JPH0755921B2 - アミド類 - Google Patents

アミド類

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JPH0755921B2
JPH0755921B2 JP61501683A JP50168386A JPH0755921B2 JP H0755921 B2 JPH0755921 B2 JP H0755921B2 JP 61501683 A JP61501683 A JP 61501683A JP 50168386 A JP50168386 A JP 50168386A JP H0755921 B2 JPH0755921 B2 JP H0755921B2
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カイ，ブルネ
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スミス・クライン・ダウエルスベルク・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の非ステロイド系抗炎症性カルボン酸
のアミド誘導体に関する。
いくつかの非ステロイド系抗炎症性カルボン酸に関する
１つの問題は、それらが胃刺激を生ずる傾向にあるとい
うことである。この種の化合物に関するもう１つの問題
は、それらが比較的短い活性持続時間を有するというこ
とである。慢性的炎症に罹患している患者のある種の症
状は、所望する水準に痛みを緩和するために、活性薬剤
の持続した濃度を必要とする。
此度、本発明者らは、それ自身で抗炎症活性を有し、ま
た、非ステロイド系抗炎症性カルボン酸のプロドラツグ
として有用なある種の該カルボン酸のアミド誘導体を見
い出した。該化合物により示される活性は、比較的長期
間持続する。
さらに、アミドは、胃腸管内での代謝に対して比較的安
定である。該化合物は無傷のまま吸収され、肝臓にて分
解して遊離の非ステロイド系抗炎症性酸を生成し、一部
は肝臓血流から直接吸収され、一部は胆汁によりさらに
下部の胃腸管に戻される。このようにして、胃に対する
局部的刺激作用が顕著に減じられる。
非ステロイド系抗炎症剤が作用する１つの機作は、プロ
スタグランジン生合成の抑制を通じてである。非ステロ
イド系抗炎症剤投与の１つの結果は、プロスタグランジ
ンを生成する基質であるアラキドン酸を酵素的変換のカ
スケードに迂回させ、ロイコトリエンの産生を生じさせ
ることである。
ロイコトリエンは気管支収縮を引き起こす。ロイコトリ
エン抑制を遮断することなくプロスタグランジン合成を
遮断する非ステロイド系抗炎症剤の投与は、呼吸障害症
候群と称する症状を生じる。本発明の化合物のもう１つ
の長所は、該化合物がロイコトリエン合成を遮断し、そ
れ故にこの症候群の発生を回避するということである。
本発明は、式（１）： ［式中、R1は単結合または所望によりC1-6アルキルで置
換されていてもよいメチレン基、R2はピロリル、チエニ
ルもしくはピリジル基であって、その各々はトリフルオ
ロメチルフエニルアミノ、ハロフエニル、C1-6アルキ
ル、ベンゾイルおよびC1-6アルキルベンゾイルから選択
される１〜３個の置換基によって置換されていてもよ
く、またはR2は式（２）： （R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル基、R6
はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アルキルか
ら選択される１〜３個の置換基によって置換されたC1-6
アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ基を意
味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフエニル
基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで置換さ
れていてもよいナフタレン環を形成する）で示される基
であって、該基R2は、式（３）： R2−R1CO （３） で示される基が非ステロイド系抗炎症性カルボン酸の残
基を表わすような基を意味し；ただし、R1が単結合であ
り、R5が水素またはヒドロキシル基である場合、R6はハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルによる
モノまたはジ置換フエニルアミノ基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
はエステルを提供する。
式（１）の化合物は非ステロイド系抗炎症剤であり、こ
の種の化合物に関連した抗炎症、鎮痛および解熱特性を
有する。それらは、筋骨格疾患、特に、リューマチ性関
節炎、骨関節症、関節周囲炎、腱炎、腱滑膜炎および滑
液包炎の治療に有用である。
式（３）： R2−R1CO （３） 〔式中、R1およびR2は式（１）と同意義である〕 で示される基は、式（４）： R2−R1COOH （４） 〔式中、R1およびR2は式（１）と同意義である〕 で示される非ステロイド系抗炎症性カルボン酸から誘導
される。
本明細書中、基R2の位置は、−R1CONH−残基に関して数
える。
１群の化合物は、R2が置換ピリジル基およびR1が共有結
合のものである。例えば、それは２−（３−トリフルオ
ロメチルフエニルアミノ）−３−ピリジル、すなわち、
式（３）の基がニフルミン酸から誘導される基とするこ
とができる。
本発明の範囲内のさらに別の群の化合物は、R2が置換ピ
ロリルまたはチエニル基およびR1が置換または非置換ア
ルカンジイル基の化合物である。特に、R2は１−ｐ−ク
ロロフエニル−2,5−ジメチル−３−ピロリルおよびR1
はレチレン、すなわち、式（３）の基がクロピラクから
誘導される基、またはR2が１−メチル−５−ｐ−トルオ
イル−２−ピロリルおよびR1がメチレン、すなわち、式
（３）の基が、トルメチンから誘導される基、またはR2
が５−ベンゾイル−２−チエニルおよびR1がエタン−1,
1−ジイル、すなわち、式（３）の基が、チアプロフエ
ン酸から誘導される基である。
本発明の範囲内のもう１つの群の化合物は、R2−R1COが
式（５）： で示される基を表わす化合物である。
本発明の範囲内の１つの群の化合物は、R1が単結合であ
る化合物である。
この群の範囲内の下位群の化合物は、R5が水素およびR6
が２位にある化合物である。そのような化合物の例は、
R6が２−（３−トリフルオロメチルフエニルアミノ）、
すなわち、式（５）の基がフルフエナム酸から誘導され
る化合物；またはR6が２−（2,6−ジクロロ−４−メチ
ルフエニルアミノ）、すなわち、式（５）の基がメクロ
フエナム酸から誘導される化合物；またはR6が２−（2,
3−ジメチルフエニルアミノ）すなわち、式（５）の基
がメフエナム酸から誘導される化合物である。
R2−R1COが式（５）の基である式（１）のさらに別の群
の化合物は、R1がメチレンである化合物である。この群
の範囲内では、R5は水素、R6は２−（2,6−ジクロロフ
エニルアミノ）、すなわち、式（５）の基がジクロフエ
ナクから誘導される基とすることができる。
R2−R1COが式（５）の基である本発明の範囲内のさらに
別の群の化合物は、R1がエタン−1,1−ジイルである化
合物である。
R2−R1COが式（５）の基である式（１）の群の化合物の
範囲内のもう１つの下位群は、R1がエタン−1,1−ジイ
ルならびにR5およびR6が一緒になつて７−メトキシ−10
−メチルフエノチアジン基で示される残基、すなわち、
式（５）の基がプロチジン酸から誘導される基、または
R5およびR6が一緒になつて６−メトキシナフチル基で示
される残基、すなわち、式（５）の基がナプロキセンか
ら誘導される基である。
好ましくは、式（５）の基はジクロフエナクまたはイブ
プロフエンから誘導される。
特に好ましい式（１）の化合物は、 Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フエニ
ル）−２−（2,6−ジクロロフエニルアミノ）フエニル
アセトアミド Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フエニ
ル）−２−（４−イソブチルフエニル）プロピオンアミ
ド Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フエニ
ル）−ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オンアミド、および である。
該フエノール性水酸基は酸性であり、該カルボキシル基
と同様、塩基と塩を形成する。さらに、該ヒドロキシル
およびカルボキシル基は、また、エステルを形成する。
本明細書における医薬上許容される塩およびエステルの
言及は、該ヒドロキシルもしくはカルボキシル基または
両方の塩またはエステルを意味する。
塩の例は、例えば、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩
および、例えば、マグネシウム塩などのアルカリ土類金
属塩である。
該ヒドロキシル基についてのエステル基の例は、アセチ
ルおよびプロピオニルエステルである。
該カルボキシル基についてのエステル基の例は、炭素数
１〜４のアルキル基、特に、メチル、エチルおよびプロ
ピルである。
５−アミノサリチル酸は、クローン病および潰瘍性大腸
炎の治療に用いられている化合物スルフアサラジンの活
性の本質である。スルフアサラジンの特異的治療用途の
１つは、関節炎の治療用疾患緩和剤、すなわち、該疾患
の進行を阻止できる薬剤としてであり、それがこの目的
のために再導入された。近年、スルフアサラジンがin v
ivoにて代謝され、５−アミノサリチル酸とスルフアピ
リジンを生じることが見出された。クローン病および潰
瘍性大腸炎において、５−アミノサリチル酸がスルフア
サラジンの治療活性に対する責務を有し、一方、スルフ
アピリジンが主な副作用に対する責務を有する。したが
つて、５−アミノサリチル酸およびin vivoにてそれを
生じる化合物は、また、関節炎の治療に特に有用であり
うる。
５−アミノサリチル酸は比較的不安定であり、したがつ
て、それ自体を治療剤として用いることは困難である。
本発明の化合物の長所は、R2−R1CO基が該５−アミノサ
リチル酸残基に対して安定化作用を有しつつ、該酸R2−
R1CO2Hがスルフアサラジンに関する望ましくない副作用
を有しないということである。したがつて、この群の化
合物は、単一分子中に、その最も重大な欠点を取り除い
た２種の異る治療的本質を供給する。
式（１）の化合物は、式（４）： R2−R1COOH （４） 〔式中、R1およびR2は式（１）と同意義である〕 で示される非ステロイド系抗炎症性カルボン酸またはそ
の活性エステル誘導体と式（６）： 〔式中、R3はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基お
よびR4はカルボキシルまたは保護カルボキシル基を意味
する〕 で示される化合物を、要すれば、アシル化触媒の存在下
に反応させ、ついで、いずれの保護基もR3またはR4基か
ら除去し、および、所望により、該ヒドロキシルおよび
カルボキシル基を医薬上許容される塩またはエステルに
変換することにより製造することができる。
式（４）の化合物のアシル化誘導体の例は、酸ハライド
および混合酸無水物である。
アシル化触媒の例は、特に、ペプチド化学にて用いられ
る縮合試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
および特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドである。
保護基の使用は、ジエイ・エフ・マツコミー、プロテク
テイブ・グループス・イン・オーガニツク・ケミストリ
ー,1973,プレナム・プレス（J.F.McOmie,Protective Gr
oups in Organic Chemistry,1973,Plenum Press）,IBSN
O-306-30717-0に記載されている。
好ましくは、反応は、有機溶媒の存在下、適当な温度に
て１モル当量の式（４）および（６）の化合物を用いて
行なわれる。
式（１）の化合物は、常法により、例えば、塩基と反応
させて医薬上許容される塩に、およびエステル化剤と反
応させることにより医薬上許容されるエステルに変換す
ることができる。
式（４）および（６）の出発物質は公知であるか、また
は公知の方法に準じて製造できる。
炎症を減少させる本発明の化合物の活性は、ホフリヒタ
ーら、アルツナイミツテルホルシユング（Hofrichter e
t al,Arzn.Forsch.）,1969,19,2016 およびウインター
ら、プロシーデイングス・オブ・ソサイエテイ・フオー
・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデイ
シン（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）,111,544（1962）に記
載されているようなラツト足蹠カラゲニン浮腫試験を用
いてin vivoにて示すことができる。実施例１の化合物
は29.2mgkg-1i.g.の用量にて50％以上まで浮腫を減少さ
せることができる。
関節炎症状における慢性炎症の治療に対する該化合物の
強力な有用性は、ラツトの標準アジユバント関節炎試験
を用いて検定できる。実施例１の化合物を14日間、１日
につき0.73mg/kgの用量にて投与したところ、罹患した
右後足蹠における浮腫ならびに左後足蹠に対する第２反
応は、対照と比較して有意に減少し（p0.05）、関節炎
症状に関連した体重の減少は有意に抑制された。
インドメタシン誘発腸潰瘍の発生率および重篤度に対す
る該化合物の効果は、デル・ソルダト，エージエンツ・
アンド・アクシヨンズ（Del Soldato,Agents and Actio
ns），16,393〜396の方法に従つて試験した。インドメ
タシン（16mg/kg）の投与後、実施例１の化合物（150mg
/kg）にて前処理したラツトは、対照ラツトの92％と比
較して被験動物の61％に腸潰瘍が現われた。400mg/kgの
用量水準の実施例１の化合物にて行なつた前処理は、潰
瘍の発生を完全に抑制した。
炎症を減少させる本発明の化合物の効力は、ブルーン
ら、アルキブズ・オブ・フアーマコロジー（Brune et a
l.,Archives of Pharmacol.）,1981,315,269により記載
された方法によつて培養したマクロフアージ中のプロス
タグランジン合成を抑制するそれらの効力を測定するこ
とによりin vitroにて示すことができる。実施例１の化
合物は、3.3×10-6モルの用量にて20％以上までPGE2産
生を減少しうる。
ロイコトリエン合成を抑制する本発明の化合物の効力
は、ブルーンら，エージエンツ・アンド・アクシヨンズ
（Brune et al.,Agents and Actions）,1984,14,729に
より記載されたマウス腹膜マクロフアージ試験を用いて
in vitroにて示すことができる。
本発明の化合物を抗炎症剤として用いるために、それら
は、標準的製剤方法により医薬組成物として処方するこ
とができる。
本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。
式（１）の化合物は、局部的または全身的に投与するこ
とができる。
皮膚投与用局部処方は、ローシヨンおよびクリームを包
含する。
全身投与は、経直腸、経口または非経口投与により行な
うことができる。
代表的な坐剤処方は、該活性化合物ならびに結合剤およ
び／または滑沢剤、例えば、ゼラチンまたはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物性ワツクスもしくは脂肪からな
る。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体または経口
的に許容される油中の該活性物質の溶液または懸濁液か
らなる。
経口的に投与した場合に活性である式（１）の化合物
は、シロツプ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処
方できる。シロツプ処方は、一般に、液体担体、例え
ば、エタノール、グリセリンまたは水中の該化合物の懸
濁液または溶液とフレーバーまたは着色剤とからなる。
該組成物がカプセルの形態である場合、顆粒形態の固体
は、所望により、結合剤と共にゼラチン・シエルに被包
する。該組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調
製に通常用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いる
ことができる。そのような担体の例は、ステアリン酸マ
グネシウム、澱粉、乳糖、グルコース、シヨ糖およびセ
ルロースを包含する。好ましくは、該組成物は単位投与
形態、例えば、錠剤またはカプセルであり、それにより
患者が自身で単一用量を投与することができる。
一般的に実施する場合、該組成物は、通常、関係する医
学的治療、この場合には、例えば、リューマチ性関節
炎、骨関節症、関節周囲炎、腱炎、腱滑膜炎および滑液
包炎の治療用抗炎症剤として用いるための能書によつて
加える。
経口投与用のそれぞれの投与単位は、好ましくは、５〜
200mgの式（１）の化合物を含有する。
本発明の医薬組成物は、通常、リユーマチ性関節炎、骨
関節症、関節周囲炎、腱炎、腱滑膜炎および滑液包炎の
治療のためにヒトに投与される。成人患者は、15mg〜40
0mgの間、好ましくは、15mg〜200mgの間の経口用量また
は1mg〜50mgの間、好ましくは、1mg〜10mgの間の静脈注
入、経皮または筋肉注射用量を受ける。該組成物は、１
日につき１〜４回投与される。
つぎに実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩1.91gを、撹拌下、ジクロロメタン200
ml中の５−アミノサリチル酸1.6g、ジクロフエナク2.9g
およびトリエチルアミン1.0gの冷却（０℃）懸濁液に加
えた。
該混合物を３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（0.1N）
で洗浄して、トリエチルアミンおよび未反応５−アミノ
サリチル酸を除去した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒
を除去した。残渣をメタノール／水から再結晶して白色
粉末のＮ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フ
エニル）−２−（2,6−ジクロロフエニルアミノ）フエ
ニルアセトアミド1.4g（30％）を得た。融点260℃。こ
の化合物をエタノール、アセトンおよびアルカリ水溶液
に溶解し、λmax（エタノール）254nmを得た。
実施例２ 実施例１の方法においてジクロフエナクをイブプロフエ
ン（5.2g）に代え、塩化メチレン200ml中の５−アミノ
サリチル酸3.06g、トリエチルアミン2.09gおよび１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩3.95gを用いてＮ−（１−カルボキシ−２−
ヒドロキシ−５−フエニル）−２−（４−イソブチルフ
エニル）プロピオンアミド1.5g（20％）を得た。融点23
8℃;M+（m.s.）341。
実施例３ 実施例１の方法においてジクロフエナクをナプロキセン
7.07gに代え、塩化メチレン200ml中の５−アミノサリチ
ル酸4.72g、トリエチルアミン3.15gおよび１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩5.88gを用いてＮ−（１−カルボキシ−２−ヒドロ
キシ−５−フエニル）−ｄ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオンアミド2.4g（20％）を得た。融点
220℃;M+（m.s.）365。
実施例４ 成 分 mg/錠 Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フエニ
ル）−２−（2,6−ジクロロフエニルアミノ）フエニル
アセトアミド 100 マンニトール 153 澱粉 33 ポリビニルピロリドン 12 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム ２ 標準的製剤方法を用いて以上の成分を錠剤中に配合する
ことにより経口投与用錠剤を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/38 235/56 235/66 237/20 237/40 Ｃ０７Ｄ 213/00 309/00 333/24

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）： ［式中、R1は単結合または所望によりC1-6アルキルで置
    換されていてもよいメチレン基、R2はピロリル、チエニ
    ルもしくはピリジル基であって、その各々はトリフルオ
    ロメチルフエニルアミノ、ハロフエニル、C1-6アルキ
    ル、ベンゾイルおよびC1-6アルキルベンゾイルから選択
    される１〜３個の置換基によって置換されていてもよ
    く、またはR2は式（２）： （R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル基、R6
    はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アルキルか
    ら選択される１〜３個の置換基によって置換されたC1-6
    アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ基を意
    味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフエニル
    基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで置換さ
    れていてもよいナフタレン環を形成する）で示される基
    であって、該基R2は、式（３）： R2−R1CO （３） で示される基が非ステロイド系抗炎症性カルボン酸の残
    基を表わすような基を意味し；ただし、R1が単結合であ
    り、R5が水素またはヒドロキシル基である場合、R6はハ
    ロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルによる
    モノまたはジ置換フエニルアミノ基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はエステル。
  2. 【請求項２】R2が式（２）： ［式中、R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル
    基、R6はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アル
    キルから選択される１〜３個の置換基によって置換され
    たC1-6アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ
    基を意味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフ
    エニル基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで
    置換されていてもよいナフタレン環を形成する］ で示される基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R5が水素およびR6が２−（2,6−ジクロロ
    フェニルアミノ）であり、該化合物がｎ−（１−カルボ
    キシ−２−ヒドロキシ−５−フェニル）−２−（2,6−
    ジクロロフェニルアミノ）フエニルアセトアミドである
    請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がエタン−1,1−ジイル、R5が水素およ
    びR6が４−（２−メチルプロピル）であり、該化合物が
    Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−フェニ
    ル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミ
    ドである請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がエタン−1,1−ジイルならびにR5およ
    びR6が一緒になって６−メトキシナフチル基で示される
    残基を表わし、該化合物がＮ−（１−カルボキシ−２−
    ヒドロキシ−５−フェニル）−ｄ−２−（６−メトキシ
    −２−ナフチル）プロピオンアミドである請求の範囲第
    ２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（１）： ［式中、R1は単結合または所望によりC1-6アルキルで置
    換されていてもよいメチレン基、R2はピロリル、チエニ
    ルもしくはピリジル基であって、その各々はトリフルオ
    ロメチルフエニルアミノ、ハロフエニル、C1-6アルキ
    ル、ベンゾイルおよびC1-6アルキルベンゾイルから選択
    される１〜３個の置換基によって置換されていてもよ
    く、またはR2は式（２）： （R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル基、R6
    はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アルキルか
    ら選択される１〜３個の置換基によって置換されたC1-6
    アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ基を意
    味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフエニル
    基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで置換さ
    れていてもよいナフタレン環を形成する）で示される基
    であって、該基R2は、式（３）： R2−R1CO （３） で示される基が非ステロイド系抗炎症性カルボン酸の残
    基を表わすような基を意味し；ただし、R1が単結合であ
    り、R5が水素またはヒドロキシル基である場合、R6はハ
    ロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルによる
    モノまたはジ置換フエニルアミノ基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はエステルの製造法であって、式（４）： R2−R1COOH （４） ［式中、R1およびR2は式（１）と同意義である］ で示される化合物またはその活性エステル誘導体と式
    （６）： ［式中、R3はヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基お
    よびR4はカルボキシルまたは保護カルボキシル基を意味
    する］ で示される化合物を、要すれば、アシル化触媒の存在下
    に反応させ、ついで、いずれの保護基もR3またはR4基か
    ら除去し、および、所望により、該ヒドロキシルおよび
    カルボキシル基を医薬上許容される塩またはエステルに
    変換することを特徴とする製造法。
  7. 【請求項７】式（１）： ［式中、R1は単結合または所望によりC1-6アルキルで置
    換されていてもよいメチレン基、R2はピロリル、チエニ
    ルもしくはピリジル基であって、その各々はトリフルオ
    ロメチルフエニルアミノ、ハロフエニル、C1-6アルキ
    ル、ベンゾイルおよびC1-6アルキルベンゾイルから選択
    される１〜３個の置換基によって置換されていてもよ
    く、またはR2は式（２）： （R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル基、R6
    はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アルキルか
    ら選択される１〜３個の置換基によって置換されたC1-6
    アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ基を意
    味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフエニル
    基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで置換さ
    れていてもよいナフタレン環を形成する）で示される基
    であって、該基R2は、式（３）： R2−R1CO （３） で示される基が非ステロイド系抗炎症性カルボン酸の残
    基を表わすような基を意味し；ただし、R1が単結合であ
    り、R5が水素またはヒドロキシ基である場合、R6はハロ
    ゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルによるモ
    ノまたはジ置換フエニルアミノ基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はエステル、および医薬上許容される担体からなること
    を特徴とする抗炎症用医薬組成物。
  8. 【請求項８】式（１）： ［式中、R1は単結合または所望によりC1-6アルキルで置
    換されていてもよいメチレン基、R2はピロリル、チエニ
    ルもしくはピリジル基であって、その各々はトリフルオ
    ロメチルフエニルアミノ、ハロフエニル、C1-6アルキ
    ル、ベンゾイルおよびC1-6アルキルベンゾイルから選択
    される１〜３個の置換基によって置換されていてもよ
    く、またはR2は式（２）： （R5は水素、C1-6アルキルもしくはヒドロキシル基、R6
    はトリフルオロメチル、ハロゲンおよびC1-6アルキルか
    ら選択される１〜３個の置換基によって置換されたC1-6
    アルキル、ジハロフエニルまたはフエニルアミノ基を意
    味し、またはR5およびR6は、それらが結合するフエニル
    基と一緒になって、所望によりC1-6アルコキシで置換さ
    れていてもよいナフタレン環を形成する）で示される基
    であって、該基R2は、式（３）： R2−R1CO （３） で示される基が非ステロイド系抗炎症性カルボン酸の残
    基を表わすような基を意味し；ただし、R1が単結合であ
    り、R5が水素またはヒドロキシ基である場合、R6はハロ
    ゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルによるモ
    ノまたはジ置換フエニルアミノ基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はエステル、および医薬上許容される担体からなること
    を特徴とする、リューマチ性関節炎または骨関節症の治
    療用医薬組成物。
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