JPS6337796B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２，２，−ジメチル−19−ノルステ
ロイドの新規な誘導体、その製造法並びにそれを
含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式 （ここで、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は
１〜18個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を
表わす） の化合物にある。R4がアシルオキシ基を表わす
ときは、それは、好ましくは、飽和又は不飽和の
脂肪酸又はシクロ脂肪酸から誘導されるアシルオ
キシ残基、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸又はウンデシル酸のようなアルカン酸；シク
ロプロピル−、シクロペンチル−又はシクロヘキ
シルカルボン酸、シクロペンチル−又はシクロヘ
キシル酢酸、シクロペンチル−又はシクロヘキシ
ルプロピオン酸のようなシクロアルキルカルボン
酸又はシクロアルカン酸；安息香酸、又はｍ−ス
ルホ安息香酸；フエニル酢酸又はフエニルプロピ
オン酸のようなフエニルアルカン酸の残基であ
る。また、それは、基R″4が窒素、硫黄及び酸素
よりなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ
原子を含有し或るいはR″4が少なくとも１個の酸
素原子を含有する炭化水素鎖を表わすアシルオキ
シ基OCOR″4であつてよい。例えば、それはR″4
が少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環
式基、３−ピリジニル、４−ピリジニル、チアゾ
リル、４，５−ジヒドロチアゾリル、オキサゾリ
ル又はイミダゾリル基を表わすアシルオキシ基
OCOR″4であつてよい。 本発明の好ましい化合物の中でも、特に、R4
が水素原子を表わす式の化合物、R4がヒドロ
キシル基を表わすもの並びにR4がアセトキシ又
は４−ピリジニルカルボニルオキシ基を表わすも
のがあげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、実験の部で
その製造を示す化合物、そしてその中でも下記の
化合物、 ２，２−ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキ
シ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，20
−ジオン にある。 式の化合物は、有益な薬理学的性質を示す。
特に、それらはアルドステロン拮抗性であり、そ
してそれらは有機カリウムを保持して水性ナトリ
ウム利尿（hydrosodic diuresis）を増大させる
とともに副作用を有しない。特に、化合物が有益
な抗アルドステロン活性を示すような薬用量で
は、これらは抗アンドロゲン活性も抗エストロゲ
ン活性も示さないことが決定された。したがつ
て、これらは動脈高血圧及び心不全を治療するの
に用いられる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての式
の化合物にある。この中でも例３の化合物が特
にあげられる。 有効薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路に
よつて変る。例えば、それは成人で経口投与で１
日当り10mg〜１ｇである。式の化合物は、経口
的に、経直腸的に、皮下経路で又は静脈経路で用
いられる。それらは、錠剤、被覆錠剤、カシユ
ー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、シロツプ、
坐薬及び注射用懸濁液の形で提供できる。 同様に、本発明の主題は、式の化合物の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
にある。活性成分は、これらの製薬組成物に一般
に使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 さらに、本発明の主題は、式の化合物の製造
法にあり、この方法は次式 （ここでＫ及びK′はケタールの形でブロツクさ
れたケトン基を表わす） の化合物をウイツチヒ反応により強塩基の存在下
に次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリフエニルエチルホスホニウムと
縮合させて次式 の化合物をcis異性体とtrans異性体との混合物の
形で得、要すればこれを異性体のそれぞれに分離
し、次いで式の異性体のそれぞれ又はそれらの
混合物にヒドロほう素化剤を作用させ、次いでア
ルカリ性媒質中で酸化剤を作用させ、最後に脱ケ
タール剤を作用させ、環化剤を作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物にアルコール官能基を容易に解
裂できるエーテルの形でブロツクするブロツキン
グ剤を作用させて次式 （ここでODはエーテル基を表わす） の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物に低温で塩基性薬剤の存在下に
ハロゲン化メチルを作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、次いで式の異性体のそれぞれ
或るいはそれらの混合物に加水分解剤を作用さ
せ、次いで酸化剤を作用させて次式A の化合物を得、所望ならばこれに四酢酸鉛を作用
させるか或るいはオキサリル化剤を作用させ、次
いでハロゲン化剤を作用させて対応する21−ハロ
ゲン誘導体を得、これをアセトキシル化剤で処理
して次式B の化合物を得、所望ならばこれにけん化剤を作用
させて次式C の化合物を得、所望ならばこれに１〜18個の炭素
原子を含有する酸又はこの酸の官能性誘導体を作
用させて次式D （ここでR′4は１〜18個の炭素原子を含有するア
シルオキシ基を表わす） の化合物を得ることを特徴とするものである。 本発明の方法を実施する好ましい態様によれ
ば、Ｋ及びK′は２〜４個の炭素原子を有する環
状アルキルケタール基、特にエチレンケタール又
はプロピレンケタール、或るいはジアルキルケタ
ール、例えばジメチル又はジエチルケタールさえ
も表わす。 ウイツチヒ反応は、「Organic Reactions」14、
270（1965）に記載の操作条件で行なわれる。 用いられるハロゲン化エチルトリフエニルホス
ホニウムは、臭化エチルトリフエニルホスホニウ
ムである。 ウイツチヒ反応で用いられる強塩基は、アルカ
リ金属のアルコラート、例えばナトリウム又はカ
リウムｔ−アミラート、ナトリウム又はカリウム
ｔ−ブチラートである。 ウイツチヒ反応は、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルム
アミドのような溶媒中で行なわれる。 式のオレフインの水和反応は、例えば
「Organic Reactions」Vol.13、１（1963）に記載
のBROWN法によつて行なわれる。即ち、(a)ヒ
ドロほう素化剤はジボラン又は三ふつ化ほう素に
水素化ほう素ナトリウムを反応させてその場で形
成されるジボランであり、或るいは９−ボラビシ
クロ〔３，３−１〕ノナン又はジイソアミルボラ
ンのようなジアルキルボランでもよい。(b)用いら
れるアルカリ性媒質中の酸化剤は、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム溶液中の過酸化水素である。 好ましくは、脱ケタール−環化剤としては単一
の試剤、即ち塩酸又は硫酸のような強酸が用いら
れる。しかし、２種の異なつた試剤も同様に用い
ることができる。例えば、酢酸のような弱酸、次
いで水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基
性試剤を用いることができる。 本法を実施するときに得られる異性体は、典型
的な結晶化法又はクロマトグラフイー法によつて
分離することができる。 アルコール官能基のブロツキング剤はジヒドロ
ピランである。 ２位のジメチルはよう化メチルにより行なわれ
るgem−ジメチル化によつて導入され、用いられ
る塩基性薬剤はカリウムｔ−ブチラートのような
アルカリアルコラートである。 gem−ジメチル化反応は、例えばテトラヒドロ
フランのような非プロトン溶媒中で有利に行なわ
れる。 式の化合物が受ける加水分解剤は、好ましく
は塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸
のような酸である。 式の化合物が受ける酸化剤は、Heilbron−
Jones試薬、即ち希硫酸溶液とした無水クロム酸
である。 四酢酸鉛との反応は、三ふつ化ほう素エーテラ
ートの存在下で起る。 オキサリル化剤は、しゆう酸エチルである。 ハロゲン化剤は、よう素又は臭素である。 アセトキシル化剤は、酢酸カリウムである。 けん化剤は、好ましくは水酸化ナトリウム又は
カリウム、炭酸カリウム又は酸性炭酸カリウムの
ようなアルカリ塩基である。けん化反応は、好ま
しくは、メタノール又はエタノールのような低級
アルコール媒質中で実施される。 用いられる酸官能性誘導体は、好ましくは酸ハ
ロゲン化物、例えば酸臭化物又は塩化物、或るい
は無水物でもよい。 前述の方法の実施中に得られる式、、及
びの化合物は、新規な化合物である。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
の化合物は、一般に知られた化合物であつて、フ
ランス国特許第1490590号及びデンマーク国特許
第136115号に記載の方法によつて製造することが
できる。 下記の例は本発明を例示するが、これを何ら制
限するものではない。 例 １ ２，２−ジメチル−13−エチル−18，19−ジノ
ルプレグナ−４−エン−３，20−ジオン 工程Ａ：13−エチル−18，19−ジノル−４，５−
セコプレグナ−17（20）−エン−３，５−ジオン
のビス〔環状（１，２−エタンジイル）アセタ
ール〕（Ｚ異性体とＥ異性体との混合物 16.8ｇのカリウムｔ−ブチラートを含有する
136c.c.のジメチルスルホキシドに51.2ｇの臭化
トリフエニルエチルホスホニウムを導入する。
次いで27.2ｇの13−エチル−18，19−ジノル−
４，５−セコアンドロスタン−17−オンのビス
〔環状（１，２−エタンジイル）アセタール〕
を加える。窒素気流下にかきまぜながら50℃に
65時間加熱し、反応混合物を1.5の水に注入
する。エーテルで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に少量に濃縮する。トリフエニ
ルホスホニウムオキシドを別し、次いでその
液を濃縮乾固する。 その残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル
（８−２）混合物を溶離液としてシリカでクロ
マトグラフイーすることにより精製する。
27.35ｇの所望化合物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程Ｂ：13−エチル−20（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−
18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン アルゴン雰囲気下に1.9ｇの水素化ほう素ナ
トリウムを19c.c.の無水テトラヒドロフランに導
入する。この懸濁液を−10℃〜−15℃に冷却
し、6.25c.c.の三ふつ化ほう素エーテラートを19
c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を加える。この懸濁液を−５℃で１時間かき
まぜ、次いで10ｇの工程Ａで得られた化合物を
30c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を10分間で加える。反応混合物を周囲温度
にもたらし、１時間30分かきまぜる。次いで反
応混合物を−10℃に冷却し、30c.c.の水酸化ナト
リウム溶液を非常にゆつくりと加え、次いで30
c.c.の水を加える。水性相をデカンテーシヨンす
る。 有機相を3N水酸化ナトリウムで２回洗い、
次いでこれに100c.c.の3N水酸化ナトリウムを加
える。二つの相をかきまぜて乳化させ、周囲温
度で50c.c.の33％ペルヒドロールをゆつくりと加
える。45分間かきまぜ続け、次いで水性相を注
ぎ出し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有
機相を10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物に
100c.c.のエタノールと約50c.c.の5N塩酸を加え、
得られた溶液を50分間加熱還流する。次いで水
で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム溶液を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。9.8ｇの生成物を得、これをイソプロピル
エーテル中で結晶化させることにより精製す
る。5.1ｇの所望化合物を得、これは140℃で融
解し、そして水性メタノールで再結晶した後に
142℃で融解する。この化合物をシクロヘキサ
ン−酢酸エチル（１−１）混合物を用いてシリ
カでクロマトグラフイーして、150℃で融解す
る純20R異性体と169℃で融解する純20S異性体
を得る。 工程Ｃ：13−エチル−（2′RS，20RS）−20−〔2′−
（テトラヒドロピラニル）オキシ〕−18，19−ジ
ノルプレグナ−４−エン−３−オン 13.42ｇの13−エチル−20（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ
キシ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３
−オンを135c.c.の無水ベンゼンと27c.c.のジヒド
ロピランを含有する溶液に溶解する。135mgの
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、この溶液を周
囲温度で１時間放置する。１c.c.のトリエチルア
ミンを加え、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下
に蒸発させる。 所望化合物を含有する19.1ｇの結晶化した残
留物を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｄ：（2′RS，20RS）２，２−ジメチル−13
−エチル−20−〔2′−（テトラヒドロピラニル）
オキシ〕−18，19−ジノルプレグナ−４−エン
−３−オン 6.6ｇの工程Ｃで得られた化合物を50c.c.の無
水テトラヒドロフランと11c.c.のよう化メチルを
含有する溶液に溶解する。この溶液を窒素雰囲
気下に−65℃に冷却し、9.2ｇのカリウムｔ−
ブチラートを45c.c.の無水テトラヒドロフランに
溶解してなる溶液を20分間で加える。この懸濁
液をかきまぜながら−65℃でさらに30分間保
ち、次いで水で希釈する。これをクロロホルム
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸留乾固
する。所望化合物を含有する7.1ｇの乾燥抽出
物を得、これはそのまま次の工程で用いる。 工程Ｅ：２，２−ジメチル−13−エチル−18，19
−ジノルプレグナ−４−エン−３，20−ジオン 7.1ｇの工程Ｄで得られた化合物を70c.c.のエ
タノールと14c.c.の2N塩酸を含有する溶液に溶
解する。１時間加熱還流し、次いで水で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。乾燥抽出物
（6.9ｇ）を200c.c.のアセトンに溶解する。０℃
〜−５℃に冷却し、５c.c.のHeilbron−Jones試
薬を15分間で加える。0゜〜−５℃でさらに15分
間かきまぜ、次いで過剰の試薬をメタノールの
添加により分解し、水で希釈し、塩化メチレン
で抽出する。5.9ｇの生成物を得、これをシク
ロヘキサン−酢酸エチル（85−15）混合物を溶
離液としてシリカでクロマトグラフイーするこ
とにより精製する。2.6ｇの所望化合物を得、
これは塩化メチレン−イソプロピルエーテル混
合物中で再結晶した後に179℃の融点を有する。 例 ２ 21−アセトキシ−２，２−ジメチル−13−エチ
ル−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，
20−ジオン (a) 20c.c.の無水ベンゼンと２c.c.のしゆう酸エチル
を含有する溶液に1.920ｇの例１で得られた化
合物を溶解する。450mgの水素化ナトリウムの
50％鉱油分散液を加え、１滴のエタノールを加
えて反応を開始させる。懸濁液を水素の発生が
止むまで50分間かきまぜる。次いで反応媒質を
乾燥塩酸の酢酸エチル溶液で酸性化する。無機
塩を過し、液を減圧下に蒸発させる。粗製
の２・１−オキサリル誘導体を得、部分的に結
晶化させ、そのまま次の工程に用いる。 (b) 24c.c.のジメチルホルムと4.3c.c.の1.3N水酸化
カリウムメタノール溶液を含有する溶液に上記
(a)で得られた生成物を溶解する。2.15ｇの酢酸
カリウムを加える。得られた懸濁液を−５℃に
冷却し、３c.c.のテトラヒドロフランと15c.c.のジ
メチルホルムアミドとの混合物に1.42ｇのよう
素を含む溶液を滴下する。添加が終つた後−５
℃で35分間かきまぜ続ける。懸濁液を得、その
まま次の工程に用いる。 (c) 4.3ｇの酢酸カリウムを加え、この懸濁液を
かきまぜながら100℃に30分間加熱する。冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
物をシリカでクロマトグラフイーして精製する
（溶離液：ベンゼン−酢酸エチル９−１）。
1.170ｇの所望化合物を得、これはイソプロピ
ルエーテル中で再結晶した後112℃の融点を持
つ。 例 ３ ２，２−ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキ
シ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，
20−ジオン 3.4ｇの例２で得られた化合物を68c.c.のメタノ
ールに溶解する。この溶液を窒素を吹込みつつ15
分間加熱還流し、次いで840mgの酸性炭酸ナトリ
ウムと8.4c.c.の水を加える。窒素を吹込みつつ30
分間還流し続け、冷却し、１c.c.の酢酸を加える。
減圧下に濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽
出する。有機相を水洗し、乾燥する。蒸発乾固さ
せる。3.06ｇの生成物を得、これをシリカでクロ
マトグラフイーして精製する（溶離液：ベンゼン
−酢酸エチル８−２）。３ｇの所望化合物を得、
これは水性エタノールから再結晶した後138℃の
融点を持つ。 例 ４ ２，２−ジメチル−13−エチル−21−（４−ピ
リジニルカルボニルオキシ）−18，19−ジノル
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン 25c.c.のピリジンと760mgの塩化トシルに541mgの
イソニコチン酸を不活性ガス下に−10℃で懸濁さ
せる。−10℃で20分間かきまぜ、717mgの２，２−
ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキシ−18，19
−ジノルプレグナ−４−エン−３，20−ジオンを
加え、10℃で１時間30分かきまぜる。水中に注
ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
となし、塩化メチレンで抽出し、有機相を重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
し、蒸発乾固する。その残留物をベンゼン−酢酸
エチル（６−４）混合物を溶離液としてシリカで
クロマトグラフイーし、750mgの所望化合物を得
る。イソプロピルエーテルで結晶化する。MP＝
156℃。 例 ５ 製薬組成物の例 50mgの例３の化合物を活性成分として錠剤を調
製した。 例３の化合物………50mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム） 薬理学的研究 例３の化合物（以下化合物Ａという）の動物に
ついての抗アルドステロン活性の研究 この研究は、Kagawa氏（Proc.Soc.Exptl.
Biol.Med.99、705（1958）及びMarcus氏
（Endocrinology 50、286（1952）により示唆さ
れた試験により行なつた。 用いた技術は次の通りである。 体重180ｇの雄のラツト（Sprague Dawley
SpF IFFA CREDO）に利尿の７日前に100mg／
Kgの割合でイマルゲン（ケタミン）を腹腔内経路
で麻酔した状態で、副腎剔除術を施した。手術後
及び試験の前日まで、ラツトに飲料水として生理
学的血清を与えた。 動物は利尿の前の17時間断食させ、次いで生理
学的血清を５％グルコースを含む水で代えた。 かごに入れる１時間前に化合物を経口投与し
た。 利尿を開始する時点で、ラツトに１匹当り５ml
の割合で生理学的血清の９％塩水溶液を腹腔内投
与するとともに1μｇ／Kgのアルドステロンモノ
アセテートの2.5％アルコール溶液を皮下経路で
投与した。 次いでラツトを利尿かごに一度に２匹の割合で
飼料も飲料も与えないで４時間入れた。 この時間の終りに膀胱に圧力を加えて強制排尿
を行ない、集めた尿の容量を測定した。 かご及びガラス器具を注意深く洗つた後、尿の
容量は50c.c.となつた。この溶液について尿ナトリ
ウム及びカリウムの量を自動分析機を用いてフレ
ーム光度法により定量した。 得られた結果は、Kagawa氏の方法
〔Endocrinology 1960、67、p.125−132〕に従つ
て、ナトリウム濃度／カリウム濃度の比の対数に
より、1μｇ／Kgの皮下注射されたアルドステロ
ンモノアセテートの活性の抑止率％として表わさ
れる。 化合物Ａは経口投与で２mg／Kgの薬量で非常に
明確な抗アルドステロン活性を示し、そしてこの
薬量での抑制率は60％程度であることがわかつ
た。 さらに、本発明の例３の化合物（化合物Ａ）の
抗アルドステロン活性の抑制率を特開昭53−
37651の例３に記載の２，２−ジメチル−21−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−４−エン−３，20
−ジオン（化合物Ｘ）と比較した。 下記の結果が得られた。 【表】
ロイドの新規な誘導体、その製造法並びにそれを
含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式 （ここで、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は
１〜18個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を
表わす） の化合物にある。R4がアシルオキシ基を表わす
ときは、それは、好ましくは、飽和又は不飽和の
脂肪酸又はシクロ脂肪酸から誘導されるアシルオ
キシ残基、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸又はウンデシル酸のようなアルカン酸；シク
ロプロピル−、シクロペンチル−又はシクロヘキ
シルカルボン酸、シクロペンチル−又はシクロヘ
キシル酢酸、シクロペンチル−又はシクロヘキシ
ルプロピオン酸のようなシクロアルキルカルボン
酸又はシクロアルカン酸；安息香酸、又はｍ−ス
ルホ安息香酸；フエニル酢酸又はフエニルプロピ
オン酸のようなフエニルアルカン酸の残基であ
る。また、それは、基R″4が窒素、硫黄及び酸素
よりなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ
原子を含有し或るいはR″4が少なくとも１個の酸
素原子を含有する炭化水素鎖を表わすアシルオキ
シ基OCOR″4であつてよい。例えば、それはR″4
が少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環
式基、３−ピリジニル、４−ピリジニル、チアゾ
リル、４，５−ジヒドロチアゾリル、オキサゾリ
ル又はイミダゾリル基を表わすアシルオキシ基
OCOR″4であつてよい。 本発明の好ましい化合物の中でも、特に、R4
が水素原子を表わす式の化合物、R4がヒドロ
キシル基を表わすもの並びにR4がアセトキシ又
は４−ピリジニルカルボニルオキシ基を表わすも
のがあげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、実験の部で
その製造を示す化合物、そしてその中でも下記の
化合物、 ２，２−ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキ
シ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，20
−ジオン にある。 式の化合物は、有益な薬理学的性質を示す。
特に、それらはアルドステロン拮抗性であり、そ
してそれらは有機カリウムを保持して水性ナトリ
ウム利尿（hydrosodic diuresis）を増大させる
とともに副作用を有しない。特に、化合物が有益
な抗アルドステロン活性を示すような薬用量で
は、これらは抗アンドロゲン活性も抗エストロゲ
ン活性も示さないことが決定された。したがつ
て、これらは動脈高血圧及び心不全を治療するの
に用いられる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての式
の化合物にある。この中でも例３の化合物が特
にあげられる。 有効薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路に
よつて変る。例えば、それは成人で経口投与で１
日当り10mg〜１ｇである。式の化合物は、経口
的に、経直腸的に、皮下経路で又は静脈経路で用
いられる。それらは、錠剤、被覆錠剤、カシユ
ー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、シロツプ、
坐薬及び注射用懸濁液の形で提供できる。 同様に、本発明の主題は、式の化合物の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
にある。活性成分は、これらの製薬組成物に一般
に使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 さらに、本発明の主題は、式の化合物の製造
法にあり、この方法は次式 （ここでＫ及びK′はケタールの形でブロツクさ
れたケトン基を表わす） の化合物をウイツチヒ反応により強塩基の存在下
に次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリフエニルエチルホスホニウムと
縮合させて次式 の化合物をcis異性体とtrans異性体との混合物の
形で得、要すればこれを異性体のそれぞれに分離
し、次いで式の異性体のそれぞれ又はそれらの
混合物にヒドロほう素化剤を作用させ、次いでア
ルカリ性媒質中で酸化剤を作用させ、最後に脱ケ
タール剤を作用させ、環化剤を作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物にアルコール官能基を容易に解
裂できるエーテルの形でブロツクするブロツキン
グ剤を作用させて次式 （ここでODはエーテル基を表わす） の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物に低温で塩基性薬剤の存在下に
ハロゲン化メチルを作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、次いで式の異性体のそれぞれ
或るいはそれらの混合物に加水分解剤を作用さ
せ、次いで酸化剤を作用させて次式A の化合物を得、所望ならばこれに四酢酸鉛を作用
させるか或るいはオキサリル化剤を作用させ、次
いでハロゲン化剤を作用させて対応する21−ハロ
ゲン誘導体を得、これをアセトキシル化剤で処理
して次式B の化合物を得、所望ならばこれにけん化剤を作用
させて次式C の化合物を得、所望ならばこれに１〜18個の炭素
原子を含有する酸又はこの酸の官能性誘導体を作
用させて次式D （ここでR′4は１〜18個の炭素原子を含有するア
シルオキシ基を表わす） の化合物を得ることを特徴とするものである。 本発明の方法を実施する好ましい態様によれ
ば、Ｋ及びK′は２〜４個の炭素原子を有する環
状アルキルケタール基、特にエチレンケタール又
はプロピレンケタール、或るいはジアルキルケタ
ール、例えばジメチル又はジエチルケタールさえ
も表わす。 ウイツチヒ反応は、「Organic Reactions」14、
270（1965）に記載の操作条件で行なわれる。 用いられるハロゲン化エチルトリフエニルホス
ホニウムは、臭化エチルトリフエニルホスホニウ
ムである。 ウイツチヒ反応で用いられる強塩基は、アルカ
リ金属のアルコラート、例えばナトリウム又はカ
リウムｔ−アミラート、ナトリウム又はカリウム
ｔ−ブチラートである。 ウイツチヒ反応は、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルム
アミドのような溶媒中で行なわれる。 式のオレフインの水和反応は、例えば
「Organic Reactions」Vol.13、１（1963）に記載
のBROWN法によつて行なわれる。即ち、(a)ヒ
ドロほう素化剤はジボラン又は三ふつ化ほう素に
水素化ほう素ナトリウムを反応させてその場で形
成されるジボランであり、或るいは９−ボラビシ
クロ〔３，３−１〕ノナン又はジイソアミルボラ
ンのようなジアルキルボランでもよい。(b)用いら
れるアルカリ性媒質中の酸化剤は、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム溶液中の過酸化水素である。 好ましくは、脱ケタール−環化剤としては単一
の試剤、即ち塩酸又は硫酸のような強酸が用いら
れる。しかし、２種の異なつた試剤も同様に用い
ることができる。例えば、酢酸のような弱酸、次
いで水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基
性試剤を用いることができる。 本法を実施するときに得られる異性体は、典型
的な結晶化法又はクロマトグラフイー法によつて
分離することができる。 アルコール官能基のブロツキング剤はジヒドロ
ピランである。 ２位のジメチルはよう化メチルにより行なわれ
るgem−ジメチル化によつて導入され、用いられ
る塩基性薬剤はカリウムｔ−ブチラートのような
アルカリアルコラートである。 gem−ジメチル化反応は、例えばテトラヒドロ
フランのような非プロトン溶媒中で有利に行なわ
れる。 式の化合物が受ける加水分解剤は、好ましく
は塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸
のような酸である。 式の化合物が受ける酸化剤は、Heilbron−
Jones試薬、即ち希硫酸溶液とした無水クロム酸
である。 四酢酸鉛との反応は、三ふつ化ほう素エーテラ
ートの存在下で起る。 オキサリル化剤は、しゆう酸エチルである。 ハロゲン化剤は、よう素又は臭素である。 アセトキシル化剤は、酢酸カリウムである。 けん化剤は、好ましくは水酸化ナトリウム又は
カリウム、炭酸カリウム又は酸性炭酸カリウムの
ようなアルカリ塩基である。けん化反応は、好ま
しくは、メタノール又はエタノールのような低級
アルコール媒質中で実施される。 用いられる酸官能性誘導体は、好ましくは酸ハ
ロゲン化物、例えば酸臭化物又は塩化物、或るい
は無水物でもよい。 前述の方法の実施中に得られる式、、及
びの化合物は、新規な化合物である。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
の化合物は、一般に知られた化合物であつて、フ
ランス国特許第1490590号及びデンマーク国特許
第136115号に記載の方法によつて製造することが
できる。 下記の例は本発明を例示するが、これを何ら制
限するものではない。 例 １ ２，２−ジメチル−13−エチル−18，19−ジノ
ルプレグナ−４−エン−３，20−ジオン 工程Ａ：13−エチル−18，19−ジノル−４，５−
セコプレグナ−17（20）−エン−３，５−ジオン
のビス〔環状（１，２−エタンジイル）アセタ
ール〕（Ｚ異性体とＥ異性体との混合物 16.8ｇのカリウムｔ−ブチラートを含有する
136c.c.のジメチルスルホキシドに51.2ｇの臭化
トリフエニルエチルホスホニウムを導入する。
次いで27.2ｇの13−エチル−18，19−ジノル−
４，５−セコアンドロスタン−17−オンのビス
〔環状（１，２−エタンジイル）アセタール〕
を加える。窒素気流下にかきまぜながら50℃に
65時間加熱し、反応混合物を1.5の水に注入
する。エーテルで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に少量に濃縮する。トリフエニ
ルホスホニウムオキシドを別し、次いでその
液を濃縮乾固する。 その残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル
（８−２）混合物を溶離液としてシリカでクロ
マトグラフイーすることにより精製する。
27.35ｇの所望化合物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程Ｂ：13−エチル−20（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−
18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン アルゴン雰囲気下に1.9ｇの水素化ほう素ナ
トリウムを19c.c.の無水テトラヒドロフランに導
入する。この懸濁液を−10℃〜−15℃に冷却
し、6.25c.c.の三ふつ化ほう素エーテラートを19
c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を加える。この懸濁液を−５℃で１時間かき
まぜ、次いで10ｇの工程Ａで得られた化合物を
30c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を10分間で加える。反応混合物を周囲温度
にもたらし、１時間30分かきまぜる。次いで反
応混合物を−10℃に冷却し、30c.c.の水酸化ナト
リウム溶液を非常にゆつくりと加え、次いで30
c.c.の水を加える。水性相をデカンテーシヨンす
る。 有機相を3N水酸化ナトリウムで２回洗い、
次いでこれに100c.c.の3N水酸化ナトリウムを加
える。二つの相をかきまぜて乳化させ、周囲温
度で50c.c.の33％ペルヒドロールをゆつくりと加
える。45分間かきまぜ続け、次いで水性相を注
ぎ出し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有
機相を10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物に
100c.c.のエタノールと約50c.c.の5N塩酸を加え、
得られた溶液を50分間加熱還流する。次いで水
で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム溶液を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。9.8ｇの生成物を得、これをイソプロピル
エーテル中で結晶化させることにより精製す
る。5.1ｇの所望化合物を得、これは140℃で融
解し、そして水性メタノールで再結晶した後に
142℃で融解する。この化合物をシクロヘキサ
ン−酢酸エチル（１−１）混合物を用いてシリ
カでクロマトグラフイーして、150℃で融解す
る純20R異性体と169℃で融解する純20S異性体
を得る。 工程Ｃ：13−エチル−（2′RS，20RS）−20−〔2′−
（テトラヒドロピラニル）オキシ〕−18，19−ジ
ノルプレグナ−４−エン−３−オン 13.42ｇの13−エチル−20（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ
キシ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３
−オンを135c.c.の無水ベンゼンと27c.c.のジヒド
ロピランを含有する溶液に溶解する。135mgの
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、この溶液を周
囲温度で１時間放置する。１c.c.のトリエチルア
ミンを加え、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下
に蒸発させる。 所望化合物を含有する19.1ｇの結晶化した残
留物を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｄ：（2′RS，20RS）２，２−ジメチル−13
−エチル−20−〔2′−（テトラヒドロピラニル）
オキシ〕−18，19−ジノルプレグナ−４−エン
−３−オン 6.6ｇの工程Ｃで得られた化合物を50c.c.の無
水テトラヒドロフランと11c.c.のよう化メチルを
含有する溶液に溶解する。この溶液を窒素雰囲
気下に−65℃に冷却し、9.2ｇのカリウムｔ−
ブチラートを45c.c.の無水テトラヒドロフランに
溶解してなる溶液を20分間で加える。この懸濁
液をかきまぜながら−65℃でさらに30分間保
ち、次いで水で希釈する。これをクロロホルム
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸留乾固
する。所望化合物を含有する7.1ｇの乾燥抽出
物を得、これはそのまま次の工程で用いる。 工程Ｅ：２，２−ジメチル−13−エチル−18，19
−ジノルプレグナ−４−エン−３，20−ジオン 7.1ｇの工程Ｄで得られた化合物を70c.c.のエ
タノールと14c.c.の2N塩酸を含有する溶液に溶
解する。１時間加熱還流し、次いで水で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。乾燥抽出物
（6.9ｇ）を200c.c.のアセトンに溶解する。０℃
〜−５℃に冷却し、５c.c.のHeilbron−Jones試
薬を15分間で加える。0゜〜−５℃でさらに15分
間かきまぜ、次いで過剰の試薬をメタノールの
添加により分解し、水で希釈し、塩化メチレン
で抽出する。5.9ｇの生成物を得、これをシク
ロヘキサン−酢酸エチル（85−15）混合物を溶
離液としてシリカでクロマトグラフイーするこ
とにより精製する。2.6ｇの所望化合物を得、
これは塩化メチレン−イソプロピルエーテル混
合物中で再結晶した後に179℃の融点を有する。 例 ２ 21−アセトキシ−２，２−ジメチル−13−エチ
ル−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，
20−ジオン (a) 20c.c.の無水ベンゼンと２c.c.のしゆう酸エチル
を含有する溶液に1.920ｇの例１で得られた化
合物を溶解する。450mgの水素化ナトリウムの
50％鉱油分散液を加え、１滴のエタノールを加
えて反応を開始させる。懸濁液を水素の発生が
止むまで50分間かきまぜる。次いで反応媒質を
乾燥塩酸の酢酸エチル溶液で酸性化する。無機
塩を過し、液を減圧下に蒸発させる。粗製
の２・１−オキサリル誘導体を得、部分的に結
晶化させ、そのまま次の工程に用いる。 (b) 24c.c.のジメチルホルムと4.3c.c.の1.3N水酸化
カリウムメタノール溶液を含有する溶液に上記
(a)で得られた生成物を溶解する。2.15ｇの酢酸
カリウムを加える。得られた懸濁液を−５℃に
冷却し、３c.c.のテトラヒドロフランと15c.c.のジ
メチルホルムアミドとの混合物に1.42ｇのよう
素を含む溶液を滴下する。添加が終つた後−５
℃で35分間かきまぜ続ける。懸濁液を得、その
まま次の工程に用いる。 (c) 4.3ｇの酢酸カリウムを加え、この懸濁液を
かきまぜながら100℃に30分間加熱する。冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
物をシリカでクロマトグラフイーして精製する
（溶離液：ベンゼン−酢酸エチル９−１）。
1.170ｇの所望化合物を得、これはイソプロピ
ルエーテル中で再結晶した後112℃の融点を持
つ。 例 ３ ２，２−ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキ
シ−18，19−ジノルプレグナ−４−エン−３，
20−ジオン 3.4ｇの例２で得られた化合物を68c.c.のメタノ
ールに溶解する。この溶液を窒素を吹込みつつ15
分間加熱還流し、次いで840mgの酸性炭酸ナトリ
ウムと8.4c.c.の水を加える。窒素を吹込みつつ30
分間還流し続け、冷却し、１c.c.の酢酸を加える。
減圧下に濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽
出する。有機相を水洗し、乾燥する。蒸発乾固さ
せる。3.06ｇの生成物を得、これをシリカでクロ
マトグラフイーして精製する（溶離液：ベンゼン
−酢酸エチル８−２）。３ｇの所望化合物を得、
これは水性エタノールから再結晶した後138℃の
融点を持つ。 例 ４ ２，２−ジメチル−13−エチル−21−（４−ピ
リジニルカルボニルオキシ）−18，19−ジノル
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン 25c.c.のピリジンと760mgの塩化トシルに541mgの
イソニコチン酸を不活性ガス下に−10℃で懸濁さ
せる。−10℃で20分間かきまぜ、717mgの２，２−
ジメチル−13−エチル−21−ヒドロキシ−18，19
−ジノルプレグナ−４−エン−３，20−ジオンを
加え、10℃で１時間30分かきまぜる。水中に注
ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
となし、塩化メチレンで抽出し、有機相を重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
し、蒸発乾固する。その残留物をベンゼン−酢酸
エチル（６−４）混合物を溶離液としてシリカで
クロマトグラフイーし、750mgの所望化合物を得
る。イソプロピルエーテルで結晶化する。MP＝
156℃。 例 ５ 製薬組成物の例 50mgの例３の化合物を活性成分として錠剤を調
製した。 例３の化合物………50mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム） 薬理学的研究 例３の化合物（以下化合物Ａという）の動物に
ついての抗アルドステロン活性の研究 この研究は、Kagawa氏（Proc.Soc.Exptl.
Biol.Med.99、705（1958）及びMarcus氏
（Endocrinology 50、286（1952）により示唆さ
れた試験により行なつた。 用いた技術は次の通りである。 体重180ｇの雄のラツト（Sprague Dawley
SpF IFFA CREDO）に利尿の７日前に100mg／
Kgの割合でイマルゲン（ケタミン）を腹腔内経路
で麻酔した状態で、副腎剔除術を施した。手術後
及び試験の前日まで、ラツトに飲料水として生理
学的血清を与えた。 動物は利尿の前の17時間断食させ、次いで生理
学的血清を５％グルコースを含む水で代えた。 かごに入れる１時間前に化合物を経口投与し
た。 利尿を開始する時点で、ラツトに１匹当り５ml
の割合で生理学的血清の９％塩水溶液を腹腔内投
与するとともに1μｇ／Kgのアルドステロンモノ
アセテートの2.5％アルコール溶液を皮下経路で
投与した。 次いでラツトを利尿かごに一度に２匹の割合で
飼料も飲料も与えないで４時間入れた。 この時間の終りに膀胱に圧力を加えて強制排尿
を行ない、集めた尿の容量を測定した。 かご及びガラス器具を注意深く洗つた後、尿の
容量は50c.c.となつた。この溶液について尿ナトリ
ウム及びカリウムの量を自動分析機を用いてフレ
ーム光度法により定量した。 得られた結果は、Kagawa氏の方法
〔Endocrinology 1960、67、p.125−132〕に従つ
て、ナトリウム濃度／カリウム濃度の比の対数に
より、1μｇ／Kgの皮下注射されたアルドステロ
ンモノアセテートの活性の抑止率％として表わさ
れる。 化合物Ａは経口投与で２mg／Kgの薬量で非常に
明確な抗アルドステロン活性を示し、そしてこの
薬量での抑制率は60％程度であることがわかつ
た。 さらに、本発明の例３の化合物（化合物Ａ）の
抗アルドステロン活性の抑制率を特開昭53−
37651の例３に記載の２，２−ジメチル−21−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−４−エン−３，20
−ジオン（化合物Ｘ）と比較した。 下記の結果が得られた。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここで、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は
１〜18個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を
表わす） の化合物。 ２ R4が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
項記載の式の化合物。 ３ R4がアセトキシ基を表わす特許請求の範囲
第１項記載の式の化合物。 ４ R4がヒドロキシル基を表わす特許請求の範
囲第１項記載の式の化合物。 ５ R4が４−ピリジニルカルボニルオキシ基を
表わす特許請求の範囲第１項記載の式の化合
物。 ６ 次式 〔ここで、R4はヒドロキシル基を表わす〕 の化合物を活性成分として含有する抗高血圧剤組
成物。 ７ 次式 〔ここで、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は
１〜18個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を
表わす〕 の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫ及びK′はケタールの形でブロツクさ
れたケトン基を表わす） の化合物をウイツチヒ反応により強塩基の存在下
に次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリフエニルエチルホスホニウムと
縮合させて次式 の化合物をcis異性体とtrans異性体との混合物の
形で得、要すればこれを異性体のそれぞれに分離
し、次いで式の異性体のそれぞれ又はそれらの
混合物にヒドロほう素化剤を作用させ、次いでア
ルカリ性媒質中で酸化剤を作用させ、最後に脱ケ
タール剤を作用させ、環化剤を作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物にアルコール官能基を容易に解
裂できるエーテルの形でブロツクするブロツキン
グ剤を作用させて次式 （ここでODはエーテル基を表わす） の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、式の異性体のそれぞれ或るい
はそれらの混合物に低温で塩基性薬剤の存在下に
ハロゲン化メチルを作用させて次式 の化合物を20R又は20S異性体或るいはそれらの
混合物の形で得、次いで式の異性体のそれぞれ
或るいはそれらの混合物に加水分解剤を作用さ
せ、次いで酸化剤を作用させて次式A の化合物を得、所望ならばこれに四酢酸鉛を作用
させるか或るいはオキサリル化剤を作用させ、次
いでハロゲン化剤を作用させて対応する21−ハロ
ゲン誘導体を得、これをアセトキシル化剤で処理
して次式B の化合物を得、所望ならばこれにけん化剤を作用
させて次式C の化合物を得、所望ならばこれに１〜18個の炭素
原子を含有する酸又はこの酸の官能性誘導体を作
用させて次式D （ここでR′4は１〜18個の炭素原子を含有するア
シルオキシ基を表わす） の化合物を得ることを特徴とする、式の化合物
の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR7835046A FR2444047A1 (fr) | 1978-12-13 | 1978-12-13 | Nouveaux derives 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPS6337796B2 true JPS6337796B2 (ja) | 1988-07-27 |
Family
ID=9216044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16090879A Granted JPS5585598A (en) | 1978-12-13 | 1979-12-13 | Novel derivative of 22substituted 199norsteroid*its manufacture *its application as drug and pharmaceutic composition containing it |
Country Status (14)
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