JPS6337766B2 - - Google Patents
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- JPS6337766B2 JPS6337766B2 JP54017934A JP1793479A JPS6337766B2 JP S6337766 B2 JPS6337766 B2 JP S6337766B2 JP 54017934 A JP54017934 A JP 54017934A JP 1793479 A JP1793479 A JP 1793479A JP S6337766 B2 JPS6337766 B2 JP S6337766B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗腫瘍剤に関する。
最近、種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学
療法に導入されつつある。しかし現時点では、腫
瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せし
めるという目的を十分に満足させる抗腫瘍剤は得
られていない。現在、臨床上よく用いられ主流を
しめている抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシ
ル類があり、今後も種々の５−フルオロウラシル
類が開発されるものと考えられる。しかしなが
ら、これらの５−フルオロウラシルを骨格とする
化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤には、
それぞれ一長一短がある。例えば、５−フルオロ
ウラシルは、効果は強いが毒性及び副作用も著し
く大きい。また１−（2′−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルは毒性及び副作用は比較的
少ないが、その抗腫瘍効果は劣るといわれてい
る。従つて、さらに優れた５−フルオロウラシル
類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や投与形態を改良することによつて抗腫瘍効
果を増強せんとする研究が進められている。例え
ば (i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性のよい
油中水滴型エマルジヨンとして用いる方法、 (ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルを坐剤として用いることにより抗腫
瘍効果を増強させる方法、 (iii) 抗腫瘍効果を増強させ、かつ副作用の軽減を
図ることを目的として、前記の抗腫瘍剤と他の
抗腫瘍剤とを組合わせる多剤併用法、及び前記
の抗腫瘍剤とそれ自身では抗腫瘍作用を全く有
さない薬剤との併用による方法が行なわれてい
る。 例えば、J.Biol.Chem.、235、433（1960）に５
−フルオロウラシルとチミンの関係について報告
されているが、抗腫瘍効果については全く記載さ
れていない。又、日本癌学会第36会総会記事540
（1977）には５−フルオロウラシルとオロチン酸
との併用療法が報告されているが、これは同時投
与ではなく、オロチン酸を２時間前に経口投与し
た後５−フルオロウラシルの腹腔内投与を行なう
という薬剤として使用困難な投与法をとつてい
る。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生
体内において５−フルオロウラシルに変換され、
これが抗腫瘍効果を発現すると云われている。従
つて、この場合には５−フルオロウラシルの腫瘍
細胞中の濃度とその持続性が重要となる。しかし
ながら、５−フルオロウラシルは非常に代謝が早
く速やかに不活性物質になるので５−フルオロウ
ラシルが不活性化されないような処置を講ずる必
要がある。 そのように処置した場合には５−フルオロウラ
シルとそれを不活性化させないようにするための
物質との濃度比及びそれらの持続性が重要な問題
となる。また、このような物質は腫瘍組織内に存
在する５−フルオロウラシルの不活性化を抑制し
て他の正常な組織内に存在する５−フルオロウラ
シルの不活性化を抑制しないものであることが望
まれる。このような考えに基づいて、特開昭53−
124624号には５−フルオロウラシル類とウラシル
との併用が報告されている。しかし、ウラシルは
５−フルオロウラシルの代謝を阻害はするが、５
−フルオロウリジンモノホスフエートへの取り込
みにも影響を与える。又、ウラシルの濃度、持続
時間及び分布も問題となる。よつて、５−フルオ
ロウラシル類とウラシルの混合比は前者１モルに
対して、後者を４〜５モルの大量必要とする。 更に、５−フルオロウラシルは生体内に取り込
まれて５−フルオロウリジンモノホスフエートに
なると言われているが、これに相当するウリジン
モノホスフエートはウラシルからだけでなくオロ
チン酸からも生合成される。Cancer Reserch、
34、3414（1974）には併用療法については何ら明
記されていないが、腫瘍組織と正常組織において
取り込みに差がある旨の記載があるが、この場合
にも５−フルオロウラシルとオロチン酸との組織
中における濃度比及びその持続性が重要な問題と
なる。 本発明は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラシ
ル類の抗腫瘍効果のみを高めその毒性及び副作用
を強めることのない抗腫瘍剤を得るべく鋭意研究
を重ねて来た。その結果５−フルオロウラシル類
にそれ自身では抗腫瘍効果を全く有さないか又
は、ほとんど有さない後記の一般式〔２〕、〔３〕、
〔４〕又は〔５〕で示される化合物を少くとも１
種配合したときに目的を達成し得ることを見い出
し本発明を完成するに至つた。即ち、本発明は、
一般式 〔式中、R1及びR2は同じでも異なつていてもよ
いが、各々水素原子、アルコキシカルボニル基、
アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基又は
アルキルカルバモイル基を表わす。但し、R1及
びR2は同時に水素原子であることはないものと
する。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及び一般式 【式】 【式】 及び 【式】 〔式中、R3及びR4は同じであつても異なつてい
てもよいが、各々水素原子、臭素原子、カルボキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミド基、
アルキルアミノ基、アミノ基、水酸基、アルキル
基、ハロゲン化アルキル基、メルカプト基又はア
ルコキシカルボニル基を表わし、R5及びR6は同
じであつても異なつていてもよいが各々水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシカル
ボニル基、アリールスルホニル基又はアルコキシ
メチル基を表わす。但し、一般式〔２〕において
R3が水素原子、臭素原子、又はメチル基であつ
て、かつR4、R5及びR6が同時に水素原子である
場合は除く。〕 で示される化合物と一般式 〔式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わし、
R7及びR8は同じであつても異なつていてもよい
が各々水素原子、アミノ基、水酸基又はメルカプ
ト基を表わす。但し、R7及びR8は同時に水酸基
であることはないものとする。〕 で示される化合物とからなる群から選ばれる少く
とも１種の併用剤を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤に係る。但し、一般式 〔式中、R9及びR10は、同一又は相異なつて、水
素原子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリ
ル基又はアルキルカルバモイル基を示す。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及びウリジン、2′−デ
オキシウリジン、チミン、オロツト酸、５−ブロ
モウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモ−
2′−デオキシウリジン、１−アセチルウラシル、
１−（２−テトラヒドロフリル）−ウラシル、３−
ベンゾイルウラシル、１−シクロヘキシルカルバ
モイルウラシル、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル
ウラシル、シトシン、シチジン及び2′−デオキシ
シチジンの中から選ばれた少くとも一種のウラシ
ル類を有効成分として含有する抗腫瘍剤は除く。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類は
いずれも公知化合物であり、一般式〔１〕で表わ
される化合物は、例えば特公昭49−10510号、特
開昭50−50384号、特開昭50−148365号、特開昭
48−90135号、特開昭50−88078号、特開昭52−
284号、特開昭51−86479号、特公昭53−31874号、
特開昭53−79880号、特開昭53−31676号及び特開
昭53−087371号等に記載されている。 例えば一般式〔１〕で示される化合物の具体例
としてはR2が水素原子であり、R1がテトラヒド
ロフリル基、エトオキシメチル基、イソプロポキ
シメチル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、ｎ−
オクトキシカルボニル基などである化合物、R1
及びR2が共にテトラヒドロフリル基、エトキシ
メチル基及びｎ−ヘキシルカルボニル基などであ
る化合物、またR1がエトキシメチル基であり、
R2がテトラヒドロフリル基などである化合物が
あげられる。 又、一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕及び〔５〕で表
わされる化合物も公知であり、一般に市販されて
いるか又は公知の方法により容易に合成すること
ができる。これらは、例えば特開昭52−148084
号、特開昭49−127982号、特開昭53−40781号、
Beilstein Ｅ、24、170、特公昭42−12774号、
米国特許3322526号、及び英国特許1035098号、
968661号などに記載されている。 一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕におけるR5及
びR6が、共に水素原子又はハロゲン原子以外の
有機基により置換されている化合物を製造するに
は、一般式 【式】 Ｙ−R10 〔７〕、 Ｙ−SO2−R11 〔８〕 又は Ｙ−CH2−Ｏ−R9 〔９〕 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R9はアル
キル、R10はアルキル又はアルケニル、R11はア
リール基を表わす。） で示されるハロゲン化合物〔これらの化合物は公
知であり、一般に市販されているか、又は公知の
方法により容易に合成することができる。〕を非
プロトン性有機溶媒中で塩基を用いて、一般式 【式】 【式】 又は 【式】 （式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物（これら化合物も公知であり、
一般に市販されているか又は公知の方法により容
易に合成できる。）とを縮合させる。 非プロトン性溶媒としては、クロロホルム、ア
セトニトリル、ニトロメタン等を用いるのが有利
であり、塩基としては、ピリジン、トリエチルア
ミン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム等
の無機塩基が用いられる。反応は−10℃〜200℃
の温度で行なうことができる。用いる物質によつ
て反応温度は異るが室温〜100℃で反応させるこ
とが好ましい。反応は１時間〜24時間でほとんど
のものが完結する。反応液から溶媒を留去後、水
を加えて有機溶媒、例えば酢酸エチルを用いて抽
出し、抽出液乾燥後、濃縮乾固しついで再結晶す
ると一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の目的化合物
が高収量で得られる。R5及びR6が同じ基を表わ
す一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化合物を合成
するには、ハロゲン化合物を２当量以上用いる。
一方、R5及びR6が異なる基を表わす一般式
〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化合物を合成するには
R5又はR6のどちらかが水素を表わすときにはハ
ロゲン化合物を１〜1.2当量使用することが好ま
しい。その他一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化
合物は一度単離した後、相当するハロゲン化合物
を同様に作用させて合成できる。 又、一般式〔５〕で示される化合物を製造する
には例えば一般式〔10〕で示される化合物と
POCl3とをジメチルアニリンの存在下にて反応さ
せて一般式 （式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を得て（J.Chem.Soc.、1951、
1568参照）、このものと例えば、アンモニア等を
作用させることにより相当する化合物を製造でき
る。又、一般式〔10〕で示される化合物とP4S10
とを反応させると容易に一般式〔５〕のR7又は
R8がチオール化され〔J.Am.Chem.Soc.、78、
1938（1956）及びChem.Pharm.Bull.、10、647
（1962）参照〕、相当する化合物が製造できる。 例えば、一般式〔10〕で示される化合物として
は、チミン、５−プロモウラシル、５−ニトロウ
ラシル、５−シアノウラシル、５−アミノウラシ
ル、イソオロチン酸、５−ジメチルアミノウラシ
ル、５−エチルウラシル、イソバルビツール酸、
５−ジメチルアミドウラシル、５−イソプロピル
ウラシル、５−クロロメチルウラシル、５−メル
カプトウラシル、５−メトオキシカルボニルウラ
シル、５−メチルカルバモイルウラシル、６−ア
ミノチミン、６−カルボキシチミン、６−シアノ
チミン、６−ジメチルアミノチミン、６−ニトロ
チミン、６−メルカプトチミン、６−アミノ−５
−イソプロピルウラシル、６−ブロモチミン、６
−メチルチミン、６−ヒドロキシチミン、６−ニ
トロチミン、６−ジメチルアミドチミン、６−ｎ
−ヘキシルオキシカルボニルチミン、６−アミノ
−５−ニトロウラシル、６−カルボキシ−５−ニ
トロチミン、５，６−ジアミノウラシル、６−ア
ミノ−５−ブロモウラシル、６−ジメチルアミノ
−５−ニトロウラシル、６−アミノ−ウラシル、
及び６−ブロモチミンなどがある。一般式〔11〕
で示される化合物としては、６−アザウラシル、
６−アザチミン、６−アザ−５−ニトロウラシ
ル、６−アザ−５−イソプロピルウラシル、６−
アザ−５−エチルウラシル、６−アザ−５−アミ
ノウラシル、６−アザ−５−ブロモウラシル、６
−アザ−イソバルビツール酸、６−アザ−イソオ
ロチン酸及び６−アザ−５−メルカプトウラシル
などがある。又、一般式〔12〕で示される化合物
としては、５−アザウラシル、５−アザ−６−ア
ミノウラシル、５−アザ−６−メチルウラシル、
５−アザ−６−ジメチルアミノウラシル、５−ア
ザ−オロチン酸、５−アザ−バルビツール酸、５
−アザ−６−ブロモウラシル、５−アザ−６−ジ
メチルアミドウラシル、５−アザ−６−シアノウ
ラシル、５−アザ−６−メルカプトウラシル、及
び５−アザ−６−ニトロウラシルなどがある。一
般式〔２〕、〔３〕及び〔４〕において示される
R5及びR6としては、例えば次のような原子又は
有機基がある。 Ｈ、−CH3、−（CH2）2H、−（CH2）3H、−CH
（CH3）2、−（CH2）4H、−（CH2）6H、−Ｃ（CH3）3、
−CH＝CH2、−COO（CH2）2H、−COO（CH2）6H、
−COOCH（CH3）2、−COO（CH2）10H、−CH2CH
＝CH2、【式】−CH2OCH3、− CH2O（CH2）2H、−CH（CH3）OCH3、−CH−
（OCH3）2及び−CH2OCH（CH3）2などがある。
又、一般式〔５〕において示されるR3、R4、R7
及びR8としては、例えば次のような原子又は有
機基がある。 −Br、−NO2、−CH3、−NH2、−OH、−CN、−
SH、−COOH、−COOCH3、−COO（CH2）4H、−
CONH（CH2）2H、−CH2CH3、−CH（CH3）2、−
CH＝CH2及び−CH2Clなどがある。一般式〔５〕
の化合物としては例えば、４，６−ジヒドロキシ
−５−メチルピリミジン、５−ニトロピリミジ
ン、５−ブロモピリミジン、４，６−ジヒドロキ
シ−５−ニトロ−ピリミジン、５−メチルピリミ
ジン、４，６−ジヒドロキシ−５−アミノピリミ
ジン、２−メルカプト−４−ヒドロキシ−５−メ
チルピリミジン、シトシン、５−メチルシトシ
ン、５−ニトロシトシン、５−ブロモシトシン、
及び４−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
ピリミジン等がある。 本発明の抗腫瘍剤に於ては５−フルオロウラシ
ル類と一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕又は〔５〕で示
される化合物から選ばれる化合物との使用割合
は、５−フルオロウラシル類と一般式〔２〕、
〔３〕、〔４〕又は〔５〕で示される化合物との組
み合わせによつて異なるので一概には言えない
が、一般には前者（５−フルオロウラシル類）１
モルに対して後者を0.01〜50モル、好ましくは
0.01モル〜10モル用いるのがよい。又後者を２種
類以上用いる場合にはその各々を上記のモル量用
いるのが好ましい。ただし各々の量は同量である
必要はない。本発明では５−フルオロウラシル類
と一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕及び〔５〕で示され
る化合物とをそれぞれ別個に投与することもでき
るが、両者を予め配合しておきこれらを同時に投
与することが好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の
投与単位形態としては治療目的に応じて各種の形
態を選択することができる。例えば経口用剤とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等、非経口用剤と
しては注射剤、坐剤等を挙げることができる。斯
かる種々の投与単位形態中に配合される５−フル
オロウラシル類の量は５−フルオロウラシル類の
種類に応じて異なるので特に限定することはでき
ないが実際の臨床及び基礎的効果実験から推定さ
れる臨床用量は１人１日当り５mg〜3000mgが望ま
しい。さらに詳しく言えば経口剤の場合は１日当
り50mg〜1000mg、注射剤の場合は５mg〜500mgが
望ましい。ただし、その投与量の範囲は患者の年
令性別及び症状によつて異なる。 次に５−フルオロウラシル類の代表例として
N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル、
FT−207、N1−ｎ−オクトキシカルボニル−５
−フルオロウラシル、N1，N3−ジ（2′−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、N1−ｎ
−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル
を用いて各種の併用剤との併用効果を調べた。 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マウス
（〓５週令、１群：６〜８匹）の左窩部皮下に移
植し実験に供した。腫瘍移植24時間後より１日１
回、７日薬剤を連日経口投与し、10日目に腫瘍重
量及び体重を測定した。効果判定は、薬剤投与群
と対照群の平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）及び体重変
化率（投与開始日と10日目との平均体重比）で比
較した。体重変化率は薬剤の毒性を示すバロメー
ターである。また、本発明の薬剤との比較の意味
で、そのおのおのの単独での効果、ウラシルとの
併用の場合の効果及び現在市販されている抗腫瘍
剤であるN1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル（FT−207）についての効果を
も調べた。 これらの結果を表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 表から明らかなように単独で用いた場合より
も配合した場合の方が抗腫瘍効果が増強される。
又ウラシルと５−フルオロウラシル類との併用及
びFT−207単独よりも、抗腫瘍効果、毒性及び投
与量との関係において勝つている。 次に本発明の抗腫瘍剤の処方例をあげる。 処方例 １ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 200mg N1−メチルウラシル 100mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で１カプセル当り450mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 ２ N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
200mg N1−ｎ−ブトオキシカルボニルウラシル 200mg 乳 糖 240mg コーンスターチ 350mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−エトオキシメチル−５−フルオロウラシル
250mg ６−アザチミン 500mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ N1，N3−ビス（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル 1000mg ５−ニトロウラシル 500mg ウイテブゾール Ｗ−35 700mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で整造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcoma−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところＴ／Ｃの値はいずれも
0.1〜0.8であつた。
療法に導入されつつある。しかし現時点では、腫
瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せし
めるという目的を十分に満足させる抗腫瘍剤は得
られていない。現在、臨床上よく用いられ主流を
しめている抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシ
ル類があり、今後も種々の５−フルオロウラシル
類が開発されるものと考えられる。しかしなが
ら、これらの５−フルオロウラシルを骨格とする
化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤には、
それぞれ一長一短がある。例えば、５−フルオロ
ウラシルは、効果は強いが毒性及び副作用も著し
く大きい。また１−（2′−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルは毒性及び副作用は比較的
少ないが、その抗腫瘍効果は劣るといわれてい
る。従つて、さらに優れた５−フルオロウラシル
類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や投与形態を改良することによつて抗腫瘍効
果を増強せんとする研究が進められている。例え
ば (i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性のよい
油中水滴型エマルジヨンとして用いる方法、 (ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルを坐剤として用いることにより抗腫
瘍効果を増強させる方法、 (iii) 抗腫瘍効果を増強させ、かつ副作用の軽減を
図ることを目的として、前記の抗腫瘍剤と他の
抗腫瘍剤とを組合わせる多剤併用法、及び前記
の抗腫瘍剤とそれ自身では抗腫瘍作用を全く有
さない薬剤との併用による方法が行なわれてい
る。 例えば、J.Biol.Chem.、235、433（1960）に５
−フルオロウラシルとチミンの関係について報告
されているが、抗腫瘍効果については全く記載さ
れていない。又、日本癌学会第36会総会記事540
（1977）には５−フルオロウラシルとオロチン酸
との併用療法が報告されているが、これは同時投
与ではなく、オロチン酸を２時間前に経口投与し
た後５−フルオロウラシルの腹腔内投与を行なう
という薬剤として使用困難な投与法をとつてい
る。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生
体内において５−フルオロウラシルに変換され、
これが抗腫瘍効果を発現すると云われている。従
つて、この場合には５−フルオロウラシルの腫瘍
細胞中の濃度とその持続性が重要となる。しかし
ながら、５−フルオロウラシルは非常に代謝が早
く速やかに不活性物質になるので５−フルオロウ
ラシルが不活性化されないような処置を講ずる必
要がある。 そのように処置した場合には５−フルオロウラ
シルとそれを不活性化させないようにするための
物質との濃度比及びそれらの持続性が重要な問題
となる。また、このような物質は腫瘍組織内に存
在する５−フルオロウラシルの不活性化を抑制し
て他の正常な組織内に存在する５−フルオロウラ
シルの不活性化を抑制しないものであることが望
まれる。このような考えに基づいて、特開昭53−
124624号には５−フルオロウラシル類とウラシル
との併用が報告されている。しかし、ウラシルは
５−フルオロウラシルの代謝を阻害はするが、５
−フルオロウリジンモノホスフエートへの取り込
みにも影響を与える。又、ウラシルの濃度、持続
時間及び分布も問題となる。よつて、５−フルオ
ロウラシル類とウラシルの混合比は前者１モルに
対して、後者を４〜５モルの大量必要とする。 更に、５−フルオロウラシルは生体内に取り込
まれて５−フルオロウリジンモノホスフエートに
なると言われているが、これに相当するウリジン
モノホスフエートはウラシルからだけでなくオロ
チン酸からも生合成される。Cancer Reserch、
34、3414（1974）には併用療法については何ら明
記されていないが、腫瘍組織と正常組織において
取り込みに差がある旨の記載があるが、この場合
にも５−フルオロウラシルとオロチン酸との組織
中における濃度比及びその持続性が重要な問題と
なる。 本発明は斯かる現状に鑑み５−フルオロウラシ
ル類の抗腫瘍効果のみを高めその毒性及び副作用
を強めることのない抗腫瘍剤を得るべく鋭意研究
を重ねて来た。その結果５−フルオロウラシル類
にそれ自身では抗腫瘍効果を全く有さないか又
は、ほとんど有さない後記の一般式〔２〕、〔３〕、
〔４〕又は〔５〕で示される化合物を少くとも１
種配合したときに目的を達成し得ることを見い出
し本発明を完成するに至つた。即ち、本発明は、
一般式 〔式中、R1及びR2は同じでも異なつていてもよ
いが、各々水素原子、アルコキシカルボニル基、
アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基又は
アルキルカルバモイル基を表わす。但し、R1及
びR2は同時に水素原子であることはないものと
する。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及び一般式 【式】 【式】 及び 【式】 〔式中、R3及びR4は同じであつても異なつてい
てもよいが、各々水素原子、臭素原子、カルボキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミド基、
アルキルアミノ基、アミノ基、水酸基、アルキル
基、ハロゲン化アルキル基、メルカプト基又はア
ルコキシカルボニル基を表わし、R5及びR6は同
じであつても異なつていてもよいが各々水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシカル
ボニル基、アリールスルホニル基又はアルコキシ
メチル基を表わす。但し、一般式〔２〕において
R3が水素原子、臭素原子、又はメチル基であつ
て、かつR4、R5及びR6が同時に水素原子である
場合は除く。〕 で示される化合物と一般式 〔式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わし、
R7及びR8は同じであつても異なつていてもよい
が各々水素原子、アミノ基、水酸基又はメルカプ
ト基を表わす。但し、R7及びR8は同時に水酸基
であることはないものとする。〕 で示される化合物とからなる群から選ばれる少く
とも１種の併用剤を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤に係る。但し、一般式 〔式中、R9及びR10は、同一又は相異なつて、水
素原子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリ
ル基又はアルキルカルバモイル基を示す。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及びウリジン、2′−デ
オキシウリジン、チミン、オロツト酸、５−ブロ
モウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモ−
2′−デオキシウリジン、１−アセチルウラシル、
１−（２−テトラヒドロフリル）−ウラシル、３−
ベンゾイルウラシル、１−シクロヘキシルカルバ
モイルウラシル、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル
ウラシル、シトシン、シチジン及び2′−デオキシ
シチジンの中から選ばれた少くとも一種のウラシ
ル類を有効成分として含有する抗腫瘍剤は除く。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類は
いずれも公知化合物であり、一般式〔１〕で表わ
される化合物は、例えば特公昭49−10510号、特
開昭50−50384号、特開昭50−148365号、特開昭
48−90135号、特開昭50−88078号、特開昭52−
284号、特開昭51−86479号、特公昭53−31874号、
特開昭53−79880号、特開昭53−31676号及び特開
昭53−087371号等に記載されている。 例えば一般式〔１〕で示される化合物の具体例
としてはR2が水素原子であり、R1がテトラヒド
ロフリル基、エトオキシメチル基、イソプロポキ
シメチル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、ｎ−
オクトキシカルボニル基などである化合物、R1
及びR2が共にテトラヒドロフリル基、エトキシ
メチル基及びｎ−ヘキシルカルボニル基などであ
る化合物、またR1がエトキシメチル基であり、
R2がテトラヒドロフリル基などである化合物が
あげられる。 又、一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕及び〔５〕で表
わされる化合物も公知であり、一般に市販されて
いるか又は公知の方法により容易に合成すること
ができる。これらは、例えば特開昭52−148084
号、特開昭49−127982号、特開昭53−40781号、
Beilstein Ｅ、24、170、特公昭42−12774号、
米国特許3322526号、及び英国特許1035098号、
968661号などに記載されている。 一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕におけるR5及
びR6が、共に水素原子又はハロゲン原子以外の
有機基により置換されている化合物を製造するに
は、一般式 【式】 Ｙ−R10 〔７〕、 Ｙ−SO2−R11 〔８〕 又は Ｙ−CH2−Ｏ−R9 〔９〕 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R9はアル
キル、R10はアルキル又はアルケニル、R11はア
リール基を表わす。） で示されるハロゲン化合物〔これらの化合物は公
知であり、一般に市販されているか、又は公知の
方法により容易に合成することができる。〕を非
プロトン性有機溶媒中で塩基を用いて、一般式 【式】 【式】 又は 【式】 （式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物（これら化合物も公知であり、
一般に市販されているか又は公知の方法により容
易に合成できる。）とを縮合させる。 非プロトン性溶媒としては、クロロホルム、ア
セトニトリル、ニトロメタン等を用いるのが有利
であり、塩基としては、ピリジン、トリエチルア
ミン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム等
の無機塩基が用いられる。反応は−10℃〜200℃
の温度で行なうことができる。用いる物質によつ
て反応温度は異るが室温〜100℃で反応させるこ
とが好ましい。反応は１時間〜24時間でほとんど
のものが完結する。反応液から溶媒を留去後、水
を加えて有機溶媒、例えば酢酸エチルを用いて抽
出し、抽出液乾燥後、濃縮乾固しついで再結晶す
ると一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の目的化合物
が高収量で得られる。R5及びR6が同じ基を表わ
す一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化合物を合成
するには、ハロゲン化合物を２当量以上用いる。
一方、R5及びR6が異なる基を表わす一般式
〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化合物を合成するには
R5又はR6のどちらかが水素を表わすときにはハ
ロゲン化合物を１〜1.2当量使用することが好ま
しい。その他一般式〔２〕、〔３〕又は〔４〕の化
合物は一度単離した後、相当するハロゲン化合物
を同様に作用させて合成できる。 又、一般式〔５〕で示される化合物を製造する
には例えば一般式〔10〕で示される化合物と
POCl3とをジメチルアニリンの存在下にて反応さ
せて一般式 （式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を得て（J.Chem.Soc.、1951、
1568参照）、このものと例えば、アンモニア等を
作用させることにより相当する化合物を製造でき
る。又、一般式〔10〕で示される化合物とP4S10
とを反応させると容易に一般式〔５〕のR7又は
R8がチオール化され〔J.Am.Chem.Soc.、78、
1938（1956）及びChem.Pharm.Bull.、10、647
（1962）参照〕、相当する化合物が製造できる。 例えば、一般式〔10〕で示される化合物として
は、チミン、５−プロモウラシル、５−ニトロウ
ラシル、５−シアノウラシル、５−アミノウラシ
ル、イソオロチン酸、５−ジメチルアミノウラシ
ル、５−エチルウラシル、イソバルビツール酸、
５−ジメチルアミドウラシル、５−イソプロピル
ウラシル、５−クロロメチルウラシル、５−メル
カプトウラシル、５−メトオキシカルボニルウラ
シル、５−メチルカルバモイルウラシル、６−ア
ミノチミン、６−カルボキシチミン、６−シアノ
チミン、６−ジメチルアミノチミン、６−ニトロ
チミン、６−メルカプトチミン、６−アミノ−５
−イソプロピルウラシル、６−ブロモチミン、６
−メチルチミン、６−ヒドロキシチミン、６−ニ
トロチミン、６−ジメチルアミドチミン、６−ｎ
−ヘキシルオキシカルボニルチミン、６−アミノ
−５−ニトロウラシル、６−カルボキシ−５−ニ
トロチミン、５，６−ジアミノウラシル、６−ア
ミノ−５−ブロモウラシル、６−ジメチルアミノ
−５−ニトロウラシル、６−アミノ−ウラシル、
及び６−ブロモチミンなどがある。一般式〔11〕
で示される化合物としては、６−アザウラシル、
６−アザチミン、６−アザ−５−ニトロウラシ
ル、６−アザ−５−イソプロピルウラシル、６−
アザ−５−エチルウラシル、６−アザ−５−アミ
ノウラシル、６−アザ−５−ブロモウラシル、６
−アザ−イソバルビツール酸、６−アザ−イソオ
ロチン酸及び６−アザ−５−メルカプトウラシル
などがある。又、一般式〔12〕で示される化合物
としては、５−アザウラシル、５−アザ−６−ア
ミノウラシル、５−アザ−６−メチルウラシル、
５−アザ−６−ジメチルアミノウラシル、５−ア
ザ−オロチン酸、５−アザ−バルビツール酸、５
−アザ−６−ブロモウラシル、５−アザ−６−ジ
メチルアミドウラシル、５−アザ−６−シアノウ
ラシル、５−アザ−６−メルカプトウラシル、及
び５−アザ−６−ニトロウラシルなどがある。一
般式〔２〕、〔３〕及び〔４〕において示される
R5及びR6としては、例えば次のような原子又は
有機基がある。 Ｈ、−CH3、−（CH2）2H、−（CH2）3H、−CH
（CH3）2、−（CH2）4H、−（CH2）6H、−Ｃ（CH3）3、
−CH＝CH2、−COO（CH2）2H、−COO（CH2）6H、
−COOCH（CH3）2、−COO（CH2）10H、−CH2CH
＝CH2、【式】−CH2OCH3、− CH2O（CH2）2H、−CH（CH3）OCH3、−CH−
（OCH3）2及び−CH2OCH（CH3）2などがある。
又、一般式〔５〕において示されるR3、R4、R7
及びR8としては、例えば次のような原子又は有
機基がある。 −Br、−NO2、−CH3、−NH2、−OH、−CN、−
SH、−COOH、−COOCH3、−COO（CH2）4H、−
CONH（CH2）2H、−CH2CH3、−CH（CH3）2、−
CH＝CH2及び−CH2Clなどがある。一般式〔５〕
の化合物としては例えば、４，６−ジヒドロキシ
−５−メチルピリミジン、５−ニトロピリミジ
ン、５−ブロモピリミジン、４，６−ジヒドロキ
シ−５−ニトロ−ピリミジン、５−メチルピリミ
ジン、４，６−ジヒドロキシ−５−アミノピリミ
ジン、２−メルカプト−４−ヒドロキシ−５−メ
チルピリミジン、シトシン、５−メチルシトシ
ン、５−ニトロシトシン、５−ブロモシトシン、
及び４−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
ピリミジン等がある。 本発明の抗腫瘍剤に於ては５−フルオロウラシ
ル類と一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕又は〔５〕で示
される化合物から選ばれる化合物との使用割合
は、５−フルオロウラシル類と一般式〔２〕、
〔３〕、〔４〕又は〔５〕で示される化合物との組
み合わせによつて異なるので一概には言えない
が、一般には前者（５−フルオロウラシル類）１
モルに対して後者を0.01〜50モル、好ましくは
0.01モル〜10モル用いるのがよい。又後者を２種
類以上用いる場合にはその各々を上記のモル量用
いるのが好ましい。ただし各々の量は同量である
必要はない。本発明では５−フルオロウラシル類
と一般式〔２〕、〔３〕、〔４〕及び〔５〕で示され
る化合物とをそれぞれ別個に投与することもでき
るが、両者を予め配合しておきこれらを同時に投
与することが好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の
投与単位形態としては治療目的に応じて各種の形
態を選択することができる。例えば経口用剤とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤等、非経口用剤と
しては注射剤、坐剤等を挙げることができる。斯
かる種々の投与単位形態中に配合される５−フル
オロウラシル類の量は５−フルオロウラシル類の
種類に応じて異なるので特に限定することはでき
ないが実際の臨床及び基礎的効果実験から推定さ
れる臨床用量は１人１日当り５mg〜3000mgが望ま
しい。さらに詳しく言えば経口剤の場合は１日当
り50mg〜1000mg、注射剤の場合は５mg〜500mgが
望ましい。ただし、その投与量の範囲は患者の年
令性別及び症状によつて異なる。 次に５−フルオロウラシル類の代表例として
N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル、
FT−207、N1−ｎ−オクトキシカルボニル−５
−フルオロウラシル、N1，N3−ジ（2′−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、N1−ｎ
−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル
を用いて各種の併用剤との併用効果を調べた。 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マウス
（〓５週令、１群：６〜８匹）の左窩部皮下に移
植し実験に供した。腫瘍移植24時間後より１日１
回、７日薬剤を連日経口投与し、10日目に腫瘍重
量及び体重を測定した。効果判定は、薬剤投与群
と対照群の平均腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）及び体重変
化率（投与開始日と10日目との平均体重比）で比
較した。体重変化率は薬剤の毒性を示すバロメー
ターである。また、本発明の薬剤との比較の意味
で、そのおのおのの単独での効果、ウラシルとの
併用の場合の効果及び現在市販されている抗腫瘍
剤であるN1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル（FT−207）についての効果を
も調べた。 これらの結果を表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 表から明らかなように単独で用いた場合より
も配合した場合の方が抗腫瘍効果が増強される。
又ウラシルと５−フルオロウラシル類との併用及
びFT−207単独よりも、抗腫瘍効果、毒性及び投
与量との関係において勝つている。 次に本発明の抗腫瘍剤の処方例をあげる。 処方例 １ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 200mg N1−メチルウラシル 100mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で１カプセル当り450mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 ２ N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
200mg N1−ｎ−ブトオキシカルボニルウラシル 200mg 乳 糖 240mg コーンスターチ 350mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−エトオキシメチル−５−フルオロウラシル
250mg ６−アザチミン 500mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ N1，N3−ビス（2′−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル 1000mg ５−ニトロウラシル 500mg ウイテブゾール Ｗ−35 700mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で整造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcoma−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところＴ／Ｃの値はいずれも
0.1〜0.8であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1及びR2は同じでも異なつていてもよ
いが、各々水素原子、アルコキシカルボニル基、
アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基又は
アルキルカルバモイル基を表わす。但し、R1及
びR2は同時に水素原子であることはないものと
する。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及び一般式 【式】 【式】 及び 【式】 〔式中、R3及びR4は同じであつても異なつてい
てもよいが、各々水素原子、臭素原子、カルボキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミド基、
アルキルアミノ基、アミノ基、水酸基、アルキル
基、ハロゲン化アルキル基、メルカプト基又はア
ルコキシカルボニル基を表わし、R5及びR6は同
じであつても異なつていてもよいが各々水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシカル
ボニル基、アリールスルホニル基又はアルコキシ
メチル基を表わす。但し、一般式〔２〕において
R3が水素原子、臭素原子又はメチル基であつて、
かつR4、R5及びR6が同時に水素原子である場合
は除く。〕で示される化合物と一般式 〔式中、R3及びR4は前記と同じ意味を表わし、
R7及びR8は同じであつても異なつていてもよい
が各々水素原子、アミノ基、水酸基又はメルカプ
ト基を表わす。但しR7及びR8は同時に水酸基で
あることはないものとする。〕 で示される化合物とからなる群から選ばれる少く
とも１種の併用剤を有効成分として含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤。但し、一般式 〔式中、R9及びR10は、同一又は相異なつて、水
素原子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリ
ル基又はアルキルカルバモイル基を示す。〕 で示される化合物群から選ばれる少くとも１種の
５−フルオロウラシル類、及びウリジン、2′−デ
オキシウリジン、チミン、オロツト酸、５−ブロ
モウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモ−
2′−デオキシウリジン、１−アセチルウラシル、
１−（２−テトラヒドロフリル）−ウラシル、３−
ベンゾイルウラシル、１−シクロヘキシルカルバ
モイルウラシル、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル
ウラシル、シトシン、シチジン及び2′−デオキシ
シチジンの中から選ばれた少くとも１種のウラシ
ル類を有効成分として含有する抗腫瘍剤は除く。 ２ 一般式〔１〕で示される化合物がN1−（2′−
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、
N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル又
はN1−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオ
ロウラシルである特許請求の範囲第１項記載の抗
腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1793479A JPS55111420A (en) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Antitumorigenic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1793479A JPS55111420A (en) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Antitumorigenic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55111420A JPS55111420A (en) | 1980-08-28 |
| JPS6337766B2 true JPS6337766B2 (ja) | 1988-07-27 |
Family
ID=11957595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1793479A Granted JPS55111420A (en) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Antitumorigenic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55111420A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007334A1 (fr) | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent carcinostatique non injecte permettant de supprimer l'inflammation due a 5-fluorouracil, et procede de traitement du cancer |
Families Citing this family (10)
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| JPS60199881A (ja) * | 1984-03-23 | 1985-10-09 | Nippon Kasei Kk | ５−フルオロウラシル誘導体及びその製造法 |
| US5034528A (en) * | 1988-07-27 | 1991-07-23 | North Carolina Central University | Compositions for the control of hyperlipidemia |
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| WO1992021345A1 (en) * | 1991-05-27 | 1992-12-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor |
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| ES2467108T3 (es) * | 2008-12-09 | 2014-06-11 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de receptores tipo toll |
| CN102659689B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-12-17 | 浙江工业大学 | 4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1979
- 1979-02-20 JP JP1793479A patent/JPS55111420A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007334A1 (fr) | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent carcinostatique non injecte permettant de supprimer l'inflammation due a 5-fluorouracil, et procede de traitement du cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55111420A (en) | 1980-08-28 |
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