JPH01261328A - 経皮吸収性製剤及びその製法 - Google Patents
経皮吸収性製剤及びその製法Info
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- JPH01261328A JPH01261328A JP63088551A JP8855188A JPH01261328A JP H01261328 A JPH01261328 A JP H01261328A JP 63088551 A JP63088551 A JP 63088551A JP 8855188 A JP8855188 A JP 8855188A JP H01261328 A JPH01261328 A JP H01261328A
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- transdermal
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は経皮吸収性製剤の製法に関するもので、更に詳
しくは感圧性接着剤と経皮吸収性薬物とからなる貼付層
中に含ませた飽和溶解度以上の前記薬物を貼付層中に均
一で且つ安定的に保持させた経皮吸収性製剤及びその製
法を提供するものである。
しくは感圧性接着剤と経皮吸収性薬物とからなる貼付層
中に含ませた飽和溶解度以上の前記薬物を貼付層中に均
一で且つ安定的に保持させた経皮吸収性製剤及びその製
法を提供するものである。
〈従来技術とその解決課題〉
皮膚又は粘膜面に、経皮吸収性薬物を含む高分子重合体
を貼り付ける等して、薬物を経皮吸収させることは公知
であり、特許或いは文献等で数多く提案されている。
を貼り付ける等して、薬物を経皮吸収させることは公知
であり、特許或いは文献等で数多く提案されている。
一般的な貼付型製剤は、ゴム系或いはアクリル系の感圧
性接着剤に経皮吸収性薬物を配合し、目的に応じた支持
体上に形成してなるものである。
性接着剤に経皮吸収性薬物を配合し、目的に応じた支持
体上に形成してなるものである。
ここで接着剤に対する前記薬物の実際の配合量は、何れ
も感圧性接着剤に対する飽和溶解度と同等又はそれ以下
である。これは飽和溶解度以上の薬物を単に接着剤に配
合しても、大きな粒径の結晶粒子状態となり、経皮吸収
されないで貼付層に残るからである。
も感圧性接着剤に対する飽和溶解度と同等又はそれ以下
である。これは飽和溶解度以上の薬物を単に接着剤に配
合しても、大きな粒径の結晶粒子状態となり、経皮吸収
されないで貼付層に残るからである。
一方、感圧性接着剤に対して飽和溶解度以上の経皮吸収
性薬物を添加し、無駄なく薬物を経皮吸収させる試みも
提案（特開昭６０−１８５７１３号公報）されている。
性薬物を添加し、無駄なく薬物を経皮吸収させる試みも
提案（特開昭６０−１８５７１３号公報）されている。
この提案によれば飽和溶解度以上の薬物を接着剤層中に
再結晶微粒子状態で分散させることによって所定時間の
間は無駄なく薬物を経皮吸収させることができる。
再結晶微粒子状態で分散させることによって所定時間の
間は無駄なく薬物を経皮吸収させることができる。
ところで、感圧性接着剤の皮膚に対する接着力は、外的
要因も加わって、経日で下落することは知られている。
要因も加わって、経日で下落することは知られている。
そのために、例えば低粘度の感圧性接着剤を用いると、
目的とする皮膚接着効果は得られるが、糊残りが生じる
という不都合があり、反対に高粘度の感圧性接着剤を用
いると、糊残りは生じないが、短時間しか目的とする皮
膚接着効果が得られないことがある。
目的とする皮膚接着効果は得られるが、糊残りが生じる
という不都合があり、反対に高粘度の感圧性接着剤を用
いると、糊残りは生じないが、短時間しか目的とする皮
膚接着効果が得られないことがある。
このような性状−ドにおいて、感圧性接着剤に該接着剤
の飽和溶解度以上の薬物を再結晶微粒子状態で分散させ
ておくと、感圧性接着剤が高粘度の場合は前記と同様の
不都合があり、端末剥がれなどの不都合が生じ、反対に
低粘度の場合は、経皮吸収性薬物の過飽和分が微粒子状
態で分散されているために充填剤的機能を果さず、やは
り糊残りの問題が起生ずるという不都合を生じるもので
ある。
の飽和溶解度以上の薬物を再結晶微粒子状態で分散させ
ておくと、感圧性接着剤が高粘度の場合は前記と同様の
不都合があり、端末剥がれなどの不都合が生じ、反対に
低粘度の場合は、経皮吸収性薬物の過飽和分が微粒子状
態で分散されているために充填剤的機能を果さず、やは
り糊残りの問題が起生ずるという不都合を生じるもので
ある。
〈発明の目的〉
従って本発明の目的は、感圧性接着剤の粘度が低粘度で
あっても、飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物を特定の状
態で分布させておくことによって初期は充填剤的機能を
発揮して糊残りを生じず、経時後は再結晶薬物の溶解と
共に接着性が持続して剥がれない経皮吸収性製剤及びそ
の製法を提供することにある。
あっても、飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物を特定の状
態で分布させておくことによって初期は充填剤的機能を
発揮して糊残りを生じず、経時後は再結晶薬物の溶解と
共に接着性が持続して剥がれない経皮吸収性製剤及びそ
の製法を提供することにある。
〈課題を解決するための手段〉
゛ かかる本発明の目的は、実質的に薬物非移行性であ
る支持フィルムの表面に、感圧性接着剤中に該接着剤に
対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物（常温で固体）
を含む貼付層が設けられており、該接着剤に対する飽和
溶解度以上の含有薬物は前記接着剤中に連続再結晶状態
で且つ略網目状で分布していること、及び、実質的に薬
物非移行性である支持フィルムの表面に、感圧性接着剤
中に該接着剤に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物
（常温で固体）を含む貼付層を設けると共に必要に応じ
て該層面に剥離性被覆材を仮着し、前記接着剤に対する
飽和溶解度以上の含有薬物が再結晶する前に前記接着剤
に刺激を与えて前記薬物の再結晶を誘発促進させて連続
結晶で且つ網目状に分布させること、によって達成され
る。
る支持フィルムの表面に、感圧性接着剤中に該接着剤に
対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物（常温で固体）
を含む貼付層が設けられており、該接着剤に対する飽和
溶解度以上の含有薬物は前記接着剤中に連続再結晶状態
で且つ略網目状で分布していること、及び、実質的に薬
物非移行性である支持フィルムの表面に、感圧性接着剤
中に該接着剤に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物
（常温で固体）を含む貼付層を設けると共に必要に応じ
て該層面に剥離性被覆材を仮着し、前記接着剤に対する
飽和溶解度以上の含有薬物が再結晶する前に前記接着剤
に刺激を与えて前記薬物の再結晶を誘発促進させて連続
結晶で且つ網目状に分布させること、によって達成され
る。
（発明の構成・作用〉
本発明の経皮吸収性製剤は、飽和溶解度以上の薬物が略
放射状に連続再結晶しており、しかもこの連続的に再結
晶した薬物は全体としては方向性を有するものの、接着
剤層内で幾重にも重なって表面から観察すると略網目状
を呈しており、その結果低粘度感圧性接着剤に対して充
填剤的機能を発揮し、皮膚面への糊残りを防止するもの
である。
放射状に連続再結晶しており、しかもこの連続的に再結
晶した薬物は全体としては方向性を有するものの、接着
剤層内で幾重にも重なって表面から観察すると略網目状
を呈しており、その結果低粘度感圧性接着剤に対して充
填剤的機能を発揮し、皮膚面への糊残りを防止するもの
である。
本発明の実施番こ当って用いられる支持フィルムとして
は、例えばポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアクリ
ル、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン性共重合体、塩化ビニル−酢
酸ビニル共重合体などのプラスチックフィルム或いはこ
れらの複合フィルム又はシート、ゴム及び／又は合成樹
脂製多孔性（微孔性）フィルム又はシート、不織布、織
布、紙などの４ａ維性フイルム又はシート、金属箔など
、及びこれらのフィルム又はシート状物の表面に金属蒸
着したフィルム又はシートが挙げられるが、支持フィル
ムと経皮吸収性薬物との組み合せは、フィルムの一方に
形成される薬物含有貼付層から薬物が移行することがな
いように行われるものである。
は、例えばポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアクリ
ル、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン性共重合体、塩化ビニル−酢
酸ビニル共重合体などのプラスチックフィルム或いはこ
れらの複合フィルム又はシート、ゴム及び／又は合成樹
脂製多孔性（微孔性）フィルム又はシート、不織布、織
布、紙などの４ａ維性フイルム又はシート、金属箔など
、及びこれらのフィルム又はシート状物の表面に金属蒸
着したフィルム又はシートが挙げられるが、支持フィル
ムと経皮吸収性薬物との組み合せは、フィルムの一方に
形成される薬物含有貼付層から薬物が移行することがな
いように行われるものである。
支持フィルムの厚みの設計は重要ではなく、ハンドリン
グ性、皮膚への違和感などの点を考慮して決められるが
、概して５〜３００ ａｍのものが用いられる。
グ性、皮膚への違和感などの点を考慮して決められるが
、概して５〜３００ ａｍのものが用いられる。
感圧性接着剤は、飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物を連
続再結晶状態で保持し、皮膚面に連続的に薬物を供給す
る良好な感圧接着特性を有する、ゴム及び／又は合成樹
脂を主体とする単独及び／又は共重合系の重合体で、常
温でのみかけ粘度が５×１０ ボイズ以下、好ましくは
５Ｘ１０〜１×１０６ポイズのものが用いられる。
続再結晶状態で保持し、皮膚面に連続的に薬物を供給す
る良好な感圧接着特性を有する、ゴム及び／又は合成樹
脂を主体とする単独及び／又は共重合系の重合体で、常
温でのみかけ粘度が５×１０ ボイズ以下、好ましくは
５Ｘ１０〜１×１０６ポイズのものが用いられる。
常温でのみかけ粘度が５×１０ポイズを超えると、重合
体が硬く、皮膚への接着性が不充分となると共に、製剤
製造時において飽和溶解度以上の薬物が連続的に再結晶
状態を瞬間的に形成しないことがあるので好ましくなく
、また５×１０ポイズ以下では貼り付は後に糊残りを生
じさせることがあるので好ましくないものである。
体が硬く、皮膚への接着性が不充分となると共に、製剤
製造時において飽和溶解度以上の薬物が連続的に再結晶
状態を瞬間的に形成しないことがあるので好ましくなく
、また５×１０ポイズ以下では貼り付は後に糊残りを生
じさせることがあるので好ましくないものである。
常温でのみかけ粘度が５×１０ボイズ以下の感圧性接着
剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体ゴム、スチレン−ブタジェンゴム、ポリブテンゴム、
ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天
然ゴム、合成インプレンゴムなどに代表されるゴム及び
／又はポリ（メタ）アクリル、ポリビニルエーテル、ポ
リウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン性共
重合体などに代表される合成樹脂などから得られるが、
これらの系において接着剤の常温でのみかけ粘度を調整
するために、例えば粘着付与性樹脂、液状ゴム、軟化剤
の如き配合剤を連盟添加してもよいものである。
剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体ゴム、スチレン−ブタジェンゴム、ポリブテンゴム、
ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天
然ゴム、合成インプレンゴムなどに代表されるゴム及び
／又はポリ（メタ）アクリル、ポリビニルエーテル、ポ
リウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン性共
重合体などに代表される合成樹脂などから得られるが、
これらの系において接着剤の常温でのみかけ粘度を調整
するために、例えば粘着付与性樹脂、液状ゴム、軟化剤
の如き配合剤を連盟添加してもよいものである。
実施に際して望ましい感圧性接着剤の一つは、アルキル
基の平均炭素数が４以上のアクリル酸又はメタクリル酸
のアルキルエステルを少なくとも５０重量％含むアクリ
ル系共重合物であって、該共重合物は薬物に対する溶解
性が良く且つ皮膚に対して無刺激性であり、しかも薬物
を安定的に保持するものである。
基の平均炭素数が４以上のアクリル酸又はメタクリル酸
のアルキルエステルを少なくとも５０重量％含むアクリ
ル系共重合物であって、該共重合物は薬物に対する溶解
性が良く且つ皮膚に対して無刺激性であり、しかも薬物
を安定的に保持するものである。
前記アクリル系共重合物には、（メタ）アクリル酸アル
キルエステルとの共重合可能な官能性モノマー及び／又
はビニルエステル七ノ゛マーとの共重合物を含むもので
あり、該官能性上ツマ−は０〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１０重量％の範囲で、前記ビニルエステルモノ
マーは０〜４０重量％、好ましくは５〜３０ｉｉｆｉ％
の範囲で夫々配合される。
キルエステルとの共重合可能な官能性モノマー及び／又
はビニルエステル七ノ゛マーとの共重合物を含むもので
あり、該官能性上ツマ−は０〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１０重量％の範囲で、前記ビニルエステルモノ
マーは０〜４０重量％、好ましくは５〜３０ｉｉｆｉ％
の範囲で夫々配合される。
前記官能性モノマーは、その添加部数によって共重合物
の凝集性を、モノマーの種類によって共重合物の親水性
を夫々変化させることができるものであり、前記ビニル
エステルモノマーは共重合物の薬物溶解性を向上させる
ものである。
の凝集性を、モノマーの種類によって共重合物の親水性
を夫々変化させることができるものであり、前記ビニル
エステルモノマーは共重合物の薬物溶解性を向上させる
ものである。
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル、官能性モノ
マー及びビニルエステルモノマーとしては、次のものを
例示することができる。
マー及びビニルエステルモノマーとしては、次のものを
例示することができる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、例えば（
メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、ア
クリル酸２−エチルブチル、アクリル酸インオクチル、
（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ノ
ニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸
ドデシル、（メタ）アクリル酸トリデシルなどが、官能
性モノマーとして、例えば（メタ）アクリル酸、イタコ
ン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロ
キシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）
アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキ
シエチル、アクリル酸ブトキシエチル、（メタ）アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、（メタ）アクリル
酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチ
ルアミノエチル、アクリロニトリル、Ｎ−ビニル２−ピ
ロリドン、ビニルイミダゾールなどが、ビニルエステル
モノマーとして、例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ルなどが挙げられる。
メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、ア
クリル酸２−エチルブチル、アクリル酸インオクチル、
（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ノ
ニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸
ドデシル、（メタ）アクリル酸トリデシルなどが、官能
性モノマーとして、例えば（メタ）アクリル酸、イタコ
ン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロ
キシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）
アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキ
シエチル、アクリル酸ブトキシエチル、（メタ）アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、（メタ）アクリル
酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチ
ルアミノエチル、アクリロニトリル、Ｎ−ビニル２−ピ
ロリドン、ビニルイミダゾールなどが、ビニルエステル
モノマーとして、例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ルなどが挙げられる。
経皮吸収性薬物は、製剤を皮膚面に貼着して適用した際
に、経皮的に体内に吸収されるもので、常温において固
体であれば特に制限を受けるものではない。例えば、コ
ルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安
定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗
菌性物質、抗真菌物質、ビタミン剤、抗てんかん剤、冠
血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗う゛つ剤、性
ホルモンなどが挙げられるものであり、これらの薬物の
具体名は例えば特開昭６０−１８５７１３号公報に記載
されている。
に、経皮的に体内に吸収されるもので、常温において固
体であれば特に制限を受けるものではない。例えば、コ
ルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安
定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗
菌性物質、抗真菌物質、ビタミン剤、抗てんかん剤、冠
血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗う゛つ剤、性
ホルモンなどが挙げられるものであり、これらの薬物の
具体名は例えば特開昭６０−１８５７１３号公報に記載
されている。
前記感圧性接着剤に対する上記経皮吸収性薬物の配合量
は、一般に約６０重量％以下とされるが、前記重合体に
対する薬物の飽和溶解度の１．２倍以上、好ましくは１
．５〜１０倍の範囲となるように調整するのが望ましい
ものである。
は、一般に約６０重量％以下とされるが、前記重合体に
対する薬物の飽和溶解度の１．２倍以上、好ましくは１
．５〜１０倍の範囲となるように調整するのが望ましい
ものである。
１．２倍以下では、貼付層を構成する前記接着剤中にお
ける連続再結晶状の分布量が少なすぎて、目的とする薬
物持続放出効果が得られにくいので好ましくないもので
ある。
ける連続再結晶状の分布量が少なすぎて、目的とする薬
物持続放出効果が得られにくいので好ましくないもので
ある。
このように、常温で低粘度の感圧性接着剤に、良溶媒の
存在下で、該接着剤に対する飽和溶解度以上の常温で固
体の経皮吸収性薬物を配合して均一に溶解すると共に、
これを支持フィルムに塗布後の接着剤に刺激を与えるこ
とにより、前記接着剤に対する飽和溶解度量の範囲で溶
解させた該薬物と前記接着剤中に方向性を持って連続再
結晶状態で且つ網目状に分布させてなる再溶解可能な連
続再結晶状薬物とからなる貼付層が得られるものであり
、散層は、皮膚面に対して追従接着性を有すると共に実
質的に薬物非移行性である支持フィルム面に強固に結合
固定されるものである。
存在下で、該接着剤に対する飽和溶解度以上の常温で固
体の経皮吸収性薬物を配合して均一に溶解すると共に、
これを支持フィルムに塗布後の接着剤に刺激を与えるこ
とにより、前記接着剤に対する飽和溶解度量の範囲で溶
解させた該薬物と前記接着剤中に方向性を持って連続再
結晶状態で且つ網目状に分布させてなる再溶解可能な連
続再結晶状薬物とからなる貼付層が得られるものであり
、散層は、皮膚面に対して追従接着性を有すると共に実
質的に薬物非移行性である支持フィルム面に強固に結合
固定されるものである。
貼付層中の再溶解可能な連続再結晶薬物は、前述の如く
、良溶媒を選択することによって、薬物を溶解状態から
刺激により数分乃至数時間で連続的に結晶析出させたも
のである。
、良溶媒を選択することによって、薬物を溶解状態から
刺激により数分乃至数時間で連続的に結晶析出させたも
のである。
貼着層の厚みは、５〜５００ａｍ、好ましくは１０〜３
（Ｊ Ｏａｍの範囲とされる。
（Ｊ Ｏａｍの範囲とされる。
５Ｊ１ｍ以下では、皮膚面への適用時の接着性をこ劣り
、５００ ａｍ以上では、連続再結晶薬物の再結晶状態
が不均一で、しかも再結晶状態が偏在化して網目状を形
成せず、それによって均一な放出性が得られないので好
ましくないものである。
、５００ ａｍ以上では、連続再結晶薬物の再結晶状態
が不均一で、しかも再結晶状態が偏在化して網目状を形
成せず、それによって均一な放出性が得られないので好
ましくないものである。
本発明の経皮吸収性製剤は、酢酸エチル、クロロホルム
、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、キシレン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトンなどの有機
溶剤又は該溶剤とメチルアルコール、エチルアルコール
の如キアルコール類との混合物、或いは該混合物に少量
の水を添加した混合物などから選択される、前記感圧性
接着剤及び経皮吸収性薬物に対する良溶媒を用いて、前
記接着剤及び該接着剤に対する飽和溶解度量の１．２倍
以上の薬物を均一に溶解させて、貼着ノー用の混合溶液
の固形分を１０〜４０重量％、好ましくは１５〜３０重
量％に調整し、この混合溶液を乾燥後の厚みが５〜５０
０μｍ１好ましくは１０〜３００μｍとなるように、支
持フィルム上に塗布し、２０〜１８０℃で０．５〜３０
分間乾燥し、必要に応じてこの面に剥離性被覆材（剥離
剤にて表面処理したフィルム）を仮着し、接着剤に対す
る飽和溶解度以上の含有薬物を接着剤に物理的な刺激を
与えて前記薬物の再結晶を誘発促進させることによって
、連続再結晶状態で且つ略網目状に再結晶薬物が分布す
る経皮吸収性製剤が得られるものである。
、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、キシレン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトンなどの有機
溶剤又は該溶剤とメチルアルコール、エチルアルコール
の如キアルコール類との混合物、或いは該混合物に少量
の水を添加した混合物などから選択される、前記感圧性
接着剤及び経皮吸収性薬物に対する良溶媒を用いて、前
記接着剤及び該接着剤に対する飽和溶解度量の１．２倍
以上の薬物を均一に溶解させて、貼着ノー用の混合溶液
の固形分を１０〜４０重量％、好ましくは１５〜３０重
量％に調整し、この混合溶液を乾燥後の厚みが５〜５０
０μｍ１好ましくは１０〜３００μｍとなるように、支
持フィルム上に塗布し、２０〜１８０℃で０．５〜３０
分間乾燥し、必要に応じてこの面に剥離性被覆材（剥離
剤にて表面処理したフィルム）を仮着し、接着剤に対す
る飽和溶解度以上の含有薬物を接着剤に物理的な刺激を
与えて前記薬物の再結晶を誘発促進させることによって
、連続再結晶状態で且つ略網目状に再結晶薬物が分布す
る経皮吸収性製剤が得られるものである。
前記において、接着剤に対する物理的刺激の付与方法と
しては、接着剤層（貼付１Ｉｉｌ）に対して剪断的且つ
衝撃的な刺激を与える方法が挙げられ、例えば針伏物又
は円柱（円筒）状物などの型によって穿孔処理を施して
接着剤に刺激を与える。穿孔処理によって刺激を与えら
れた接着剤中の飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物は、穿
孔部分から薬物の再結晶化が誘発促進されて方向性を有
する連続結晶状態で略網目状に進行し、同様に隣接する
穿孔部分から進行してくる結晶状態と当接し、全体の再
結晶化が終了する。
しては、接着剤層（貼付１Ｉｉｌ）に対して剪断的且つ
衝撃的な刺激を与える方法が挙げられ、例えば針伏物又
は円柱（円筒）状物などの型によって穿孔処理を施して
接着剤に刺激を与える。穿孔処理によって刺激を与えら
れた接着剤中の飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物は、穿
孔部分から薬物の再結晶化が誘発促進されて方向性を有
する連続結晶状態で略網目状に進行し、同様に隣接する
穿孔部分から進行してくる結晶状態と当接し、全体の再
結晶化が終了する。
他の刺激付与方法としては、支持フィルムと経皮吸収性
薬物含有貼付層とから構成されている製剤原反から設計
された薬物含有量の経皮吸収性製剤を得るに際し、原反
を打抜き刃又はロータリー刃の如きに切断刃を用いて、
切断と同時に刺激を与える方法が挙げられる。この場合
、連続再結晶状態で且つ略網目状の薬物の結晶は、製剤
の端部から内方に向って進行する。
薬物含有貼付層とから構成されている製剤原反から設計
された薬物含有量の経皮吸収性製剤を得るに際し、原反
を打抜き刃又はロータリー刃の如きに切断刃を用いて、
切断と同時に刺激を与える方法が挙げられる。この場合
、連続再結晶状態で且つ略網目状の薬物の結晶は、製剤
の端部から内方に向って進行する。
本発明を構成する前記貼付層には、必須ではないが、例
えば増量、吸収促進、賦形などを目的として、微粉末シ
リカ、チタン白、炭酸カルシウムの如き充填剤、多価ア
ルコール類、ス゛ルホキシド類、アミド類、アジペート
類、セバケート類、ラウレート類、サリチル類、尿素、
アラントインの如き公知の吸収促進剤、乳糖、シクロデ
キストリン、セルロース系粉末の如き賦形剤（予め経皮
吸収性薬物と混合されて用いられるのが一般的である。
えば増量、吸収促進、賦形などを目的として、微粉末シ
リカ、チタン白、炭酸カルシウムの如き充填剤、多価ア
ルコール類、ス゛ルホキシド類、アミド類、アジペート
類、セバケート類、ラウレート類、サリチル類、尿素、
アラントインの如き公知の吸収促進剤、乳糖、シクロデ
キストリン、セルロース系粉末の如き賦形剤（予め経皮
吸収性薬物と混合されて用いられるのが一般的である。
）、その他軟化剤、止痒剤の即き配合剤を、多くても３
０重量％を超えない範囲で添加することができる。
０重量％を超えない範囲で添加することができる。
〈発明の効果〉
本発明の経皮吸収性製剤は、感圧性接着剤に該接着剤に
対して飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物を連続再結晶状
態で且つ網目状に分布させたので、低粘度の感圧性接着
剤に対して充分な充填剤的機能を発揮し、しかも経時後
は結晶が溶解して充填剤的機能が低ドして、皮膚に対し
て良好な接着性を有すると共に、糊残りがないという特
徴を有する。
対して飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物を連続再結晶状
態で且つ網目状に分布させたので、低粘度の感圧性接着
剤に対して充分な充填剤的機能を発揮し、しかも経時後
は結晶が溶解して充填剤的機能が低ドして、皮膚に対し
て良好な接着性を有すると共に、糊残りがないという特
徴を有する。
さらに、連続再結晶状の薬物は、皮膚貼付側から順次再
溶解して経皮吸収されるので、持続性にすぐれるという
特徴を有する。
溶解して経皮吸収されるので、持続性にすぐれるという
特徴を有する。
また、製法Ｉこおいては、良溶媒を用いて系を均一溶解
させて支持フィルム上に塗布乾燥後に刺激を与えて連続
再結晶状態を起生させるものであるから、再結晶が均一
に進行し、結晶化にバラツキがなく、安定な放出性を有
する製剤が得られるものである。
させて支持フィルム上に塗布乾燥後に刺激を与えて連続
再結晶状態を起生させるものであるから、再結晶が均一
に進行し、結晶化にバラツキがなく、安定な放出性を有
する製剤が得られるものである。
また、刺激を付与するに際して、切断刃や穿孔処理を用
いると、刺激を各部分に対して同時に１寸与できるので
、製剤内における結晶化のバラツキがないという特徴を
有する。
いると、刺激を各部分に対して同時に１寸与できるので
、製剤内における結晶化のバラツキがないという特徴を
有する。
〈実施例〉
以下本発明の実施例を示す。文中部とあるのは重量部を
意味する。
意味する。
実施例１
アクリル酸２−エチルヘキシル ９７部アクリル
酸 ３部アゾビスイソブチ
ロニトリル ０．２部酢酸エチル
４２．９部上記配合物を常法にて重合し、常
温でのみかけ粘度が５×１０ ボイズの感圧性接着剤−
溶液を得る。
酸 ３部アゾビスイソブチ
ロニトリル ０．２部酢酸エチル
４２．９部上記配合物を常法にて重合し、常
温でのみかけ粘度が５×１０ ボイズの感圧性接着剤−
溶液を得る。
この溶液の固形分１００部に対して、前記接着剤及び薬
物に対して良溶媒である酢酸エチル１００部に２５部の
硝酸インソルビド（前記感圧性接着剤に対する飽和溶解
度は約８重量％である）を均一に溶解した溶液を混合し
て貼付１用の混合溶液を得る。
物に対して良溶媒である酢酸エチル１００部に２５部の
硝酸インソルビド（前記感圧性接着剤に対する飽和溶解
度は約８重量％である）を均一に溶解した溶液を混合し
て貼付１用の混合溶液を得る。
次に、該溶液を厚さ１２ ａｍのポリエステルフィルム
に乾燥後の厚みが４０ ａｍとなるように塗布し、１０
０℃で４分間乾燥し、この上に表面に剥離剤を塗布した
剥離性被覆材を仮着し、これを−辺が５傭で正方形状（
短形）に刃型をセットした切断刃にて打抜いて、経皮吸
収性製剤を得た。
に乾燥後の厚みが４０ ａｍとなるように塗布し、１０
０℃で４分間乾燥し、この上に表面に剥離剤を塗布した
剥離性被覆材を仮着し、これを−辺が５傭で正方形状（
短形）に刃型をセットした切断刃にて打抜いて、経皮吸
収性製剤を得た。
得られた製剤を目視により観察すると、結晶化した薬物
は杉の葉状に連続していると共に略網目状に分布してい
た。
は杉の葉状に連続していると共に略網目状に分布してい
た。
実施例２
実施例１で得た製剤原反を縦横に５−間隔で針状物を植
設した刃型を用いて穿孔処理を行い、その後所定の大き
さの経皮吸収製剤を得た。
設した刃型を用いて穿孔処理を行い、その後所定の大き
さの経皮吸収製剤を得た。
薬物の結晶化は、穿孔部分から進行し、穿孔間の略中央
で当接していた。
で当接していた。
実施例１及び２の血中濃度を第１表に示す。
第 １ 表
比較例１
実施例１の混合溶液を厚さ１２μｍのポリエステルフィ
ルムに乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布し、９
０℃で５分間乾燥し、この上に剥離性１［材を仮着し、
常温で４８時間熟成して再結晶微粒子の平均粒径が約５
μｍの経皮吸収性製剤を得た。
ルムに乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布し、９
０℃で５分間乾燥し、この上に剥離性１［材を仮着し、
常温で４８時間熟成して再結晶微粒子の平均粒径が約５
μｍの経皮吸収性製剤を得た。
比較例２
アクリル酸２−エチルヘキシル９４部、アクリル酸６部
、アゾビスイソブチロニトリル０．２部及び酢酸エチル
４２．９部を常法により重合し、常温でのみかけ粘度が
７×１０ ポイズの感圧性接着剤溶液を得る。
、アゾビスイソブチロニトリル０．２部及び酢酸エチル
４２．９部を常法により重合し、常温でのみかけ粘度が
７×１０ ポイズの感圧性接着剤溶液を得る。
この溶液を用いて比較例１と同１羨の操作にて再結晶微
粒子の平均粒差が約５ ｊｍの経皮吸収性製剤を得た。
粒子の平均粒差が約５ ｊｍの経皮吸収性製剤を得た。
実施例１及び２、比較例１及び２の経時による皮膚接着
性及び剥離後の糊残りの結果を第２表に示す。
性及び剥離後の糊残りの結果を第２表に示す。
第 ２ 表
測定方法
常温でのみかけ粘度：クリープ剪断粘度試験により求め
たみかけ粘度であり、ベークライト板に試料（幅１０諺
、長さ２０−）を貼り付け、一定荷重で微小時間内に動
く距離を読み取り、次式から求めた。
たみかけ粘度であり、ベークライト板に試料（幅１０諺
、長さ２０−）を貼り付け、一定荷重で微小時間内に動
く距離を読み取り、次式から求めた。
但し、Ｗ：荷重（１１）
ｌ：試料の厚み（１）
Ａ：接触面積（、，１）
ｄｘ ： ｄｔ秒に動いた距ＲＣＧＩＬ）経時による皮
膚接着性：各試料片（５２Ｘ ５ ｃｔ ）を成人男子
胸部に貼り付け、１２時間、２４時間、３６時間及び４
８時間後に接着状態を観察し下表により判定する。４８
時間後に剥離し、下表により糊残りの状況を判定する。
膚接着性：各試料片（５２Ｘ ５ ｃｔ ）を成人男子
胸部に貼り付け、１２時間、２４時間、３６時間及び４
８時間後に接着状態を観察し下表により判定する。４８
時間後に剥離し、下表により糊残りの状況を判定する。
経時による皮膚接着性
良好：はがれかない。
一部：外周の一部がはがれる。
周囲：外周のほとんどがはがれる。
半分：テープ面積の半分がはがれる。
糊残り
なし：糊残りを認められない。
一部：周囲の一部に糊残りが認められる。
周囲二全周に渡り糊が残る。
著しい：全面に渡り糊が残る。
血中濃度：各試料片（６１φ）を予め除毛したウサギの
背部に貼り付け、１２時間、２４時間、３６時間及び４
８時間後に夫々血液を抜き取りガスクロマトグラフィー
装置を用いて薬物の血中濃度を測定した。
背部に貼り付け、１２時間、２４時間、３６時間及び４
８時間後に夫々血液を抜き取りガスクロマトグラフィー
装置を用いて薬物の血中濃度を測定した。
実施例３〜４及び比較例３〜６
第３表に示する配合物を用いて、実施例１と同様の操作
にて経皮吸収性製剤を得た。
にて経皮吸収性製剤を得た。
第 ３ 表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）実質的に薬物非移行性である支持フィルムの表面に
、感圧性接着剤中に該接着剤に対する飽和溶解度以上の
経皮吸収性薬物（常温で固体）を含む貼付層が設けられ
ており、該接着剤に対する飽和溶解度以上の含有薬物は
前記接着剤中に連続再結晶状態で且つ略網目状に分布し
ていることを特徴とする経皮吸収性製剤。 ２）実質的に薬物非移行性である支持フィルムの表面に
、感圧性接着剤中に該接着剤に対する飽和溶解度以上の
経皮吸収性薬物（常温で固体）を含む貼付層を設けると
共に必要に応じて該層面に剥離性被覆材を仮着し、前記
接着剤に対する飽和溶解度以上の含有薬物が再結晶する
前に前記接着剤に刺激を与えて前記薬物の再結晶を誘発
促進させて連続結晶状態で且つ略網目状に分布させるこ
とを特徴とする経皮吸収性製剤の製法。 ３）刺激を切断刃により与える請求項２記載の経皮吸収
性製剤の製法。 ４）刺激を穿孔処理により与える請求項２記載の経皮吸
収性製剤の製法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088551A JP2681365B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
| ES89106337T ES2045230T3 (es) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Preparado de tipo de absorcion percutanea y procedimiento de su preparacion. |
| EP89106337A EP0337358B1 (en) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Percutaneous absorption type preparation and process for preparing the same |
| DE3911699A DE3911699C2 (de) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Pharmazeutische Zubereitung mit einem perkutan absorbierbaren Arzneimittel |
| AT89106337T ATE86127T1 (de) | 1988-04-11 | 1989-04-10 | Praeparat fuer die perkutane absorption und verfahren zu dessen herstellung. |
| US07/740,662 US5154929A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-02 | Percutaneous absorption type preparation and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088551A JP2681365B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261328A true JPH01261328A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2681365B2 JP2681365B2 (ja) | 1997-11-26 |
Family
ID=13945996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63088551A Expired - Lifetime JP2681365B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5154929A (ja) |
| EP (1) | EP0337358B1 (ja) |
| JP (1) | JP2681365B2 (ja) |
| AT (1) | ATE86127T1 (ja) |
| DE (1) | DE3911699C2 (ja) |
| ES (1) | ES2045230T3 (ja) |
Cited By (3)
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| JP2006075588A (ja) * | 2004-08-12 | 2006-03-23 | Nitto Denko Corp | 貼付材及び貼付製剤 |
| WO2008044336A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Crystal-containing adhesive preparation |
| US8591939B2 (en) | 2004-08-12 | 2013-11-26 | Nitto Denko Corporation | Adhesive preparation containing fentanyl |
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| DE4223360C1 (ja) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
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| DE4229230C2 (de) * | 1992-09-02 | 1997-01-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Pentetrazol als Wirkstoff |
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- 1988-04-11 JP JP63088551A patent/JP2681365B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-10 DE DE3911699A patent/DE3911699C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 ES ES89106337T patent/ES2045230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 AT AT89106337T patent/ATE86127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 EP EP89106337A patent/EP0337358B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-02 US US07/740,662 patent/US5154929A/en not_active Expired - Lifetime
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| EP0337358A3 (en) | 1990-02-07 |
| US5154929A (en) | 1992-10-13 |
| ATE86127T1 (de) | 1993-03-15 |
| EP0337358B1 (en) | 1993-03-03 |
| DE3911699A1 (de) | 1989-10-19 |
| EP0337358A2 (en) | 1989-10-18 |
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| JP2681365B2 (ja) | 1997-11-26 |
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