JPS6336783B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は浸透的に有効な活性剤組成物、たとえ
ば、薬剤組成物、を水を含んだ環境、たとえば人
体に小出しするための、浸透的に駆動される小出
し器に関するものである。

水を含んだ使用環境に活性剤を小出しするため
の浸透的に駆動される小出し器は周知されてい
る。米国特許第3845770号および米国特許第
3916899号の明細書には、水に対しては透過性で
あるが活性剤に対しては不透過性の材料から形成
された壁と；この壁により画定されて、前記活性
剤を入れてある区画と；前記活性剤を前記環境に
小出しするための、前記壁を貫通した出口通路と
から成る小出し器が開示されている。これ等の小
出し器は溶液では上記環境内の水の浸透圧より大
きい浸透圧を有している作剤を小出しするのに、
あるいはこのような浸透圧を自身は有していない
がこのような浸透圧を有している化合物と混合さ
れている作剤を引渡すのには著しく有効である。
このような圧力を現わす作剤または化合物は「浸
透的に有効な」組成物と呼ばれている。上記小出
し装置は水に対する壁の透過性と、浸透的に有効
な組成物の溶液と環境内の水との間の浸透圧の差
とにより決定される割合で前記壁を通して前記区
画内へ連続的に吸い込まれつゝある水により作剤
を放出して、上記区画内に静水圧を生成し且つ前
記環境へ前記通路を通して小出しされる浸透的に
有効な組成物の溶液を連続的に生成する。

米国特許第3845770号および第3916879号の明細
書の記載によれば上記小出し器の壁は均質な材料
の単一の層から作くられている。この材料は実質
上純粋な重合体であるかあるいは米国特許第
4111202号の明細書に開示されているように重合
体と、添加物たとえば安定剤との混合物であつて
もよい。さらにまた、米国特許第4160452号の明
細書には壁が半透過性の内側の薄層と、微小孔性
の外側の薄層とから成る積層物であつてもよいと
開示されている。

本発明は、(1)小出し器の壁が、半透過性の内側
の薄層と外側の薄層との間にあり、微小孔性のも
のあるいはヒドロゲルであつてもよく且つ水溶性
の組成物から構成された第３の層を含み且つ(2)前
記通路が前記活性剤組成物区画から前記第３の層
まで前記内側薄層を貫通して延びている米国特許
第4160452号の明細書に開示されている浸透的に
駆動される小出し器の改善である。

この改善された小出し器は水を含んだ環境内に
配置された場合、次のように作動する。前記環境
からの水は前記外側の薄層を通して拡散し、第３
の層を構成する水溶性の組成物を溶解し、かくし
て内側の薄層と外側の薄層との間に液体の帯域ま
たは層を形成する。溶液中の水溶性の組成物は前
記外側の薄層を通して前記液体の帯域から外方に
拡散しまた上記帯域から水は半透過性の内側薄層
を通してこの小出し器の活性剤区画内へと内方に
拡散する。上記水は前記活性剤組成物を溶解し、
それにより前記帯域内の液体と前記区画内の活性
剤組成物の溶液との間に浸透圧の不均衡を設定す
る。この不均衡により、水は半透過性の薄層を通
して前記区画内へ連続的に吸込まれて上記区画内
に静水圧を確立する。この圧力は活性剤組成物の
溶液を前記内側の層を通る前記通路を介して前記
区画から前記液体帯域へ連続的に強制導入する。
この溶液は一度び上記液体帯域内に入るとこの帯
域内の液体で希釈される。上記帯域から希釈溶液
状態の前記活性剤は微小孔性のあるいはヒドロゲ
ルの外側の層を通して外方に拡散する。このよう
にして作剤はこの小出し器から、前記外側の薄層
の外側により画定される比較的に大きい表面面積
全体にわたり比較的に希釈された溶液をなして放
出される。

第１図ないし第３図の小出し器は全体を符号１
０で示されている。この小出し器は錠剤の形をな
し且つ口部で供せられるように企図されている。
第２図および第３図において、小出し器１０は、
微小孔性のあるいはヒドロゲルの外側の層１２
と、水溶性化合物の中間の層１３と、貫通通路１
５を有する半透過性の内側の層１４とを含んでい
る。外側の薄層１２はこの小出し器１０の内部構
造を示すため点１２ａから１２ｂまで除去されて
いる。内側の薄層１４は中央の区画１６を画定し
またこの中央区画は固形状または半固形状の浸透
的に有効な調合薬剤１７が詰込まれている。この
小出し器１０がのみ込まれると、活性化されて、
以下述べるように薬剤１７を胃膓管に小出し始め
る。先ず、胃膓管からの水が外側の層１２を通し
て拡散して水溶性の中間層１３を溶解する。かく
して薄層１３は固形状（第２図に図示されてい
る）から液体形状（第３図に図示されている）へ
変化される。次で、薄層１３からの水が半透過性
の内側薄層１４を通して拡散して薬剤１７を溶解
しその溶液１８（第３図に波形の線で代表されて
いる）を形成する。溶液１８と液体の層１３との
間の浸透圧の不均衡により水が薄層１４を通して
連続的に吸収される。吸収された水が区画１６内
に静水圧力を生成し、それにより溶液１８が区画
１６から通路１５を通して押し出される。通路１
５から出て来た溶液１８は液体の薄層１３と混合
して、それにより希釈され且つ薄層１３内に空間
的に分散される（第３図に流線１９で示されてい
る）。薄層１３からの調合薬剤１７は拡散により
外側薄層１２を通り抜けて胃膓管に進入する。小
出し器１０からの薬品の放出は従来のものよりも
大きい表面にわたりより希釈された濃度で生ず
る。また、以下に述べられるとおり、薄層１３は
生体内で液体となるので、小出し器１０は軟くな
り且つ圧縮可能となる。したがつて、この小出し
器は腟および肛門のごとき体腔内への配置に関し
て先行技術の剛固な小出し器よりも安楽に使用で
きる。

非経口投与に企図されている本発明の小出し器
の実施例は小出し器１０とは異つた大きさと形状
にされてもよく、その正確な形状と大きさとは特
定の投与個所によつて決まる。また、動物の体以
外の環境へ薬剤以外の活性剤を投与するように企
図された実施例はその特定の使用環境に順応した
大きさと形状にされるであろう。

小出し器１０からの薬剤１７の放出率は下記の
方程式で与へられる。

dm／dt_t＝πS／Rt …(1) この場合πは区画１６内の薬剤の飽和溶液の浸
透力、Ｓは調合薬剤１７の水中への溶解度、また
Rtは薄層１２，１３および１４の複合水運搬低
抗であり且つ下記の方程式で与えられる。

Rt＝R₁＋R₂＋R₃ …(2) この場合、R₁は薄層１４の水運搬低抗であり、
R₂は薄層１３の水運搬低抗であり、またR₃は薄
層１２の水運搬低抗である。薄層の水運搬低抗Ｒ
は次の方程式で与えられる。

Ｒ＝ｈ／KA …(3) この場合ｈは薄層の厚さ、Ｋは水に対する透過
性で、Ａはその面積である。

小出し器１０の硬さあるいは軟さ（剛性）は液
体の薄層１３内の静水圧力によつて決まる。上記
の圧力が低い（大気圧に近い）場合は、小出し器
１０は軟く感ぜられ且つ容易に圧縮されることが
できる。その反対に、上記圧力が高い（大気圧に
対して）場合は、小出し器１０は硬く感ぜられ且
つ容易には圧縮されない。小出し器１０の剛性は
予定され且つ次のように制御される。外側の薄層
１２を横切つてこの静水圧力△Ｐは下記の方程式
で与えられる。

△Ｐは＝π（π₂−π_e） …(4) この場合、πは層１２の反射係数であり、π₂は
層１３を構成している液体の浸透圧であり、また
π_eは胃膓の流体の浸透圧である。π₂は液体の層１
３内の薬剤１７の平均濃度を使用したヴアンテイ
ホツフの法則から計算できる。かくして、薄層１
２の形成のため与えられた反射係数を有する材料
を選択することで剛性を予め決めることができ
る。０と１との間で変わる上記反射係数は層１２
を形成している材料の疎水性（水収着性）と多孔
度とにより影響を与えられる。約60％以上の水収
着多孔度は通常軟質の小出し器を形成し、また約
60％以下の水収着多孔度は通常剛固な小出し器を
形成する。

小出し器１０の外側からの薬剤放出の空間分布
模様を薄層１２および１４を形成する材料の選択
で制御することができる。薄層１２の水運搬低抗
R₃が薄層１４の水運搬低抗R₁に比して小さい場
合に通路１５の付近における局部化された異常流
出が生ずるであろう。その逆に、R₃がR₁に等し
いかまたはより大きい場合に、薬剤の放出は薄層
１２の外側表面全体にわたり一様であろう。

小出し器１０を作るのに使用される材料は既知
の材料であり、以下に例示されている。薄層１４
を形成するのに適している材料は、アンヒドログ
ルコーゼユニツトに対するゼロ以上３までのある
程度の代用物（D.S.）を有しているセルローズエ
ステルのごとき、浸透材料および逆浸透材料とし
て用いられる既知の同重合体（ホモポリマーズ）
および共重合体を含んでいる。「代用の程度」な
る術語は代用基で置換された重合体のアンヒドロ
グルコーゼユニツト上のアンヒドロキシル基のヒ
ドロキシル基の平均個数を意味している。この種
の重合体は１までのD.S.と21％までのアセチル含
有量とを有するアセチルセルロースと；１ないし
２のD.S.と21％ないし35％のアセチル含有量とを
有するジアセチルセルロースと；２ないし３の
D.S.と35％ないし44.8％のアセチル含有量とを有
するトリアセチルセルロースと；1.8のD.S.と38.5
％のプロピオニル含有量とを有するプロピオニル
セルロースと；1.5％ないし７％のアセチル含有
量と39％ないし42％のプロピオニル含有量とを有
するアセチルプロピオニルセルロースと；2.5％
ないし３％のアセチル含有量と39.2％ないし45％
の平均複合プロピオニル含有量と2.8％ないし5.4
％のヒドロキシル含有量とを有するアセチルプロ
ピオニルセルロースと；1.8のD.S.と13％ないし
15％のアセチル含有量と34％ないし39％のブチリ
ル含有量とを有するアセチルブチルセルロース
と；２％ないし29.5％のアセチル含有量と17％な
いし53％のブリチル含有量と0.5％ないし4.7％の
ヒドロキシル含有量とを有するアセチルブチルセ
ルロースと；2.9ないし３のD.S.たとえばトリバ
レルセルロース、トリローレルセルロース、トリ
ヘプチルセルロース、トリカプリルセルロース、
トリオクタニルセルロース、およびトリプロピオ
ニルセルロースを有するトリアシルセルロース
と；ジサクシニルセルロース、ジハルミニルセル
ロース、ジオクタニルセルロース、ジカプリニル
セルロース、ジペンタニルセルロースのごとき
2.2ないし2.6のD.S.を有するジアシルセルロース
を生産する対応したトリエステルの加水分解によ
り準備されたジエステルセルロースと；アセチル
バレリルセルロース、アセチルサクシニルセルロ
ース、プロピオニルサクシニルセルロース、アセ
チルパルミチルセルロースおよびアセチルヘプニ
ルセルロースのごとき同一のセルロース共重合体
に付着された各種のアシル基を含んだエステルを
生産するエステル化反応での無水アシルまたはア
シル酸から準備されたエステルとを含んでいる。
薄層１４を形成するのに有用な半透過性の材料は
使用温度において薄層１４に跨つた大気圧の静水
圧または浸透圧差当りで表現された10^-5ないし
10^-1（CCmil／cm²hr^atm）の水透過率と、調合薬剤
１７に対しては高度の非透過性とを有するであろ
う。薄層１４を形成する重合体は安定剤、フラツ
クスレギユレータ、および可塑剤のごとき付加剤
を含むことができる。

薄層１２を作るための微小孔性の材料は本質的
に不活性であるべきであり、また小出し中はそれ
ぞれの物理的および化学的にもとの状態を維持す
べきである。これ等の材料は海綿様の外観を有し
且つ等方性（横断面積全体にわたり均質構造）の
ものであつてもよいしあるいは異方性（横断面積
全体にわたり非均質構造）のものであつてもよ
い。上記材料の小孔はこの薄層の両面で開口した
連続した小孔であつてもよいし、あるいは規則正
しいまたは不規則な形状の曲りくねつた通路を通
つて相互に接続されてもよい。一般に、５％ない
し95％の多孔度と、10オングストロムないし100
ミクロンの孔の大きさと、１以下で、できれば０
ないし0.5より大きい浸透反射係数とを有してい
る材料が薄層１２を作るのに使用されてもよい。
微小孔性の材料は市販されており且つ蝕刻された
核の追跡によるか、流動自在な重合体を凍結点以
下に冷却し、それにより結晶の形で溶液から蒸発
した溶剤を重合体内に分散させ、次で重合体を硬
化させ、次で小孔が形成されるまで低温または高
温での冷間または熱間における伸張により溶剤の
結晶を除去することによるか、重合体から可溶性
成分を浸出することによるか、イオン交換反応に
よるかまたは多電解液プロセスにより作くられ
る。層１２を作るための微小孔性材料の例は炭酸
基が鎖状重合体内にて循環する炭酸の線状ポリエ
ステルから構成された微小孔性ポリカーボネー
ト、芳香族水酸化物、たとえばビスフエノールの
ホスゲン化により準備された微小孔性材料、微小
孔性ポリ（塩化ビニル）、微小孔性ポリアミド、
たとえばポリヘキサメチレンアジパミド、塩化ビ
ニルとアクリルニトリルおよびスチレンとアクリ
ルニトリルから形成されたものを含む微小孔性モ
タクリリツクコポリマ、線状の鎖状をなしたジフ
エニレンスルホン基を有していることを特徴とす
る多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（エチレ
ン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマ、
アルキレンポリオルによるジカルボキシル酸また
は無水物のエステル化により準備されたポリエス
テル、ポリ（アルキレンサルフアイド）、フエノ
ーリツクポリエステル、微小孔性ポリ（サツクカ
ライド）、および代用されまた代用されないアン
ヒドログルコースユニツトを有する微小孔性ポリ
（サツカライド）である。

層１２を作るのに有用であるヒドロゲル材料は
使用環境で且つ薬剤が小出しされている時間の
間、それぞれの物理的ならびに化学的なもとの状
態を維持するヒドロゲルを含んでいる。外側の薄
層１２を形成するのに有用なヒドロゲルは広く軽
く交さ結合された親水性の重合体を含んでいる。
これ等の重合体は共有結合またはイオン結合によ
り形成された交さ結合を有することができる。こ
れ等のヒドロゲルは水と溶液の通過を許し且つ水
の存在で、分解することなく高度に膨潤して、通
常５〜50倍の容積増大を示す。ヒドロゲルの膨潤
は小出し器１０への接触に対し軟く且つおだやか
なクツシヨン応答を与える。これ等の特性は人体
の体腔内の使用に対する小出し器１０の受容性を
増大するので小出し器１０の層１２の形成に対す
るヒドロゲルの有用さを増大する。これ等のヒド
ロゲルは人体に対し無毒であり且つ無刺戟である
べきである。一例としてのヒドロゲルはポリ（ヒ
ドロキシルアルキメタクリレーツ）、ポリ（アク
リルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ
（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、陰イオンおよび
陽イオンヒドロゲル、ポリエレクトロライトコン
プレツクス、低酢酸塩残留物を有し且つグリオキ
サールと交さ結合されたポリ（ビニルアルコー
ル）と、フオルムアルデヒドまたはグルタルアル
デヒド、ジアルデヒドと交さ結合されたメチルセ
ルローズ、寒天とソジウムカルボキシメチルセル
ロースとの交さ結合された混合物、米国特許第
3989586号の明細書に開示されているごとき共重
合体内の無水マレイン酸のモル当り約0.001ない
し約0.5モルのポリ不飽和交さ結合用薬剤と交さ
結合されたスチレン、エチレン、プロピレン、ブ
チレンまたはイソブチレンとの無水マレイン酸の
微細に分割された共重合体の分散体を形成するこ
とで製造される排水溶性で、水排潤性の共合合
体、米国特許第3992562号の明細書に開示されて
いるようなＮビニルラクタムの水膨潤性重合体、
半固形状の交さ結合ポリ（ビニルピロリドン）、
交さ結合ゼラチン、交さ結合ポリ（アクリルアミ
ド）、米国特許第4036788号の明細書に開示されて
いるジエステル交さ結合ポリグルカンヒドロゲ
ル、J.Biomedical Mater.Res、1973年第７巻123
〜136頁に記載されているようなイオノゲンの親
水性ゲルとを含んでいる。

薄層１３は各種の水溶性の有機および無機の化
学物から作くられることができる。薄層１３を形
成するのに使用できる代表的な無機化合物は塩化
マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、
塩化カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸カリウ
ム、硫酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸マ
グネシウム、リン酸カリウム、およびリン酸ナト
リウム、およびそれに類似したものを含んでい
る。代表的な有機化合物は炭化水物たとえばグル
コーゼ、シヨ糖、フルクトース、ラフイノース、
および乳糖、およびその他の有機の水溶性化合物
たとえばマンニツト、イノシツト、尿素、コハク
酸マグネシウム、および酒石酸を含んでいる。

本文において「活性剤」なる表現は、広く、有
利にして有用な結果を生ずるように組織から配達
されることのできる任意の化合物、混合物質、ま
たはその混合物を広く含んでいる。

典型的な活性剤は殺虫剤、除草剤、殺菌剤、ビ
オサイド、アルジサイド、殺鼠剤、防カビ剤、殺
虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、植物生長禁止
剤、防腐剤、消毒剤、殺菌消毒剤、触媒、化学反
応剤、発酵剤、食品、食品補足剤、栄養剤、化粧
品、薬剤、ビタミン剤、避妊剤、繁殖力促進剤、
空気清浄剤、および微生物減衰剤である。本文で
使用されている「薬剤」なる術語は局部的または
全身的効果を生ずる生理学的にあるいは薬物学的
に活性の物質を意味している。

小出し器１０は標準の薬剤製造技法を使用して
製造されることができる。たとえば、薬剤１７な
らびに区画１６内に容れられるその他の成分およ
び溶剤はボールミル処理、カレンダ掛け、かきま
ぜまたはロツドミル処理により混合されて固体、
半固体、またはゲル状に形成される。次で上記混
合物は押圧されて予定された形状の物体にされ
る。次で半透過性薄層１４が型による成形、スプ
レイ掛けまたは浸漬により上記物体に被着され
る。さもなければ、薄層１４はフイルム状に流し
込まれて所望どおりに成形され且つ区画１６を画
定するように部分的に密封されることができる。
次で上記区画は薬剤１７を詰込まれて密封され
る。小出し器１０はまた薬剤を容れないで製造さ
れて、後に通路１５を通して詰込まれることもで
きる。薄層１４を形成するための他の技法はエア
サスペンシヨン法である。この技法は空気と、こ
の空気といつしよに運ばれる半透過性材料との流
れ内に薬剤の圧縮体を浮遊させ且つ転動させる段
階を含んでいる。

薄層１３はデイツピング（浸漬）、モールデイ
ング（成形）またはエアサスペンシヨン（空気浮
遊）等の技法で被着されることができる。薄層１
２は薄層１４を被着するのに用いられた技法で被
着されてもよい。

実例 以下の実例は本発明をさらに明確にする。だが
これ等の実例は本発明をいささかも制限するもの
ではない。

例 １ 塩化カリウムを経口的に投与するための小出し
器は次のように作くられた。「マネステイマシン」
を使用して750mgの塩化カリウム錠（面積3.14cm²）
が圧縮された。32％のアセチル含有量を有するア
セチルセルロース318ｇが36ｇのポリエチレング
リコール（400）と均質に混合され、この混合物
が7060ｇの溶剤に付加された。この溶剤は重量比
で88.5：11.5の割合のアセトンと水から構成され
た。上記溶剤と成分とは25ないし30分間ハイシー
ヤブレンダで混ぜ合わされて約５％のアセチルセ
ルロース溶液が得られた。この混合は室温と大気
圧力とで行われた。この溶液と塩化カリウムの錠
剤とは「アクセラコーター」内に配置され、かく
して上記錠剤はアセチルセルロースで被覆され
た。上記の被覆された錠剤は一週間の間50℃の空
気恆温ソウ中で乾燥された。このアセチルセルロ
ース被覆の厚さは125ミクロンであつた。幅が160
ミクロンの開口がこのアセチルセルロース被覆を
貫通してレーザー光線で穿孔された。100ｇの塩
化カリウムと、18ｇのポリ（ビニルピロリドン）
と、1200mlの水とが混合されて、アセチルセルロ
ースを被覆された錠剤上へ60ミクロンの厚さ（乾
燥後）までエア・サスペンシヨン法（空気浮遊
法）により被着された。32％のアセチル含有量を
有するアセチルセルロースの65ｇが41ｇのソルビ
ツトと、11.7ｇのポリエチレングリコール（400）
と、アセトン1900ml、水375mlとから成る溶剤と
に付加された。全ての成分が25日間ハイシーヤブ
レンダ内で完全に混ぜ合わされ且つこの混合物が
前記の塩化カリウム／ポリ（ビニルピロリドン）
の被覆上に120ミクロンの厚さまでエアサスペン
シヨン法（空気浮遊法）により被着された。

その結果得られた小出し器は毎時平均60mgの割
合で塩化カリウムを放出した。第４図はこれ等の
小出し器の１つにより全過程にわたり放出された
塩化カリウムの漸加量を示している。第５図はこ
れ等の小出し器の中の８個に関する平均放出率
mg／ｈｒを示している。

例 ２ 例１の手順が下記の相異点を除いて繰返えされ
た。塩化カリウム187mgとステアリン酸マグネシ
ウム１mgとから成る錠剤が1.12cm²の面積を有して
いた。半透過薄層が32％のアセチル含有量を有す
るアセチルセルロース401ｇと、アセトン8560ml
と水875mlとから成るアセトン−水の溶剤と混合
されたものから形成された。この半透過性の薄層
は厚さが85ミクロンであり、また前記開口の直径
は125ミクロンであつた；中間の薄層は実質上132
ｇの塩化カリウムと33ｇのポリ（ピニルピロリド
ン）と、2000ｇの水とから成る組成物から作くら
れた；この微小孔性の薄層は32％のアセチル含有
量を有するアセチルセルロース103ｇと、ソルビ
ツト85ｇと、アセトン3050ml、H₂O600mlとから
成る溶剤とから成る組成物から形成され、また上
記微小孔性の薄層の厚さは100ミクロンであつた。

本例にしたがつて作くられた小出し器は毎時平
均15mgの割合で塩化カリウムを放出した。第６図
には15時間期間にわたり１つの小出し器により放
出された塩化カリウムの漸加量が示されている。
第７図には10個の小出し器の平均放出率が示され
ている。

例 ３ 直腸投薬のための座薬として設計された小出し
器を下記のように製造することができる。先ず、
ベース部分と、テーパーにされて長手方向に延び
た本体部分と、丸味をつけられた先導部分とを有
するステンレス鋼製の円錐形の型が750mgの８−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−７−メトキシ−３
−メチル−２−フイニル−4H−ベンゾピラン−
４−One“ハイドロクロライド”と３mgのステア
リン酸マグネシウムとから成る組成物を前記ベー
スに設けられた開口を通して詰込まれまた上記組
成物は上記型から取り出されてエアサスペンシヨ
ン法により例１の場合と同様に半透過性の薄層を
被覆された。先導部分において上記半透過性の薄
層を貫通して開口がレーザーで穿孔されている。
次で、シヨ糖の層が前記半透過性の薄層の外側表
面上に被着され且つ乾燥後に、例１の場合と同様
にこのシヨ糖の層上に微小孔性の薄層がエアサス
ペンシヨン法で被着された。

例 ４ テオフイリンナトリウムグリシネートの錠剤が
下記のように作くられた：２Kgの上記薬剤が100
ｇのポリ（ピニルピロリドン）と混合され且つ上
記混合物がエタノール；水（容積で95.5％、450
ml）との混合により湿潤した細粒に変換された。
上記湿潤細粒が40＃のふるいを通され且つ50℃、
の天火内で８時間の間乾燥された。乾燥後、前記
細粒は30＃のふるいを通された。次で20ｇのステ
アリン酸マグネシウムが40＃のふるいを通され且
つ前記細粒と混合された。この混合物を「マネス
テイマシン」で圧縮することで錠剤が形成され
た。各の錠剤は32cm²の面積を有していた。

11.05ｇのヒドロキシプロピルセルロースと、
62.05ｇのアセチルセルロース（アセチル含有量
32％）と、8.50ｇのポリエチレングリコール400
とを配合し、1700mlの塩化メチレンと700mlのメ
タノールとから成る溶剤と上記配合物とをハイシ
ーヤミルで45分間混ぜ合わすことで半透過層が形
成された。各が600mgのテオフイリンナトリウム
グリシネートから成る錠剤がワースターコーター
内でエアーサスペンシヨン法によりヒドロキシプ
ロピルセルロースと、アセチルセルロースと、ポ
リエチレングリコールとの混合物を被着された。
被覆された錠剤が50℃で24時間乾燥させ且つ250
ミクロンの通路が上記被覆を貫通してレーザーで
穿孔された。

次で中間層が、170ｇのソルビトルと、67ｇの
ポリ（ビニルピロリドン）と、300mlの水との混
合物から、上記錠剤上に被着された。

次で微小孔の薄層が(a)38.3％のアセチル含有量
を有するアセチルセルロースの55ｇを、870mlの
塩化メチレンと500mlのメタノール内に溶解し、
(b)45ｇのソルビツトを414mlのメタノールと57ml
の水とに溶解し、(a)と(b)とをハイシーヤで互いに
混ぜ合わせ；(c)、(a)と(b)との混合物をエアサスペ
ンシヨン法により被着することで、錠剤上被着さ
れた。その結果得られた小出し器は毎時15mgの割
合でテオフイリンを放出した。

【図面の簡単な説明】

第１図は経口的に薬剤を投与するための本発明
の実施例の立面図、第２図は第１図の２−２線に
沿つた第１図の実施例の一部断面による立面図、
第３図はえん下された場合の第１図の実施例の作
用を概略的に図示した第１図の実施例の一部断面
による立面図、第４図および第６図はそれぞれ例
１と例２との小出し器により放出される塩化カリ
ウム漸加量のグラフ、第５図および第７図はそれ
ぞれ例１と例２の小出し器からの塩化カリウムの
平均放出率を示したグラフである。 １０…小出し器、１２…外側の薄層、１３…水
溶性の中間薄層、１４…半透過性の内側の薄層、
１５…通路、１６…中心の区画、１７…薬剤、１
８…溶液。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水を含んだ環境内へ浸透的に有効な活性剤組
   成物を小出しするための浸透的に駆動される小出
   し器で、半透過性の内側の層と、微小孔性あるい
   はヒドロゲルの外側の層とから成つて内側の区画
   を画定する、水に不溶性の２つの層で積層された
   壁と、上記区画内に容れられた浸透的に有効な活
   性剤組成物と、前記壁を貫通していて、上記活性
   剤を小出しする出口通路とを含んで成る浸透的に
   駆動される小出し器において、上記壁が内側の半
   透過性の内側の薄層と微小孔性あるいはヒドロゲ
   ルの外側の薄層との間に位置決めされた、水溶性
   の組成物の第３の層を含み、また上記通路が前記
   半透過性の内側の薄層を貫通して前記区画から前
   記第３の層へ延びていることを特徴とする浸透的
   に駆動される小出し器。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の浸透的に駆動さ
   れる小出し器において、第３の層が炭水化物また
   は塩から作られていることを特徴とする浸透的に
   駆動される小出し器。