシン（500mg）、アニリン（0.5ml）及び
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（140mg）をメタ
ノールに溶解し、反応させ、目的物を得た。 融点 111〜113℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−86.0゜（ｃ＝１、メタノール） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 831、658、190、175、145 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.77（ｓ、H22）、2.46（ｓ、C8、−Ｎ（Me）2）、
3.46（ｓ、C2‥、−OMe）、3.56（ｓ、C3‥、−
OMe）、4.23（ｄ、H1、）、4.54（ｄ、H1‥、）、5.04
（ｄ、H1‥）、4.97（bt、H15）、5.84（bd、H13）、
6.23（ｄ、H10）、6.57（ｄ、オルト−Ｈ−アニリ
ノ）、6.67（ｄ、パラ−Ｈ−アニリノ）、7.10（ｄ、
メタ−Ｈ−アニリノ） 収率 48％ 実施例 ４ 20−デオキソ−20−［Ｎ−（Ｏ−エトキシカルボ
ニル）アニリノ］タイロシン タイロシン（500mg）、オルト−エトキシカルボ
ニルアニリン（0.6ml）及びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（140mg）をメタノールに溶解し、反
応させ、目的物を得た。 融点 122.5〜124℃ 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝282.3nｍ（ε、21300） 収率 34％ 実施例 ５ 20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリノ）タ
イロシン タイロシン（500mg）、メチルアニリン（0.75
ml）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（140mg）
をメタノールに溶解し、反応させ、目的物を得
た。 融点 106.5〜109℃ 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 1006、862、688、481、175、145 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.79（ｓ、H22）、2.40（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、
2.87（ｓ、C20−Ｎ−Me）、3.46（ｓ、C2‥、−
OMe）、3.59（ｓ、C3‥、−OMe）、4.27（ｄ、
H1、）、4.54（ｄ、H1‥、）、5.05（ｄ、H1‥）、5.0
（ｂ、H15）、5.83（bd、H13）、6.21（ｄ、H10）、6.7
（ｄ、C20−Ｎ−（オルト−Ｈ及びパラ−Ｈ）フエ
ニル）、7.27（ｄ、H11）、7.15（ｄ、C20−Ｎ−、
（メタ−Ｈ）フエニル） 収率 34％ 実施例 ６ 20−デオキソ−20−（Ｎ，Ｎ−ベンジルアミノ）
タイロシン タイロシン（500mg）、ジベンジルアミン（0.2
ml）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（140mg）
をメタノールに溶解し、反応させ、目的物を得
た。 比旋光度 ［α］29 D＝−51.3゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝283nｍ（ε、23000） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 1096、936、762、744、175 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.78（ｓ、H22）、2.46（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、
3.46（ｓ、C2‥、−OMe）、3.60（ｓ、C3‥、−
OMe）、4.57（ｄ、H1‥、）、5.88（bd、H13）、6.23
（ｄ、H10）、7.3（ベンジルＨ） 収率 70％ 実施例 ７ 20−デオキソ−20−（Ｎ−アダマンチルアミノ）
タイロシン タイロシン（500mg）をアミノアダマンタン
（0.4ml）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（140mg）をメタノールに溶解し、反応させ、目的
物を得た。 融点 108.5〜110.5℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−32.9゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝284nｍ（ε、19800） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 1050、732、718、543、175、157、145 収率 82％ 実施例 ８ 20−デオキソ−20−（Ｎ，Ｎ−ベンジルアミノ）
デマイカロシルタイロシン デマイカロシルタイロシン（500mg）、ジベンジ
ルアミン（0.25ml）及びシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（160mg）を用い、反応した。 比旋光度 ［α］29 D＝−29.4゜（ｃ＝１、メタノール） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 952、726、175 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.77（ｓ、H22）、2.46（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、
3.50（ｓ、C2‥、−OMe）、3.60（ｓ、C3‥、−
OMe）、4.54（ｄ、H1‥）、5.06（bt、H15）、5.90
（bd、H13）、6.25（ｄ、H10）、7.2（ベンジルＨ） 収率 61％ 実施例 ９ 20−デオキソ−20−（Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）タイロシン タイロシン（500mg）をシクロヘキシルアミン）
（540mg）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（140mg）を用い、反応を行なつた。 融点 111〜114℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−48.9゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝284nｍ（ε、20000） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 832、664、473、175、157、145 収率 50％ 実施例 10 20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）デ
マイカロシルタイロシン 20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）−タ
イロシン（１ｇ）を0.1N塩酸（30ml）に溶解し、
室温で19時間反応させた。反応終了後、反応液を
クロロホルム（30ml）で洗浄し、残る水層を1N
水酸化ナトリウム溶液でPH8.0に調整した後、ク
ロロホルム（100mlで３回）で抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し、淡黄色粗粉末（820mg）を得た。こ
の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
［展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アン
モニア水（20：１：0.05）］で精製し、白色粉末
（620mg）を収率72％で得た。本物質の物理化学的
性質は前記のとおりであつた。 実施例 11 20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアミノ）デマ
イカロシルタイロシン 20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアミノ）タイ
ロシン（300mg）を0.2N塩酸に溶解し、室温で３
時間放置した。反応終了後、反応液より目的物質
を前述の方法により単離した。 融点 95.5〜98.5℃ 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝283nｍ（ε、20600） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 862、688、190、174 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.77（ｓ、H22）、2.49（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、
2.87（ｓ、C20−Ｎ−Me）、3.46（ｓ、C2‥−
OMe）、3.59（ｓ、C3‥、−OMe）、4.33（ｄ、
H1、）、4.56（ｄ、H1‥）、5.00（dt、H15）、5.84
（bd、H13）、6.63（ｄ、H10）、6.70（ｄ、（オルト−
Ｈ）−アニリノ）、6.73（ｄ、パラ−Ｈ−アニリ
ノ）、7.20（ｄ、（メタ−Ｈ）−アニリノ）、7.2
（H11） 収率 43％ 実施例 12 20−デオキソ−20−（Ｎ−モルホリノ）タイロ
シン タイロシン（500mg）、モルホリン（480mg）及
びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（130mg）をメ
タノール（５ml）に溶解し、窒素気流中室温で24
時間反応させた。反応終了後、反応溶液を冷飽和
炭酸水素ナトリウム水（150ml）中に注加し、次
いでクロロホルム（80mlで３回）で抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮乾固し、粗粉末を得た。この粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー［展開溶媒：ク
ロロホルム・メタノール・濃アンモニア水（30：
１：0.05）］で精製し、白色粉末（430mg）を収率
80％で得た。本物質の物理化学的性質は前記のと
おりであつた。 実施例 13 20−デオキソ−20−（４−Ｎ−メチルピペラジ
ニルアミノ）タイロシン デマイカロシルタイロシン（500mg）、１−アミ
ノ−４−メチルピペラジン塩酸塩水和物（1.1ｇ）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（140mg）を
用い、反応を行なつた。反応終了後、反応液より
目的物質を前述の方法により単離した。 融点 95.0〜98.0℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−55.4゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝283nｍ（ε、17700） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 1014、870、680、175、157、145 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.79（ｓ、H22）、2.31（ｓ、４−Me）、2.47（ｓ
、
C3、−Ｎ（Me）2）、3.47（ｓ、C2‥、−OMe）、3.60
（ｓ、C3‥、−OMe）、4.27（H1、）、4.56（ｄ、H1
‥、）、5.07（ｄ、H1‥）、4.95（ｂ、H15）、5.86
（ｄ、H13）、6.26（ｄ、H10）、7.27（ｄ、H11） 収率 69％ 実施例 14 20−デオキソ−20−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシン タイロシン（１ｇ）を0.2N塩酸（30ml）に溶
解し、室温で４時間反応させた。反応終了後、反
応液をクロロホルム（20ml）で洗浄し、残る水層
を1N水酸化ナトリウム溶液でPH8.0に調整した
後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮乾固し、淡黄色粉末（820mg）を
得た。この粗粉末、ジベンジルアミン（0.5ml）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（330mg）を
メタノール（10ml）に溶解し、窒素気流中、室温
で４時間反応させた。反応終了後、反応物を氷水
に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50
ml）で中和後、クロロホルム（150ml）で抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮乾固し、粗物質を得た。この粉末をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー［展開溶媒：クロ
ロホルム・メタノール・濃アンモニア水（25：
１：0.05）］で精製し、目的物質（950mg）を収率
47％で得た。 比旋光度 ［α］29 D＝−29.4゜（ｃ＝１、メタノール） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 952、726、175 水素核磁気共鳴スペクトル δ1.77（ｓ、H22）、2.46（ｓ、C3、−Ｎ（Me）2）、
3.50（ｓ、C2‥−OMe）、3.60（ｓ、C3‥−OMe）、
4.54（ｄ、H1‥）、5.06（ｄ、H15）、5.90（bd、
H13）、6.25（ｄ、H10）、7.3（ベンジル−Ｈ） 実施例 15 20−デオキソ−20−（Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシン デマイカロシルタイロシン（500mg）、シクロヘ
キシルアミン（450mg）及びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（120mg）を用い、反応を行なつた。
反応終了後、反応液から目的物質を前述の方法で
得た。 融点 98.5〜103.0℃ 比旋光度 ［α］29 D＝−21.9゜（ｃ＝１、メタノール） 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝284nｍ（ε、22400） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 854、664、473、175、174 収率 93％ 実施例 16 20−デオキソ−20−（Ｎ−モルホリノ）デマイ
カロシルタイロシン デマイカロシルタイロシン（500mg）、モルホリ
ン（160mg）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（160mg）を用い、反応を行なつた。反応終了後、
反応液からの目的物質は前述の方法により単離し
た。 融点 108.0〜110.0℃ 紫外線吸収スペクトル λMeOH nax＝283nｍ（ε、19500） 質量スペクトル（ｍ／ｚ） 842、824、669、477、461、174 収率 44％
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１による物質の赤外線吸収スペ
クトル、第２図は実施例10による物質の核磁気共
鳴スペクトル、第３図は実施例12による物質の赤
外線吸収スペクトルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒは水素原子もしくはC2〜6からなるアシ
    ル基を示す。 Ａは【式】又はＣ＝０を示し、Ｂは単結 合又は酸素原子を示す。 Ｘは【式】で示される、 (i) R1、R2はそれぞれ水素原子、C1〜4アルキル
    基、C3〜10シクロアルキル基、もしくは−
    （CH2）o−Ph（ｎ＝０、１、２）で示される。 Phは無置換もしくはアミノ基、C1〜4アルコ
    キシカルボニル基、ハロゲン、C1〜4アルキル基
    もしくはC1〜4アルコキシ基で置換されたフエニ
    ルで示される。 (ii) R1、R2のいずれか水素もしくは
    【式】（R3は水素もしくはC1〜4ア ルキル基）で示される。 もしくはＸは【式】 【式】ならびに上記ヘテロ環 上がC1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、アミノ
    基もしくはハロゲンで置換された式で示される。）
    で表わされる化合物又はその薬理学的に許容し得
    る塩。 ２ Ｒが水素原子、アセチル基、プロピオニル
    基、ブチリル基、イソブチリル基又はイソバレリ
    ル基であり、しかもＲは同一かもしくは異なる、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその薬理
    学的に許容し得る塩。
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