JPS6333365A - １−置換３−アリ−ル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ（２ｈ）−アクリドンｎ−オキシド - Google Patents
１−置換３−アリ−ル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ（２ｈ）−アクリドンｎ−オキシドInfo
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- JPS6333365A JPS6333365A JP62180207A JP18020787A JPS6333365A JP S6333365 A JPS6333365 A JP S6333365A JP 62180207 A JP62180207 A JP 62180207A JP 18020787 A JP18020787 A JP 18020787A JP S6333365 A JPS6333365 A JP S6333365A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１−置換３−アリール−７−クロロ−６
，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−アクリドンＮ−オキシドに
関し、その製造方法、これら化合物を含有する医薬組成
物、および化学療法剤特に抗マラリアおよびコクシジウ
ム症に対するこれらの使用に関する。
，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−アクリドンＮ−オキシドに
関し、その製造方法、これら化合物を含有する医薬組成
物、および化学療法剤特に抗マラリアおよびコクシジウ
ム症に対するこれらの使用に関する。
６−アリール−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１０−
ヒドロキシ−１，９（２Ｈ，１０Ｈ）−アクリジンジオ
ンおよびその誘導体に関しては以下の特許明細書と刊行
物がある。
ヒドロキシ−１，９（２Ｈ，１０Ｈ）−アクリジンジオ
ンおよびその誘導体に関しては以下の特許明細書と刊行
物がある。
ドイツ特許第２，３５７，４７４号明細書ドイツ特許出
願公開第２，７４８，３５３号明細書Ａｒｚｅｎｍｉｔ
ｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、 ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃ
ｈ３０９１１０、Ｎｒ、 ７． ｐｐ、 １０４１−４
６（１９８０）Ｂｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、
ＣＨＩＭ、 ＴＨＥＲ，２０＆ ４゜ｐｐ、 ３６３
−３７０．（１９８５）。
願公開第２，７４８，３５３号明細書Ａｒｚｅｎｍｉｔ
ｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、 ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃ
ｈ３０９１１０、Ｎｒ、 ７． ｐｐ、 １０４１−４
６（１９８０）Ｂｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、
ＣＨＩＭ、 ＴＨＥＲ，２０＆ ４゜ｐｐ、 ３６３
−３７０．（１９８５）。
ζこで述べられているアクリドンのいくつかは、原生動
物感染症に対する化学療法作用を有している。
物感染症に対する化学療法作用を有している。
本発明の化合物は、これまで文献中に述べられたことの
なかったものである。これらは従来知られた化合物とは
構成が異シ、アクリドン分子のＮ−オキシドで１−位置
にはアルコキシ基または置換基をもつアミ７基を有して
いる。本発明の化合物はマラリアおよびコクシジア寄生
菌に対し著るしく活性である。
なかったものである。これらは従来知られた化合物とは
構成が異シ、アクリドン分子のＮ−オキシドで１−位置
にはアルコキシ基または置換基をもつアミ７基を有して
いる。本発明の化合物はマラリアおよびコクシジア寄生
菌に対し著るしく活性である。
マラリア寄生虫は、通常用いられる医薬に対する抵抗性
を急速に作るため、新規で信頼できかつ効果的な抗マラ
リア剤が要求されている。
を急速に作るため、新規で信頼できかつ効果的な抗マラ
リア剤が要求されている。
本発明は、好ましくない副作用なしにマラリアに対して
高い活性を有する、新規化合物を開発する試みの結果生
れたものである。そこで、本発明は式Ｉ （式中Ｒ１とＲ３とは同じまたは異るものであシそして
水素、０１〜Ｃ４−アルキルまたは０２〜Ｃ５−カルボ
アルコキシまたはアリール基を示し、Ｒ２はハロゲンま
たはトリフルオロメチル基を示すものでｎが２または３
の数であるときは同じであっても異っていてもよいもの
とし、ｎは０〜５の数を示し、Ｘは酸素または窒素を示
し、Ｘが酸素のときＲ４は直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ
ａ−アルキル基であシ、またＸが窒素のときＸＲａはジ
ーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、または５員もしくは
る員のへテロ環で、これはさらにヘテロ原子を含んでい
てもよく、そして場合によｌ Ｃ１〜Ｃ４−アルキルに
よシ、置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによシ、または場合に
よシＱ ％ Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ
またはハロゲンによってモノ置換またはポリ置換されう
るアリール基によって、モノ置換またはポリ置換された
ヘテロ環である）で表わされる１−置換３−アリール−
７−クロロ−５，４−ジヒドロ−２（６）−アクリドン
Ｎ−オキシドに関する。
高い活性を有する、新規化合物を開発する試みの結果生
れたものである。そこで、本発明は式Ｉ （式中Ｒ１とＲ３とは同じまたは異るものであシそして
水素、０１〜Ｃ４−アルキルまたは０２〜Ｃ５−カルボ
アルコキシまたはアリール基を示し、Ｒ２はハロゲンま
たはトリフルオロメチル基を示すものでｎが２または３
の数であるときは同じであっても異っていてもよいもの
とし、ｎは０〜５の数を示し、Ｘは酸素または窒素を示
し、Ｘが酸素のときＲ４は直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ
ａ−アルキル基であシ、またＸが窒素のときＸＲａはジ
ーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、または５員もしくは
る員のへテロ環で、これはさらにヘテロ原子を含んでい
てもよく、そして場合によｌ Ｃ１〜Ｃ４−アルキルに
よシ、置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによシ、または場合に
よシＱ ％ Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ
またはハロゲンによってモノ置換またはポリ置換されう
るアリール基によって、モノ置換またはポリ置換された
ヘテロ環である）で表わされる１−置換３−アリール−
７−クロロ−５，４−ジヒドロ−２（６）−アクリドン
Ｎ−オキシドに関する。
Ｒ１またはＲ４がＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場合、
これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチル基である。
これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチル基である。
Ｒ２ｙｂＥハロゲンならば、これは塩素、臭素、フッ素
またはヨウ素である。
またはヨウ素である。
０２〜Ｃ５−カルボアルコキシとして、Ｒ１′とＲ３と
は好ましくカルボメトキシまたはカルボエトキシ基であ
る。
は好ましくカルボメトキシまたはカルボエトキシ基であ
る。
ジアルキルアミノ基ＸＲａは好ましくジメチルアミノま
たはジエチルアミノ基である。
たはジエチルアミノ基である。
０１〜Ｃ４−アルコキシは好ましくメトキシまたはエト
キシ基を意味するものとされる。
キシ基を意味するものとされる。
ＸＲａが５員または６員のへテロ環を示すとき、これは
好ましくピロリジノ、ピはリジノ、モルホリノまたはピ
はラジノのようなヘテロ環で、場合によって０１〜Ｃ４
−アルキルまたはアリール基で置換されておシ、このア
リール基はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ
４−アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、適
切な場合にモノ置換またはポリ置換されていてもよい。
好ましくピロリジノ、ピはリジノ、モルホリノまたはピ
はラジノのようなヘテロ環で、場合によって０１〜Ｃ４
−アルキルまたはアリール基で置換されておシ、このア
リール基はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ
４−アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、適
切な場合にモノ置換またはポリ置換されていてもよい。
ここでのアルキル、ハロゲン、およびアルコキシは上記
の意味を有するものとし、アリールは好ましくはフェニ
ルを意味する。
の意味を有するものとし、アリールは好ましくはフェニ
ルを意味する。
式Ｉの化合物でＲ１が水素、Ｒ５が水素またはメチル、
Ｒ２が塩素またはトリフルオロメチル、Ｘが酸素または
窒素でＲ４がメチル、エチルまたはイソプロピル、また
はＸＲ４が場合によって置換されているピはラジノ、ピ
ペリジノまたはピロリシフ基、そしてｎが１のものが好
ましい。
Ｒ２が塩素またはトリフルオロメチル、Ｘが酸素または
窒素でＲ４がメチル、エチルまたはイソプロピル、また
はＸＲ４が場合によって置換されているピはラジノ、ピ
ペリジノまたはピロリシフ基、そしてｎが１のものが好
ましい。
本発明による特に好ましい化合物は７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１−メトキシ−６−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−２（９）−アクリドンＮ−オキシド
１水和物、７−クロロー５．４−ジヒドロ−１−エトキ
シ−５−（４−）リフルオロメチル−フェニル）−２＠
−アクリドンＮ−オキシドセスキ水和物、７−クロロ−
３，４−’）ヒドロ−１−イソプロポキシ−５−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−２＠−アクリドンＮ
−オキシド、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−エト
キシ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド２水和物、
７−り四ロー３，４−ジヒドロー２−メチル−１−（Ｎ
−メチルビヘラジノ）−３−（４−）リフルオロメチル
フェニル）−２（Ｈ）−７クリドンＮ−オキシド１水和
物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−ヒロリジノ−
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−
アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１−（Ｎ −２，６−シメチルフエニルピ
ベラジノ）−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）
−２（２）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−ク
ロロ−６，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４メトキシフエニ
ルピペラジノ）−，５−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）−２（６）−アクリドンＮ−オキシドモノヒドラ
ート、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（Ｎ
’−ベンジルビはラジノ）〕−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水
和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−フェ
ニルピペラジノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−
クロロ−３，４−ジヒドロート−（Ｎ−３−）リフルオ
ロメチルフェニルピペラジノ）−３−（４−）リフルオ
ロメチル７エ二ル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１
水和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−モルホリ
ノ−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ
）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３
，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−２−メトキシフェニルピに
ラジノ）−３−（４−クロロフェニル）−２＠−アクリ
ドンＮ−オキシド、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−メチルビｏ ：、 ：）ノ）−３−（４−）リ
フルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリドンＮ−
オキシド１水和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−（２−メチル−Ｎ′−フェニルピはラジノ）〕
−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（６）
−７クリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３，
４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（Ｎ’−２−メチルフェニル
ヒハラジノ））−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物および７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（４−（ｐ−
クロロフェニル）−３−メチルビハラジノ）−３−（４
−）リフルオロメチルフェニル）−２（６）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物などである。
−ジヒドロ−１−メトキシ−６−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−２（９）−アクリドンＮ−オキシド
１水和物、７−クロロー５．４−ジヒドロ−１−エトキ
シ−５−（４−）リフルオロメチル−フェニル）−２＠
−アクリドンＮ−オキシドセスキ水和物、７−クロロ−
３，４−’）ヒドロ−１−イソプロポキシ−５−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−２＠−アクリドンＮ
−オキシド、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−エト
キシ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド２水和物、
７−り四ロー３，４−ジヒドロー２−メチル−１−（Ｎ
−メチルビヘラジノ）−３−（４−）リフルオロメチル
フェニル）−２（Ｈ）−７クリドンＮ−オキシド１水和
物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−ヒロリジノ−
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−
アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１−（Ｎ −２，６−シメチルフエニルピ
ベラジノ）−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）
−２（２）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−ク
ロロ−６，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４メトキシフエニ
ルピペラジノ）−，５−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）−２（６）−アクリドンＮ−オキシドモノヒドラ
ート、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（Ｎ
’−ベンジルビはラジノ）〕−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水
和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−フェ
ニルピペラジノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−
クロロ−３，４−ジヒドロート−（Ｎ−３−）リフルオ
ロメチルフェニルピペラジノ）−３−（４−）リフルオ
ロメチル７エ二ル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１
水和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−モルホリ
ノ−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ
）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３
，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−２−メトキシフェニルピに
ラジノ）−３−（４−クロロフェニル）−２＠−アクリ
ドンＮ−オキシド、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−メチルビｏ ：、 ：）ノ）−３−（４−）リ
フルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリドンＮ−
オキシド１水和物、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−（２−メチル−Ｎ′−フェニルピはラジノ）〕
−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（６）
−７クリドンＮ−オキシド１水和物、７−クロロ−３，
４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（Ｎ’−２−メチルフェニル
ヒハラジノ））−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物および７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−（４−（ｐ−
クロロフェニル）−３−メチルビハラジノ）−３−（４
−）リフルオロメチルフェニル）−２（６）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物などである。
本発明による新規ないくつかのＮ−オキシド化合物を、
以下の第１表に例示する。
以下の第１表に例示する。
ＲＩ Ｒ２Ｒ３ＸＲ４Ｙ 融点
ＲＩ Ｒ２Ｒｓ ＸＲ４Ｙ 融点
ＨＣＦ５ ＨＮ（ＣＨ３）２ Ｒ２０２
３０ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ ＠点 Ｈ３ ＣＨ３ ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ 融点 Ｈ３ ＯＣＨ５ ＨｃＦｓ Ｈ０ＣＨ（ｃＨ３）２ −
＞３００ＨＣＦｓ ＨＯＣＨ３Ｒ２０２９２−９４
ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ 融点 ＨＣＦ３ ＨＯＣ２Ｈ５２，５Ｈ２０＞５００ＨＣ
Ｆ３ ＣＨ３０Ｃ２Ｈ５２，Ｒ２０２９６ＨＣＦ３
（’６Ｈ５０Ｃ２Ｈ５−＞３００本発明はさらに式Ｉの
化合物の製造方法にも関するものであシ、これは−最大
■の適当に置換されているアクリジンジオンを、適切な
無水アルコール中で式■のアルコキサイド類と反応させ
るか、あるいはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドの
ような、極性または非極性の無水溶剤中で弐■のアミン
と反応させるものであシ、反応は例えば以下に示すよう
に、室温から１００℃までの適当な温度で有利には１〜
２４時間の期間に行われる。
３０ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ ＠点 Ｈ３ ＣＨ３ ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ 融点 Ｈ３ ＯＣＨ５ ＨｃＦｓ Ｈ０ＣＨ（ｃＨ３）２ −
＞３００ＨＣＦｓ ＨＯＣＨ３Ｒ２０２９２−９４
ＲＩ Ｒ２Ｒ５ＸＲ４Ｙ 融点 ＨＣＦ３ ＨＯＣ２Ｈ５２，５Ｈ２０＞５００ＨＣ
Ｆ３ ＣＨ３０Ｃ２Ｈ５２，Ｒ２０２９６ＨＣＦ３
（’６Ｈ５０Ｃ２Ｈ５−＞３００本発明はさらに式Ｉの
化合物の製造方法にも関するものであシ、これは−最大
■の適当に置換されているアクリジンジオンを、適切な
無水アルコール中で式■のアルコキサイド類と反応させ
るか、あるいはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドの
ような、極性または非極性の無水溶剤中で弐■のアミン
と反応させるものであシ、反応は例えば以下に示すよう
に、室温から１００℃までの適当な温度で有利には１〜
２４時間の期間に行われる。
ここでＲ１へＲ４とｎとは前記の意味を有している。
好ましい条件においてアルコール性溶剤と室温とが使用
される。
される。
出発物質である式■のアクリドンは、ドイツ国特許第２
，３３７，４７４号およびＡｒｚｅｎｍｉｔｔｅｌｆｏ
ｒ−ｓｃｈｕｎｇ 、 Ｄｒｕｇ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
３０ （ＩＩＬ ＆ ７ ｄ）ｐ−３６３−３７０（
１９８０）に述べら−れたものと類似の方法で作られ、
以下の反応式Ｉによシ示される。
，３３７，４７４号およびＡｒｚｅｎｍｉｔｔｅｌｆｏ
ｒ−ｓｃｈｕｎｇ 、 Ｄｒｕｇ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
３０ （ＩＩＬ ＆ ７ ｄ）ｐ−３６３−３７０（
１９８０）に述べら−れたものと類似の方法で作られ、
以下の反応式Ｉによシ示される。
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有している
。化合物（１）はクロロホルム、メタノールまたはアセ
トンのような有機溶剤から再結晶でき、またこれら溶剤
中ですシつぶすことによシ精製される。
。化合物（１）はクロロホルム、メタノールまたはアセ
トンのような有機溶剤から再結晶でき、またこれら溶剤
中ですシつぶすことによシ精製される。
本発明の化合物は、化学療法上有用な性質をもっておシ
、特にプロトシア感染症の駆除に好適である。例えば、
これはマラリア寄生菌ゾラスモジアに対する高い活性に
よシ明らかにされる。これはまた適当なモデルを用いて
、プラスモジウムベルブエイのクロロキン耐性種に対す
る活性を証明することができる。例えば、パラシテミア
はプラスモジウムベルブエイで感染させたねずみに対し
、１０〜２５ｍｇ／Ｋｐｘ５の範囲の投薬によって完全
に治癒される０ 式Ｉの化合物はｚ５〜１００１ｖ／に９体重の範囲の投
与量で経口的にまたは非経口的に投薬することができる
。抗マラリア剤として、糖衣錠、内服用カプセルまたは
注射液のような投与単位は、いずれの場合も１００〜４
００ダの活性成分を含むことが好ましい。このような投
与単位は、患者の状態に応じて１日当り１〜３回投与す
る。
、特にプロトシア感染症の駆除に好適である。例えば、
これはマラリア寄生菌ゾラスモジアに対する高い活性に
よシ明らかにされる。これはまた適当なモデルを用いて
、プラスモジウムベルブエイのクロロキン耐性種に対す
る活性を証明することができる。例えば、パラシテミア
はプラスモジウムベルブエイで感染させたねずみに対し
、１０〜２５ｍｇ／Ｋｐｘ５の範囲の投薬によって完全
に治癒される０ 式Ｉの化合物はｚ５〜１００１ｖ／に９体重の範囲の投
与量で経口的にまたは非経口的に投薬することができる
。抗マラリア剤として、糖衣錠、内服用カプセルまたは
注射液のような投与単位は、いずれの場合も１００〜４
００ダの活性成分を含むことが好ましい。このような投
与単位は、患者の状態に応じて１日当り１〜３回投与す
る。
本発明はさらに、本発明の化合物が製薬上適当な賦形剤
と混合され、あるいは賦形剤と共に含まれている医薬製
剤にも関するものである。
と混合され、あるいは賦形剤と共に含まれている医薬製
剤にも関するものである。
医薬製剤は経口または非経口投与に適した形態で、好ま
しくは単位投与形態とすることができる０ 経口投与用には、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤または
顆粒状で、これらは例えば殿粉、セルローズ粉末、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、砂糖、ゼラチン、炭酸
カルシウム、微粉末シリカまたはカルボキシメチルセル
ローズなどと共に、活性成分を混合して含すものが好適
である。
しくは単位投与形態とすることができる０ 経口投与用には、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤または
顆粒状で、これらは例えば殿粉、セルローズ粉末、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、砂糖、ゼラチン、炭酸
カルシウム、微粉末シリカまたはカルボキシメチルセル
ローズなどと共に、活性成分を混合して含すものが好適
である。
非経口投与のため、特に筋肉注射のためには無菌の懸濁
液、例えばごま油、ひまし油または合成トリグリセ２イ
ドのようなもので、必要なラバ、同時にソルビタン脂肪
酸エステルのような活性剤を用いたもので調製した油性
の懸濁液が適している。これに加えて、例えばエトキシ
化ソルビタン脂肪酸エステルを使用し、必要ならば例え
ばポリエチレングリコールまたはカルボキシメチルセル
ローズのような増粘剤を加えて、水性の懸濁液を作るこ
ともできる。
液、例えばごま油、ひまし油または合成トリグリセ２イ
ドのようなもので、必要なラバ、同時にソルビタン脂肪
酸エステルのような活性剤を用いたもので調製した油性
の懸濁液が適している。これに加えて、例えばエトキシ
化ソルビタン脂肪酸エステルを使用し、必要ならば例え
ばポリエチレングリコールまたはカルボキシメチルセル
ローズのような増粘剤を加えて、水性の懸濁液を作るこ
ともできる。
その上本発明の化合物は、例えば、家きん、七面鳥、う
さぎ、うしおよびぶたなどのコクシリア症などの、コク
シジウム寄性菌に対しても活性である。動物を屠殺する
ための近年の飼育法において、フクシジア症は著るしい
経済的損失を生じるので、飼育と肥大化の時期には大き
な問題となるのである。従って、高い活性と容品に許容
性のある静フクシジウム剤が利用できることには非常な
利益のあることである。
さぎ、うしおよびぶたなどのコクシリア症などの、コク
シジウム寄性菌に対しても活性である。動物を屠殺する
ための近年の飼育法において、フクシジア症は著るしい
経済的損失を生じるので、飼育と肥大化の時期には大き
な問題となるのである。従って、高い活性と容品に許容
性のある静フクシジウム剤が利用できることには非常な
利益のあることである。
このために式Ｉの化合物は適当な飼料に混ぜて投与され
る。本発明は、従って式Ｉの化合物を含有する飼料添加
剤にも関係するのである。
る。本発明は、従って式Ｉの化合物を含有する飼料添加
剤にも関係するのである。
以下本発明の製造実施例を示す。
実施例 １
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−ピロリジノ−５−
（４−） １ｊ フルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物１０−のメタノール
中に１．０２ｇ（０，００２５モル）の７−クロロ−３
，４−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−（４−）リフ
ルオロメチルフェニル）−１，９（２Ｈ，１０Ｈ）−ア
クリドンを懸濁させたものを室温で攪拌し、これに０．
２２ｍ（０，００３２モル）のピロリジンを滴下しなが
ら添加し、透明な液が生成した。さらに攪拌すると反応
混合物中に黄色の沈殿が生成し、さらに６０分間攪拌し
た後−過した。生成物はアセトンで洗われ、真空中で乾
燥されて０．９ｇ（収率７８％）の７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１−ピロリジノ−３−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、
ｍ、ｐ、２１５℃が得られた。
（４−） １ｊ フルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物１０−のメタノール
中に１．０２ｇ（０，００２５モル）の７−クロロ−３
，４−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−（４−）リフ
ルオロメチルフェニル）−１，９（２Ｈ，１０Ｈ）−ア
クリドンを懸濁させたものを室温で攪拌し、これに０．
２２ｍ（０，００３２モル）のピロリジンを滴下しなが
ら添加し、透明な液が生成した。さらに攪拌すると反応
混合物中に黄色の沈殿が生成し、さらに６０分間攪拌し
た後−過した。生成物はアセトンで洗われ、真空中で乾
燥されて０．９ｇ（収率７８％）の７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１−ピロリジノ−３−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、
ｍ、ｐ、２１５℃が得られた。
以下の各化合物が、適切に置換されているアクリジンジ
オンとピロリジンの代シに適当なアミンとを用い、上述
の条件の下に製造された。
オンとピロリジンの代シに適当なアミンとを用い、上述
の条件の下に製造された。
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−２，６−シ
メチルフエニルピはラジノ）−３−（４−）’Ｊフルオ
ロメチルフェニル）−２ＣＨ）−アクリドンＮ−オキシ
ド１水和物、ｍ、ｐ、２２１〜２２℃ニ アークフロー３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４−メトキ
シフェニルピペラジノ）−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物
、ｍ、ｐ、２０４〜５℃；７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−１−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジノ））−３−（
４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリ
ドンＮ−オキシド１水和物； ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−フェニルビ
ヘラジノ）−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）
−２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ
、１９７〜９８℃；７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）
−５−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（９）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ。
メチルフエニルピはラジノ）−３−（４−）’Ｊフルオ
ロメチルフェニル）−２ＣＨ）−アクリドンＮ−オキシ
ド１水和物、ｍ、ｐ、２２１〜２２℃ニ アークフロー３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４−メトキ
シフェニルピペラジノ）−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２＠−アクリドンＮ−オキシド１水和物
、ｍ、ｐ、２０４〜５℃；７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−１−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジノ））−３−（
４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリ
ドンＮ−オキシド１水和物； ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−フェニルビ
ヘラジノ）−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）
−２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ
、１９７〜９８℃；７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
−（Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）
−５−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（９）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ。
２１０〜１１℃；
７一クロ党−３，４−ジヒドロー１−（モルホリノ）−
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２＠−アク
リドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、 ｐ、 ２５０℃（
分解）； ７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−２−メトキ
シフェニルピペラジノ）−３−（４−クロロフェニル）
−２（９）−アクリドンＮ−オキシド、ｍ、ｐ、１８８
〜８９℃； ７−クロＯ−６，４−ジヒドロ−１−（Ｎニメチルピベ
ラジノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、
２１５〜２０°Ｃ；７−クロロ−５，４−ジヒドロ−
１−（Ｎ−２−メチル−Ｎ′−フェニルピペラジノ）−
３−（４−）’Ｊフルオロメチルフェニル）−２（６）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２０９〜
１０℃ニ ノークロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４−（ｐ−
クロロフェニル）−３−メチルピペラジノ）−３−（４
−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２０７〜８℃； ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−（Ｎ
−メチルピペラジノ）−３−（４−）リフルオロメチル
フェニル）−２ＣＨ）−アクリドンＮ−オキシド１水和
物、ｍ、ｐ、 ２９ （１−９２°Ｃ０実施例 ２ ７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１−メトキシ−５−（
４−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−２（９）−ア
クリドンＮ−オキシド１水和物激しく攪拌しなから１０
．（［’の７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
，９（２Ｈ。
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２＠−アク
リドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、 ｐ、 ２５０℃（
分解）； ７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−２−メトキ
シフェニルピペラジノ）−３−（４−クロロフェニル）
−２（９）−アクリドンＮ−オキシド、ｍ、ｐ、１８８
〜８９℃； ７−クロＯ−６，４−ジヒドロ−１−（Ｎニメチルピベ
ラジノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
２（Ｈ）−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、
２１５〜２０°Ｃ；７−クロロ−５，４−ジヒドロ−
１−（Ｎ−２−メチル−Ｎ′−フェニルピペラジノ）−
３−（４−）’Ｊフルオロメチルフェニル）−２（６）
−アクリドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２０９〜
１０℃ニ ノークロロ−３，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−４−（ｐ−
クロロフェニル）−３−メチルピペラジノ）−３−（４
−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２０７〜８℃； ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−１−（Ｎ
−メチルピペラジノ）−３−（４−）リフルオロメチル
フェニル）−２ＣＨ）−アクリドンＮ−オキシド１水和
物、ｍ、ｐ、 ２９ （１−９２°Ｃ０実施例 ２ ７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１−メトキシ−５−（
４−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−２（９）−ア
クリドンＮ−オキシド１水和物激しく攪拌しなから１０
．（［’の７−クロロ−５，４−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
，９（２Ｈ。
１０Ｈ）−アクリジンジオンｉ、１００−の無水メタノ
ール中に１．２１の金属ナトリウムを溶解して作ったナ
トリウムメチレート液に添加し、混合物は室温でさらに
１時間攪拌し、ついで沈殿をとシ出すために一過された
。沈殿はメタノールで充分に洗い真空中で乾燥して、７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−メトキシ−６−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２９２〜９４℃が得
られた。
ール中に１．２１の金属ナトリウムを溶解して作ったナ
トリウムメチレート液に添加し、混合物は室温でさらに
１時間攪拌し、ついで沈殿をとシ出すために一過された
。沈殿はメタノールで充分に洗い真空中で乾燥して、７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−メトキシ−６−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリド
ンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、２９２〜９４℃が得
られた。
以下の各化合物が、適切に置換されているアクリジンジ
オンと適当なアルコール中にナトリウムヲ溶解して作っ
たナトリウムアルフレートとから出発して、上述の条件
の下に製造された。
オンと適当なアルコール中にナトリウムヲ溶解して作っ
たナトリウムアルフレートとから出発して、上述の条件
の下に製造された。
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−エトキシ−３−（
４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリ
ドンＮ−オキシドセスキ水和物、ｍ、ｐ、＞３００℃； ７−クロロ−Ｓ、ａ−）ヒドロ−１−イソプロポキシ−
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２＠−アク
リドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、＞３００℃ ７−１０ロー５．４−ジヒドロ−１−エトキシ−２−メ
チル−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（
６）−アクリドンＮ−オキシド、ｍ、ｐ、２９２°Ｃお
よび ７−クロロ−Ｓ、４−ジヒドロ−１−エトキシ−２−フ
ェニル−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２
（９）−アクリドンＮ−オキシド、口、ｐ、＞ ３００
”Ｃ。
４−）リフルオロメチルフェニル）−２（Ｈ）−アクリ
ドンＮ−オキシドセスキ水和物、ｍ、ｐ、＞３００℃； ７−クロロ−Ｓ、ａ−）ヒドロ−１−イソプロポキシ−
３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２＠−アク
リドンＮ−オキシド１水和物、ｍ、ｐ、＞３００℃ ７−１０ロー５．４−ジヒドロ−１−エトキシ−２−メ
チル−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２（
６）−アクリドンＮ−オキシド、ｍ、ｐ、２９２°Ｃお
よび ７−クロロ−Ｓ、４−ジヒドロ−１−エトキシ−２−フ
ェニル−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２
（９）−アクリドンＮ−オキシド、口、ｐ、＞ ３００
”Ｃ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１とＲ＿３とは同じであつてもまたは異つていても
よく、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿
５−カルボアルコキシ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ル、ハロゲンもしくはアミノ基でモノ置換もしくはポリ
置換されうるフェニル基を示し、 Ｒ＿２はハロゲンまたはトリフルオロメチル基を示すが
、その際ｎが２または３を示す場合にこの置換基は同一
または相異なることができ、 ｎは０〜３の整数を示し、 Ｘは酸素または窒素を示し、 Ｒ＿４はＸが酸素のときはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基
を示すか、またはＸが窒素のときは ＸＲ＿４はジＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基、また
は５員または６員のヘテロ環でこれはさらにヘテロ原子
を含むこともできそして置換基を有しないものであるか
、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルにより、置換Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルキルにより、またはそれ自体がＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシまたはハロ
ゲンによつてモノ置換またはポリ置換されうるフェニル
により、モノ置換またはポリ置換されているヘテロ環を
示す） で表わされる化合物。 ２）前記式 I の化合物で、式中、Ｒ＿１は水素を示し
、Ｒ＿２は塩素原子またはトリフルオロメチル基を示し
、ｎは１を示し、Ｒ＿３は水素またはメチルを示し、Ｘ
は酸素または窒素原子を示しＲ＿４はＸが酸素のときは
メチル、エチルまたはイソプロピル基であるか、または
Ｘが窒素のときＸＲ＿４は置換基を有しないかまたは置
換されたピペラジノ、ピペリジノまたはピロリジノ基を
示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｎは前記の意味を
有する）の化合物を式III ＮａＯＲ＿４ III （式中、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示す）の
ナトリウムアルコキサイドと反応させて式 I において
Ｘが酸素を表わす化合物を生成させるか、または式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＮＲ＿４はジアルキルアミノ基か５員または６
員のヘテロ環を示す）の化合物と反応させて式 I にお
いてＸが窒素でＸＲ＿４が前記の意味を有する化合物を
生成させることのいずれかによる、特許請求の範囲第１
項に記載の式 I の化合物の製造方法。 ４）特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物と製
薬上慣用の補助剤および／または賦形剤を含有する医薬
。 ５）特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物を活
性成分として含有する飼料添加物。 ６）原生動物感染症に対して活性な医薬の製造のための
特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物の使用。 ７）マラリアに対して活性である医薬の製造のための特
許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物の使用。 ８）有用動物のコクシジウム病を予防しかつ撲滅するた
めの飼料添加物としての特許請求の範囲第１項に記載の
式 I の化合物の利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863624702 DE3624702A1 (de) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Neue, 1-substituierte 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro(2h)-acridon-n-oxide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel und futtermittelzusatz |
| DE3624702.2 | 1986-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6333365A true JPS6333365A (ja) | 1988-02-13 |
Family
ID=6305675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62180207A Pending JPS6333365A (ja) | 1986-07-22 | 1987-07-21 | １−置換３−アリ−ル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ（２ｈ）−アクリドンｎ−オキシド |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803204A (ja) |
| EP (1) | EP0254224A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6333365A (ja) |
| KR (1) | KR880001604A (ja) |
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| DK (1) | DK380287A (ja) |
| HU (1) | HUT44516A (ja) |
| IN (1) | IN164921B (ja) |
| PT (1) | PT85371B (ja) |
| ZA (1) | ZA875297B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| KR100220538B1 (ko) * | 1991-01-11 | 1999-09-15 | 뮈쉘 쥐르밀 | 아크리딘 유도체 |
| GB9107843D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Patterson Laurence H | Anti-cancer compounds |
| GB9107852D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Patterson Laurence H | Anti-cancer compounds |
| EP1644347A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | N-PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF 5HT sb 2C /sb RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES |
| TW200633721A (en) * | 2004-12-14 | 2006-10-01 | Shionogi & Co | A pharmaceutical composition for treating constipation |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2337474C2 (de) * | 1973-07-24 | 1982-01-21 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel |
| DE2748333A1 (de) * | 1977-10-28 | 1979-05-03 | Hoechst Ag | Mittel gegen malaria |
| US4291034A (en) * | 1980-03-20 | 1981-09-22 | Warner Lambert Company | 7-Chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2H,10H) and 10 hydroxy acridinedioneimines having antimalarial activity |
| DE3372094D1 (en) * | 1982-10-11 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydro-acridine-1,9-(2h,10h)-dione-1-oximes and 1-hydrazones, their salts, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them, and their application |
| DE3237649A1 (de) * | 1982-10-11 | 1984-04-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 3-aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h, 10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3410517A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-amino-, 1hydrazino- und 1-n-hydroxylamino-3-aryl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9(10)-acridone, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
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- 1986-05-15 IN IN149/BOM/86A patent/IN164921B/en unknown
- 1986-07-22 DE DE19863624702 patent/DE3624702A1/de not_active Withdrawn
-
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- 1987-07-17 EP EP87110365A patent/EP0254224A3/de not_active Withdrawn
- 1987-07-20 US US07/075,643 patent/US4803204A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-20 ZA ZA875297A patent/ZA875297B/xx unknown
- 1987-07-21 HU HU873360A patent/HUT44516A/hu unknown
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- 1987-07-21 JP JP62180207A patent/JPS6333365A/ja active Pending
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